JP2019501122A - Ｍｍｐ−１２阻害剤としての使用のためのホスフィンペプチド誘導体 - Google Patents

Ｍｍｐ−１２阻害剤としての使用のためのホスフィンペプチド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ１２（ＭＭＰ−１２）の選択的阻害剤である化合物、それらを含有する美容組成物および医薬組成物、ならびにＭＭＰ−１２に関連する病気の予防および／または処置におけるそれらの使用に関する。式（Ｉ）。【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ１２（ＭＭＰ−１２）の選択的阻害剤である化合物、それらを含有する美容組成物および医薬組成物、ならびにＭＭＰ−１２に関連する病気の予防および／または処置におけるそれらの使用に関する。
老齢のおよび早老の皮膚の主な特徴は、真皮マトリックスの高度の断片化であり、ＭＭＰは、エラスチンおよびコラーゲンの分解などのようなタンパク質分解において主な役割を果たすことが知られており、これは、さらには、真皮の構造的な質に影響を与える。したがって、ＭＭＰの低下による、老齢または光老化ヒト皮膚におけるエラスチンおよびコラーゲンなどのような細胞外マトリックスタンパク質の保護は、しわ、たるみ、およびゆるみなどのような皮膚老化の臨床症状を遅らせるのに重要である。
この点に関して、レチノール処置が、特にＭＭＰ−１２に対する阻害効果を介して、自然に年をとった、太陽から保護している皮膚だけではなく、光損傷した皮膚においても、マトリックスメタロプロテアーゼ発現を低下させ、コラーゲンおよびエラスチン合成を刺激することが、ヒト臨床試験において十分に立証されている。しかしながら、レチノールは、皮膚のかぶれなどのような深刻な副作用を有することが知られている。さらに、レチノールは、美容組成物中であまり安定しておらず、したがって製剤が容易ではない。
したがって、皮膚の質における年齢に関連する悪化の処置において可能性として有用であり、したがって、老化の発症を遅延させる新規なＭＭＰ−１２阻害剤の必要性が今なおある。
驚いたことに、特定の新規な式（Ｉ）の化合物
Figure 2019501122
（式中、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ１は、Ｈまたは官能基が存在する場合、任意選択でＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基によって置換されてもよいアミノ酸側鎖であり、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、およびアリールＣ１〜Ｃ６アルカニル基からなる群から選択される）
は、非常に低い使用レベルで非常に有効なＭＭＰ−１２阻害剤となることが分かった。さらに、それらは、美容組成物中での製剤に際して安定しており、したがって、特に、皮膚の質における年齢に関連する悪化の処置に適している。
したがって、第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2019501122
（式中、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ１は、Ｈまたは官能基が存在する場合、任意選択でＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基によって置換されてもよいアミノ酸側鎖であり、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、およびアリールＣ１〜Ｃ６アルカニル基からなる群から選択される）
またはその美容的に許容され得る塩に関する。
アミノ酸の「側鎖」という用語は、それぞれのアミノ酸の共通の
Figure 2019501122
主鎖に付けられたアミノ酸のその一部分を指す。たとえば、セリンの側鎖は、−ＣＨ２−ＯＨであり、アラニンの側鎖は、−ＣＨ３である。
本明細書において使用される用語「アミノ酸」は、任意の天然または非天然アミノ酸を指す。用語「天然アミノ酸」は、遺伝子コードでコードされる２０種のタンパク新生（タンパク質形成）アミノ酸を指す。これらは、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リシン、トリプトファン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、グリシン、およびプロリンである。非天然アミノ酸は、アミン（−ＮＨ２）およびカルボキシル（−ＣＯＯＨ）官能基を含有する任意の有機化合物を指す。本発明のすべての実施形態において特に好ましいのは、一般式Ｈ２ＮＣＲ１Ｒ２ＣＯＯＨのアミノ酸、一般式Ｈ２ＮＣＲ１Ｒ２ＣＨ２ＣＯＯＨのベータアミノ酸、および一般式Ｈ２ＮＣＲ１Ｒ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨのガンマアミノ酸であり、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されるとおりである。
本明細書において使用される用語「置換」は、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−基などのような、それぞれのアミノ酸の側鎖に存在する官能基の置換を指す。
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−メチルエチル基、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、および１−エチル−２−メチルプロピル基などのような非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル基である。好ましいＣ１〜Ｃ６アルキル基は、メチル、エチル、および１，１−ジメチルエチルである。最も好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、および１，１−ジメチルエチル（＝ｔｅｒｔ−ブチル）からなる群から選択される。
アリールＣ１〜Ｃ６アルカニル基の例は、ベンジル基を含むが、これらに限定されない。本発明のすべての実施形態において最も好ましいアリールＣ１〜Ｃ６アルカニル基は、ベンジル基である。
本発明は、たとえば純粋な鏡像異性体または立体異性体としてなどのように光学的に純粋な異性体としておよびたとえばラセミ化合物としてなどのように異なる異性体の混合物としてまたはジアステレオ異性体の混合物として、式（Ｉ）の化合物を包含することが十分に理解される。
用語「またはその美容的に許容され得る塩は、塩化物塩、酢酸塩、もしくはトリフルオロ酢酸塩の形態などのような酸付加塩またはアルカリ塩もしくはアルカリ土類塩、特にリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、もしくはカルシウム塩などのような塩基の付加によって形成される塩の形態をした式（Ｉ）の化合物を指す。本発明によれば、そのような化合物または酢酸もしくはトリフルオロ酢酸とのそれらの付加塩の形態をした化合物が最も好ましい。そのような化合物またはトリフルオロ酢酸とのそれらの付加塩の形態をした化合物が最も好ましい。そのような塩は、当業者によって容易に調製される。
好ましいアミノ酸側鎖は、特に、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、メチオニン、バリン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、２−アミノ酪酸、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、トリプトファン、チオトリプトファン、シクロヘキシルグリシン、α−アミノ−２−ナフタレンプロピオン酸、セリン、トレオニン、チロシン、プロリン、およびシステインの側鎖などのようなアミノ酸の無極性または非荷電極性側鎖である。
本発明のすべての実施形態における特定の有利な非置換アミノ酸側鎖は、フェニルアラニン、メチオニン、バリン、チオトリプトファン、イソロイシン、トリプトファン、２，４−ジアミノ酪酸、ロイシン、α−アミノ−２−ナフタレンプロピオン酸、ノルロイシン、アスパラギン、アラニン、２−アミノ酪酸、およびシクロヘキシルグリシンの側鎖であり、チオトリプトファン、イソロイシン、トリプトファン、２，４−ジアミノ酪酸、ロイシン、α−アミノ−２−ナフタレンプロピオン酸、ノルロイシン、アスパラギン、アラニン、２−アミノ酪酸、およびシクロヘキシルグリシンの側鎖が最も好ましい。
存在する場合、アミノ酸側鎖の官能基は、好ましくは、非置換であるまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基により、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基などにより置換される。本発明による最も好ましい置換アミノ酸側鎖は、２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸および１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−トリプトファンの側鎖である。
特定の有利な式（Ｉ）の化合物は、
ｎが、０、１、または２、好ましくは０または２であり、
Ｒ１が、Ｈまたはチオトリプトファン、イソロイシン、トリプトファン、２，４−ジアミノ酪酸、ロイシン、α−アミノ−２−ナフタレンプロピオン酸、ノルロイシン、アスパラギン、アラニン、２−アミノ酪酸シクロヘキシルグリシン、２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸、および１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−トリプトファンのアミノ酸側鎖であり、
Ｒ２が、Ｈまたはメチル、好ましくはＨであり、
Ｒが、Ｈ、メチル基、ｔｅｒｔ．−ブチル基、およびベンジル基からなる群から選択される
化合物である。
より有利な式（Ｉ）の化合物は、
ｎが、０または２であり、
Ｒ１が、Ｈまたはチオトリプトファン、イソロイシン、トリプトファン、２，４−ジアミノ酪酸、ロイシン、α−アミノ−２−ナフタレンプロピオン酸、ノルロイシン、アスパラギン、アラニン、２−アミノ酪酸、シクロヘキシルグリシン、２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸、および１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−トリプトファンのアミノ酸側鎖であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、メチル基、ｔｅｒｔ．−ブチル基、およびベンジル基からなる群から選択される
化合物である。
式（Ｉ）の最も好ましい化合物を、表１に概説する。
Figure 2019501122
Figure 2019501122
Figure 2019501122
Figure 2019501122
Figure 2019501122
Figure 2019501122
本発明による特に有利な立体異性体は、表２に列挙される立体異性体である。
Figure 2019501122
本発明による式（Ｉ）の化合物は、下記に概説されるように調製することができ、実施例において例証される。
Figure 2019501122
２−ビフェニル−４−イル−アクリル酸（Ａ）を、たとえばＰｅｐｔｉｄｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｂｙ Ｍ Ｂｏｄａｎｓｋｙ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ．１９８８）において概説される一般的な結合技術を使用し、それぞれのアミノ酸（ＡＡ；Ｒ３≠Ｈ）の適切なエステルと結合させる。次に、結果として生じる中間体（Ｂ）を、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２０００、４３、ｐｐ１３９８−１４０８）において概説されるように、（２−フェニルエチル）ホスフィン酸（Ｃ）と縮合させ、Ｒ３≠Ｈである式（Ｉ）の化合物がもたらされ、次いで、これを、たとえば、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を使用し、エステル加水分解にかけてもよく、Ｒ３＝Ｈである、対応する式（Ｉ）の化合物がもたらされる。
このように得られたジアステレオマー混合物は、それ自体が使用されてもよいまたはたとえば分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）などのような当技術分野において知られているクロマトグラフ法によってさらに分離されてもよい。
第２の態様では、本発明は、定義および選択はすべて上記に示されるとおりである式（Ｉ）の化合物および美容的に許容され得るキャリヤを含む美容組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、特に老齢のおよび／または光損傷した皮膚における、特に、エラスチンおよび／またはコラーゲンの保護（ＭＭＰ−１２によるエラスチン／コラーゲンの分解の低下による）のための、ＭＭＰ−１２阻害剤としての、定義および選択はすべて本明細書に示されるとおりである式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、ＵＶ−Ａ光誘発性の分解からのエラスチンの保護のための、定義および選択はすべて本明細書に示されるとおりである式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明による使用は、美容のための使用である、すなわち、ヒト皮膚の美容のための処置のための（皮膚を美しくするための）ものであることが特に好ましい。
エラスチンおよび／またはコラーゲンの保護の増加が、しわ、小じわ、たるみ、およびゆるみの低下などのような、皮膚老化のサインの低下に至るように、本発明はまた、好ましくはしわおよび小じわを滑らかにする、それらの量および深さを減少させる、ならびに／または皮膚のたるみを処置するおよび皮膚のはりを改善するために、老齢のまたは老いた皮膚を予防するおよび／または処置するための方法であって、定義および選択はすべて本明細書に示される本発明による美容組成物を病患エリアに塗布するステップならびに任意選択で、効果を判断するステップを含む方法にも関する。
別の実施形態では、本発明は、特にエラスチンおよび／またはコラーゲンなどのような細胞外マトリックスタンパク質を保護するための方法であって、定義および選択はすべて本明細書に示される本発明による美容組成物をその必要のあるエリアに塗布するステップを含む方法に関する。
用語「美容組成物」は、皮膚および／または頭皮を処置する、ケアする、またはそれらの外見を改善するために使用される組成物を指す。特定の有利な美容組成物は、スキンケア組成物である。
本発明による美容組成物は、好ましくは、局所的に塗布することが意図され、これは、特に皮膚などのような、角質性のものに対して外部から塗布するものであることが理解される。
本明細書において使用される用語「美容的に許容され得るキャリヤ」は、角質性のものと適合性の生理学的に許容され得る媒体を指す。適したキャリヤは、当技術分野においてよく知られており、一般の利用者が塗布することに基づいて選択される。好ましくは、本発明のキャリヤは、皮膚に塗布するのに適している（たとえば日焼け止め、クリーム、ミルク、ローション、マスク、セラム、ハイドロディスパージョン、ファンデーション、クリーム、クリームゲル、またはゲルなど）。そのようなキャリヤは、当業者によく知られており、皮膚に塗布するのに適している、１つ以上の適合性の液体または固体の増量希釈剤（ｆｉｌｌｅｒ ｄｉｌｕｅｎｔ）、賦形剤、添加剤、またはビヒクルを含むことができる。キャリヤの厳密な量は、式（Ｉ）の化合物および当業者がそのキャリヤとは別のものとして分類するであろうあらゆる他の任意選択の成分（たとえば他の活性な構成成分）のレベルに依存するであろう。本発明の組成物は、好ましくは、組成物の重量の約７５％〜約９９．９９９％、より好ましくは約８５％〜約９９．９９％、より好ましくは９０％〜約９９％、最も好ましくは約９３％〜約９８％のキャリヤを含む。
本発明の美容組成物は、クリーム、ワックス、ペースト、ローション、ミルク、ムース、ゲル、オイル、ヘアトニック、およびスプレーを含む種々様々のタイプの産物に製剤することができる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ローション、クリーム、ゲル、およびスプレーに製剤される。これらの産物の形態は、ハンドローションおよびボディーローション、美顔用モイスチャーライザー、アンチエイジング製品、ファンデーションを含む化粧品、ならびにその他同種のものを含むが、これらに限定されない多くの用途に使用されてもよい。そのような産物を製剤するために必要とされる任意のさらなる構成成分は、産物タイプに応じて変わり、当業者によって機械的に選ぶことができる。
本発明の組成物が、エアロゾルとして製剤され、スプレー式の産物として皮膚に塗布される場合、噴射剤が、組成物に追加される。
美容組成物における式（Ｉ）の化合物の量は、所望の有益な効果を実現するために当業者によって容易に調整することができる。
好ましくは、本発明による美容組成物における式（Ｉ）の化合物の量は、美容組成物の総重量に基づいて、少なくとも１ｐｐｍである。本発明のすべての実施形態において、式（Ｉ）の化合物の量は、美容組成物の総重量に基づいて、好ましくは約０．００００１〜０．５重量％の範囲で、より好ましくは０．０００１〜０．２５重量％の範囲で、最も好ましくは０．０００１〜０．１重量％の範囲で選択される。
本発明による美容組成物は、たとえば、定義および選択はすべて本明細書に示される式（Ｉ）の化合物を美容的に許容され得るキャリヤと混合することによってなどのように、当技術分野の従来の方法によって調製することができる。
本発明の美容組成物（キャリヤを含む）は、さらに、保存剤／酸化防止剤、脂肪性の物質／オイル、水、有機溶媒、シリコーン、増粘剤、軟化剤、乳化剤、消泡剤、フレグランスなどのような美的な構成成分、界面活性剤、増量剤、アニオン、カチオン、非イオン性、もしくは両性ポリマーまたはその混合物、噴射剤、酸性化作用物質または塩基性化作用物質、染料、着色剤／着色剤、研磨材、吸収剤、キレート剤および／または金属イオン遮閉剤、精油、スキンセンサート（ｓｋｉｎ ｓｅｎｓａｔｅ）、収れん剤、顔料、またはそのような組成物の中に通常製剤される任意の他の成分などのような、従来の美容のための補助剤および添加剤を含んでいてもよい。
本発明に従って、本発明による美容組成物はまた、美容組成物において従来使用される美容的活性成分をさらに含んでいてもよい。例示的な活性成分は、皮膚を明るくする作用物質；ＵＶフィルタ、色素沈着過度の処置のための作用物質；炎症の予防または低下のための作用物質；安定剤、加湿剤、鎮静効果のある作用物質、および／またはエネルギーを与える作用物質ならびに弾性および皮膚バリアを改善するための作用物質を包含する。
本発明の美容組成物において使用するのに適している美容のための賦形剤、希釈剤、補助剤、添加剤、およびスキンケア産業界においてよく使用される活性成分の例は、たとえば、ｏｎｌｉｎｅ ＩＮＦＯ ＢＡＳＥ（ｈｔｔｐ：／／ｏｎｌｉｎｅ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／ｊｓｐ／Ｈｏｍｅ．ｊｓｐ）からアクセス可能なＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ＆Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｂｙ Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｏｕｎｃｉｌ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／）において記載されるが、これらに限定されない。
活性成分および美容のための賦形剤、希釈剤、補助剤、添加剤などの必要な量は、所望の産物の形態および用途に基づいて、当業者によって容易に決定することができる。さらなる成分は、適切であると考えられるとおりに、油性相、水性相に、または別々に追加することができる。
本明細書において有用な美容的活性成分は、いくつかの場合において、１つを超える有益性を提供することができるまたは１つを超える作用様式を介して働くことができる。
当然、当業者は、本発明に従う組み合わせと本質的に関連する有利な特性が、想定される追加によって悪影響を与えられないまたは実質的に悪影響を与えられないように、上記に言及される任意選択のさらなる成分、補助剤、希釈剤、および添加剤ならびに／またはそれらの量を選択するように注意するであろう。
本発明による美容組成物は、溶媒もしくは脂肪性の物質において懸濁液もしくは分散液の形態をしていてもよいまたはその代わりにエマルションもしくはマイクロエマルション、特に水中油型（Ｏ／Ｗ）もしくは油中水型（Ｗ／Ｏ）のタイプ、水中シリコーン型（Ｓｉ／Ｗ）もしくはシリコーン中水型（Ｗ／Ｓｉ）のタイプ、ＰＩＴエマルション、多重エマルション（たとえば油中水中油型（Ｏ／Ｗ／Ｏ）もしくは水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）のタイプ）、ピカリングのエマルション、ヒドロゲル、アルコール含有ゲル、リポゲル（ｌｉｐｏｇｅｌ）、一相もしくは多相溶液または気泡分散液の形態またはペンによって、マスクとして、もしくはスプレーとして塗布することができる他の通常の形態をしていてもよい。
美容組成物が、特にＯ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｓｉ／Ｗ、Ｗ／Ｓｉ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ多重エマルション、またはピカリングのエマルションなどのようなエマルションである場合、そのような美容エマルション中に存在する油性相の量は、美容組成物の総重量に基づいて、１０〜６０重量％の範囲、好ましくは１５〜５０重量％の範囲、最も好ましくは１５〜４０重量％の範囲などのように、好ましくは少なくとも１０重量％である。
一実施形態では、本発明による美容組成物は、好都合に、Ｏ／Ｗ乳化剤の存在下において水性相中に分散した油性相を含む水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルションの形態をしている。そのようなＯ／Ｗエマルションの製品は、当業者によく知られている。
本発明による美容組成物が、Ｏ／Ｗエマルションである場合、それは、好都合に、クエン酸ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリルＳＥ（自己乳化性（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ））、ステアリン酸、ステアリン酸の塩、ポリグルセリル−３−メチルグリコースジステアレートのリストから選択される少なくとも１つのＯ／ＷまたはＳｉ／Ｗ乳化剤を含有する。さらに適した乳化剤は、セチルリン酸（たとえばＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌｔｄ．のＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標） Ａ）、セチルリン酸ジエタノールアミン（たとえばＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌｔｄ．のＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標） ＤＥＡ）、セチルリン酸カリウム（たとえばＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌｔｄ．のＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標） Ｋ）、セテアリル硫酸ナトリウム、オレイン酸グリセリルリン酸ナトリウム、硬化植物グリセリドリン酸、およびその混合物などのようなリン酸エステルおよびその塩である。さらに適した乳化剤は、ソルビタンオレイン酸、ソルビタンセスキオレイン酸、ソルビタンイソステアリン酸、ソルビタントリオレイン酸、セテアリルグルコシド、ラウリルグルコシド、デシルグルコシド、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、ポリステアリン酸スクロース、および水和ポリイソブテンである。さらに、１つ以上の合成ポリマーが、乳化剤として使用されてもよい。たとえば、ＰＶＰエイコサエンコポリマー、アクリル酸／Ｃ１０〜３０アクリル酸アルキルクロスポリマー、およびその混合物。
少なくとも１つのＯ／Ｗ、Ｓｉ／Ｗ乳化剤は、それぞれ、好ましくは、美容組成物の総重量に基づいて、０．５〜１０重量％の量で、特に０．５〜６重量％の範囲で、より詳細には０．５〜５重量％の範囲などで、最も詳細には１〜４重量％の範囲などで使用される。
本発明による美容組成物において使用される特定の適したＯ／Ｗ乳化剤は、好都合に、８〜１０アルキルエチルリン酸、Ｃ９〜１５アルキルリン酸、セテアレス−２リン酸、セテアレス−５リン酸、セテス−８リン酸、セテス−１０リン酸、セチルリン酸、Ｃ６〜１０パレス−４リン酸、Ｃ１２〜１５パレス−２リン酸、Ｃ１２〜１５パレス−３リン酸、ＤＥＡ−セテアレス−２リン酸、ＤＥＡ−セチルリン酸、ＤＥＡ−オレス−３リン酸、セチルリン酸カリウム、デセス−４リン酸、デセス−６リン酸、およびトリラウレス−４リン酸などのようなリン酸エステル乳化剤を包含する。
本発明による美容組成物において使用される特定の適したＯ／Ｗ乳化剤は、たとえばＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌｔｄ ＫａｉｓｅｒａｕｇｓｔのＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標） Ｋとして市販で入手可能であるセチルリン酸カリウムである。
別の特定の適した分類のＯ／Ｗ乳化剤は、たとえば、商標ＯＬＩＶＥＭ １０００で販売されている、（ＩＮＣＩ名称）オリーブ油脂肪酸セテアリルおよびオリーブ油脂肪酸ソルビタン（化学組成：オリーブオイル脂肪酸のソルビタンエステルおよびセテアリルエステル）として知られている、オリーブオイルに由来する非イオン性自己乳化系である。
特定の一実施形態では、本発明は、Ｏ／Ｗ乳化剤の存在下において水性相中に分散した油性相を含むＯ／Ｗエマルションの形態をした、定義および選択はすべて本明細書に示される美容組成物に関し、Ｏ／Ｗ乳化剤は、セチルリン酸カリウムである。そのようなＯ／Ｗエマルションにおける油性相の量は、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは１０〜６０重量％の範囲、最も好ましくは、１５〜４０重量％の範囲などのように１５〜５０重量％の範囲にある。
本発明による美容組成物は、通常、３〜１０の範囲のｐＨ、好ましくは４〜８の範囲のｐＨ、および最も好ましくは４〜７．５の範囲のｐＨを有する。ｐＨは、当技術分野の標準的な方法によって、たとえばクエン酸などのような適した酸または水酸化ナトリウム（たとえば水溶液としての）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ Ｃａｒｅ）、トロメタミン（Ｔｒｉｚｍａ Ｂａｓｅ）、およびアミノメチルプロパノール（ＡＭＰ−Ｕｌｔｒａ ＰＣ ２０００）などのような塩基により所望されるように容易に調整することができる。
皮膚に塗布される美容組成物の量は、重要ではなく、当業者によって容易に調整することができる。好ましくは、量は、好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｃｍ２皮膚の範囲で、最も好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｃｍ２皮膚の範囲でなどのように、０．１〜３ｍｇ／ｃｍ２皮膚の範囲で選択される。
本発明による化合物のさらに適した使用は、薬学的用途を包含する。したがって、本発明による化合物は、任意の障害および疾患の処置、予防、および／または予防処置のために、薬学的な許容され得るキャリヤ、希釈剤、または賦形剤と一緒に医薬組成物を調製するために使用されてもよく、たとえば、癌、関節リウマチ、変形性関節症の処置、予防、および／または予防処置のためなどのように、それを必要としている患者においてＭＭＰ−１２を阻害することが望ましい。
本発明は、下記の非限定的な実施例に関してさらに例証され、パーセンテージはすべて、別段の定めがない限り総重量に基づいた重量によるものとする。
［実験の部］
［１．全体的な情報］
略語：
ＡＡ アミノ酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート
ＢＳＡ：Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｎ．ａ．：分析せず
ＦＣＳ ウシ胎仔血清
Ｐ／Ｓ ペニシリン／ストレプトマイシン
ＴＧＦｂ１ 形質転換増殖因子、ベータ１
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩類溶液
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＭＳ／ＨＰＬＣスペクトルは、ポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋）モードで作動し、１００〜１５００ｍ／ｚ領域で検出するＷａｔｅｒｓ ＺＱ ４０００（Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）質量分析計につながれた、２００〜４００ｎｍ波長領域で作動するＷａｔｅｒｓ ２９９６フォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）とＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６ｍｍ Ｘ ５０ｍｍ分析カラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５ ＨＰＬＣシステムで測定した。Ｈ２Ｏ＋０．０７％ＴＦＡ（Ａ相）およびＭｅＣＮ＋０．０７％ＴＦＡ（Ｂ相）を溶出液として使用し、流速は１．０ｍＬ／分とした。
分取ＨＰＬＣ精製：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで作動するＷａｔｅｒｓ ２４８７デュアル波長ＵＶ−Ｖｉｓ検出器とＧｒｏｍ Ｓａｐｈｉｒ １１０、Ｃ１８、１０μｍ、５０ｍｍ Ｘ ３００ｍｍ調製用カラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ ２０００システムで実行した。Ｈ２Ｏ＋０．０７％ＴＦＡ（Ａ相）およびＭｅＣＮ＋０．０７％ＴＦＡ（Ｂ相）を溶出液として使用し、流速は６５ｍＬ／分とした。
以下に、本発明による２つの化合物の調製を示す（Ｉ）−Ｊおよび（Ｉ）−Ｎ。表１、２、および表３に概説する他の化合物は、適宜調製した。
［実施例１ （（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（（ヒドロキシ（フェネチル）ホスホリル）メチル）−プロパノイル）−Ｌ−アラニン（Ｉ）−Ｊおよび（（２Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（（ヒドロキシル−（フェネチル）−ホスホリル）メチル）プロパノイル）−Ｌ−アラニン（Ｉ）−Ｊ’の調製］
３５０ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の２−ビフェニル−４−イル−アクリル酸を４ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、５℃まで冷やした。次に、４９５ｍｇ ＴＢＴＵおよび５１２μｌ ＤＩＰＥＡを追加し、その後、２９９μｌのＤＩＰＥＡと共に３ｍｌのＤＭＦ中３２０ｍｇのＨ−Ａｌａ−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を追加した。５℃で３０分間撹拌し、ＲＴで一晩たった後、粗生成物を溶媒の蒸発によって単離した。残留物を３０ｍｌのＥｔＯＡｃ中に溶解し、１０％クエン酸、１０％ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌ溶液により立て続けに洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた後、５００ｍｇのオイルが得られた。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）−９５％、［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３６６（理論値．３６６）。得られた中間体（４７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、アルゴンの気流下で、２６５ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の（２−フェネチル）−ホスフィン酸と共に５ｍｌのＢＳＡ中に溶解し、その後、６２時間約７０℃まで加熱した（転化率９４％）。反応混合物を１００ｍｌのＥｔＯＡｃおよびＢＳＡにより希釈し、１０ｍｌの水の追加によってクエンチした。淡水および飽和ＮａＣｌ溶液により徹底的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒をろ過し、蒸発させた後、６３０ｍｇの黄色がかったオイルが得られた。粗生成物を、２つの形成されたジアステレオマーを分離するために分取ＨＰＬＣを使用してクロマトグラフィーによって分離し、冷凍乾燥後、主として（Ｓ／Ｓ）異性体（８０％）からなる２９５ｍｇの（２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−３−（−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）（フェネチル）ホスフィン酸および主として（Ｒ／Ｓ）異性体（８２％）からなる１４６ｍｇがもたらされた。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：両方のピークについて実測値５３６．４（理論値：５３６．３）。
それぞれの画分は、２ｍｌのＤＣＭ中にそれぞれの化合物を溶解し、２ｍｌの９５％ＴＦＡを追加することによって、対応する酸に加水分解した。エステルの加水分解および溶媒の蒸発の終了と同時に、粗生成物を分取ＨＰＬＣによりクロマトグラフィーによって分離し、無色の粉末として１７１ｍｇの（Ｉ）−Ｊ、純度：９８％（ＨＰＬＣ）、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．３（理論値：４８０．２）および灰白色の粉末として６２ｍｇの（Ｉ）−Ｊ’、純度：９７％（ＨＰＬＣ）、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：実測値４８０．３（理論値：４８０．２）がもたらされた。
［実施例２ （（Ｓ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）（フェネチル）ホスフィン酸（Ｉ）−Ｈおよび（２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（（ヒドロキシ（フェネチル）ホスホリル）メチル）プロパンアミド）ヘキサン酸（Ｉ）−Ｎ］
３５０ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の２−ビフェニル−４−イル−アクリル酸を４ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、５℃まで冷やした。次に、４９５ｍｇ ＴＢＴＵおよび５１２μｌ ＤＩＰＥＡを追加し、その後、２９９μｌのＤＩＰＥＡと共に３ｍｌのＤＭＦ中３２０ｍｇのＨ−Ｎｌｅ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を追加した。５℃で３０分間撹拌し、ＲＴで一晩たった後、粗生成物を溶媒の蒸発によって単離した。残留物を３０ｍｌのＥｔＯＡｃ中に溶解し、１０％クエン酸、１０％ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌ溶液により立て続けに洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を蒸発させた後、５２３ｍｇのオイルが得られた。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）−８３％，ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値３６６（理論値．３６６）。得られた中間体（５２３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、アルゴンの気流下で、２８５ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の（２−フェネチル）−ホスフィン酸と共に５ｍｌのＢＳＡ中に溶解し、その後、約７０℃まで加熱した。１５時間後、ＨＰＬＣモニタリングによりおよそ７０％の転化率が示された。２００ｍｇの（２−フェネチル）−ホスフィン酸と共に新鮮なＢＳＡを追加し、合計４日間、アルゴン下で撹拌を継続した。反応混合物を１００ｍｌのＥｔＯＡｃおよびＢＳＡにより希釈し、１０ｍｌの水の追加によってクエンチした。淡水および飽和ＮａＣｌ溶液により徹底的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒をろ過し、蒸発させた後、７１０ｍｇの黄色がかったオイルが得られた。粗生成物を、２つの形成されたジアステレオマーを分離するために分取ＨＰＬＣを使用してクロマトグラフィーによって分離し、冷凍乾燥後、
灰白色の粉末として３６ｍｇの（（Ｓ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）（フェネチル）ホスフィン酸（Ｉ）−Ｈならびに
灰白色の粉末として６９ｍｇの（（Ｒ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）（フェネチル）ホスフィン酸（Ｉ）−Ｈ’ならびに
（Ｉ）−Ｈ（５１％）および（Ｉ）−Ｈ’（４７％）の２５７ｍｇの混合物
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：両方のピークについて実測値５３６．４（理論値：５３６．３）がもたらされた。
それぞれの画分を、ＴＨＦ中に溶解し、１．１ｅｑのＬｉＯＨを追加することによって、対応する酸に穏やかに鹸化した。エステルの加水分解の終了と同時に、それぞれの反応混合物を酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによりクロマトグラフィーによって分離し、
灰白色の粉末として８８ｍｇの（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（（ヒドロキシ（フェネチル）ホスホリル）メチル）−プロパンアミド）ヘキサン酸（Ｉ）−Ｎ’。純度：９９％（ＨＰＬＣ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：実測値５２２．２（理論値：５２２．２）および
灰白色の粉末として８０ｍｇの（２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（（ヒドロキシ（フェネチル）ホスホリル）メチル）−プロパンアミド）ヘキサン酸（Ｉ）−Ｎ。純度９０％（ＨＰＬＣ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：実測値５２２．２（理論値：５２２．２）がもたらされた。
［実施例３：ＭＭＰ−１２の阻害］
ＭＭＰ−１２阻害剤活性は、メーカーの指示に従ってＭＭＰ−１２ Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋｉｔ（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．、Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ、ＮＹ、ＵＳＡ）を使用して蛍光分析によって定量化した。
Figure 2019501122
Figure 2019501122
Figure 2019501122
Figure 2019501122
Figure 2019501122
Figure 2019501122
［実施例４−１：ヒト皮膚線維芽細胞によって生成されるエラスチン線維の分解の阻害］
ヒト皮膚線維芽細胞を、２４時間、ＤＭＥＭ、０．２％ＦＣＳ、１％Ｐ／Ｓ中でそれらを飢餓状態にする前に、４８時間、ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、１％Ｐ／Ｓ中であらかじめ培養した。エラスチン線維産生を誘発するために、ＴＧＦｂ１（１０ｎｇ／ｍｌ）を追加し、５日間インキュベートした。ＴＧＦｂ１とのインキュベーションの後に、培地を注意深く廃棄し、細胞をアッセイバッファー（ＨＢＳＳ、２５μＭ ＨＥＰＥＳ）により洗浄した。その間に、ＭＭＰ−１２（２００Ｕ／ｍｌ）および化合物をアッセイバッファー中で混合し、３０分間反応させた。次いで、この混合物を細胞に追加し、３７℃で２時間インキュベートした。
次いで、細胞を５分間、氷冷メタノールにより固定し、ＰＢＳによって再水和した。非特異的な部位を室温で１時間、ＰＢＳ中１％ＢＳＡによりブロックした。エラスチン線維は、エラスチンに対する一次抗体を使用して検出し、第１の抗体は、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８コンジュゲート二次抗体により検出した。最後に、核をＤＡＰＩにより対比染色した。染色した細胞を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＡｒｒａｙＳｃａｎ ＸＴＩ Ｌｉｖｅ Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｐｌａｔｆｏｒｍにより分析した。ウェル当たり４９枚の写真を２０×対物レンズにより取得し、発明者らは、エラスチン線維によってカバーされるエリアを読み出して使用した。エラスチン線維分解の阻害の％を以下のように計算した。
エラスチン線維網分解の保護％＝１００−［（最大エリア−最小エリア）／（最大エリア−阻害剤エリア）＊１００］
最大エリア＝未処置コントロール細胞のエラスチン線維によってカバーされるエリア
最小エリア＝ＭＭＰ１２処置細胞のエラスチン線維によってカバーされるエリア
阻害剤エリア＝ＭＭＰ１２および阻害剤により処置した細胞のエラスチン線維によってカバーされるエリア。
結果を表４−１に概説して、下記に概説する。
Figure 2019501122
［実施例４−２：ＵＶ照射後の全皮膚エラスチン］
「中程度」（ＩＴＡ°アングル＝５３°）と分類される腹部形成手術由来のヒト皮膚を使用した。皮膚サンプルをおよそ８×３ｍｍ（直径×厚さ）の小片にカットし、培養培地（改変ＷｉｌｌｉａｍｓＥ培地）と接触させた状態で、ステンレス鋼の穴のあいたリングにおいて空気と液体の境界面で６日目まで培養し、培養培地は３日ごとに新しくした。８つの皮膚検体をそれぞれの処置に使用した。それぞれの試験サンプル（４μｌ）を、１日２回、ＵＶ照射直後に局所的に塗布し、４時間後、コットンパッドにより表面をやさしくふき、その後、直径６ｍｍのデリバリーメンブレン（ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｍｅｍｂｒａｎｅ）によりカバーして、それぞれの小片のトップを新しくし、この手順を毎日繰り返した。サンプルに、採用したＢＩＯ−ＳＵＮ ｓｙｔｅｍ（Ｖｉｌｂｅｒ Ｌｏｕｒｍａｔ）を使用して、４５Ｊ／ｃｍ２のＵＶＡ量に等しい日光の生物学的有効量（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｏｓｅ）の８００％を毎日照射した（ＢＥＤ；Ｄｅｌ Ｂｉｎｏ ｅｔ ａｌ、Ｐｉｇｍｅｎｔ Ｃｅｌｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９、２００６）。６日目に、１２枚の皮膚切片をマウスモノクローナル抗エラスチン抗体（Ｓｉｇｍａ ｃａｔ＃Ｅ４０１３）により免疫染色した。真皮乳頭層を分析のために選択した。評価は、ＩＭＡＧＥ Ｊ（ＮＩＨ）分析ソフトウェアにより色の強度および分布の両方を見積もることによって実行した。それぞれの皮膚サンプルの２枚のスライドを、画像の取得および関連する分析によって処理した（すなわち、それぞれの処置につき１２枚の画像）。非ＵＶ処置サンプルの皮膚エラスチンのスコアを１００％に設定した。
Figure 2019501122
表４−２に概説される結果から分かるように、本発明による化合物は、ＵＶ損傷を抑え、真皮乳頭層における皮膚エラスチンを回復させたまたはさらに増強した。
［実施例５：美容組成物］
表５−１は、例示的なＯ／Ｗエマルションを概説し、Ｉ（ａ〜ｒ）［表１］および（Ｉ）−（Ａ〜Ｖ）［表２］の群から選択される１つの化合物（最終的には立体異性体の混合物）が、示される量で組み込まれる。
Figure 2019501122
Figure 2019501122

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2019501122
    （式中、
    ｎは、０、１、または２であり、
    Ｒ１は、Ｈまたは官能基が存在する場合、任意選択でＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基によって置換されてもよいアミノ酸側鎖であり、
    Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、およびアリールＣ１〜Ｃ６アルカニル基からなる群から選択される）、
    またはその美容的に許容され得る塩。
  2. 前記アミノ酸側鎖が、アミノ酸の無極性または非荷電極性側鎖である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記アミノ酸側鎖が、グルタミン、フェニルアラニン、メチオニン、バリン、グリシン、２，４−ジアミノ酪酸、２−アミノ酪酸、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、トリプトファン、チオトリプトファン、シクロヘキシルグリシン、α−アミノ−２−ナフタレンプロピオン酸、セリン、トレオニン、チロシン、プロリン、およびシステイン、好ましくはフェニルアラニン、メチオニン、バリン、チオトリプトファン、イソロイシン、トリプトファン、２，４−ジアミノ酪酸、ロイシン、α−アミノ−２−ナフタレンプロピオン酸、ノルロイシン、アスパラギン、アラニン、２−アミノ酪酸、およびシクロヘキシルグリシン、最も好ましくはチオトリプトファン、イソロイシン、トリプトファン、２，４−ジアミノ酪酸、ロイシン、α−アミノ−２−ナフタレンプロピオン酸、ノルロイシン、アスパラギン、アラニン、２−アミノ酪酸、およびシクロヘキシルグリシンの側鎖から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記アミノ酸側鎖が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基により、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基により置換される官能基を有する、請求項１〜３に記載の化合物。
  5. 請求項１〜４に記載の化合物
    （式中
    ｎは、０、１、もしくは２であり、
    Ｒ１は、Ｈもしくはチオトリプトファン、イソロイシン、トリプトファン、２，４−ジアミノ酪酸、ロイシン、α−アミノ−２−ナフタレンプロピオン酸、ノルロイシン、アスパラギン、アラニン、２−アミノ酪酸、シクロヘキシルグリシン、２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸、および１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−トリプトファンのアミノ酸側鎖であり、
    Ｒ２は、Ｈもしくはメチル、好ましくはＨであり、
    Ｒ３は、Ｈ、メチル基、ｔｅｒｔ．−ブチル基、およびベンジル基からなる群から選択される）、
    またはその美容的に許容され得る塩。
  6. 請求項１〜５に記載の化合物
    （式中、
    ｎは、０もしくは２であり、
    Ｒ１は、Ｈもしくはチオトリプトファン、イソロイシン、トリプトファン、２，４−ジアミノ酪酸、ロイシン、α−アミノ−２−ナフタレンプロピオン酸、ノルロイシン、アスパラギン、アラニン、２−アミノ酪酸、シクロヘキシルグリシン、２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸、および１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−トリプトファンのアミノ酸側鎖であり、
    Ｒ２は、Ｈであり、
    Ｒ３は、Ｈ、メチル基、ｔｅｒｔ．−ブチル基、およびベンジル基からなる群から選択される）、
    またはその美容的に許容され得る塩。
  7. Figure 2019501122
    Figure 2019501122
    である、請求項１〜６に記載の化合物。
  8. Figure 2019501122
    である、請求項１〜６に記載の化合物。
  9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物および美容的に許容され得るキャリヤを含む美容組成物。
  10. 前記式（Ｉ）の化合物が、組成物の総重量に基づいて、０．００００１〜０．５重量％の範囲で選択される量で存在する、請求項９に記載の美容組成物。
  11. ＭＭＰ−１２阻害剤として使用するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  12. ヒト皮膚におけるエラスチンおよび／またはコラーゲンの分解を阻害するために使用するための請求項１１に記載の化合物。
  13. 病患エリアに、請求項８または９に記載の美容組成物を塗布するステップを含む、ヒト皮膚における細胞外マトリックスタンパク質、好ましくはエラスチンおよび／またはコラーゲンを保護するための方法において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 病患エリアに、請求項８または９に記載の美容組成物を塗布するステップを含む、老齢のまたは老いた皮膚を予防するおよび／または処置するための方法において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  15. しわおよび小じわを滑らかにする、それらの量および深さを減少させる、皮膚のたるみを処置する、ならびに／または皮膚のはりを改善するための、請求項１４に記載の化合物。
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