JP2019500318A - 細菌感染症を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
リポソームに封入された抗生物質を含む医薬組成物が本明細書で提供される。リポソームの脂質膜成分又はその一部は不飽和リン脂質を含む。リポソームの抗生物質対脂質成分の重量比は、約0.5対1〜約3対1の範囲である。一部の実施形態における医薬組成物はまた、封入された抗生物質に加えて、遊離抗生物質を含む。さらに、細菌感染症、例えば、非結核性抗酸菌感染症などの肺細菌感染症を該医薬組成物で治療する方法も提供される。【選択図】図1
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2015年11月18日に出願された米国仮出願第62/256,851号の優先権を主張するものであり、その開示は、あらゆる目的に対し本明細書に援用される。
本出願は、2015年11月18日に出願された米国仮出願第62/256,851号の優先権を主張するものであり、その開示は、あらゆる目的に対し本明細書に援用される。
非結核性抗酸菌(NTM)によって引き起こされる感染症の罹患数が増えていると報告されている。Faria et al.(2015).Journal of Pathogens,Article ID 809014。NTM感染症は全身に発症し得るが、皮膚及び柔組織、リンパ節、ならびに肺の感染症が最も多く見られている。Chan and Iseman(2013).Semin Respir Crit Care Med 34,pp.110−23。
NTMは、抗生物質耐性を付与するバイオフィルムを形成することができることに加えて、マクロファージ内に存在し、かつマクロファージ内で増殖すると報告されている。肺NTMの場合には、これらの細菌類は、肺胞マクロファージ内だけではなく気道粘膜下組織におけるマクロファージ内にも存在し、かつ該マクロファージ内で増殖し得る。NTMがマクロファージ内に存在し、かつマクロファージ内で増殖する例では、薬物療法は、治療を効果的にするために、細胞内で静菌作用又は殺菌作用を及ぼすように設計されるべきである(Rose et al.(2014).PLoS One 9(9),e108703.doi:10.1371/journal.pone.0108703)。
感受性宿主における肺NTM感染症により、罹患した人の中には重度の病的状態になる可能性があり、またさらには死亡する場合もある。感染率が上昇していることから、肺非結核性抗酸菌症(PNTM)は、米国で新たな公衆衛生上の懸念事項となっている。米国における肺NTM感染症の大多数は、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(MAC)、M.カンサシイ(M.kansasii)、M.アブセサス(M.abscessus)、及びM.フォーチュイタム(M.fortuitum)に起因している。
米国における肺NTM感染症の有病率は、ここ15年で2倍超になっている。米国胸部疾患学会(ATS)/米国感染症学会(IDSA)がPNTMについて報告したところでは、肺NTM感染症の2年間の有病率は10万人当たり8.6人である。肺NTM感染症の有病率は年齢と共に増加して、少なくとも50歳の人では10万人当たり20.4人となり、特に女性によく見られている(年齢中央値:66歳、女性:59%)。
感受性を有する個体においては、肺NTM感染症は、重篤になるか、又は生命を脅かす可能性がある。利用できる治療法は忍容性が低い恐れがあり、また重要な有害事象を持つ恐れがある。
本発明は、新規な抗生物質リポソーム製剤とその使用方法とを提供することによって、細菌感染症の有効な治療法、特に肺NTM感染症の有効な治療法への必要性に対処するものである。
Faria et al.(2015).Journal of Pathogens,Article ID 809014
Chan and Iseman(2013).Semin Respir Crit Care Med 34,pp.110−23
Rose et al.(2014).PLoS One 9(9),e108703.doi:10.1371/journal.pone.0108703
細胞内に取り込まれる病原体、ならびに特定の種類のサルモネラ属(Salmonella)、リステリア属(Listeria)、及びマイコバクテリウム属(Mycobacterium)などのバイオフィルムの形成に関連した病原体は治療上の課題となっているが、これは、抗生物質が細胞内の感染部位で治療レベルに達し、及び/又はバイオフィルムに浸透することを必要とするからである。このため、in vitroで活性な多くの抗生物質が、in vivoでは同じ細菌に対して不活性になることが多い。低い浸透性を補償するために、本発明は、リポソーム送達システムであって、例えば、pHの低下又は他のいくつかの環境因子に基づいてリポソーム含有物を放出することによって、感染部位でその含有物を放出するように設計された該システムを利用する。あるいは又は加えて、リポソーム膜は、例えば中程度に安定なリポソーム二重層を使用することによって、薬剤を自然放出させるべく動的になるように設計される。
本発明は、一態様において、リポソームに封入された抗生物質(例えば、アミノグリコシド)、又はリポソームに封入されたその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と、その使用方法とを対象とする。リポソームの脂質成分は、不飽和リン脂質を含み、組成物における抗生物質対脂質成分の重量比は、約0.5対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分)、例えば、約1対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分)、又は約1.5対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分)である。かかる組成物は、細菌感染症、具体的には肺細菌感染症の治療を必要とする患者に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物で治療可能な感染症は肺NTM感染症であり、医薬組成物は、それを必要とする患者に吸入により送達される。さらなる実施形態には、NTMアブセサス(abscessus)肺感染症の治療が含まれる。
一実施形態では、リポソームの脂質成分は、不飽和ホスファチジルエタノールアミン(PE)、オレイン酸、コレステリルヘミスクシナート(CHEMS)、又はそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、リポソームの脂質成分は、表2、表3、又は表4に提供された脂質成分のうちの1つを含む。
例えば、一実施形態におけるリポソームの脂質成分は、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(POPC)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、N−アシルホスファチジルエタノールアミン(NAPE)、又はそれらの組み合わせから選択される不飽和リン脂質を含む。さらなる実施形態では、リポソームの脂質成分は、コレステロール、D−α−トコフェロール−ヘミスクシナート(THS)、コレステリルヘミスクシナート(CHEMS)、ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロールナトリウム(DPPG−Na)、又はそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、リポソームの脂質成分は以下のうちの1つである:(i)DOPC;(ii)POPC;(iii)DOPC、及びDPPG−Na;(iv)POPE、コレステロール、及びDOPC;(v)POPE、コレステロール、THS、及びDOPC、又は(vi)POPE、CHEMS、及びDOPC。
一実施形態では、医薬組成物において封入された抗生物質はアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、封入されたアミノグリコシドはアミカシン又はその薬学的に許容される塩である。またさらなる実施形態では、アミカシンの薬学的に許容される塩は硫酸アミカシンである。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物として、リポソームに封入されたアミノグリコシドが挙げられ、該アミノグリコシドは、アミカシン、ストレプトマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩である。なおもさらなる実施形態では、アミノグリコシドは硫酸アミカシン又は硫酸ストレプトマイシンである。別の実施形態では、組成物は、リポソームに封入されたアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩を含み、アミノグリコシドは、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンB、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロデストレプトマイシン(rhodestreptomycin)、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせである。別の実施形態では、封入されたアミノグリコシドは、AC4437、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベカナマイシン、ボホルマイシン、ブルラマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、ダクチマイシン、エチマイシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、H107、ハイグロマイシン、ハイグロマイシンB、イノサマイシン、K−4619、イセパマイシン、KA−5685、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、プラゾマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ロデストレプトマイシン、ソルビスチン、スペクチノマイシン、スポラリシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン、ベルチルマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、リポソーム抗生物質の抗生物質対脂質成分の重量比は、約0.5対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分)である。例えば、本発明の組成物は、約1対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分);約1.25対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分);約1.5対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分);約1.75対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分);又は約2対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分)の重量比で抗生物質と脂質成分とを含む。
一実施形態では、医薬組成物における抗生物質の濃度は、約10mg/mL以上、例えば、約30mg/mL〜約200mg/mLである。さらなる実施形態では、医薬組成物における抗生物質の濃度は、約20mg/mL以上である。さらなる実施形態では、医薬組成物における抗生物質の濃度は、約30mg/mL以上、例えば、約40mg/mL〜約120mg/mL、又は約40mg/mL〜約80mg/mLである。さらなる実施形態では、抗生物質はアミノグリコシドであり、例えば、表1に提供されたアミノグリコシドから選択されるアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩である。なおもさらなる実施形態では、アミノグリコシドは、アミカシン又はその薬学的に許容される塩(例えば、硫酸アミカシン)である。
本明細書に記載の医薬組成物の別の実施形態では、リポソームに封入された抗生物質と遊離抗生物質の両方を含む医薬組成物が提供される。封入された抗生物質と遊離抗生物質とは同一であっても、異なっていてもよい。一実施形態では、リポソームに封入された抗生物質と遊離抗生物質の両方がアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、該アミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩は、それぞれ硫酸アミカシンである。遊離抗生物質対抗生物質封入リポソームの重量比は、一実施形態では、約1:100〜約100:1、約1:50〜約50:1、約1:10〜約10:1、約1:5〜約5:1、約1:4〜約4:1、約1:3〜約3:1、又は約1:2〜約2:1である。
本発明の別の態様では、細菌感染症、又は細菌感染症に関連した疾患を治療する方法が提供される。一実施形態における細菌感染症は、肺細菌感染症である。一部の実施形態における細菌は、バイオフィルムに会合しているか、もしくは細胞内に存在するか、又はそれらの組み合わせである。一実施形態における細菌肺感染症は、マイコバクテリア感染症である。一実施形態におけるマイコバクテリア感染菌は、結核菌(M.tuberculosis)又はらい菌(M.leprae)である。一実施形態における結核菌(M.tuberculosis)は多剤耐性を持つ。多剤耐性結核(tuberculosis)は、Vank病(Vank’s disease)とも称される。
一実施形態では、マイコバクテリア感染症はNTM感染症である。さらなる実施形態では、肺NTM感染菌はM.アブセサス(M.abscessus)である。一実施形態では、細菌感染症を治療する方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載の医薬組成物のうちの1つの有効量を投与することを含む。肺細菌感染症の場合、一実施形態では、該投与はネブライザーなどのエアロゾル送達デバイスを介した吸入投与を含む。
本明細書で提供される治療方法の一実施形態では、細菌肺感染症、又は肺細菌感染症に関連した疾患(肺(呼吸器)疾患)、例えば、気管支拡張症又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)などを治療する方法が提供される。さらなる実施形態では、方法は、本明細書に記載のリポソームアミノグリコシド組成物のうちの1つの有効量を、投与期間の間、吸入送達により患者に投与することを含む。さらなる実施形態では、吸入投与は、ネブライザーを介した吸入投与を含む。別の実施形態では、吸入投与は、乾燥粉末吸入器(DPI)を介している。
さらに別の実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、本明細書に記載の医薬組成物のうちの1つの有効量を、それを必要とする患者に静脈内投与、皮下投与、鼻腔内投与、気管内投与、又は筋肉内投与することを含む。
本明細書に記載の組成物の有効量が噴霧化を介して投与される実施形態では、リポソームに封入された抗生物質の噴霧化後の割合は、約50%〜約95%、約50%〜約80%、約50%〜約75%、約50%〜約70%、約55%〜約75%、又は約60%〜約70%である。さらなる実施形態では、アミノグリコシドは、表1で提供されたアミノグリコシドか、又はそれらの薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、アミノグリコシドは、アミカシン、ストレプトマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩である。なおもさらなる実施形態では、アミノグリコシドの薬学的に許容される塩は、硫酸アミカシンである。
一実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、リポソームアミノグリコシド組成物をエアロゾル化することと、エアロゾル化された組成物の有効量を肺NTM感染症の治療を必要とする患者に投与することとを含む。それゆえに、この実施形態における方法は、エアロゾル化リポソームアミノグリコシド組成物の生成を必然的に伴う。したがって、本発明の別の態様では、エアロゾル化リポソームアミノグリコシド組成物が提供される。一実施形態では、エアロゾル化組成物は、約1.0μm〜約5.0μm、約2.0μm〜5.0μm、約4.0μm〜約5.0μm、又は約4.5μm〜約5μmのサイズ範囲のエアロゾル液滴を含む。さらなる実施形態では、アミノグリコシドは、表1に記載されたアミノグリコシドか、又はそれらの薬学的に許容される塩である。なおもさらなる実施形態では、アミノグリコシドは、アミカシン、ストレプトマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩(例えば、硫酸アミカシン又は硫酸ストレプトマイシン)である。
本明細書で提供される組成物及び方法によって治療可能な肺感染症は、一実施形態では、肺NTM感染症である。さらなる実施形態における肺NTM感染菌は、M.アブセサス(M.abscessus)である。一実施形態におけるこうした感染症の治療には、それを必要とする患者に、本明細書で提供されるリポソームアミノグリコシド組成物のうちの1つの有効量を吸入により投与することが含まれる。一実施形態では、エアロゾル化組成物が生成され、エアロゾルが患者に投与される。一実施形態における治療を必要とする患者は、気管支拡張症患者、嚢胞性線維症患者、喘息に罹患している患者、又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)に罹患している患者である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物によって治療可能なNTM感染症は、M.アビウム(M.avium)、M.アビウム亜種(M.avium subsp.)ホミニスイス(hominissuis)(MAH)、M.アブセサス(M.abscessus)、M.ケロナエ(M.chelonae)、M.ボルレティイ(M.bolletii)、M.カンサシイ(M.kansasii)、M.ウルセランス(M.ulcerans)、M.アビウム(M.avium)、M.アビウム(M.avium)コンプレックス(MAC)(M.アビウム(M.avium)及びM.イントラセルラーレ(M.intracellulare))、M.コンスピキュウム(M.conspicuum)、M.ペレグリヌム(M.peregrinum)、M.イムノゲナム(M.immunogenum)、M.キセノピ(M.xenopi)、M.マッシリエンス(M.massiliense)、M.マリナム(M.marinum)、M.マルモエンセ(M.malmoense)、M.ムコゲニカム(M.mucogenicum)、M.ノンクロモゲニクム(M.nonchromogenicum)、M.スクロフラセウム(M.scrofulaceum)、M.シミエ(M.simiae)、M.スメグマチス(M.smegmatis)、M.ツルガイ(M.szulgai)、M.テラエ(M.terrae)、M.テラエ(M.terrae)コンプレックス、M.ヘモフィルム(M.haemophilum)、M.ゲナベンス(M.genavense)、M.ゴルドナエ(M.gordonae)、M.ウルセランス(M.ulcerans)、M.フォーチュイタム(M.fortuitum)、M.フォーチュイタム(M.fortuitum)コンプレックス(M.フォーチュイタム(M.fortuitum)及びM.ケロナエ(M.chelonae))の感染症、又はそれらの組み合わせから選択される肺NTM感染症である。さらなる実施形態では、肺NTM感染症は、M.アブセサス(M.abscessus)感染症である。他の実施形態には、M.マッシリエンス(M.massiliense)、M.カンサシイ(M.kansasii)、M.フォーチュイタム(M.fortuitum)、M.ケロナエ(M.chelonae)、M.キセノピ(M.xenopi)、もしくはM.シミエ(M.simiae)、又はそれらの組み合わせの細胞内肺NTM感染症の治療が含まれる。一実施形態では、NTM感染症は肺不応性(recalcitrant)NTM感染症である。一実施形態では、本明細書で提供されるNTM治療方法により、治療を受けた患者のマイコバクテリア培養が半定量的スケールでベースラインから変化するようになり、及び/又は投与期間の後にNTM培養が陰性に転じるようになる。培養陰性化は、月毎の喀痰試料が少なくとも3か月連続してNTM細菌に対して陰性となることとして定義される。培養陰性化の評価は、投与期間の間に開始することができる。本明細書で提供される方法は、肺NTM感染症に関連する疾患(例えば、気管支拡張症)を治療するために使用することもできる。
本明細書で提供される組成物及び方法を用いた治療に適用可能な他の細菌感染症として、サルモネラ属(Salmonella)(例えば、サルモネラ・チフィリウム(Salmonella typhimurium)、サルモネラ・チフィ(Salmonella typhi))、リステリア属(Listeria)(例えば、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogens)、例として髄膜炎及び敗血症に関連するリステリア属(Listeria))、又はフランシセラ属(Francisella)、ストレプトバシラス属(Streptobacillus)(例えば、ストレプトバシラス・モニリフォルミス(Streptobacillus moniliformis))、トリパノソーマ属(Trypanosoma)(例えば、トリパノソーマ・ブルセイ(Trypanosoma brucei、睡眠病及びナガナ病に関連))、エントアメーバ属(Entamoeba)(例えば、エントアメーバ・ヒストリチカ(Entamoeba histolytica)、エントアメーバ・ディスパー(Entamoeba dispar))、クリプトスポリジウム属(Cryptosporidium)(例えば、クリプトスポリジウム・パルバム(Cryptosporidium parvum))、コクシエラ・ブルネッティ(Coxiella burnetii)(Q熱の原因物質)、ストレプトコッカス属(Streptococcus)(例えば、レンサ球菌(Streptococcal)L型;S.ミュータンス(S.mutans)、S.ピオゲネス(S.pyogenes);S.アガラクチアエ(S.agalactiae))、ポルフィロモナス属(Porphyromonas)(例えば、P.ジンジバリス(P.gingivalis))、エイケネラ・コローデンス(Eikenella corrodens)、プレボテラ属(Prevotella)(例えば、プレボテラ・メラニノゲニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia))、クラミジア属(Chlamydia)(例えば、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis))、タンネレラ・フォーサイシア(Tannerella forsythia)、トレポネーマ属(Treponema)(例えば、トレポネーマ・デンティコラ(Treponema denticola)、トレポネーマ・パラジウム(Treponema palladium)、トレポネーマ・カラテウム(Treponema carateum))、マイコプラスマ属(Mycoplasma)(M.ジェニタリウム(M.genitalium)、M.ニューモニエ(M.pneumoniae))、エルシニア属(Yersina)(Y.ペスティス(Y.pestis)、Y.アルドバエ(Y.aldovae)、Y.アレクシシアエ(Y.aleksiciae)、Y.ベルコビエン(Y.bercovien)、Y.エンテロコリチカ(Y.enterocolitica)、Y.エントモファガ(Y.entomophaga)、Y.フレデリクセニイ(Y.frederiksenii)、Y.インターメディア(Y.intermdia)、Y.クリステンセニイ(Y.kristensenii)、Y.マッセリエンシス(Y.massiliensis)、Y.モラレッティイ(Y.mollaretii)、Y.ヌルミイ(Y.nurmii)、Y.ペカネニイ(Y.pekkanenii)、Y.フィロミレジア(Y.philomiragia)、Y.シュードツベルクロシス(Y.pseudotuberculosis)、Y.ローディ(Y.rohdei)、Y.ラッケリ(Y.ruckeri)、Y.シミリス(Y.similis))、コリネバクテリウム属(Corynebacterium)(例えば、C.ジフテリア(C.diphtheria))、又はボレリア属(Borrelia)の感染症が挙げられる。他の実施形態には、ロドコッカス属(Rhodococcus)(例えば、R.エクイ(R.equi)及び/又はR.ファシアンス(R.fascians))感染症の治療が含まれる。さらに、前述の細菌感染症に関連する疾患が、本明細書で提供される方法を用いた治療の対象となる。
別の実施形態では、細菌感染症は、マラリア原虫感染症、シゲラ属(Shigellae)(例えばS.ボイディ(S.boydii)、S.ディゼンテリエ(S.dysenteriae)、S.フレキシネリ(S.flexneri))、S.ソンネイ(S.sonnei))、L.ニューモフィラ(L.pneumophila)、リケッチア属(Rickettsia)、レジオネラ(Legionella)菌(L.ニューモフィラ(L.pneumophila)、L.ロングビーチェ(L.longbeachae)、L.フィーレイィ(L.feeleii)、L.ミクダデイ(L.micdadei)、L.アニサ(L.anisa)など)である。前述の病原体に関連する疾患、例えば、レジオネラ属(Legionella)感染症の場合にはレジオネラ症及びポンティアック熱;シゲラ属(Shigella)感染症の場合には赤痢;リケッチア属(Rickettsia)の場合にはチフス及び他の節足動物媒介疾患もまた、本明細書に記載の方法で治療可能である。
急速に増加しているNTM亜種は、現存する抗生物質の治療で除菌することが困難な慢性衰弱性肺感染症を引き起こすものである。本発明は、抗生物質の有効搭載量をNTMバイオフィルム及び感染貪食細胞に効率的に送達し、続いて抗生物質(例えばアミノグリコシド)を細胞内に放出するように設計された、リポソームに封入された抗生物質を含む新規な医薬組成物を提供することによって、こうした難題に対処するものである。本明細書に記載のリポソームを形成するのに用いられるリポソーム抗生物質組成物用の脂質ファミリーは、例えば、中程度に安定な二重層構成を利用するために、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(POPE)などの不飽和リン脂質と、不飽和PC脂質とを含む。
本発明は、不飽和リン脂質で構成されるリポソームを含む医薬組成物を利用して、リポソーム含有物の効率的送達、例えば、1つ以上のアミノグリコシドもしくはその薬学的に許容される塩などの1つ以上の抗生物質の細胞内放出、又はバイオフィルムでの抗生物質の放出などを可能にする。理論に束縛されることを望まないが、抗生物質の放出は、環境pHが減少する(例えば、およそ中性pHから酸性pH)と二次的因子に応じて物理的又は電気的な変化を呈する動的なリポソーム脂質膜、及び/又は膜融合性の膜を利用することによって成し遂げられる。一実施形態では、抗生物質(例えば、アミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩)は、物理的もしくは電気的に変化する間又は変化した後にリポソーム内から細胞の細胞内空間に放出されるか、又はバイオフィルム表面で放出されるか、あるいはバイオフィルムに浸透した後に放出される。一実施形態では、細胞内空間には、エンドソーム、ファゴソーム、もしくはファゴリソソーム、又は細胞サイトゾルが含まれる。一実施形態では、物理的又は電気的な変化により、脂質が標的膜(例えば、細胞膜、エンドソーム膜、ファゴソーム膜、ファゴリソソーム膜など)と融合するように誘導される。リポソーム膜が、エンドソーム膜、ファゴソーム膜、ファゴリソソーム膜、又はリソソーム膜と融合すれば、細胞サイトゾル内に抗生物質を放出することが可能である。環境因子がリポソーム構造における物理的又は電気的変化を誘導する一実施形態では、該環境因子はカルシウム又は酵素である。一部の実施形態では、二次的(環境)因子は、ファゴソーム、ファゴリソソーム、もしくはエンドソーム内か、又はバイオフィルムに(もしくはバイオフィルムの表面に)含まれている。
リポソーム小胞と細胞との間の相互作用は、1つ以上のプロセス(例えば、安定物理的吸着、エンドサイトーシス、脂質交換、及び融合など)を介して生じ得る。上記の機序のうちの1つを使用することは、他の機序の使用や、機序の組み合わせの使用を排除するものではない。さらに、抗生物質の細胞内放出は、抗生物質を細菌(例えばNTM)バイオフィルムで、又はその近傍で放出することを排除するものではない。
一態様において、本発明は、リポソームに封入された抗生物質(例えば、アミノグリコシド)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象とする。リポソーム脂質膜成分は、不飽和リン脂質を含んでおり、種々の実施形態では、動的であり、pH感受性があり、及び/又は膜融合性である。医薬組成物は、封入された抗生物質を備えたリポソームを有するリポソーム分散物を含む。リポソームのリポソーム脂質成分について以下に論じる。「リポソーム分散物」は、複数のリポソームを含む溶液又は懸濁液を意味する。医薬組成物に、遊離抗生物質とリポソームに封入された抗生物質との両方を含む実施形態についても以下に論じる。
リポソームは、封入水性体積を包含する完全に密閉された脂質二重膜である。組成物におけるリポソームは、単層小胞(単一の膜二重層を保有)、複層小胞(膜間に不規則な間隔を有するリポソーム内のリポソーム)、もしくは多重膜小胞(規則的に離間する傾向がある複数の膜二重層により特徴づけられる玉ねぎ様の構造であり、それぞれ水層によって隣同士が分離されている)、又はそれらの組み合わせであってもよい。リポソーム二重層は、疎水性の「尾」領域と、親水性の「頭」領域とを有する2つの脂質単層から構成される。膜二重層の構造は、脂質単層の疎水性(非極性)の「尾」が二重層の中心に向いている一方で、親水性の「頭」が水相に向いている。
一実施形態では、医薬組成物における封入された抗生物質はカチオンである。例えば、一実施形態における抗生物質は、アミノグリコシド、ポリミキシン(例えば、ポリスポリン、ネオスポリン、ポリミキシンB、コリスチン)、カチオン性ステロイド抗生物質(例えば、セラゲニン)、又はカチオン性ペプチド抗生物質(例えば、Savage et al.(2002).FEMS Microbiology Letters 217,pp.1−7;Bahar and Ren(2013).Pharmaceuticals(Basel)6,pp.1543−1575に記述された抗生物質であり、これら文献の各々は、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される)である。一実施形態における抗生物質は、アミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩である。例えば、ストレプトマイシン、アミカシン、又はそれらの薬学的に許容される塩は、本明細書で提供される組成物のうちの1つにおいて提供され得る。
一実施形態では、リポソームに封入された抗生物質はアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、アミノグリコシドは、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンB、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロデストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、アミノグリコシドはアミカシンである。なおもさらなる実施形態では、アミカシンは硫酸アミカシンである。別の実施形態では、アミノグリコシドは、表1に記載されたアミノグリコシド、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせから選択される。例えば、表1に記載されたアミノグリコシド(又はそれらの薬学的に許容される塩)のうちの1つ以上の硫酸塩などの薬学的に許容される塩は、リポソーム中及び医薬組成物中に配合することができ、細胞内細菌感染症(例えば、肺NTM感染症)の治療を必要とする患者に、例えばネブライザー又は乾燥粉末吸入器(DPI)による肺送達を介して投与され得る。
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、リポソームに封入された、表1に記載されたアミノグリコシド又はそれらの薬学的に許容される塩の組み合わせ、例えば、2種以上のアミノグリコシド又はそれらの薬学的に許容される塩の組み合わせを含む。一実施形態では、リポソームに封入されたアミノグリコシドを含む組成物は、1種〜約6種のアミノグリコシド、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、リポソームに封入されたアミノグリコシドを含む組成物は、表1に記載されたアミノグリコシドのうちの少なくとも1種、少なくとも2種、少なくとも3種、少なくとも4種、少なくとも5種、又は少なくとも6種(又は該アミノグリコシドの薬学的に許容される塩)を含む。別の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、1種〜4種のアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩を含む。さらなる実施形態では、該組み合わせは、アミカシン又はストレプトマイシン(例えば、硫酸アミカシン又は硫酸ストレプトマイシン)を含む。
一実施形態では、アミノグリコシドは、アミノグリコシド遊離塩基、又はその塩、その溶媒和化合物、もしくは他の非共有結合誘導体である。さらなる実施形態では、アミノグリコシドはアミカシンである。本発明の薬剤組成物で使用される適切なアミノグリコシドとして、薬学的に許容される、薬剤の付加塩及び複合体が挙げられる。化合物が1つ以上のキラル中心を持ち得る場合には、明記されない限り、本発明はそれぞれ特有のラセミ化合物と、それぞれ特有の非ラセミ化合物とを含む。活性剤が不飽和炭素間二重結合を有する場合には、シス(Z)異性体とトランス(E)異性体の両方が本発明の範囲内となる。抗生物質が互変異性型(ケト−エノール互変異性体など)で存在する場合には、各互変異性型は、本発明の範囲内に含まれるものとして考慮される。例えば、一実施形態では、アミカシンは、アミカシン塩基、又はアミカシン塩(例えば、硫酸アミカシン又は二硫酸アミカシン)として医薬組成物に含まれる。別の実施形態では、ストレプトマイシン塩基又は薬学的に許容されるストレプトマイシン塩が医薬組成物に含まれる。
本明細書で提供される医薬組成物に使用される抗生物質はまた、1つ以上の水素で重水素化され得る。
さらなる実施形態では、リポソームに封入されたアミノグリコシドは、医薬組成物に、約10mg/mLアミノグリコシド以上、約20mg/mLアミノグリコシド以上、約30mg/mLアミノグリコシド以上、約40mg/mLアミノグリコシド以上、約50mg/mLアミノグリコシド以上、約60mg/mLアミノグリコシド以上、約70mg/mLアミノグリコシド以上、又は約80mg/mLアミノグリコシド以上の濃度で含まれる。さらなる実施形態では、リポソームに封入されたアミノグリコシドは、アミカシン又はストレプトマイシン(例えば、硫酸アミカシン又は硫酸ストレプトマイシン)である。別の実施形態では、リポソームに封入されたアミノグリコシドは、医薬組成物に、約10mg/mL〜約150mg/mLアミノグリコシド、約20mg/mL〜約100mg/mLアミノグリコシド、約30mg/mL〜約90mg/mLアミノグリコシド、又は約40mg/mL〜約90mg/mLアミノグリコシドの濃度で含まれる。
本発明は、一つには、リポソーム含有物を、細胞内か又は細菌バイオフィルムに送達(例えば、バイオフィルムへの浸透又はバイオフィルムの表面での送達のいずれか)できるようにする、リポソームに封入された抗生物質を含む医薬組成物の使用に基づくものである。種々の脂質膜成分が、この目標を達成するのに有用である。理論に束縛されることを望まないが、本発明の組成物は、1つ以上の機序により抗生物質のリポソーム放出を実現すると考えられる。一実施形態では、リポソーム脂質膜は、構造的変化又は電気的変化を受ける。構造的変化又は電気的変化は、リポソームの環境特性に起因し得る。例えば、一実施形態では、リポソームの脂質膜成分又はその一部分は、酸性条件下で(例えば、リポソームの環境におけるpHの低下に起因して)、又はカルシウムもしくは酵素などの二次的因子の存在下で、物理的(例えば構造的)又は電荷的変化を受ける。一実施形態では、二次的因子は、エンドソーム、リソソーム、ファゴソーム、又はファゴリソソームに含まれている。あるいは又は加えて、例えば、リポソーム含有物の放出を可能にする動的膜をもたらすように、1つ以上の中程度に安定なリポソーム脂質膜成分を使用することで、構造変化が生じ得る。
構造的及び/又は電気的変化により、リポソーム含有物が漏出し、及び/又はリポソームと標的膜(例えば、真核生物の原形質膜、又はエンドソーム膜、ファゴソーム膜、ファゴリソソーム膜、もしくはリソソーム膜)との融合事象が促進される。標的膜と融合することができるリポソームは、「膜融合性」として本明細書で称される。pH又は酵素などの二次的因子に応じて含有物を放出することができるリポソームは、「誘発可能な」リポソームとして本明細書で称される。膜融合性リポソームと誘発可能なリポソームの両方が、本発明の範囲内である。
一実施形態では、リポソーム膜が、エンドソーム膜、ファゴソーム膜、ファゴリソソーム膜、又はリソソーム膜と融合した後に、細胞サイトゾル内に抗生物質が放出される。
一実施形態では、リポソームは「誘発可能な」リポソームであり、該リポソームは、エンドソーム、リソソーム、ファゴソーム、ファゴリソソーム内にリポソーム含有物を放出して、それに引き続く膜融合及びサイトゾル放出を伴うか、又は細菌バイオフィルムでその含有物を放出する。
pH感受性を有するリポソームは、生理学的pHでは安定であるが、酸性条件(pH低下)下、例えば、エンドソーム内腔、ファゴソーム内腔、もしくはファゴリソソーム内腔に存在する条件、又は炎症性、感染性、及び/もしくは腫瘍化組織の酸性環境下で不安定になる。酸性条件(又は何か他の環境条件)下で転移することができるリポソームの脂質成分により、リポソームの内部含有物が環境中に放出される。細胞との融合事象の場合には、リポソーム含有物が放出された結果、リポソーム有効搭載量が細胞内に送達される。種々の膜融合性のリポソーム脂質成分及び/又は誘発可能なリポソーム脂質成分と、それを生成するための方策とが本明細書で提供される。
別の実施形態では、リポソームは、「動的な」脂質膜を(例えば、コレステロール又は主相転移温度が37℃を超える飽和鎖脂質を有することなく)利用して、含有物の放出を可能にする。この実施形態の例として、不飽和リン脂質を含む脂質膜成分が挙げられる。一実施形態では、リン脂質は不飽和ホスファチジルコリンである。さらなる実施形態では、ホスファチジルコリンは1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)である。
本明細書に記載の組成物は、以下にさらに説明するように、肺NTM感染症を含めたいくつかの細胞内感染症の治療に有用である。
本明細書で提供される医薬組成物の各リポソームは、1つ以上の脂質を含むリポソーム膜(本明細書ではリポソームの「脂質成分」と称する)を有する。一実施形態における脂質成分は、合成脂質、半合成脂質、天然に存在する脂質、又はそれらの組み合わせを含む。さらに、正味中性、カチオン性、及び/又はアニオン性の脂質が、脂質成分における脂質として使用され得る。
一実施形態におけるリポソームの脂質成分は、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(POPC)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、N−アシルホスファチジルエタノールアミン(NAPE)、又はそれらの組み合わせを含む。さらなる実施形態では、リポソームの脂質成分は、コレステロール、D−α−トコフェロール−ヘミスクシナート(THS)、コレステリルヘミスクシナート(CHEMS)、ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロールナトリウム(DPPG−Na)又はそれらの組み合わせを含む。
一実施形態では、リポソームの脂質成分は、以下のうちの1つからなる:(i)DOPC;(ii)POPC;(iii)DOPC、及びDPPG−Na;(iv)POPE、コレステロール、及びDOPC;(v)POPE、コレステロール、THS、及びDOPC、又は(vi)POPE、CHEMS、及びDOPC。
一実施形態では、脂質成分は不飽和ホスファチジルエタノールアミン(PE)を含む。例えば、一実施形態における不飽和PEは、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、N−アシルホスファチジルエタノールアミン(NAPE)、又は1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(POPE)である。さらなる実施形態では、不飽和PEは、パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(POPE)である。なおもさらなる実施形態では、リポソームの脂質成分は、POPEと、コレステロール又はCHEMSのいずれかとを含む。
不飽和PEはそれ自体で(すなわちリポソームの単一脂質成分として)二重層を形成することはない。その代わりに、不飽和PEは、二重層構造を与える脂質の添加によってリポソームに安定化され得る。リポソームの一実施形態では、脂質成分は、不飽和PEと、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)又はオレイン酸(OA)とを含む。別の実施形態における不飽和PEとオレイン酸とを備えたリポソーム脂質成分は、コレステロールを含む。例えば、不飽和PEとオレイン酸とは、2:1のモル比で存在し得る。別の実施形態では、不飽和PE、オレイン酸、及びコレステロールは、2:1:2のモル比で存在する。別の実施形態において、不飽和PEを含むリポソーム脂質成分は、コレステロールとジドデシルジメチルアンモニウム(DODAC)とを含み、任意選択的にホスファチジルエタノールアミン(PE)−PEGをさらに含む。不飽和PEと他の成分とを含む種々のリポソーム脂質成分を、表2、表3、及び表4に提供し、本明細書に記載の組成物及び方法での使用に適用することができる。
本明細書で使用するための脂質の他の組み合わせとして、以下に限定されないが、DOPE/OA、DOPE/パルミトイルホモシステイン(PHC)、DOPE/ジパルミトイルスクシニルグリセロール(DSPG)、及びDOPE/コレステリルヘミスクシナート(CHEMS)が挙げられる。
リポソームの別の実施形態では、脂質成分は、DOPEとジオレオイルホスファチジルセリン(DOPS)とを含む。さらに別の実施形態では、リポソームの脂質成分は、DOPEと、N−スクシニル−DOPE又はN−グルタリル−DOPEとを含む。理論に束縛されることを望まないが、リポソームにおいて負電荷を帯びた頭部を有する脂質を使用すると、酸性化によって脂質電荷が中和し、リポソーム二重層の安定性が低減すると考えられる。リポソーム二重層の安定性が低減すると、リポソームが標的膜に融合し、及び/又はリポソームから抗生物質が放出され得る。
一実施形態では、Lutwycheによって記述された脂質の組み合わせのうちの1つを、本明細書に記載の医薬組成物及び方法におけるリポソーム脂質成分としての用途に適用することができる(Lutwyche et al.(1998).Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42,pp.2511−2520、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される)。一実施形態では、脂質成分は、表2〜表4の脂質成分(及びそれらの組み合わせ)のうちの1つから選択される。
一実施形態では、脂質成分は、DOPE、N−スクシニル−DOPE、及びPEG−セラミドを含む。さらなる実施形態では、DOPE/N−スクシニル−DOPE/PEG−セラミド脂質成分のモル比は、69.5:30:0.5又は65:30:5である。別の実施形態では、脂質成分は、DOPE、N−スクシニル−DOPE、コレステロール、及びPEG−セラミドを含む。さらなる実施形態では、DOPE/N−スクシニル−DOPE/コレステロール/PEG−セラミド脂質成分のモル比は、49.5:30:20:0.5又は45:30:20:5である。
一実施形態におけるリポソームの脂質成分は、Simoesによって記述された成分のうちの1つである(Simoes et al.(2004).Advanced Drug Delivery Reviews 56,pp.947−965、その全体が参照により本明細書に援用される)。
一実施形態におけるリポソームの脂質成分は、コレステリルヘミスクシナート(CHEMS)を含む。さらなる実施形態では、脂質成分はDOPEを含む。別の実施形態では、リポソームの脂質成分は、N−アシルホスファチジルエタノールアミン(NAPE)、1,2−ジオレオイルオキシ−3−ジメチルアミノプロパン(DODAP)、及び1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)を含む。さらなる別の実施形態では、リポソームの脂質成分は、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(POPE)、コレステロール、及びD−α−トコフェロール−ヘミスクシナート(THS)を含む。
リポソームの脂質膜成分は、一実施形態において、ホスファチジルコリン(PC)と組み合わせたオレイルアルコール(OAlc)を含む。理論に束縛されることを望まないが、OAlcは、その水酸基を介してPCのリン酸基における酸素原子と水素結合を形成することができ、その結果、DOPEの形態と同様の形態を有する複合体をもたらす。これは、ラメラ相からヘキサゴナルII相への脂質転移に対するエネルギー障壁を低下させ、そのことが膜不安定化に関与する可能性がある(例えば、Sudimack et al.(2002).Biochimica et Biophysica Acta 1564 pp.31−37を参照されたく、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される)。
酸性pHで相転移又は構造転移を受けるリポソームに加えて、酵素的に誘発されるリポソームの放出手法を用いることができる。酵素的に誘発されるリポソームの放出は、Thompsonにより、Advanced Drug Delivery Reviews 38,pp.317−338(1999)で概説されており、その開示は、あらゆる目的に対しその全体が参照により本明細書に援用される。本明細書に記載のこうした酵素的に誘発されるリポソームの放出は、本発明の組成物及び方法で用いられ得る。
一実施形態では、リポソームの脂質成分はステロールを含む。本発明での使用のためのステロール類としては、以下に限定されないが、コレステロール、コレステロールヘミスクシナート、コレステロールのエステル類、コレステロールの塩類(硫酸水素コレステロール及び硫酸コレステロールを含む)、エルゴステロール、エルゴステロールのエステル類(エルゴステロールヘミスクシナートを含む)、エルゴステロールの塩類(硫酸水素エルゴステロール及び硫酸エルゴステロールを含む)、ラノステロール、ラノステロールのエステル類(ラノステロールヘミスクシナートを含む)、ラノステロールの塩類(硫酸水素ラノステロール及び硫酸ラノステロールを含む)、ならびにトコフェロール類が挙げられる。トコフェロール類としては、トコフェロール、トコフェロールのエステル類(トコフェロールヘミスクシナートを含む)、トコフェロールの塩類(硫酸水素トコフェロール及び硫酸トコフェロールを含む)が挙げられ得る。用語「ステロール化合物」は、ステロール類、トコフェロール類などを含む。様々なステロール類と、コレステロールヘミスクシナートなどのその水溶性誘導体とを使用して、リポソームが形成される;例えば、米国特許第4,721,612号(その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される)を参照されたい。PCT国際公開第85/00968号(その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される)には、アルファ−トコフェロールとその特定の誘導体とを含有するリポソーム内に薬剤を封入することによって、薬剤の毒性を低減させる方法が記載されていた。また、様々なトコフェロール類とその水溶性誘導体とを使用して、リポソームが形成される。これについてはPCT国際公開第87/02219号を参照されたく、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される。
本明細書で提供される医薬組成物の「抗生物質対脂質成分」の重量比(重量比は、「抗生物質対脂質」、「抗生物質:脂質」、又は「抗生物質:脂質成分」としても本明細書で称され、「A:L」と省略される)は、一実施形態では、約0.5:1以上、約1:1以上(例えば約1(抗生物質):1(脂質))、約1.5:1以上(例えば約1.5(抗生物質):1(脂質))、約2:1以上(例えば約2(抗生物質):1(脂質))、約2.5:1以上(例えば約2.5(抗生物質):1(脂質))である。
別の実施形態では、「抗生物質対脂質成分」の重量比は、約0.5対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分)、約1対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分)、約1.25対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分)、約1.5対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分)、約1.75対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分)、又は約2対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分)である。
抗生物質対脂質の比が、用語「以上」を含む範囲として表されている場合、その「以上」は該比の抗生物質成分を意味する。その点において、抗生物質対脂質成分の比「2対1以上」には、2重量部以上の抗生物質を有する比が含まれる。
本明細書に記載の医薬組成物の別の実施形態では、リポソームに封入された抗生物質と遊離抗生物質の両方を含む医薬組成物が提供される。封入された抗生物質と遊離抗生物質とは同一であっても、異なっていてもよい。一実施形態では、リポソームに封入された抗生物質と遊離抗生物質の両方が、アミノグリコシド(表1を参照)であるか又はその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、アミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩は、それぞれ硫酸アミカシンである。
一実施形態では、遊離抗生物質対抗生物質封入リポソームの重量比は、約1:100〜約100:1、約1:50〜約50:1、約1:10〜約10:1、約1:5〜約5:1、約1:4〜約4:1、約1:3〜約3:1、又は約1:2〜約2:1である。
投与容量を最小化し、かつ患者の投与時間を低減するために、一実施形態では、抗生物質(例えば、アミノグリコシドのアミカシン、もしくはストレプトマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩)をリポソームに極めて効率良く封入し、かつ抗生物質対脂質成分比をできる限り高くすることが重要である。
本明細書に記載のリポソームは、一実施形態では、溶媒注入(フラッシュ沈殿とも称される)プロセスにより製造される。「溶媒注入」は、1種以上の脂質を少量のプロセス適合性の溶媒に溶解して脂質溶液を形成することと、続いてその溶液を1種以上の抗生物質を含有する水性媒体に添加することとを含むプロセスである。典型的には、プロセス適合性の溶媒は、水性溶媒と混合でき、透析などの水性プロセスで洗い流すことができるものである。一実施形態におけるアルコールは、製造プロセスで用いられる溶媒である。「エタノール注入」は溶媒注入の1種であり、1種以上の脂質を少量のエタノールに溶解して脂質溶液を形成することと、続いてその溶液を生物活性剤を含有する水性媒体に添加することとを含むプロセスである。用語「溶媒注入」はまた、製剤成分の2つの流れがまずインラインで混合されるインライン注入プロセスを含む。
一実施形態では、本発明のリポソーム抗生物質製剤は、脂質溶液の流れが抗生物質溶液の流れとインラインで混合されるインライン注入法で調製される。例えば、2つの溶液は、Y型コネクター又はT型コネクターにより先導される混合管内にてインラインで混合され得る。インライン注入法は、脂質溶液がバルクの抗生物質溶液中に入る流れとして注入される方法とは異なっている。インライン注入法によって、脂質溶液がバルクの抗生物質溶液中に注入されるバルク注入法よりも、脂質対薬剤の比がより低く(したがって、薬剤対脂質の比がより高く)なり、また封入効率が高くなる。インライン注入プロセスは、流量、温度、抗生物質濃度、脂質濃度、及び注入工程後の塩添加などのパラメータを変えることによってさらに改変され得る。注入後、例えば、封入されていない抗生物質の全て又は実質的に全てを調製物から除去するために、1つ以上の洗浄工程を利用することができる。例えば、一部の実施形態では、封入されていない抗生物質は、接線流濾過(TFF)又は透析濾過を用いて除去される。
一実施形態では、本明細書に記載のリポソームは、米国特許出願公開第2013/0330400号、又は米国特許第7,718,189号に記載された方法のうちの1つによって製造され、それらの特許文献の各々はあらゆる目的に対しその全体が参照により援用される。しかしながら、リポソームは様々な方法により生成され得る。一実施形態では、米国特許出願公開第2008/0089927号に記載されている方法のうちの1つ以上を本明細書において使用して、本明細書に記載のリポソームを生成する。米国特許出願公開第2008/0089927号の開示は、あらゆる目的に対しその全体が参照により援用される。例えば、一実施形態では、少なくとも1つの脂質と抗生物質とがコアセルベート(すなわち、分離液体相)で混合されて、リポソーム組成物を形成する。コアセルベートは、脂質と混合する前、脂質と混合する間、又は脂質と混合した後に、形成され得る。さらに、コアセルベートは、抗生物質のコアセルベートであり得る。
一実施形態において、リポソーム分散物は、1つ以上の脂質(すなわち、リポソーム脂質成分又はその一部分)を有機溶媒に溶解させて脂質溶液を形成することにより生成され、また抗生物質(例えばアミノグリコシド)のコアセルベートは、抗生物質(例えばアミノグリコシド)水溶液を脂質溶液と混合させることから生じる。さらなる実施形態において、有機溶媒はエタノールである。
一実施形態において、リポソームは、ソニケーション法、押出法、ホモジナイゼーション法、膨張法、電鋳法、インバーテッドエマルション(inverted emulsion)法、嵌合融合法、又は逆蒸発法により作製される。Banghamの方法(J.Mol.Biol.(1965))は、一般的な多重膜小胞(MLV)を作製する。Lenkら(米国特許第4,522,803号、同第5,030,453号、及び同第5,169,637号)、Fountainら(米国特許第4,588,578号、その全体があらゆる目的に対し参照により援用される)、及びCullisら(米国特許第4,975,282号、その全体があらゆる目的に対し参照により援用される)は、多重膜リポソームを製造する方法を開示しており、それらのリポソームは、その水性区画の各々に、実質的に等しい膜間溶質分布を有している。Paphadjopoulosらの米国特許第4,235,871号(あらゆる目的に対しその全体が参照により援用される)は、逆相蒸発によるオリゴ膜状リポソームの調製を開示している。各方法は、本発明を用いた使用に適合可能である。
単層小胞は、例えば米国特許第5,008,050号及び米国特許第5,059,421号の押出法など多くの技術によりMLVから作製され得る。当該特許の各々は、あらゆる目的に対しその全体が参照により本明細書に援用される。ソニケーション及びホモジナイゼーションを使用して、大きなリポソームから小さい単層リポソームを製造することもできる(例えば、Paphadjopoulosら(1968);Deamer及びUster(1983);ならびにChapmanら(1968)を参照されたく、各文献は、あらゆる目的に対しその全体が参照により本明細書に援用される)。
Banghamら(J.Mol.Biol.13,1965,pp.238−252、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される)のリポソーム調製は、有機溶媒中でリン脂質を懸濁させ、次いでそれを乾燥するまで蒸発させて、反応管上にリン脂質膜を形成させることを含む。次に、適切な量の水相を加え、混合して「膨張」させ、リポソームを得る。得られたリポソームは多重膜小胞(MLV)からなり、機械的手段により分散される。この調製により、Papahadjopoulosら(Biochim.Biophys.Acta.135,1967,pp.624−638、その全内容があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される)に記載される小さなソニケート化単層小胞、及び大きな単層小胞の発生の基礎が提供される。
大きな単層小胞(LUV)を作製するための技術、例えば逆相蒸発法、注入法、及び洗浄剤希釈などを使用して、本明細書に提示される医薬組成物における使用のためのリポソームを製造することができる。これら方法、及びリポソームを製造するための他の方法に関する概説は、Liposomes,Marc Ostro,ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,1983,Chapter 1内に見出すことができ、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される。また、Szoka,Jr.ら(Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9,1980,p.467)を参照されたく、当該文献もまた、あらゆる目的に対しその全体が参照により本明細書に援用される。
リポソームの他の作製方法としては、逆相蒸発小胞(REV:reverse−phase evaporation vesicles)を形成するものが挙げられる(米国特許第4,235,871号、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される)。実質的に同等の層状溶質分布を有すると特徴づけられている他種のリポソームを使用することもできる。この種のリポソームは、安定複層小胞(SPLV:stable plurilamellar vesicles)と命名されており、米国特許第4,522,803号に規定され、また米国特許第4,588,578号に記載される単相小胞と、上述の凍結融解多重膜小胞(FATMLV:frozen and thawed multilamellar vesicles)とを含む。上述の参考文献の各々の開示は、あらゆる目的に対しその全体が参照により援用される。
一実施形態において、医薬組成物は、光散乱法により計測される場合、およそ0.02マイクロメートル〜およそ3.0マイクロメートル、例えば約0.05マイクロメートル〜約1.0マイクロメートル又は約0.1マイクロメートル〜約1.0マイクロメートルの範囲の平均直径を有するリポソームを含む。
本発明の一態様では、細菌感染症、又は細菌感染症に関連した疾患を治療する方法が提供される。一実施形態では、方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載の医薬組成物のうちの1つの有効量を投与することを含む。全体を通して説明されるように、医薬組成物は、リポソームに封入された抗生物質を含み、一部の実施形態では、遊離抗生物質(すなわち、封入されていないもの)をも含む。リポソームの脂質成分又はその一部分は、一実施形態では、不飽和リン脂質を含む。リポソーム膜は、一実施形態では、酸性pHで又は環境因子(例えば、酵素反応)に呼応して、構造転移又は相転移する。あるいは又は加えて、リポソームは、膜融合性であるか又は動的であり、脂質成分はそれに応じて選択される。種々の例示的なリポソーム脂質成分を、上記に表2、表3、及び表4にて提供する。一実施形態における細菌感染症は、肺細菌感染症、内皮感染症、脳細胞感染症、又は冠状動脈感染症である。さらなる実施形態では、細菌感染症は肺細菌感染症である。なおもさらなる実施形態では、肺細菌感染症は肺NTM感染症である。例えば、肺NTM感染菌は、M.アブセサス(M.abscessus)、M.カンサシイ(M.kansasii)、M.フォーチュイタム(M.fortuitum)、M.ケロナエ(M.chelonae)、M.キセノピ(M.xenopi)、又はM.シミエ(M.simiae)である。
「治療すること」(treating)という用語は、以下を含む:(1)状態、障害、もしくは病態に苦しむ可能性があるか又は罹患しやすい素因があるが、該状態、障害、もしくは病態の臨床症状又は不顕性症状をまだ経験していないか、又はまだ示していない対象において発現する、状態、障害、もしくは病態の臨床症状の出現を防止又は遅延させること;(2)状態、障害、又は病態を阻害すること(すなわち、少なくとも1つのその臨床症状又は不顕性症状に関し、疾患の発現を停止、低下、もしくは遅延させるか、又は維持治療の場合においては、その再発を停止、低下、もしくは遅延させること);及び/又は(3)病態を緩和すること(すなわち、状態、障害もしくは病態、又はその臨床症状もしくは不顕性症状のうちの少なくとも1つの軽減をもたらすこと)。治療される患者に対する利益は、統計的に有意であるか、又は患者もしくは医師に少なくとも知覚可能である。
「有効量」は、所望の治療反応をもたらすのに十分な、本明細書に記載の組成物又は方法で用いられる抗生物質(例えば、アミカシン又は硫酸アミカシンなどのアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩)の量を意味する。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、医薬組成物、例えばストレプトマイシン又はアミカシン(例えば硫酸アミカシン)などのリポソームに封入されたアミノグリコシドを、それを必要とする患者に吸入を介して(例えばネブライザーを介して)投与することを含む。一実施形態では、組成物に付与されるアミノグリコシドの量は、約100mg〜約1000mg、例えば約100mg〜約900mg、約100mg〜約800mg、約200mg〜約700mg、約100mg〜約600mgである。別の実施形態では、組成物に付与されるアミノグリコシドの量は、約200mg〜約800mg、又は約300mg〜約800mg、又は約400mg〜約800mgである。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の医薬組成物のうちの1つを、細菌感染症(例えば、肺NTM感染症)の治療を必要とする患者に、投与期間の間、投与することを含む。投与期間は、一実施形態では、1日1回の投与又は1日2回の投与を含む。一実施形態における組成物の投与は、毎日(例えば1日1回)、隔日、又は3日毎に行われる。種々の投与期間が用いられ得る。例えば、一実施形態では、投与期間は、約15日〜約200日、例えば約45日〜約200日、又は約45日〜約170日、又は約80日〜約180日である。例えば、本明細書で提供される方法は、本明細書に記載の組成物のうちの1つの有効量を、単回投与セッションで1日1回、約15日〜約200日又は約80日〜約180日の投与期間の間、それを必要とする患者に投与することを含む。別の実施形態では、投与期間は約50日〜約90日である。
本明細書に記載の細菌感染症治療方法の一実施形態では、医薬組成物を、単回投与セッションで1日1回、それを必要とする患者に投与する。さらなる実施形態では、組成物をネブライザーを介したエアロゾルとして投与する。別の実施形態では、方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載の組成物のうちの1つを隔日又は3日毎に投与することを含む。さらに別の実施形態では、方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載の組成物のうちの1つを1日2回投与することを含む。
一実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物により治療可能な細菌感染症は、マイコバクテリア感染症である。一実施形態におけるマイコバクテリア感染菌は、結核菌(M.tuberculosis)又はらい菌(M.leprae)である。他の実施形態は、全体を通して説明されるように、肺NTM感染症などのNTM感染症の治療を含む。
一実施形態では、サルモネラ属(Salmonella)(例えば、サルモネラ・チフィリウム(Salmonella typhimurium)、サルモネラ・チフィ(Salmonella typhi))、リステリア属(Listeria)(例えば、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogens)、例として髄膜炎及び敗血症に関連するリステリア属(Listeria))、もしくはフランシセラ属(Francisella)の細菌感染症、又はかかる感染症に関連した疾患が、本明細書で提供される方法及び組成物のうちの1つを用いて治療される。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法は、サルモネラ・チフィ(Salmonella typhi)感染症に関連する腸チフスを治療するのに用いられる。
フランシセラ属(Francisella)は、マクロファージの通性細胞内寄生体を含むグラム陰性菌の一属である。細胞内感染症、及びそれぞれの細菌に関連する疾患を治療するために、これらの細菌は本明細書で提供されるリポソームにより標的とされ得る。例えば、ツラレミアは、フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis)によって引き起こされるため、本明細書で提供される方法及び組成物により治療可能である。F.ノビシダ(F.novicida )及びF.フィロミラジア(F.philmiragia)は、侵襲性全身感染症に関連し、したがって本明細書で提供されるリポソームにより同様に標的とされ得る。
一実施形態では、大腸菌(Escherichia coli(E.coli))細胞内感染症の治療を必要とする患者を、本明細書で提供される方法及び組成物のうちの1つを用いて治療する。例えば、一実施形態における患者は、細菌性敗血症又は髄膜炎の患者である。大腸菌(E.coli)は、細菌敗血症及び髄膜炎などの細胞内感染症を引き起こすものとして知られている。これらの感染症のうちの1つを有する患者は、感染症に対抗するために、本明細書に記載の医薬組成物のうちの1つを投与され得る。例えば、医薬組成物は、脳微小血管内皮細胞を標的にして、新生児の細菌敗血症及び髄膜炎を治療することができる。
本明細書で提供されるリポソームにより標的とされ得る他の病原体として、以下に限定されないが、レンサ球菌L型、ストレプトバシラス・モニリフォルミス(Streptobacillus moniliformis)、トリパノソーマ類、コクシエラ・ブルネッティ(Coxiella burnetii)、トリパノソーマ類、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogens)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)、P.ジンジバリス(P.gingivalis)、エイケネラ・コローデンス(Eikenella corrodens)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、クラミジア属(Chlamydia)、タンネレラ・フォーサイシア(Tannerella forsythia)、トレポネーマ・デンティコラ(Treponema denticola)、マイコプラスマ属(Mycoplasma)、エルシニア属、サルモネラ・チフィリウム、ボレリア属(Borrelia)種が挙げられる。
別の実施形態では、細菌感染症は、以下のうちの1つから選択される:ストレプトバシラス属(Streptobacillus)(例えば、ストレプトバシラス・モニリフォルミス(Streptobacillus moniliformis))、トリパノソーマ属(Trypanosoma)(例えば、トリパノソーマ・ブルセイ(Trypanosoma brucei)、睡眠病及びナガナ病に関連)、コクシエラ・ブルネッティ(Coxiella burnetii)(Q熱の原因因子)、ストレプトコッカス属(Streptococcus)(例えば、レンサ球菌(Streptococcal)L型;S.ミュータンス(S.mutans)、S.ピオゲネス(S.pyogenes);S.アガラクチア(S.agalactiae))、ポルフィロモナス属(Porphyromonas)(例えば、P.ジンジバリス(P.gingivalis))、エイケネラ・コローデンス(Eikenella corrodens)、プレボテラ属(Prevotella)(例えば、プレボテラ・メラニノゲニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia))、クラミジア属(Chlamydia)(例えば、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis))、タンネレラ・フォーサイシア(Tannerella forsythia)、トレポネーマ属(Treponema)(例えば、トレポネーマ・デンティコラ(Treponema denticola)、トレポネーマ・パラジウム(Treponema palladium)、トレポネーマ・カラテウム(Treponema carateum))、マイコプラスマ属(Mycoplasma)(M.ジェニタリウム(M.genitalium)、M.ニューモニエ(M.pneumoniae))、エルシニア属(Yersina)(Y.ペスティス(Y.pestis)、Y.アルドバエ(Y.aldovae)、Y.アレクシシアエ(Y.aleksiciae)、Y.ベルコビエン(Y.bercovien)、Y.エンテロコリチカ(Y.enterocolitica)、Y.エントモファガ(Y.entomophaga)、Y.フレデリクセニイ(Y.frederiksenii)、Y.インターメディア(Y.intermdia)、Y.クリステンセニイ(Y.kristensenii)、Y.マッセリエンシス(Y.massiliensis)、Y.モラレッティイ(Y.mollaretii)、Y.ヌルミイ(Y.nurmii)、Y.ペカネニイ(Y.pekkanenii)、Y.フィロミレジア(Y.philomiragia)、Y.シュードツベルクロシス(Y.pseudotuberculosis)、Y.ローディ(Y.rohdei)、Y.ラッケリ(Y.ruckeri)、Y.シミリス(Y.similis))、コリネバクテリウム属(Corynebacterium)(例えば、C.ジフテリア(C.diphtheria))、又はボレリア属(Borrelia)の感染症。他の実施形態には、ロドコッカス属(Rhodococcus)(例えば、R.エクイ(R.equi)及び/又はR.ファシアンス(R.fascians))感染症の治療が含まれる。
別の実施形態では、細菌感染症は、マラリア原虫感染症、エントアメーバ属(Entamoeba)(例えば、エントアメーバ・ヒストリチカ(Entamoeba histolytica)、エントアメーバ・ディスパー(Entamoeba dispar))の感染症、又はクリプトスポリジウム属(Cryptosporidium)(例えば、クリプトスポリジウム・パルバム(Cryptosporidium parvum))の感染症である。
本明細書で提供される方法及び組成物で治療可能な他の細菌感染症として、以下に限定されないが、シゲラ属(Shigellae)(例えばS.ボイディ(S.boydii)、S.ディゼンテリエ(S.dysenteriae)、S.フレキシネリ(S.flexneri)、S.ソンネイ(S.sonnei))、L.ニューモフィラ(L.pneumophila)、リケッチア属(Rickettsia)、レジオネラ(Legionella)菌(L.ニューモフィラ(L.pneumophila)、L.ロングビーチェ(L.longbeachae)、L.フィーレイィ(L.feeleii)、L.ミクダデイ(L.micdadei)、L.アニサ(L.anisa)など)、ならびにこうした病原体に関連する疾患(例えば、レジオネラ属(Legionella)感染症の場合にはレジオネラ症及びポンティアック熱;シゲラ属(Shigella)感染症の場合には赤痢;リケッチア属(Rickettsia)の場合にはチフス及び他の節足動物媒介疾患)が挙げられる。
本発明の一実施形態は、サルモネラ属(Salmonella)感染症を、治療を必要とする患者において治療する方法を提供する。方法は、本明細書に記載の医薬組成物のうちの1つの有効量を、投与期間の間、患者に投与することを含む。本発明の別の実施形態は、リステリア属(Listeria)感染症を、治療を必要とする患者において治療する方法を提供する。方法は、本明細書に記載の医薬組成物のうちの1つの有効量を、投与期間の間、患者に投与することを含む。本発明のさらに別の実施形態は、マイコバクテリウム属(Mycobacterium)感染症(例えば、NTM)を、治療を必要とする患者において治療する方法を提供する。方法は、本明細書に記載の医薬組成物のうちの1つの有効量を、投与期間の間、患者に投与することを含む。
一実施形態では、細菌感染症は、NTM感染症、例えば肺NTM感染症である。非結核性抗酸菌は、感受性のある個体に重篤な肺疾患を引き起こし得る、土壌や水中に見られる生物体であり、今のところそれに対する有効な治療法は限定的であり、承認されている療法は存在しない。NTM疾患の有病率は増加していると報告されており、米国胸部学会からの報告によると、米国での結核の有病率よりも高いと見られている。米国国立バイオテクノロジー情報センターによると、疫学調査では、NTM感染症は発展途上国で増加しており、おそらく生水の使用が原因であると示されている。特徴的表現型を有する女性が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子に欠陥を有する患者と同様に、NTM感染症にかかるリスクがより高いと考えられている。一般に、NTM肺疾患を有し、病的状態の進行かつ死亡率上昇のリスクが高い群は、空洞病巣を有し、BMIが低く、高齢で、依存疾患指数の高い群である。
肺NTM感染症(本明細書においてNTM肺感染症とも称される)は、進行性炎症と肺の損傷とをもたらし得る慢性病態であることが多く、気管支拡張症及び空洞性疾患によって特徴づけられる。NTM感染症は、医学的管理のために長期の入院が必要になることが多い。治療には、通常、特に重症の患者又は先行治療の試みがうまくいかなかった患者において、忍容性が低く、かつ限定的な有効性を有し得る多剤併用レジメンが必要になる。Clarity Pharma Researchにより実施された会社主催の患者カルテ調査によれば、米国において、2011年の間に、NTM肺疾患に罹患しているおよそ50,000人の患者が診療所で受診した。
NTM感染症により引き起こされる肺疾患の管理は、長期の多剤併用レジメンを含むが、このレジメンは薬剤毒性及び最適以下の転帰を伴うことが多い。NTM培養を陰性化することは、治療目的の1つであり、肺NTM感染症の患者において最も臨床的に重要な微生物学的エンドポイントに相当する。
一実施形態では、本発明は、肺NTM感染症を、治療を必要とする患者において治療する方法を提供する。一実施形態における方法は、患者に、本明細書に記載の医薬組成物のうちの1つの有効量を投与することを含む(例えば、かかる組成物の脂質成分及び抗生物質成分に関しては表1、表2、表3、及び表4を参照のこと)。一実施形態では、抗生物質はアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、NTM肺感染症は不応性非結核性抗酸菌肺感染症である。一実施形態では、患者には、治療及び/又はNTM培養陰性化の前と比べて、投与期間の間、又は投与期間の後に、6分歩行試験(6MWT)における歩行メートル数の増加が見られる。培養陰性化は、月毎の喀痰試料が少なくとも3か月連続してNTM細菌に対して陰性となることとして定義される。培養陰性化の評価は、投与期間の間に開始することができる。
治療反応は、ユーザー(例えば、臨床医)が治療に有効な反応として認識する任意の反応であり得る。NTM感染症に対しては、治療反応は通常、1つ以上のNTMの増殖もしくは繁殖の低減、阻止、遅延又は防止、あるいは1つ以上のNTMの死滅にあたる。治療反応はまた、肺機能、例えば、1秒における強制呼気量(FEV1)の改善にも反映され得る。患者がNTM肺感染症の治療を受ける一実施形態では、治療反応は、マイコバクテリア培養の完全な半定量的スケールでのベースラインからの変化か、又は6MWTにおける歩行距離の改善として測定される。さらに、治療反応の評価に基づいて、適切な治療期間、適切な用量、及び任意の可能性のある併用療法を決定することは、当業者の技能の範囲である。
一実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物によって治療可能なNTM肺感染菌は、M.アビウム(M.avium)、M.アビウム亜種(M.avium subsp.)ホミニスイス(hominissuis)(MAH)、M.アビウム亜種(M.avium subsp.)パラ結核菌(paratuberculosis)(クローン病)、M.アブセサス(M.abscessus)、M.ケロナエ(M.chelonae)、M.インディクスプラニ(M.indicus pranii)、M.ボルレティイ(M.bolletii)、M.カンサシイ(M.kansasii)、M.ウルセランス(M.ulcerans)、M.アビウム(M.avium)、M.アビウムコンプレックス(M.avium complex)(MAC)(M.アビウム(M.avium)及びM.イントラセルラーレM.intracellulare)、M.コンスピキュウム(M.conspicuum)、M.ペレグリヌム(M.peregrinum)、M.イムノゲナム(M.immunogenum)、M.キセノピ(M.xenopi)、M.マッシリエンス(M.massiliense)、M.マリナム(M.marinum)、M.マルモエンセ(M.malmoense)、M.ムコゲニカム(M.mucogenicum)、M.ノンクロモゲニクム(M.nonchromogenicum)、M.スクロフラセウム(M.scrofulaceum)、M.シミエ(M.simiae)、M.スメグマチス(M.smegmatis)、M.ツルガイ(M.szulgai)、M.テラエ(M.terrae)、M.テラエ(M.terrae)コンプレックス、M.ヘモフィルム(M.haemophilum)、M.ゲナベンス(M.genavense)、M.アシアティクム(M.asiaticum)、M.シモイデイ(M.shimoidei)、M.ゴルドナエ(M.gordonae)、M.ノンクロモゲニクム(M.nonchromogenicum)、M.トリプレックス(M.triplex)、M.レンチフラブム(M.lentiflavum)、M.セラタム(M.celatum)、M.フォーチュイタム(M.fortuitum)、M.フォーチュイタム(M.fortuitum)コンプレックス(M.フォーチュイタム(M.fortuitum)及びM.ケロナエ(M.chelonae))、又はそれらの組み合わせである。さらなる実施形態では、非結核性抗酸菌肺感染菌は、M.アビウムコンプレックス(M.avium complex)(MAC)(M.アビウム(M.avium)及びM.イントラセルラーレM.intracellulare)、M.アブセサス(M.abscessus)、又はM.アビウム(M.avium)である。さらなる実施形態では、M.アビウム(M.avium)感染菌は、M.アビウム(M.avium)亜種ホミニスイス(hominissuis)である。一実施形態では、非結核性抗酸菌肺感染菌は、M.アビウム(M.avium)コンプレックス(MAC)(M.アビウム(M.avium)及びM.イントラセルラーレ(M.intracellulare)である。別の実施形態では、NTM肺感染症は不応性非結核性抗酸菌肺感染症である。他の実施形態には、M.アブセサス(M.abscessus)、M.カンサシイ(M.kansasii)、M.フォーチュイタム(M.fortuitum)、M.ケロナエ(M.chelonae)、M.キセノピ(M.xenopi)、もしくはM.シミエ(M.simiae)、又はそれらの組み合わせの細胞内肺NTM感染症の治療が含まれる。
全体を通して説明されるように、本明細書に記載の組成物及びシステムを用いて、非結核性抗酸菌(NTM)によって引き起こされる感染症を治療する。一実施形態では、本明細書に記載の組成物及びシステムを用いて、マイコバクテリウム・アブセサス(Mycobacterium abscessus)又はマイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)によって引き起こされる感染症を治療する。なおもさらなる実施形態では、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)感染菌は、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)亜種ホミニスイス(hominissuis)である。
一実施形態では、患者は、マイコバクテリウム・アブセサス(Mycobacterium abscessus)、M.カンサシイ(M.kansasii)、M.アブセサス(M.abscessus)、M.フォーチュイタム(M.fortuitum)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、又はM.アビウム(M.avium)コンプレックス(M.アビウム−イントラセルラーレ(M.avium−intracellulare)、「MAC」と省略される)の肺感染症に対して、リポソームアミノグリコシド組成物の吸入送達を介して治療される。さらなる実施形態では、アミノグリコシドは硫酸アミカシンであり、単回投与セッションとして1日1回投与される。なおもさらなる実施形態では、NTM肺感染菌はMACである。
NTM肺感染症は、一実施形態では、空洞病巣を伴う。一実施形態では、NTM肺感染症は結節性感染症である。さらなる実施形態では、NTM肺感染症は、微小の空洞病巣を有する結節性感染症である。
本発明は、一態様では、肺NTM感染症を治療するか、肺NTM感染症に対する予防をもたらすための方法を提供する。治療は、リポソームアミノグリコシド組成物を含む医薬組成物を、組成物の噴霧化を介した吸入により送達することで実現される。一実施形態では、組成物は、リポソームに封入されたアミノグリコシド(例えば、表1のアミノグリコシドのうちの1つ以上から選択されるアミノグリコシド、又はその薬学的に許容される塩)を含む。本明細書に記載の医薬組成物は、上述のように遊離抗生物質を含むこともできる。
一実施形態では、本明細書で提供される組成物を、in vivo及びin vitro感染症モデル(例えば、米国特許出願公開第2015/0283133号に記載の感染症モデル、該特許文献の全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される)でNTM感染症を治療する能力について評価する。
Rose(実施例を参照のこと)に記載された又はRoseを基にしたマクロファージ評価システムを使用することができる(Rose et al.(2014).PLoS One 9(9),e108703.doi:10.1371/journal.pone.0108703、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される)。一部の実施形態におけるマクロファージ源は、THP−1ヒト単球細胞株(ATCC)であり、例えば、5%のウシ胎児血清(Gemini、カリフォルニア州サクラメント)と2mMのL−グルタミンとを添加したRPMI−1640培地(Gibco、イリノイ州シカゴ)で培養され得る。Roseに記載されたTHP−1細胞を、5%CO2の雰囲気で37℃にて維持する。続いて、単球を1mL当たり5×106個の細胞になるまで増殖し、洗浄かつ1mL当たり1×106個の細胞となる濃度まで再懸濁し、播種する。次いで、単層を1mL当たり0.5mgの酢酸ミリスチン酸ホルボールで24時間処理して、単球の成熟を刺激する。細菌を、マックファーランド番号1の濁度標準液との比較により3×108CFU/mlの濃度までハンクス緩衝塩溶液(HBSS)に再懸濁することによって、感染用に調製する。マクロファージ単層の感染に先立って、懸濁液を攪拌し、23ゲージの針を10回通過させて凝集塊を分散させる。懸濁液を段階希釈し、7H10寒天培地上で培養して、接種菌の濃度を確認する。単層をNTM(例えば、M.アビウム亜種ホミニスイス(M.avium subsp.hominissuis)(MAH)、M.アビウム(M.avium)、M.ab.、又は本明細書で述べた他のNTM種)を用いて、10:1の感染多重度で感染させる。感染の1時間後、細胞外細菌を洗浄により除去し、細胞内感染を24時間インキュベートさせる。感染のベースラインの定着後に、リポソーム抗生物質又は対照の添加を、所望の時間経過の間、例えば4日間1日1回などで行う。THP−1細胞を、滅菌H2O中の0.1%のTriton X−100で10分インキュベーションして溶解した後に、CFU算出のために、混合及び希釈し、7H10寒天プレート上で培養する。
別の実施形態では、感染多重度(MOI)約2でM.アブセサス(M.abscessus)(基準株19977又は臨床分離株のStanford A又はNIH26)に1時間曝露したTHP−1細胞を、PMA中で播種及び48時間培養した後に、50mg/mLの抗生物質で23時間インキュベーションして、細胞外NTM個体数を低減させることができる。リポソーム抗生物質製剤を種々の濃度で加え、細胞を37℃で24時間インキュベーションすることができる。ユーザーが選択した24時間処置サイクルの終了時に、細胞を洗浄、溶解、段階希釈、培養し、37℃で4日間インキュベーションして、最終細胞内CFU数を算出する。
一実施形態では、本明細書に記載のNTM法のうちの1つを受けた患者は、リポソームアミノグリコシド組成物の投与期間の間に、又は投与期間が完了した後に、NTM培養陰性化を呈する。培養陰性化は、一実施形態では、月毎の喀痰試料が少なくとも3か月連続してNTM細菌に対して陰性となることとして定義される。培養陰性化の評価は、投与期間の間に開始することができる。一実施形態では、陰性化に要する時間は、約10日、又は約20日、又は約30日、又は約40日、又は約50日、又は約60日、又は約70日、又は約80日、又は約90日、又は約100日、又は約110日である。別の実施形態では、陰性化に要する時間は、該方法を開始した後、約20日〜約200日、約20日〜約190日、約20日〜約180日、約20日〜約160日、約20日〜約150日、約20日〜約140日、約20日〜約130日、約20日〜約120日、約20日〜約110日、約30日〜約110日、又は約30日〜約100日である。
一部の実施形態では、患者には、投与期間が終了した後少なくとも15日間、治療前の患者のFEV1と比べて肺機能の改善が認められる。例えば、患者には、FEV1の増加、血液酸素飽和度の増加、又はその両方が認められる。一部の実施形態では、患者は、投与期間前のFEV1に対して少なくとも5%増加したFEV1(投与期間又は治療サイクル後)を有する。他の実施形態では、FEV1は、投与期間前のFEV1に対して5%〜50%増加する。他の実施形態では、FEV1は、投与期間前のFEV1に対して25mL〜500mL増加する。一部の実施形態では、血液酸素飽和度は、投与期間前の酸素飽和度に対して少なくとも1%増加する。
一実施形態では、6MWTは、本明細書で提供される治療方法の有効性を評価するために用いられる。6MWTは、機能的運動能力を客観的に評価するために用いられ、患者が6分間の間に歩くことができる距離を測定する実用的で簡易的な試験である(American Thoracic Society.(2002).Am J Respir Crit Care Med.166,pp.111−117を参照されたく、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される)。
一実施形態では、本明細書に記載のNTM法のうちの1つを受けた患者は、治療法を受ける前に比べて、6MWTにおける歩行メートル数の増加が見られる。6MWTにおける増加した歩行メートル数は、一実施形態では、約5メートル、約10メートル、約15メートル、約20メートル、約25メートル、約30メートル、約35メートル、約40メートル、約45メートル、又は約50メートルである。別の実施形態では、6MWTにおける増加した歩行メートル数は、少なくとも約5メートル、少なくとも約10メートル、少なくとも約15メートル、少なくとも約20メートル、少なくとも約25メートル、少なくとも約30メートル、少なくとも約35メートル、少なくとも約40メートル、少なくとも約45メートル、又は少なくとも約50メートルである。さらに別の実施形態では、6MWTにおける増加した歩行メートル数は、約5メートル〜約50メートル、又は約5メートル〜約40メートル、又は約5メートル〜約30メートル、又は約5メートル〜約25メートルである。
別の実施形態では、本明細書に記載のNTM法のうちの1つを受けた患者は、非リポソームアミノグリコシド治療を受けている患者に比べて、6MWTにおける歩行メートル数の増加が見られる。非リポソームアミノグリコシド治療を受けている患者に比べて、6MWTにおける歩行メートル増加数は、一実施形態では、約5メートル、約10メートル、約15メートル、約20メートル、約25メートル、約30メートル、約35メートル、約40メートル、約45メートル、約50メートル、約60メートル、約70メートル、又は約80メートルである。別の実施形態では、6MWTにおける歩行メートル増加数は、少なくとも約5メートル、少なくとも約10メートル、少なくとも約15メートル、少なくとも約20メートル、少なくとも約25メートル、少なくとも約30メートル、少なくとも約35メートル、少なくとも約40メートル、少なくとも約45メートル、又は少なくとも約50メートルである。さらに別の実施形態では、6MWTにおける歩行メートル増加数は、約5メートル〜約80メートル、又は約5メートル〜約70メートル、又は約5メートル〜約60メートル、又は約5メートル〜約50メートルである。
本明細書で提供される組成物の適切な送達経路は、治療される細胞内細菌感染症に応じて、当業者に明らかであろう。例えば、肺感染症の場合には、吸入投与が用いられ得る。本明細書で提供される医薬組成物を投与する適切な他の経路として、以下に限定されないが、非経口投与(例えば、筋肉内、静脈内、鼻腔内、腹腔内、動脈内、くも膜下腔内、皮下)が挙げられる。
一実施形態では、本明細書で提供される組成物の投与は静脈内投与である。
一実施形態では、本明細書で提供される組成物の投与は筋肉内投与である。
別の実施形態では、本明細書で提供される組成物の投与は皮下投与である。
本明細書で提供されるように、本明細書に記載の方法は、一実施形態では、細菌肺感染症(例えば、NTM肺感染症)の治療を必要とする患者に、本明細書に記載の医薬組成物のうちの1つの有効量を吸入により投与することを含む。種々の吸入送達デバイスが、本明細書に記載の治療方法に用いられ得る。例えば、吸入送達デバイスは、ネブライザー又は乾燥粉末吸入器であり得る。デバイスは医薬組成物の単回用量を含有し、かつ該用量を送達するために使用されてもよく、又はデバイスは本発明の組成物の複数回用量を含有し、かつ該用量を送達するために使用されてもよい。
一実施形態では、吸入送達はネブライザーを介して行われる。ネブライザーは、患者の肺に送達させるために組成物のエアロゾルミストを供給する。「ネブライザー」又は「エアロゾル発生器」は、液体を、気道に吸入され得るサイズのエアロゾルに変換するデバイスである。特定のネブライザーが、所望の特性を有するエアロゾルを所望の排出速度で放出する場合、肺用の超音波電子ネブライザー(例えば、受動電子メッシュネブライザー、能動電子メッシュネブライザー、及び振動メッシュネブライザーなど)が本発明での使用に適用可能である。
空気圧によってバルク液体を小液滴に変換するプロセスを微粒化と称する。空気式ネブライザーの操作には、液体微粒化に要する駆動力として加圧ガスの供給が必要である。超音波ネブライザーは、液体槽における圧電素子により導入された電気を用いて、液体を吸入性液滴に変換する。ネブライザーの様々な種類がRespiratory Care,Vol.45,No.6,pp.609−622(2000)に記載されており、その開示内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。用語「ネブライザー」及び「エアロゾル発生器」は本明細書を通して交換可能に用いられる。
一実施形態では、本明細書で提供されるシステムは、電子メッシュネブライザー、肺用(ジェット)ネブライザー、超音波ネブライザー、呼吸増強式ネブライザー、及び呼吸作動式ネブライザーから選択されるネブライザーを含む。一実施形態では、ネブライザーは携帯型である。
一実施形態では、NTM感染症などの肺細胞内細菌感染症を治療するための方法は、リポソームアミノグリコシド組成物を、それを必要とする患者にネブライザーを介して1日1回の投与セッションで投与することによって実施される。さらなる実施形態では、アミノグリコシドは、アミカシン、例えば硫酸アミカシンである。なおもさらなる実施形態では、ネブライザーは、米国特許出願公開第2013/0330400号に記載されたネブライザーのうちの1つであり、該特許文献はあらゆる目的に対しその全体が参照により本明細書に援用される。
肺用ネブライザーの作動原理は、一般的に当業者に既知であり、例えば、Respiratory Care,Vol.45,No.6,pp.609−622(2000)に記載されており、当該開示内容はその全体が参照により本明細書に援用される。簡潔に言うと、空気式ネブライザーでは、液体微粒化に要する駆動力として加圧ガスの供給を用いる。圧縮ガスを送り、これが負圧領域をもたらす。続いて、エアロゾル化される溶液をガス流内に送り、液膜にせん断する。この膜は不安定であり、表面張力のために壊れて液滴になる。次に、より小さい粒子、すなわち本明細書に記載の空気動力学的中央粒子径(MMAD)特性と微粒子割合(FPF)特性とを有する粒子を、エアロゾル流内にバッフルを設置することにより形成することができる。肺用ネブライザーの一実施形態では、ガスと溶液とが混合された後に、出口ポート(ノズル)を出てバッフルと接する。別の実施形態では、液体とガスとが出口ポート(ノズル)を出るまで混合が生じることはない。一実施形態では、ガスは、空気、O2及び/又はCO2である。
「空気動力学的中央粒子径」又は「MMAD」は、水溶エアロゾル液滴の空気動力学的分離に関し標準化され、例えば、アンダーセンカスケードインパクター(ACI:Anderson Cascade Impactor)又は次世代インパクター(NGI:Next Generation Impactor)などの算出されたインパクター測定値である。ガス流量は、一実施形態では、アンダーセンカスケードインパクター(ACI)では28リットル/分であり、次世代インパクター(NGI)では15リットル/分である。「幾何標準偏差」又は「GSD(Geometric standard deviation)」は、空気動力学的粒子サイズ分布の広がりの尺度である。「微粒子割合」又は「FPF(Fine particle fraction)」は、本明細書において使用される場合、カスケードインパクションにより測定した際に、5μm未満の直径の粒子サイズを有するエアロゾルの割合を指す。FPFは通常、パーセンテージとして表される。
一実施形態では、液滴サイズ及び排出速度は、肺用ネブライザーで調整され得る。しかしながら、噴霧される組成物と、組成物の特性(例えば、会合アミノグリコシドの割合(%))がネブライザーの変更に起因して変化するかどうかとに対して、考慮が払われるべきである。例えば、一実施形態では、本発明の排出速度及び液滴サイズを達成するために、ガス速度及び/又は医薬組成物の速度を変更する。加えて又は代替的に、本発明の液滴サイズ及び排出速度を達成するために、ガス及び/又は溶液の流量を調整することができる。例えば、ガス速度が増加すると、一実施形態では、液滴サイズが減少した。一実施形態では、本発明の液滴サイズ及び排出速度を達成するために、ガス流に対する医薬組成物流の比を調整する。一実施形態では、ガス流に対する液体流の比が増加すると、粒子サイズが増加する。
一実施形態では、液体槽における充填容量を増加させることにより、肺用ネブライザーの排出速度が増加する。理論に束縛されることを望まないが、排出速度の増加は、ネブライザーの死容積の低減に起因する可能性がある。噴霧化時間は、一実施形態では、ネブライザーに動力を供給するための流れを増加させることにより短縮される。例えば、Clay et al.(1983).Lancet 2,pp.592−594、及びHess et al.(1996).Chest 110,pp.498−505を参照されたく、当該文献の各々は、その全体が参照により本明細書に援用される。
一実施形態では、噴霧化プロセスの間に貯蔵バッグを用いてエアロゾルを捕捉し、続いてエアロゾルを吸入により対象に供給する。別の実施形態では、本明細書で提供されるネブライザーは、バルブ付きオープンベント式設計を含む。この実施形態では、患者がネブライザーを介して吸入すると、ネブライザーの排出量が増加する。呼気相の間、一方向バルブにより、患者からの流れがネブライザーチャンバから離れる向きに方向転換される。
一実施形態では、本明細書で提供されるネブライザーは連続ネブライザーである。言い換えると、1回用量の投与中に医薬組成物をネブライザーに再充填する必要がない。
一実施形態では、本明細書で提供されるネブライザーは空気圧縮機を使用せず、それゆえに気流を発生させない。一実施形態では、エアロゾルを、デバイスの混合チャンバに挿入されたエアロゾルヘッドによって生成する。患者が吸入すると、混合チャンバの背面にある一方向吸入バルブを通って空気が混合チャンバに入り、マウスピースを介してエアロゾルを患者に運ぶ。呼息時には、患者の息がデバイスのマウスピースの一方向呼息バルブを通って流れる。一実施形態では、ネブライザーは、混合チャンバ中でエアロゾルを発生させ続け、それを対象が次の呼吸時に吸い込む。このサイクルを、ネブライザーの薬剤槽が空になるまで続ける。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物の有効量の噴霧化時間は、20分未満、18分未満、16分未満、15分未満、10分未満、又は5分未満である。一実施形態では、本明細書で提供されるアミノグリコシド組成物の有効量の噴霧化時間は、15分未満、又は13分未満である。一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物の有効量の噴霧化時間は、約13分である。さらに別の実施形態では、医薬組成物の噴霧化時間は、約1分〜約15分、約1分〜約14分、約1分〜約13分、約1分〜約12分、約1分〜約11分、約1分〜約10分、約1分〜約9分、約1分〜約8分、約1分〜約7分、又は約1分〜約6分である。なおも別の実施形態では、医薬組成物の噴霧化時間は、約1分〜約15分、約2分〜約15分、約3分〜約15分、約4分〜約15分、約5分〜約15分、約6分〜約15分、約7分〜約15分、約8分〜約15分、約9分〜約15分、又は約10分〜約15分である。
一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、それを必要とする患者に、投与期間の間、1日1回投与される。
一実施形態では、抗生物質(例えば、アミノグリコシド)組成物の噴霧化前に、組成物に含まれる抗生物質(例えば、アミノグリコシド)の約10%〜約100%がリポソームに封入される。さらなる実施形態では、抗生物質はアミノグリコシドである。なおもさらなる実施形態では、アミノグリコシドはアミカシンである。
別の実施形態では、噴霧化前に、組成物に含まれる抗生物質の約30%〜約90%、約40%〜約90%、又は約50%〜約90%、又は約60%〜約90%がリポソームに封入される。別の実施形態では、噴霧化前に、組成物に含まれる抗生物質の約30%〜約99%、約40%〜約99%、約50%〜約99%、約60%〜約99%、又は約70%〜約99%、又は約80%〜約99%、又は約90%〜約99%、又は約95%〜約99%がリポソームに封入される。さらなる実施形態では、アミノグリコシドは、アミカシンもしくはトブラマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩である。なおもさらなる実施形態では、アミノグリコシドはアミカシンである。別の実施形態では、噴霧化前に、組成物に含まれるアミノグリコシドの約98%がリポソームに封入される。さらなる実施形態では、アミノグリコシドはアミカシン又はトブラマイシンである。なおもさらなる実施形態では、アミノグリコシドは、アミカシン(例えば、硫酸アミカシンなど)である。
一実施形態では、噴霧化の際に、リポソームに封入された抗生物質の約5%〜約90%が、リポソームのせん断応力によって放出される。さらなる実施形態では、抗生物質はアミカシンなどのアミノグリコシドである。別の実施形態では、噴霧化の際に、リポソームに封入された抗生物質の約10%〜約50%又は約20%〜約40%が、リポソームのせん断応力によってリポソームから放出される。
一実施形態では、会合抗生物質の噴霧化後の割合は、冷却トラップで凝縮することで空気からエアロゾルを再生することによって測定され、続いて、液体について、遊離アミノグリコシド及び封入されたアミノグリコシドの定量を行う。
ネブライザーに加えて、乾燥粉末吸入器(DPI)などの非ネブライザー型の吸入送達デバイスを用いて、本明細書に記載の医薬組成物のうちの1つを送達する。1つの実施形態において、DPIは、NGI又はACIにより測定されたときに、約1μm〜約10μm、又は約1μm〜約9μm、又は約1μm〜約8μm、又は約1μm〜約7μm、又は約1μm〜約6μm、又は約1μm〜約5μm、又は約1μm〜約4μm、又は約1μm〜約3μm、又は約1μm〜約2μmの直径のMMADを有する粒子を生成する。他の実施形態において、DPIは、NGI又はACIにより測定されたときに、約1μm〜約10μm、又は約2μm〜約10μm、又は約3μm〜約10μm、又は約4μm〜約10μm、又は約5μm〜約10μm、又は約6μm〜約10μm、又は約7μm〜約10μm、又は約8μm〜約10μm、又は約9μm〜約10μmのMMADを有する粒子を生成する。
別の実施形態では、本明細書で提供される方法は、嚢胞性線維症(CF)患者における1種以上の肺NTM感染症の治療用又は予防用に実施される。
一実施形態では、肺NTM感染症の治療を必要とする患者は、気管支拡張症患者である。一実施形態では、気管支拡張症は、非CF気管支拡張症である。別の実施形態では、気管支拡張症は、治療を必要とする患者においてCFに関連する。
別の実施形態では、肺NTM感染症の治療を必要とする患者は、COPD患者である。さらに別の実施形態では、肺NTM感染症の治療を必要とする患者は、喘息患者である。
一実施形態では、本明細書に記載の方法のうちの1つを用いた治療を必要とする患者は、CF患者、気管支拡張症患者、線毛運動障害患者、喫煙常習者、慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者、又は以前に治療に対して非応答性であった患者である。別の実施形態では、嚢胞性線維症患者は、本明細書で提供される方法のうちの1つを用いて肺NTM感染症の治療を受ける。さらに別の実施形態では、患者は、気管支拡張症患者、COPD患者、又は喘息患者である。肺NTM感染菌は、一実施形態では、MAC、M.カンサシイ(M.kansasii)、M.アブセサス(M.abscessus)、又はM.フォーチュイタム(M.fortuitum)である。さらなる実施形態では、肺NTM感染症は、MAC感染症である。
本明細書に記載の方法を受けた患者は、一実施形態では、共存症状態を有する。例えば、一実施形態では、本明細書に記載の方法のうちの1つを用いた治療を必要とする患者は、肺NTM感染症に加えて、糖尿病、僧帽弁障害(例えば、僧帽弁脱出症)、急性気管支炎、肺高血圧症、肺炎、喘息、気管癌、気管支癌、肺癌、嚢胞性線維症、肺線維症、喉頭異常、気管異常、気管支異常、アスペルギルス症、HIV、又は気管支拡張症を有する。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、細菌感染症の治療を必要とする患者に、1つ以上の追加の治療薬と共に投与される。一実施形態における1つ以上の追加の治療薬は、経口投与される。別の実施形態では、一実施形態における1つ以上の追加の治療薬は、静脈内投与される。さらに別の実施形態では、一実施形態における1つ以上の追加の治療薬は、吸入により投与される。
一実施形態における1つ以上の追加の治療薬は、マクロライド系抗生物質である。さらなる実施形態では、マクロライド系抗生物質は、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、カルボマイシンA、ジョサマイシン、キタマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、タイロシン、ロキシスロマイシン、又はそれらの組み合わせである。さらなる実施形態では、マクロライド系抗生物質は経口投与される。
一実施形態では、1つ以上の追加の治療薬は、マクロライド系抗生物質のアジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、又はそれらの組み合わせである。さらなる実施形態では、マクロライド系抗生物質は経口投与される。
別の実施形態では、本明細書で提供されるリポソームアミノグリコシド組成物は、NTM肺疾患の治療を必要とする患者に、1つ以上の追加治療薬と共に投与され、該1つ以上の追加の治療薬は、リファマイシン化合物である。さらなる実施形態では、リファマイシンはリファンピンである。別の実施形態では、リファマイシンは、リファブチン、リファペンチン、リファキシミン、又はそれらの組み合わせである。
さらなる実施形態では、1つ以上の追加の治療薬はキノロンである。さらなる実施形態では、キノロンは、フルオロキノロンである。別の実施形態では、キノロンは、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、エノキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、トロバフロキサシン、又はそれらの組み合わせである。
一実施形態では、第2の治療薬は、NTMの治療を必要とする患者に投与され、該第2の治療薬は、第2のアミノグリコシドである。さらなる実施形態では、第2のアミノグリコシドは、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベカナマイシン、ボホルマイシン、ブルラマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、ダクチマイシン、エチマイシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、H107、ハイグロマイシン、ハイグロマイシンB、イノサマイシン、K−4619、イセパマイシン、KA−5685、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、プラゾマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ロデストレプトマイシン、ソルビスチン、スペクチノマイシン、スポラリシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン、ベルチルマイシン、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせである。さらなる実施形態では、第2のアミノグリコシドは、静脈内に又は吸入を介して投与される。一実施形態では、第2のアミノグリコシドはストレプトマイシンである。
別の実施形態では、本明細書で提供されるリポソームアミノグリコシド組成物は、NTM肺疾患の治療を必要とする患者に、1つ以上の追加治療薬と共に投与され、該1つ以上の追加の治療薬は、エタンブトール、イソニアジド、セフォキシチン、又はイミペネムである。
本発明は、以下の実施例を参照することにより、さらに解説される。しかしながら、これらの実施例は、上述の実施形態のように例示したものであり、本発明の範囲を何ら制限するものと解釈されるべきではないことに留意されたい。
実施例1:pH感受性リポソーム組成物の設計
実施例1:pH感受性リポソーム組成物の設計
以下の4種のリポソーム組成物を用いた(脂質成分のモル比は括弧内に与えられている)。カルセインを、フラッシュ沈殿法を用いてリポソームに封入した。
ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)/コレステロール(50/50)(組成1)
DOPE/CHEMS(6/4)(組成2);
POPE/Chol/THS(4/4/1)(組成3);
NAPE/DODAP/DOPC(4/4/2)(組成4)。
DOPE/CHEMS(6/4)(組成2);
POPE/Chol/THS(4/4/1)(組成3);
NAPE/DODAP/DOPC(4/4/2)(組成4)。
リポソーム組成物を細胞培養上清アッセイで評価して、カルセイン漏出量を、種々のインキュベーション時間及びカルセイン濃度の関数として算出した。使用した培地は2%FBSであった。このアッセイの結果を図1に提供する。組成3は、ブランクの2%FBS培地に漏出を示さず、3時間の細胞培養の後であっても上清にも漏出を示さなかった。組成2は、2%FBS培地には漏出を示さなかったが、3時間の細胞培養の後に、最大30%まで徐々に漏出した。組成4は、ブランク2%FBS培地に20%漏出を示し、3時間の細胞培養の後に、最大60%まで漏出した。
同一組成物を、そのカルセイン放出効率に関して評価した。放出効率は、細胞外環境における漏出を考慮に入れた後の細胞内カルセイン放出の尺度である。この実験結果を図2に提供する。組成2は、最も高い「放出効率」を有することがわかった。組成3は、組成2と比べて低い放出効率を示し、組成4は最も低い放出効率を示した。組成1の放出効率は現すことができないことがわかった。
最後に、4つの組成物の取り込み効率をマクロファージ細胞で評価した。組成1のリポソームを、細胞培養液に20%(v/v)の糖溶液と共に加えて、凝集を回避した。組成2、組成3、及び組成4の中で、組成2と組成4とが最も高い取り込み効率を示す一方、組成3(POPE)は組成4と比べて約半分の取り込み効率を有することがわかった。
実施例2:リポソームアミカシン製剤のin vitro特性
実施例2:リポソームアミカシン製剤のin vitro特性
以下の製剤を、表5に示すように、粒子サイズ及び硫酸アミカシン対脂質の比などの種々のパラメータについて評価した。製剤をインライン注入プロセスにより製造した。脂質流を、10mL/min〜約25mL/minの流量で20mg/mL〜80mg/mLの脂質濃度にて注入し、硫酸アミカシン水流を、15mL/min〜40mL/minの流量で40mg/mL〜約100mg/mLの硫酸アミカシン濃度で注入した。注入後、生成物を洗浄し、接線流濾過(TFF)を用いて封入されていない硫酸アミカシンを除去した。
正常細胞における取り込み
肺に存在する貪食細胞によるリポソーム製剤の細胞取り込み量を比較するために、マクロファージによる粒子のin vitro取り込み量を測定した。取り込みアッセイを行う前に、THP−1単球を、50ng/mLの酢酸ミリスチン酸ホルボール(PMA:phorbol myristate acetate)とともに24時間インキュベーションした後、新鮮なRPMI培地中で24時間インキュベーションすることによりマクロファージへと分化させた。取り込みアッセイとして、5%ウシ胎児血清(FBS)を含有するOpti−MEM培地中で培養された分化したマクロファージを、AF647標識粒子(最終脂質濃度140μg/mL)と共にインキュベーションして、静かに回収し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した。個々の細胞への粒子取り込み量を、蛍光活性化細胞ソーティング(FACS)により定量し、培地1mL当たりに添加された蛍光標識総量に対して標準化して、標準化された平均蛍光強度(MFI:mean fluorescence intensity)を算出した。
400超のMFI値を伴うマクロファージへの高取り込みが、高濃度のCHEMS又はTHSのいずれかからなる製剤14、製剤29、製剤32、及び製剤34(脂質成分については表5を参照のこと)で生じた(表6、図3)。様々なモル比のDOPC、CHEMS、THS、及びDPPG−Na(表5の製剤10、製剤12、製剤13、製剤19、製剤21、製剤27、製剤28、製剤31、及び製剤41)、又はPOPE、Chol、THS、及びCHEMS(表5の製剤15、製剤33、及び製剤39)を含有する他の製剤も、マクロファージと線維芽細胞の両方への良好な取り込み(100超のMFI値)を示した(表6、図3)。
in vitro効力
一部のリポソームアミカシン製剤に抗生物質を担持し、NTMアブセサス(abscessus)に感染したTHP−1細胞の細胞内CFUを低減させる能力について評価した。
感染多重度(MOI)約2でM.アブセサス(M.abscessus)(基準株19977又は臨床分離株のStanford A又はNIH26)に1時間曝露したTHP−1細胞を、PMA中で播種及び48時間培養した後に、50mg/mLの硫酸アミカシンで23時間インキュベーションして、細胞外NTM個体数を低減させた。リポソームアミカシン製剤を16μg/mL、32μg/mL、64μg/mL、及び128μg/mLの活性濃度で加え、37℃で24時間インキュベーションした。24時間処置サイクルの終了時に、細胞を洗浄、溶解、段階希釈、培養し、37℃で4日間インキュベーションして、最終の細胞内CFU数を算出した。CFU数を表7に示す。
評価された全ての製剤は、M.ab.19977に感染したTHP−1細胞において前処置レベルと比べて96%以上CFUを低減させ、M.ab.Stanford Aに感染したTHP−1細胞において98.5%以上CFUを低減させ、M.ab.NIH26に感染したTHP−1細胞において85%以上CFUを低減させた。死滅効率が最も高く記録されたのは、製剤番号8、製剤番号15、製剤番号33、及び製剤番号39であった(脂質成分については表5を参照のこと)。NIH26感染モデルの結果を図4〜図7にプロットしている(製剤の脂質成分については表5を参照のこと)。
実施例3−リポソームアミカシン製剤のin vitro毒性
実施例3−リポソームアミカシン製剤のin vitro毒性
リポソームアミカシン製剤の毒性を評価するために、分化された正常THP−1細胞を、7種のリポソームアミカシンの製剤8、製剤14、製剤15、製剤31、製剤33、製剤35、製剤39(脂質成分については表5)に対して16μg/mL、32μg/mL、64μg/mL、又は128μg/mLのアミカシン濃度で4回(1回24時間毎)処置した。製剤14は無処置の対照と比べて128μg/mLで細胞死を25%超増加させ、製剤8は128μg/mLで細胞死を11%増加させ、製剤15及び製剤31は無処置の対照と比べて細胞死に差異を示さず、製剤33及び製剤39では製剤8の細胞死レベルと製剤15の細胞死レベルの間になる(図8及び図9)。
実施例4−リポソームストレプトマイシン製剤のin vitro特性
実施例4−リポソームストレプトマイシン製剤のin vitro特性
硫酸ストレプトマイシンリポソーム製剤を、インライン注入プロセスにより製造した。脂質流を、10mL/min〜約25mL/minの流量で20mg/mL〜80mg/mLの脂質濃度にて注入し、硫酸アミカシン水流を、15mL/min〜40mL/minの流量で80mg/mL〜約200mg/mLの硫酸ストレプトマイシン濃度で注入した。注入後、生成物を洗浄し、接線流濾過(TFF)を用いて硫酸ストレプトマイシンアミカシンを除去した。
製剤にストレプトマイシンを担持し、M.アブセサス株の19977及びStanford Aに対して評価した。結果を表8に示す。
* * * * * * * *
本出願全体にわたり引用される全ての文献、特許、特許出願、公報、製品説明、及びプロトコルは、あらゆる目的に対しその全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書に記載され論じられた実施形態は、本発明を実施かつ使用するために、発明者に既知の最良の方法を当業者に教示することのみが意図される。上述の本発明の実施形態は、上記の教示に鑑みて当業者によって理解されるように、本発明から逸脱することなく修正及び変更することが可能である。したがって、本発明が、本特許請求の範囲及びその均等物の範囲内で、具体的に記載された以外の方法で実施され得ると理解される。それゆえに、前述の記載及び図面は単に一例であり、本開示は以下の特許請求の範囲によって詳細に説明される。
Claims (147)
- リポソームに封入された抗生物質を含む医薬組成物であって、前記リポソームの脂質成分が不飽和リン脂質を含み、前記抗生物質対脂質成分の重量比が0.5(抗生物質)対1(脂質成分)以上である、前記医薬組成物。
- 前記不飽和リン脂質が不飽和ホスファチジルエタノールアミン(PE)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記不飽和リン脂質が1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記不飽和リン脂質が1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(POPC)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記不飽和PEが、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、N−アシルホスファチジルエタノールアミン(NAPE)、又は1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(POPE)である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記不飽和PEがジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記不飽和PEがN−アシルホスファチジルエタノールアミン(NAPE)である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記不飽和PEが1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(POPE)である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームの脂質成分がコレステロールをさらに含む、請求項1から請求項8のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームの脂質成分がD−α−トコフェロール−ヘミスクシナート(THS)をさらに含む、請求項1から請求項9のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームの脂質成分がコレステリルヘミスクシナート(CHEMS)をさらに含む、請求項1から請求項10のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームの脂質成分が1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロールナトリウム(DPPG−Na)をさらに含む、請求項1から請求項10のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームの脂質成分が1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)をさらに含む、請求項4から請求項12のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームの脂質成分が1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)からなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームの脂質成分が1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(POPC)からなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームの脂質成分が、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)と1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロールナトリウム(DPPG−Na)とからなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームの脂質成分が、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(POPE)、コレステロール、及び1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)からなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームの脂質成分が、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(POPE)、コレステロール、D−α−トコフェロール−ヘミスクシナート(THS)、及び1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)からなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームの脂質成分が、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(POPE)、コレステリルヘミスクシナート(CHEMS)、及び1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)からなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)対1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロールナトリウム(DPPG−Na)のモル比が、約5(DOPC):約1(DPPG−Na)〜約12(DOPC):約1(DPPG−Na)である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)対1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロールナトリウム(DPPG−Na)のモル比が、約9(DOPC):約1(DPPG−Na)である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(POPE)対コレステロール対1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)のモル比が、約1(POPE):約4(コレステロール):約5(DOPC)〜約5(POPE):約2(コレステロール):約3(DOPC)である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(POPE)対コレステロール対1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)のモル比が、約6(POPE):約7.5(コレステロール):約10(DOPC)である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(POPE)対コレステロール対D−α−トコフェロール−ヘミスクシナート(THS)対1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)のモル比が、約1(POPE):約1(コレステロール):約0.5(THS):約1(DOPC)〜約9(POPE):約9(コレステロール):5(THS):約9(DOPC)である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(POPE)対コレステロール対D−α−トコフェロール−ヘミスクシナート(THS)対1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)のモル比が、約4(POPE):約4(コレステロール):約1(THS):約2.5(DOPC)である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(POPE)対コレステロール対D−α−トコフェロール−ヘミスクシナート(THS)対1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)のモル比が、約6(POPE):約6(コレステロール):約1.5(THS):約10(DOPC)である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(POPE)対コレステリルヘミスクシナート(CHEMS)対1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)のモル比が、約1(POPE):約1(CHEMS):約1(DOPC)〜約5(POPE):約1(CHEMS):約5(DOPC)である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(POPE)対コレステリルヘミスクシナート(CHEMS)対1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)のモル比が、約4(POPE):1(CHEMS):4(DOPC)である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームの脂質成分が以下のうちの1つから選択される、請求項1に記載の医薬組成物:
- 前記組成物における前記抗生物質対脂質成分の重量比が、約0.5(抗生物質):1(脂質成分)以上、約1(抗生物質):1(脂質成分)以上、約1.5(抗生物質):1(脂質成分)以上、約2(抗生物質):1(脂質成分)以上、又は約2.5(抗生物質):1(脂質成分)以上である、請求項1から請求項29のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物における前記抗生物質対脂質成分の重量比が、約0.5対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分)である、請求項1から請求項30のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物における前記抗生物質対脂質成分の重量比が、約1対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分)である、請求項1から請求項30のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物における前記抗生物質対脂質成分の重量比が、約1.5対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分)である、請求項1から請求項30のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物における前記抗生物質対脂質成分の重量比が、約2対1(抗生物質対脂質成分)〜約3対1(抗生物質対脂質成分)である、請求項1から請求項30のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗生物質が、アミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩である、請求項1から請求項34のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記アミノグリコシドが、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンB、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロデストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせである、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記アミノグリコシドが、AC4437、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベカナマイシン、ボホルマイシン、ブルラマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、ダクチマイシン、エチマイシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、H107、ハイグロマイシン、ハイグロマイシンB、イノサマイシン、K−4619、イセパマイシン、KA−5685、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、プラゾマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ロデストレプトマイシン、ソルビスチン、スペクチノマイシン、スポラリシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン、ベルチルマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記アミノグリコシドが、アミカシン又はその薬学的に許容される塩である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記アミカシンの薬学的に許容される塩が硫酸アミカシンである、請求項38に記載の医薬組成物。
- 前記アミノグリコシドが、ストレプトマイシン又はその薬学的に許容される塩である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記ストレプトマイシンの薬学的に許容される塩が硫酸ストレプトマイシンである、請求項40に記載の医薬組成物。
- 遊離抗生物質をさらに含む、請求項1から請求項41のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 遊離抗生物質対前記リポソームに封入された抗生物質の重量比が約1:100〜約100:1である、請求項42に記載の医薬組成物。
- 遊離抗生物質対前記リポソームに封入された抗生物質の重量比が約1:50〜約50:1である、請求項42に記載の医薬組成物。
- 遊離抗生物質対前記リポソームに封入された抗生物質の重量比が約1:10〜約10:1である、請求項42に記載の医薬組成物。
- 遊離抗生物質対前記リポソームに封入された抗生物質の重量比が約1:5〜約5:1である、請求項42に記載の医薬組成物。
- 遊離抗生物質対前記リポソームに封入された抗生物質の重量比が約1:4〜約4:1である、請求項42に記載の医薬組成物。
- 遊離抗生物質対前記リポソームに封入された抗生物質の重量比が約1:3〜約3:1である、請求項42に記載の医薬組成物。
- 遊離抗生物質対前記リポソームに封入された抗生物質の重量比が約1:2〜約2:1である、請求項42に記載の医薬組成物。
- 前記遊離抗生物質が、遊離アミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩である、請求項42から請求項49のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記遊離アミノグリコシドが、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンB、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロデストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせである、請求項50に記載の医薬組成物。
- 前記遊離アミノグリコシドが、AC4437、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベカナマイシン、ボホルマイシン、ブルラマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、ダクチマイシン、エチマイシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、H107、ハイグロマイシン、ハイグロマイシンB、イノサマイシン、K−4619、イセパマイシン、KA−5685、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、プラゾマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ロデストレプトマイシン、ソルビスチン、スペクチノマイシン、スポラリシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン、ベルチルマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項50に記載の医薬組成物。
- 前記遊離アミノグリコシドが、遊離アミカシン又はその薬学的に許容される塩である、請求項50に記載の医薬組成物。
- 前記遊離したアミカシンの薬学的に許容される塩が硫酸アミカシンである、請求項53に記載の医薬組成物。
- 前記遊離アミノグリコシドが、遊離ストレプトマイシン又はその薬学的に許容される塩である、請求項50に記載の医薬組成物。
- 前記遊離したストレプトマイシンの薬学的に許容される塩が硫酸ストレプトマイシンである、請求項55に記載の医薬組成物。
- 請求項1から請求項56のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物とネブライザーとを含むシステム。
- 前記組成物がエアロゾルである、請求項1から請求項56のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 細菌感染症、又は細胞内細菌感染症に関連した疾患を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に、請求項1から請求項56のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
- 前記患者に前記投与することが非経口投与を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記非経口投与が、静脈内投与、筋肉内投与、又は皮下投与を含む、請求項60に記載の方法。
- 前記患者に前記投与することが吸入投与を含む、請求項58に記載の方法。
- 吸入投与がネブライザーを介して行われる、請求項62に記載の方法。
- 吸入投与が乾燥粉末吸入器(DPI)を介して行われる、請求項62に記載の方法。
- 前記細菌感染症がロドコッカス属(Rhodococcus)感染症である、請求項59から請求項64のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記ロドコッカス属(Rhodococcus)感染症がR.エクイ(R.equi)感染症である、請求項65に記載の方法。
- 前記ロドコッカス属(Rhodococcus)感染症がR.ファシアンス(R.fascians)感染症である、請求項65に記載の方法。
- 前記細菌感染症が、サルモネラ属(Salmonella)、リステリア属(Listeria)、フランシセラ属(Francisella)、ストレプトバシラス属(Streptobacillus)、トリパノソーマ属(Trypanosoma)、エントアメーバ属(Entamoeba)、クリプトスポリジウム属(Cryptosporidium)、コクシエラ・ブルネッティ(Coxiella burnetii)、ストレプトコッカス属(Streptococcus)、ポルフィロモナス属(Porphyromonas)、エイケネラ・コローデンス(Eikenella corrodens)、プレボテラ属(Prevotella)、クラミジア属(Chlamydia)、タンネレラ・フォーサイシア(Tannerella forsythia)、トレポネーマ属(Treponema)、マイコプラスマ属(Mycoplasma)、エルシニア属(Yersina)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium)、又はボレリア属(Borrelia)の感染症である、請求項59から請求項64のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記細菌感染症がサルモネラ属(Salmonella)感染症である、請求項68に記載の方法。
- 前記サルモネラ属(Salmonella)感染症が、サルモネラ・チフィリウム(Salmonella typhimurium)又はサルモネラ・チフィ(Salmonella typhi)の感染症である、請求項69に記載の方法。
- 前記細菌感染症がリステリア属(Listeria)感染症である、請求項68に記載の方法。
- 前記リステリア属(Listeria)感染症がリステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogens)感染症である、請求項71に記載の方法。
- 前記細菌感染症がエルシニア属(Yersina)感染症である、請求項68に記載の方法。
- 前記エルシニア属(Yersina)感染症が、Y.ペスティス(Y.pestis)、Y.アルドバエ(Y.aldovae)、Y.アレクシシアエ(Y.aleksiciae)、Y.ベルコビエン(Y.bercovien)、Y.エンテロコリチカ(Y.enterocolitica)、Y.エントモファガ(Y.entomophaga)、Y.フレデリクセニイ(Y.frederiksenii)、Y.インターメディア(Y.intermdia)、Y.クリステンセニイ(Y.kristensenii)、Y.マッセリエンシス(Y.massiliensis)、Y.モラレッティイ(Y.mollaretii)、Y.ヌルミイ(Y.nurmii)、Y.ペカネニイ(Y.pekkanenii)、Y.フィロミレジア(Y.philomiragia)、Y.シュードツベルクロシス(Y.pseudotuberculosis)、Y.ローディ(Y.rohdei)、Y.ラッケリ(Y.ruckeri)、又はY.シミリス(Y.similis)の感染症である、請求項73に記載の方法。
- 前記細菌感染症がストレプトバシラス属(Streptobacillus)感染症である、請求項68に記載の方法。
- 前記ストレプトバシラス属(Streptobacillus)感染症が、ストレプトバシラス・モニリフォルミス(Streptobacillus moniliformis)感染症である、請求項75に記載の方法。
- 前記細菌感染症がエントアメーバ属(Entamoeba)感染症である、請求項68に記載の方法。
- 前記エントアメーバ属(Entamoeba)感染症が、エントアメーバ・ヒストリチカ(Entamoeba histolytica)又はエントアメーバ・ディスパー(Entamoeba dispar)の感染症である、請求項77に記載の方法。
- 前記細菌感染症がマイコプラスマ属(Mycoplasma)感染症である、請求項68に記載の方法。
- 前記マイコプラスマ属(Mycoplasma)感染症が、M.ジェニタリウム(M.genitalium)又はM.ニューモニエ(M.pneumoniae)の感染症である、請求項79に記載の方法。
- 前記細菌感染症がプレボテラ属(Prevotella)感染症である、請求項68に記載の方法。
- 前記プレボテラ属(Prevotella)感染症が、プレボテラ・メラニノゲニカ(Prevotella melaninogenica)又はプレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)の感染症である、請求項81に記載の方法。
- 前記細菌感染症がクラミジア属(Chlamydia)感染症である、請求項68に記載の方法。
- 前記クラミジア属(Chlamydia)感染症がクラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)感染症である、請求項83に記載の方法。
- 前記細菌感染症がトレポネーマ属(Treponema)感染症である、請求項68に記載の方法。
- 前記トレポネーマ属(Treponema)感染症が、トレポネーマ・デンティコラ(Treponema denticola)、トレポネーマ・パラジウム(Treponema palladium)、又はトレポネーマ・カラテウム(Treponema carateum)の感染症である、請求項85に記載の方法。
- 前記細菌感染症がストレプトコッカス属(Streptococcus)感染症である、請求項68に記載の方法。
- 前記ストレプトコッカス属(Streptococcus)感染症が、レンサ球菌(Streptococcal)L型、S.ミュータンス(S.mutans)、S.ピオゲネス(S.pyogenes)、又はS.アガラクチア(S.agalactiae)の感染症である、請求項87に記載の方法。
- 前記細菌感染症が、ポルフィロモナス属(Porphyromonas)感染症である、請求項68に記載の方法。
- 前記ポルフィロモナス属(Porphyromonas)感染症がP.ジンジバリス(P.gingivalis)感染症である、請求項89に記載の方法。
- 前記細菌感染症が、クリプトスポリジウム属(Cryptosporidium)感染症である、請求項68に記載の方法。
- 前記クリプトスポリジウム属(Cryptosporidium)感染症が、クリプトスポリジウム・パルバム(Cryptosporidium parvum)感染症である、請求項91に記載の方法。
- 前記細菌感染症がシゲラ属(Shigellae)感染症である、請求項59から請求項64のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記シゲラ属(Shigellae)感染症が、S.ボイディ(S.boydii)、S.ディゼンテリエ(S.dysenteriae)、S.フレキシネリ(S.flexneri)、又はS.ソンネイ(S.sonnei)の感染症である、請求項93に記載の方法。
- 前記細菌感染症がL.ニューモフィラ(L.pneumophila)感染症である、請求項59から請求項64のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記細菌感染症がリケッチア属(Rickettsia)感染症である、請求項59から請求項64のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記細菌感染症がレジオネラ(Legionella)感染症である、請求項59から請求項64のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記レジオネラ(Legionella)感染症が、L.ニューモフィラ(L.pneumophila)、L.ロングビーチェ(L.longbeachae)、L.フィーレイィ(L.feeleii)、L.ミクダデイ(L.micdadei)、又はL.アニサ(L.anisa)の感染症である、請求項97に記載の方法。
- 前記細菌感染症がマイコバクテリア感染症である、請求項59から請求項64のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記マイコバクテリア感染症が、結核菌(M.tuberculosis)感染症である、請求項99に記載の方法。
- 前記結核菌(M.tuberculosis)が多剤耐性を持つ、請求項100に記載の方法。
- 治療を必要とする前記患者がVank病に罹っている、請求項100に記載の方法。
- 前記マイコバクテリア感染症が、らい菌(M.leprae)感染症である、請求項99に記載の方法。
- 前記マイコバクテリア感染症が、非結核性抗酸菌(NTM)感染症である、請求項99に記載の方法。
- 前記NTM感染症がNTM肺感染症である、請求項104に記載の方法。
- 前記NTM肺感染症が、M.アビウム(M.avium)、M.アビウム亜種(M.avium subsp.)ホミニスイス(hominissuis)(MAH)、M.アブセサス(M.abscessus)、M.ケロナエ(M.chelonae)、M.ボルレティイ(M.bolletii)、M.キセノピ(M.xenopi)、M.マッシリエンス(M.massiliense)、M.カンサシイ(M.kansasii)、M.ウルセランス(M.ulcerans)、M.アビウム(M.avium)、M.アビウムコンプレックス(M.avium complex)(MAC)(M.アビウム(M.avium)及びM.イントラセルラーレ(M.intracellulare))、M.コンスピキュウム(M.conspicuum)、M.ペレグリヌム(M.peregrinum)、M.イムノゲナム(M.immunogenum)、M.マリナム(M.marinum)、M.マルモエンセ(M.malmoense)、M.ムコゲニカム(M.mucogenicum)、M.ノンクロモゲニクム(M.nonchromogenicum)、M.スクロフラセウム(M.scrofulaceum)、M.シミエ(M.simiae)、M.スメグマチス(M.smegmatis)、M.ツルガイ(M.szulgai)、M.テラエ(M.terrae)、M.テラエ(M.terrae )コンプレックス、M.ヘモフィルム(M.haemophilum)、M.ゲナベンス(M.genavense)、M.アシアティクム(M.asiaticum)、M.シモイデイ(M.shimoidei)、M.ゴルドナエ(M.gordonae)、M.ノンクロモゲニクム(M.nonchromogenicum)、M.トリプレックス(M.triplex)、M.レンチフラブム(M.lentiflavum)、M.セラタム(M.celatum)、M.フォーチュイタム(M.fortuitum)、M.フォーチュイタム(M.fortuitum)コンプレックス(M.フォーチュイタム(M.fortuitum)及びM.ケロナエ(M.chelonae))の肺感染症、又はそれらの組み合わせである、請求項105に記載の方法。
- 前記NTM肺感染症がマイコバクテリウム・アブセサス(Mycobacterium abscessus)肺感染症である、請求項105に記載の方法。
- 前記NTM肺感染症がマイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)コンプレックス(M.アビウム(M.avium)及びM.イントラセルラーレ(M.intracellulare))肺感染症である、請求項105に記載の方法。
- 前記NTM肺感染症がM.カンサシイ(M.kansasii)肺感染症である、請求項105に記載の方法。
- 前記NTM肺感染症がM.フォーチュイタム(M.fortuitum)肺感染症である、請求項105に記載の方法。
- 前記NTM肺感染症がM.ケロナエ(M.chelonae)肺感染症である、請求項105に記載の方法。
- 前記NTM肺感染症がM.キセノピ(M.xenopi)肺感染症である、請求項105に記載の方法。
- 前記NTM肺感染症がM.シミエ(M.simiae)肺感染症である、請求項105に記載の方法。
- 前記NTM肺感染症がM.マッシリエンス(M.massiliense)肺感染症である、請求項105に記載の方法。
- 前記NTM肺感染症が、過敏症肺疾患と同様の症状を持つNTM肺感染症である、請求項105から請求項114のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記NTM肺感染症が、マクロライド耐性NTM肺感染症である、請求項105から請求項115のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記封入された抗生物質が、アミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩であり、前記投与することが吸入投与を含む、請求項59から請求項116のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記封入されたアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩が硫酸アミカシンである、請求項117に記載の方法。
- 前記医薬組成物の有効量が、投与期間の間に、1日1回又は隔日1回投与される、請求項59から請求項118のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与期間の間又は前記投与期間の後に、前記患者に、マイコバクテリア培養の完全な半定量的スケールでのベースラインからの変化、及び/又はNTM培養陰性化が認められる、請求項119に記載の方法。
- 前記投与期間の間又は前記投与期間の後に、前記患者の6分歩行試験(6MWT)における歩行メートル数が、前記投与期間の前の前記患者の歩行メートル数と比較して増加しているか、又は前記6MWTにおける歩行メートル数が、前記NTM肺感染症の非リポソームアミノグリコシド治療を受けた患者と比較してより大きい、請求項119又は請求項120に記載の方法。
- 前記投与期間が終了した後少なくとも15日間、前記患者に、治療前の前記患者のFEV1と比べてFEV1の改善が認められる、請求項118から請求項121のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物の前記有効量が、約100mg〜約1000mgのアミノグリコシドもしくはその薬学的に許容される塩、又は約200mg〜約900mgのアミノグリコシドもしくはその薬学的に許容される塩、又は約300mg〜約800mgのアミノグリコシドもしくはその薬学的に許容される塩を含む、請求項59から請求項122のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物の有効量が、投与期間の間に、単回投与セッションで1日1回投与される、請求項59から請求項123のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 治療を必要とする前記患者が嚢胞性線維症の患者である、請求項59から請求項124のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 治療を必要とする前記患者が気管支拡張症の患者である、請求項59から請求項125のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 治療を必要とする前記患者が喫煙者であるか又は喫煙の既往歴がある、請求項59から請求項126のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 治療を必要とする前記患者が慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有する、請求項59から請求項127のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 治療を必要とする前記患者が喘息を有する、請求項59から請求項128のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 治療を必要とする前記患者が以前にNTM療法に対して非応答性であった、請求項104から請求項129のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 治療又は予防を必要とする前記患者が線毛運動障害の患者である、請求項59から請求項130のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 治療を必要とする前記患者が、前記肺NTM感染症に加えて、糖尿病、僧帽弁障害、急性気管支炎、肺高血圧症、肺炎、喘息、気管癌、気管支癌、肺癌、嚢胞性線維症、肺線維症、喉頭異常、気管異常、気管支異常、アスペルギルス症、HIV、又は気管支拡張症から選択される共存症病態を有する、請求項59から請求項131のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記僧帽弁障害が僧帽弁脱出症である、請求項132に記載の方法。
- 治療を必要とする前記患者に1つ以上の追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項59から請求項133のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者のFEV1が、前記投与期間前の前記患者のFEV1に対して少なくとも5%増加している、請求項59から請求項134のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者のFEV1が、前記投与期間前の前記患者のFEV1に対して少なくとも10%増加している、請求項135に記載の方法。
- 前記患者のFEV1が、前記投与期間前の前記患者のFEV1に対して少なくとも15%増加している、請求項135に記載の方法。
- 前記患者のFEV1が、前記投与期間前のFEV1に対して5%〜50%増加している、請求項135に記載の方法。
- 前記患者の前記6分歩行試験(6MWT)における歩行メートル数が、前記治療方法を受ける前の前記患者の歩行メートル数と比較して増加している、請求項104から請求項138のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記6MWTにおける前記増加した歩行メートル数が、一実施形態において、少なくとも約5メートルである、請求項139に記載の方法。
- 前記6MWTにおける前記増加した歩行メートル数が、一実施形態において、少なくとも約10メートルである、請求項139に記載の方法。
- 前記6MWTにおける前記増加した歩行メートル数が、一実施形態において、少なくとも約20メートルである、請求項139に記載の方法。
- 前記6MWTにおける前記増加した歩行メートル数が、一実施形態において、少なくとも約30メートルである、請求項139に記載の方法。
- 前記6MWTにおける前記増加した歩行メートル数が、一実施形態において、少なくとも約40メートルである、請求項139に記載の方法。
- 前記6MWTにおける前記増加した歩行メートル数が、一実施形態において、少なくとも約50メートルである、請求項139に記載の方法。
- 前記6MWTにおける前記増加した歩行メートル数が、一実施形態において、約5メートル〜約50メートルである、請求項139に記載の方法。
- 前記6MWTにおける前記増加した歩行メートル数が、一実施形態において、約15メートル〜約50メートルである、請求項139に記載の方法。
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