JP2019196319A - Manufacturing method of 1,1-disubstituted hydrazine compound - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、製造中間体として有用な１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法に関する。 The present disclosure relates to a method for producing a 1,1-disubstituted hydrazine compound useful as a production intermediate.
１，１−ジ置換ヒドラジノベンゾチアゾール等の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物は、液晶化合物や色素等の各種工業原料や、医薬、農薬などの製造中間体として有用である。
従来、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法としては、例えば特許文献１に、原料にヒドラジノベンゾチアゾールを用い、塩基として炭酸カリウム、炭酸セシウム、又はヘキサメチルジシラザンを用いた、１，１−ジ置換ヒドラジノベンゾチアゾール（１，１−ジ置換体）の合成例が記載されている。しかしながら、当該文献の製造方法により、ヒドラジノベンゾチアゾールに直接置換基を導入しようとすると、競争反応が進行し、１，２−ジ置換ヒドラジノベンゾチアゾール（１，２−ジ置換体）が副生するため、収率よく目的物を得ることができないという問題があった。当該文献に記載されている方法は、分液処理後にカラム精製により、副生成物である１，２−ジ置換体を除去する工程が必要であるため、工業的生産規模で目的物を製造することが困難であり、コスト面でも課題を有していた。
1,1-disubstituted hydrazine compounds such as 1,1-disubstituted hydrazinobenzothiazole are useful as production intermediates for various industrial raw materials such as liquid crystal compounds and pigments, pharmaceuticals, and agricultural chemicals.
Conventionally, as a method for producing a 1,1-disubstituted hydrazine compound, for example, in Patent Document 1, hydrazinobenzothiazole is used as a raw material, and potassium carbonate, cesium carbonate, or hexamethyldisilazane is used as a base. Synthesis examples of 1-disubstituted hydrazinobenzothiazoles (1,1-disubstituted products) are described. However, when an attempt is made to introduce a substituent directly into hydrazinobenzothiazole by the production method of this document, a competitive reaction proceeds, and 1,2-disubstituted hydrazinobenzothiazole (1,2-disubstituted product) is a secondary product. Therefore, there was a problem that the target product could not be obtained with good yield. Since the method described in the document requires a step of removing 1,2-di-substituted product, which is a by-product, by column purification after the separation process, the target product is produced on an industrial production scale. This is difficult and has a problem in terms of cost.
特許文献１の課題を解決することを目的とした製造方法として、特許文献２には、非プロトン性極性溶媒中、特定量の、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物から選択される塩基の存在下、ヒドラジノベンゾチアゾール等の特定のヒドラジノ化合物を、Ｒ−Ｈａｌで表されるハロゲン化合物（Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の有機基）と反応させる方法が記載されている。また、特許文献３には、非プロトン性極性溶媒と芳香族炭化水素溶媒からなる混合溶媒中、特定量の、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される塩基の存在下、ヒドラジノベンゾチアゾール等の特定のヒドラジノ化合物を、Ｒ−Ｈａｌで表されるハロゲン化合物（Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の有機基）と反応させる方法が記載されている。 As a production method for solving the problem of Patent Document 1, Patent Document 2 includes a specific amount of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide selected in an aprotic polar solvent. In the presence of a base, a specific hydrazino compound such as hydrazinobenzothiazole is a halogen compound represented by R-Hal (Hal represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and R has a substituent. The method of making it react with the C1-C12 organic group which may be good is described. Patent Document 3 discloses a specific amount of alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, and alkali metal alkoxide in a mixed solvent composed of an aprotic polar solvent and an aromatic hydrocarbon solvent. In the presence of a selected base, a specific hydrazino compound such as hydrazinobenzothiazole is a halogen compound represented by R-Hal (Hal represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and R has a substituent. The method of making it react with the C1-C12 organic group which may have been described is described.
しかしながら、特許文献２及び３の方法においては、固体の無機塩基や反応進行時に副生する塩（ＮａＢｒ、ＫＢｒ、ＮａＣｌ、ＫＣｌなど）が溶剤に溶解し難いため、懸濁状態での反応となる。このような固体が存在する懸濁状態での反応では、固体の無機塩基や副生する塩の形状や攪拌の仕方により反応状態や収率などにばらつきが大きくなるという問題があった。また、スケールを上げた際には、無機塩基や副生した塩が反応釜のデッドスペース等に詰まったり、無機塩基や副生した塩同士が付着して塊になるなどによって、収率低下などの課題があった。 However, in the methods of Patent Documents 2 and 3, a solid inorganic base or a salt (NaBr, KBr, NaCl, KCl, etc.) produced as a by-product during the progress of the reaction is difficult to dissolve in a solvent, and thus the reaction is in a suspended state. . In the reaction in a suspended state where such a solid exists, there is a problem that the reaction state and the yield vary greatly depending on the shape of the solid inorganic base and by-product salt and the manner of stirring. In addition, when the scale is raised, the yield may be reduced due to clogging of the inorganic base and by-product salt in the dead space of the reaction kettle, or adhesion of inorganic base and by-product salt to each other. There was a problem.
本開示の実施形態は、前述のような実情を鑑み、反応のスケールに影響を受けることが少なく、安定して、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造できる製造方法を提供することを目的とする。 An object of the present disclosure is to provide a production method capable of stably producing a 1,1-disubstituted hydrazine compound that is less affected by the scale of the reaction in view of the above situation. To do.
本開示の１実施形態は、水と非水溶性有機溶剤との混合溶媒中、相関移動触媒と、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される少なくとも１つの塩基の存在下、下記一般式（１） One embodiment of the present disclosure is selected from the group consisting of a phase transfer catalyst, an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, and an alkali metal alkoxide in a mixed solvent of water and a water-insoluble organic solvent. In the presence of at least one base, the following general formula (1)
Ｒａ１〜Ｒａ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃを表し、互いに結合して３〜７員環の非芳香族又は芳香族炭化水素環を形成していても良く、当該非芳香族又は芳香族炭化水素環は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃによって置換されていても良い。ここで、Ｒｃは、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。環を構成する任意のＣ−Ｒａ１〜Ｃ−Ｒａ４は窒素原子に置き換えられていてもよい。）で表されるヒドラジノ化合物を、
下記一般式（２）：Ｒ−Ａ（ここで、Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の有機基を表す。Ａは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トシル基、メシル基、又はノシル基を表す。）で表される化合物と反応させる、
下記一般式（３）
R a1 to R a4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyano group, a nitro group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, Represents a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or —C (═O) —O—R c , and is bonded to each other to form a 3- to 7-membered non-aromatic or aromatic hydrocarbon ring The non-aromatic or aromatic hydrocarbon ring may be unsubstituted or one or more halogen atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyano group, a nitro group, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. , An alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or —C (═O) —O—R c . Here, R c represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent. Arbitrary C—R a1 to C—R a4 constituting the ring may be replaced by a nitrogen atom. Hydrazino compound represented by
The following general formula (2): R—A (wherein R represents an optionally substituted organic group having 1 to 12 carbon atoms. A represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, tosyl) A group, a mesyl group, or a nosyl group).
The following general formula (3)
で表される１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法を提供する。
The manufacturing method of the 1,1-disubstituted hydrazine compound represented by these is provided.
本開示の１実施形態においては、前記一般式（２）におけるＡが、トシル基、メシル基、又はノシル基を表す、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法を提供する。 In one embodiment of the present disclosure, there is provided a method for producing a 1,1-disubstituted hydrazine compound in which A in the general formula (2) represents a tosyl group, a mesyl group, or a nosyl group.
本開示の１実施形態は、前記混合溶媒において、前記水と前記非水溶性有機溶剤とを体積比で、水：非水溶性有機溶剤＝１：１〜１：１０の割合で含有する、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法を提供する。 In one embodiment of the present disclosure, the mixed solvent contains the water and the water-insoluble organic solvent in a volume ratio of water: water-insoluble organic solvent = 1: 1 to 1:10. A method for producing a 1,1-disubstituted hydrazine compound is provided.
本開示の１実施形態は、前記相関移動触媒が、第４級アンモニウム塩である、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法を提供する。 One embodiment of the present disclosure provides a method for producing a 1,1-disubstituted hydrazine compound, wherein the phase transfer catalyst is a quaternary ammonium salt.
本開示の実施形態によれば、反応のスケールに影響を受けることが少なく、安定して１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造できる製造方法を提供することができる。 According to the embodiment of the present disclosure, it is possible to provide a production method that is less affected by the scale of the reaction and can stably produce a 1,1-disubstituted hydrazine compound.
本開示の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造する方法は、水と非水溶性有機溶剤との混合溶媒中、相関移動触媒と、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される少なくとも１つの塩基の存在下、下記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物を、下記一般式（２）：Ｒ−Ａ（ここで、Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の有機基を表す。Ａは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トシル基、メシル基、又はノシル基を表す。）で表される化合物と反応させる、下記一般式（３）で表される１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法である。 A method for producing a 1,1-disubstituted hydrazine compound of the present disclosure includes a phase transfer catalyst, an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, and an alkali in a mixed solvent of water and a water-insoluble organic solvent. In the presence of at least one base selected from the group consisting of metal alkoxides, a hydrazino compound represented by the following general formula (1) is converted to the following general formula (2): R—A (where R is a substituent). And A represents an organic group having 1 to 12 carbon atoms, and A represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a tosyl group, a mesyl group, or a nosyl group. And a method for producing a 1,1-disubstituted hydrazine compound represented by the following general formula (3).
Ｒａ１〜Ｒａ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃを表し、互いに結合して３〜７員環の非芳香族又は芳香族炭化水素環を形成していても良く、当該非芳香族又は芳香族炭化水素環は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃによって置換されていても良い。ここで、Ｒｃは、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。環を構成する任意のＣ−Ｒａ１〜Ｃ−Ｒａ４は窒素原子に置き換えられていてもよい。
Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の有機基を表す。）
R a1 to R a4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyano group, a nitro group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, Represents a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or —C (═O) —O—R c , and is bonded to each other to form a 3- to 7-membered non-aromatic or aromatic hydrocarbon ring The non-aromatic or aromatic hydrocarbon ring may be unsubstituted or one or more halogen atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyano group, a nitro group, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. , An alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or —C (═O) —O—R c . Here, R c represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent. Arbitrary C—R a1 to C—R a4 constituting the ring may be replaced by a nitrogen atom.
R represents the C1-C12 organic group which may have a substituent. )
本開示の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造する方法は、溶剤として、水と非水溶性有機溶剤を利用し、塩基と相関移動触媒を組み合わせて、ヒドラジノ化合物に前記Ｒ−Ａを反応させる。この反応系においては、塩基及び副生する塩は完全に水に溶解し、非水溶性有機溶剤に前記Ｒ−Ａと、ヒドラジノ化合物の少なくとも一部が溶解する。相関移動触媒は、水と非水溶性有機溶剤の両方に可溶であり、塩基のアニオンを有機相又は水相と有機相との間の中間相に運搬し、前記Ｒ−Ａとヒドラジノ化合物との反応を進行させながら、前記Ｒ−Ａ由来のアニオン（Ａ−）を適宜水相に運搬する機能を有する。当該作用によって、本開示の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造する方法では、前記Ｒ−Ａとヒドラジノ化合物の反応が推進されて、且つ副生する塩を析出させることがなく、従来技術のような析出塩などの固体の存在に起因する収率低下の影響が抑制されることから、反応のスケールに影響を受けることが少なく、安定して１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造できる。また、本開示の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造する方法では、塩基及び副生する塩が反応時から水相に溶けているので、反応後に水相を除去するだけで、塩基及び副生する塩を除くことができる。 In the method for producing a 1,1-disubstituted hydrazine compound of the present disclosure, water and a water-insoluble organic solvent are used as a solvent, and a base and a phase transfer catalyst are combined to react the RA with the hydrazino compound. . In this reaction system, the base and the by-product salt are completely dissolved in water, and the RA and at least a part of the hydrazino compound are dissolved in the water-insoluble organic solvent. The phase transfer catalyst is soluble in both water and a water-insoluble organic solvent, and transports the base anion to the organic phase or an intermediate phase between the aqueous phase and the organic phase. The R—A-derived anion (A − ) is appropriately transported to the aqueous phase while allowing the reaction to proceed. With this method, in the method for producing a 1,1-disubstituted hydrazine compound according to the present disclosure, the reaction between the R-A and the hydrazino compound is promoted, and no salt formed as a by-product is precipitated. Since the influence of yield reduction due to the presence of such a solid such as a precipitated salt is suppressed, the 1,1-disubstituted hydrazine compound can be stably produced with little influence on the scale of the reaction. Further, in the method for producing a 1,1-disubstituted hydrazine compound of the present disclosure, the base and the by-product salt are dissolved in the aqueous phase from the time of the reaction. Raw salt can be removed.
一般式（１）及び（３）中、Ｑは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＲｂ１Ｒｂ２−、又は−ＮＲｂ１−を表す。ここでＲｂ１及びＲｂ２はそれぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｒｂ１及びＲｂ２が互いに結合して３〜７員環の非芳香族炭化水素環を形成していても良い。
ＱにおけるＲｂ１及びＲｂ２の置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基の炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−へキシル基、イソヘキシル基、３−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。
In General Formulas (1) and (3), Q represents an oxygen atom, a sulfur atom, —CR b1 R b2 —, or —NR b1 —. Here, R b1 and R b2 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and R b1 and R b2 are bonded to each other to form 3 to 7 A membered non-aromatic hydrocarbon ring may be formed.
Examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent for R b1 and R b2 in Q include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group. N-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 3-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group , N-decyl group and the like.
炭素数１〜１０のアルキル基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；シアノ基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ基等の置換アミノ基；メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基；ニトロ基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等のアリール基；シクロプロピル基、シクロペンチル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基；水酸基；等が挙げられる。 Examples of the substituent of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms include halogen atoms such as fluorine atom and chlorine atom; cyano group; substituted amino group such as methylamino group and dimethylamino group; carbon number 1 such as methoxy group and ethoxy group A nitro group; an aryl group such as a phenyl group, a 1-naphthyl group and a 2-naphthyl group; a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as a cyclopropyl group and a cyclopentyl group; a hydroxyl group; .
Ｑは、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の使用目的に応じて適宜選択されればよいが、酸素原子、硫黄原子、又は−ＣＲｂ１Ｒｂ２−であることが好ましく、反応性や選択性が良好となる点から、酸素原子、硫黄原子であることがより好ましく、硫黄原子であることがより更に好ましい。 Q may be appropriately selected depending on the intended use of the 1,1-disubstituted hydrazine compound, but is preferably an oxygen atom, a sulfur atom, or —CR b1 R b2 —, and has reactivity and selectivity. From the point of being favorable, an oxygen atom and a sulfur atom are more preferable, and a sulfur atom is still more preferable.
一般式（１）及び（３）中、Ｒａ１〜Ｒａ４はそれぞれ独立して、水素原子；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等の炭素数１〜６のアルキル基；シアノ基；ニトロ基；トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等の炭素数１〜６のフルオロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基等の炭素数１〜６のアルキルチオ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、アセチルアミノ基等のモノ置換アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、フェニルメチルアミノ基等のジ置換アミノ基；又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃを表し、更に、Ｒａ１〜Ｒａ４は互いに結合して３〜７員環の非芳香族又は芳香族炭化水素環を形成していても良く、当該非芳香族又は芳香族炭化水素環は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃによって置換されていても良い。
ここで、Ｒｃは、水素原子、又は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。
Ｒｃの置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基としては、前記Ｒｂの置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基として例示したものと同様のものが挙げられる。
In the general formulas (1) and (3), R a1 to R a4 each independently represent a hydrogen atom; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom; a carbon number of 1 to 6 such as a methyl group or an ethyl group A cyano group; a nitro group; a fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a trifluoromethyl group and a pentafluoroethyl group; an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group and an ethoxy group; a methylthio group; An alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms such as an ethylthio group; a monosubstituted amino group such as a methylamino group, an ethylamino group and an acetylamino group; a disubstituted amino group such as a dimethylamino group, a diethylamino group and a phenylmethylamino group; or , —C (═O) —O—R c , and R a1 to R a4 may be bonded to each other to form a 3- to 7-membered non-aromatic or aromatic hydrocarbon ring. The non-aromatic or aromatic hydrocarbon ring is unsubstituted or has one or more halogen atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyano group, a nitro group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, carbon The alkylthio group, the mono-substituted amino group, the di-substituted amino group, or —C (═O) —O—R c may be substituted.
Here, R c represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent.
The alkyl group of R carbon atoms which may have a substituent c 10, similar to those exemplified as the alkyl group of said R b substituent having 1 to 10 carbon atoms which may have a Can be mentioned.
Ｒａ１〜Ｒａ４は、すべて同一であっても、それぞれ異なっていてもよく、また、環を構成する任意のＣ−Ｒａ１〜Ｃ−Ｒａ４は窒素原子に置き換えられていてもよい。下記に、Ｃ−Ｒａ１〜Ｃ−Ｒａ４の少なくとも１つが窒素原子に置き換えられた場合の、式（１）で表される化合物の具体例を示すが、これに限定されるものではない。 R a1 to R a4 may all be the same or different, and any C—R a1 to C—R a4 constituting the ring may be replaced with a nitrogen atom. Specific examples of the compound represented by the formula (1) when at least one of C—R a1 to C—R a4 is replaced with a nitrogen atom are shown below, but are not limited thereto.
Ｒａ１〜Ｒａ４は、中でも、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は炭素数１〜６のアルキルチオ基であることが好ましく、更に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基であることが好ましい。 R a1 to R a4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms. It is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
式（１）で表される化合物の具体例を下記に示すが、これに限定されるものではない。 Although the specific example of a compound represented by Formula (1) is shown below, it is not limited to this.
前記一般式（２）：Ｒ−Ａ中、Ａは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トシル基（ｐ−トルエンスルホニル基、以下Ｔｓと略すことがある）、メシル基（メタンスルホニル基、以下Ｍｓと略すことがある）、又はノシル基（ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基、以下Ｎｓと略すことがある）を表す。なかでも、本開示の効果がより得られやすい観点から、塩素原子、臭素原子、トシル基、メシル基、又はノシル基が好ましい。また、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物に導入するＲのバリエーションを広くできる点から、トシル基、メシル基、又はノシル基が好ましい。Ｒ−Ａが市販品で入手可能でないＲを導入して１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造する場合に、Ａがトシル基、メシル基、又はノシル基であると、Ｒ−ＯＨで表されるアルコール等を原料として、Ｒ−Ａを工業的に安定して製造し易い。
更に、Ｒが酸素原子を含む場合、例えば、Ｒのアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基中の１個の−ＣＨ２−又は隣接していない２個以上の−ＣＨ２−が各々独立して−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−で置換されている場合、更に、Ｒのアルキル基中の１個の−ＣＨ２−又は隣接していない２個以上の−ＣＨ２−が各々独立して−Ｏ−で置換されている場合には、Ａがトシル基、メシル基、又はノシル基であると、反応効率が上昇する点から、好ましい。
In the general formula (2): R—A, A represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a tosyl group (p-toluenesulfonyl group, hereinafter abbreviated as Ts), a mesyl group (methanesulfonyl group, hereinafter). Ms), or a nosyl group (o-nitrobenzenesulfonyl group, hereinafter abbreviated as Ns). Among these, a chlorine atom, a bromine atom, a tosyl group, a mesyl group, or a nosyl group is preferable from the viewpoint of easily obtaining the effects of the present disclosure. Moreover, a tosyl group, a mesyl group, or a nosyl group is preferable from the point that the variation of R introduced into the 1,1-disubstituted hydrazine compound can be widened. When R—A is a commercially available product and R is introduced to produce a 1,1-disubstituted hydrazine compound, if A is a tosyl group, mesyl group, or nosyl group, R—OH is represented. It is easy to produce R-A in an industrially stable manner using alcohol as a raw material.
Furthermore, when R contains an oxygen atom, for example, an alkyl group of R, an alkenyl group, and one -CH 2 in the alkynyl group - or nonadjacent two or more -CH 2 - are each independently When substituted with —O—, —CO—, —COO—, —OCO—, or —O—CO—O—, it is further substituted with one —CH 2 — or adjacent in the alkyl group of R. When no two or more —CH 2 — are each independently substituted with —O—, it is preferable that A is a tosyl group, a mesyl group, or a nosyl group because the reaction efficiency is increased. .
前記一般式（２）：Ｒ−Ａ中、Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の有機基を表す。炭素数１〜１２の有機基としては、特に限定されないが、例えば、炭素数１〜１２のアルキル基；炭素数２〜１２のアルケニル基；炭素数２〜１２のアルキニル基；炭素数６〜１２のアリール基等の炭化水素基；カルボキシル基、酸無水物基、アミド基等が挙げられる。当該アルキル基、当該アルケニル基、及び当該アルキニル基はそれぞれ、炭素数が２以上の場合に、１個の−ＣＨ２−又は隣接していない２個以上の−ＣＨ２−は各々独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＯ−、又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−によって置換されても良く、更に置換基を有していても良く、当該アリール基の任意の炭素原子は、ヘテロ原子に置換されていても良く、更に置換基を有していても良い。なお、有機基の炭素原子数には、置換基の炭素原子は加えるものとする。 In the general formula (2): R—A, R represents an organic group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent. Although it does not specifically limit as a C1-C12 organic group, For example, a C1-C12 alkyl group; C2-C12 alkenyl group; C2-C12 alkynyl group; C6-C12 A hydrocarbon group such as an aryl group; a carboxyl group, an acid anhydride group, an amide group, and the like. When each of the alkyl group, the alkenyl group, and the alkynyl group has 2 or more carbon atoms, one —CH 2 — or two or more non-adjacent —CH 2 — are each independently — It may be substituted with O-, -S-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CO-S-, -S-CO-, or -O-CO-O- Any carbon atom of the aryl group may be substituted with a hetero atom, and may further have a substituent. In addition, the carbon atom of a substituent shall be added to the number of carbon atoms of an organic group.
炭素数１〜１２のアルキル基としては、直鎖、分岐鎖、又は環状のアルキル基が挙げられ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、１−メチルペンチル基、シクロペンチルメチル基、ｎ−ヘプチル基、１−エチルペンチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、３，７−ジメチルオクチル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基等が挙げられる。
炭素数２〜１２のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブチニル基等が挙げられる。
炭素数２〜１２のアルキニル基としては、プロピニル基、プロパルギル基、ブチニル基等が挙げられる。
炭素数６〜１２のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
Examples of the alkyl group having 1 to 12 carbon atoms include linear, branched, or cyclic alkyl groups, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, 1-methylpentyl group, cyclopentylmethyl group, n-heptyl group, 1-ethylpentyl group, cyclohexylmethyl group, n-octyl Group, 2-ethylhexyl group, n-nonyl group, n-decyl group, 3,7-dimethyloctyl group, n-undecyl group, n-dodecyl group and the like.
Examples of the alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms include vinyl group, allyl group, isopropenyl group, and butynyl group.
Examples of the alkynyl group having 2 to 12 carbon atoms include propynyl group, propargyl group, and butynyl group.
Examples of the aryl group having 6 to 12 carbon atoms include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
Ｒが、前記アルキル基、当該アルケニル基、及び当該アルキニル基中の１個の−ＣＨ２−又は隣接していない２個以上の−ＣＨ２−が各々独立して−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−によって置換されている構造を有する場合には、当該化合物や、当該化合物を原料として用いて製造した化合物の溶剤溶解性が向上する点から好適に用いられる。
Ｒとしては、中でも、置換基を有していても良いアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基、或いは、前記アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基の１個の−ＣＨ２−又は隣接していない２個以上の−ＣＨ２−が、−Ｏ−によって置換されている構造であることが好ましい。
−Ｏ−によって置換されている構造の具体例としては、下記一般式（４）で表される構造が挙げられる。
一般式（４）：−（Ｒｄ−Ｏ）ｎ−Ｒｅ
（一般式（４）において、Ｒｄはそれぞれ独立に、炭素数２又は３のアルキレン基を表し、Ｒｅは、置換基を有していても良いアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を表し、ｎは１〜５の数であり、Ｒｄのアルキレン基と、Ｒｅのアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基の合計炭素数は１２以下である。）
R is an alkyl group, the alkenyl group, and one —CH 2 — in the alkynyl group or two or more non-adjacent —CH 2 — are each independently —O—, —CO—, When it has a structure substituted by —COO—, —OCO—, or —O—CO—O—, the solvent solubility of the compound or a compound produced using the compound as a raw material is improved. Are preferably used.
As R, among them, an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group which may have a substituent, or one —CH 2 — of the alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group or not adjacent to each other A structure in which two or more —CH 2 — are substituted by —O— is preferable.
Specific examples of the structure substituted by —O— include a structure represented by the following general formula (4).
Formula (4):-(R d -O) n -R e
(In General Formula (4), each R d independently represents an alkylene group having 2 or 3 carbon atoms, and R e represents an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group which may have a substituent. , N is a number of 1 to 5, and the total carbon number of the alkylene group of R d and the alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group of R e is 12 or less.)
また、Ｒにおける置換基としては、シアノ基；ニトロ基；水酸基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチルアミノ基、エチルアミノ基、アセチルアミノ基、ジメチルアミノ基等の置換アミノ基；等が挙げられる。前記アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基の置換基としては、フェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基等の置換基を有していてもよいアリール基であってもよい。また、前記アリール基又はヘテロアリール基の置換基としては、メチル基、エチル基等の炭素数１〜６のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基等、ｔ−ブトキシ基の炭素数１〜６のアルコキシ基；メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基等の、炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基であってもよい。 In addition, the substituent in R includes cyano group; nitro group; hydroxyl group; halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom and bromine atom; substituted amino group such as methylamino group, ethylamino group, acetylamino group and dimethylamino group And the like. Examples of the substituent for the alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group include a substituent such as a phenyl group, a 2-chlorophenyl group, a 3-methoxyphenyl group, a 4-methylphenyl group, and a 2,4-dimethylphenyl group. It may be an aryl group. Examples of the substituent for the aryl group or heteroaryl group include alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group and an ethyl group; a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an n-butoxy group, and the like; An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms of a butoxy group; an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxymethoxy group, a methoxyethoxy group, or an ethoxyethoxy group; a cyclopropyl group , A cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
前記Ｒ−Ａ（Ａは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トシル基、メシル基、又はノシル基を表す）の具体例を以下に示すが、これらに限定されるものではない。 Specific examples of the R-A (A represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a tosyl group, a mesyl group, or a nosyl group) are shown below, but are not limited thereto.
本開示の製造方法においては、水と非水溶性有機溶剤との混合溶媒を用いる。ここで非水溶性有機溶剤とは、水に実質的に不溶（具体的には、２０℃における水への溶解度が２０ｇ／１００ｍＬ未満）の溶剤であって、本反応における各種成分（相関移動触媒、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される少なくとも１つの塩基、ヒドラジノ化合物など）と反応しないものであれば、特に制限なく用いられる。 In the production method of the present disclosure, a mixed solvent of water and a water-insoluble organic solvent is used. Here, the water-insoluble organic solvent is a solvent that is substantially insoluble in water (specifically, the solubility in water at 20 ° C. is less than 20 g / 100 mL), and various components (correlation transfer catalyst) in this reaction. , At least one base selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides and alkali metal alkoxides, hydrazino compounds, and the like) without particular limitation.
前記非水溶性有機溶剤としては、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶剤、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン系溶剤、エチルエーテル、ブチルエーテル等のエーテル系溶剤、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化アルキル系溶剤、酢酸エチル、酢酸ｎプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶剤、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、オクタノールなどのアルコール系溶剤等が挙げられる。
反応溶媒として用いられる前記非水溶性有機溶剤としては、原料及び反応物の溶解性を考慮して適宜選択されれば良いが、溶解度パラメータ（ＳＰ値）が８以上であることが好ましい。溶解度パラメータ（ＳＰ値）が８以上の溶剤としては、トルエン、キシレン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、酢酸ブチル等が挙げられる。ここで溶解度パラメータ（ＳＰ値）の測定方法や計算方法は幾つかあるが、本開示においては、Ｆｅｄｏｒｓの方法［Ｆｅｄｏｒｓ， Ｒ． Ｆ．， Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｎｇ． Ｓｃｉ．， １４， １４７ （１９７４）］により決定する。Ｆｅｄｏｒｓの方法ではＳＰ値を、原子団寄与法により求めているが、原子団寄与法とは分子をいくつかの原子団に分割し、各原子団に経験パラメータを割り振って分子全体の物性を決定する手法である。
分子のＳＰ値δは以下の式で定義される。
δ＝（ΣΔｅi／ΣΔｖi）１／２
δ ：ＳＰ値（（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２）
Δｅi ：各原子団のモル蒸発熱（ｃａｌ／ｍｏｌ）
Δｖi ：各原子団のモル体積（ｃｍ３／ｍｏｌ）
構成原子団ｉのモル蒸発熱（Δｅi）及びモル体積（Δｖi）は、文献（Ｒ．Ｆ．Ｆｅｄｏｒｓ， ＰＯＬＹＭＥＲ ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ ＡＮＤ ＳＣＩＥＮＣＥ，１４（１９７４）１４７−１５４）のＴａｂｌｅ５に示す数値を用いる。
Examples of the water-insoluble organic solvent include hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, cyclohexane, toluene and xylene, ketone solvents such as methyl isobutyl ketone, cyclopentanone and cyclohexanone, ether solvents such as ethyl ether and butyl ether, Examples thereof include alkyl halide solvents such as chloroform and dichloromethane, ester solvents such as ethyl acetate, npropyl acetate and butyl acetate, and alcohol solvents such as n-butanol, 2-butanol, isobutanol and octanol.
The water-insoluble organic solvent used as a reaction solvent may be appropriately selected in consideration of the solubility of raw materials and reactants, but the solubility parameter (SP value) is preferably 8 or more. Examples of the solvent having a solubility parameter (SP value) of 8 or more include toluene, xylene, methyl isobutyl ketone, cyclopentanone, cyclohexanone, butyl acetate and the like. Here, there are several methods for measuring and calculating the solubility parameter (SP value). In the present disclosure, the method of Fedors [Fedors, R. F. , Polymer Eng. Sci. , 14, 147 (1974)]. In the Fedors method, the SP value is obtained by the group contribution method. In the group contribution method, the molecule is divided into several groups, and empirical parameters are assigned to each group to determine the physical properties of the whole molecule. It is a technique to do.
The numerator SP value δ is defined by the following equation.
δ = (ΣΔei / ΣΔvi) 1/2
δ: SP value ((cal / cm 3 ) 1/2 )
Δei: heat of molar evaporation of each atomic group (cal / mol)
Δvi: molar volume of each atomic group (cm 3 / mol)
As the molar evaporation heat (Δei) and the molar volume (Δvi) of the constituent atomic group i, the numerical values shown in Table 5 of the literature (RF Fedors, POLYMER ENGINEERING AND SCIENCE, 14 (1974) 147-154) are used.
中でも前記非水溶性有機溶剤としては、水との分離性が良好な点から、トルエン、キシレン、メシチレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶剤が好適に用いられ、更に、トルエン、キシレン、又はメシチレンが好適に用いられる。 Among these, as the water-insoluble organic solvent, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, mesitylene, and benzene are preferably used because of their good separability from water, and toluene, xylene, or mesitylene. Are preferably used.
前記混合溶媒においては、反応性が良好となる点から、前記水と前記非水溶性有機溶剤とを体積比で、水：非水溶性有機溶剤＝１：１〜１：１０の割合で含有することが好ましく、１：１〜１：７の割合で含有することが更に好ましく、１：３〜１：７の割合で含有することがより更に好ましい。 The mixed solvent contains the water and the water-insoluble organic solvent in a volume ratio of water: water-insoluble organic solvent = 1: 1 to 1:10 from the viewpoint of good reactivity. Preferably, it is contained in a ratio of 1: 1 to 1: 7, more preferably in a ratio of 1: 3 to 1: 7.
本開示の製造方法で用いられる混合溶媒の使用量は、特に制限されないが、反応が良好となり、反応効率が良好となる点から、原料である前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物の反応液中の濃度が０．１〜５．０ｍｏｌ／Ｌとなるように使用することが好ましく、０．５〜３．０ｍｏｌ／Ｌとなるように使用することが更に好ましい。 The amount of the mixed solvent used in the production method of the present disclosure is not particularly limited, but from the point that the reaction becomes good and the reaction efficiency becomes good, the hydrazino compound represented by the general formula (1) as a raw material is used. The concentration in the reaction solution is preferably 0.1 to 5.0 mol / L, and more preferably 0.5 to 3.0 mol / L.
本開示の製造方法においては、水と非水溶性有機溶剤との混合溶媒に、相関移動触媒を組み合わせて用いる。相関移動触媒としては、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム （ＴＢＡＢ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）等のテトラブチルアンモニウム塩、トリオクチルメチルアンモニウム塩、ベンジルジメチルオクタデシルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；テトラブチルホスホニウムクロリドなどの第四級ホスホニウム塩；ドデシルピリジニウムクロリドなどのピリジニウム化合物；クラウンエーテル等が挙げられる。
中でも、本開示の製造方法で用いられる相関移動触媒としては、安価で調達しやすい点から、第４級アンモニウム塩が好適に用いられ、中でも、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム （ＴＢＡＢ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドが更に好ましく、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム （ＴＢＡＢ）がより更に好ましい。
In the production method of the present disclosure, a phase transfer catalyst is used in combination with a mixed solvent of water and a water-insoluble organic solvent. Examples of the phase transfer catalyst include tetrabutylammonium fluoride (TBAF), tetrabutylammonium chloride (TBACl), tetrabutylammonium bromide (TBAB), tetrabutylammonium iodide (TBAI), and the like, trioctylmethyl Quaternary ammonium salts such as ammonium salt and benzyldimethyloctadecyl ammonium salt; quaternary phosphonium salts such as tetrabutylphosphonium chloride; pyridinium compounds such as dodecylpyridinium chloride; crown ethers and the like.
Among them, as a phase transfer catalyst used in the production method of the present disclosure, a quaternary ammonium salt is preferably used because it is inexpensive and easy to procure, and among them, tetrabutylammonium fluoride (TBAF), tetrabutylammonium chloride, and the like. (TBACl), tetrabutylammonium bromide (TBAB), tetrabutylammonium iodide (TBAI), and benzyltriethylammonium chloride are more preferable, and tetrabutylammonium chloride (TBACl) and tetrabutylammonium bromide (TBAB) are more preferable. .
本開示の製造方法で用いられる相関移動触媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくなく、少なすぎると反応が進行しにくい点から、通常、前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物に対して、０．０１〜１．０当量（モル比）の範囲が好ましく、０．０５〜０．５当量（モル比）が更に好ましい。 If the amount of the phase transfer catalyst used in the production method of the present disclosure is too large, it is not preferable in terms of cost and post-treatment, and if it is too small, the reaction hardly proceeds, and therefore, it is usually represented by the general formula (1). The range of 0.01-1.0 equivalent (molar ratio) is preferable with respect to the hydrazino compound to be used, and 0.05-0.5 equivalent (molar ratio) is still more preferable.
本開示においては、塩基として、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される少なくとも１つの塩基を用いる。
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。アルカリ土類金属水酸化物としては、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等が挙げられる。アルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。
これらの中でも、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドが好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシドが特に好ましい。
In the present disclosure, at least one base selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, and alkali metal alkoxides is used as the base.
Examples of the alkali metal hydroxide include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like. Examples of the alkaline earth metal hydroxide include magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide and the like. Examples of the alkali metal alkoxide include sodium methoxide and sodium ethoxide.
Among these, alkali metal hydroxides and alkali metal alkoxides are preferable, and sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium methoxide are particularly preferable.
本開示の製造方法で用いられる塩基の使用量は、反応を効率よく進行させる点から、通常、前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物に対して、１．０〜３．０当量（モル比）の範囲が好ましく、１．０〜２．０当量（モル比）が更に好ましい。 The amount of the base used in the production method of the present disclosure is usually 1.0 to 3.0 equivalents (relative to the hydrazino compound represented by the general formula (1) from the viewpoint of allowing the reaction to proceed efficiently. (Molar ratio) is preferable, and 1.0 to 2.0 equivalents (molar ratio) is more preferable.
前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物と、前記一般式（２）：Ｒ−Ａとの使用割合は、Ｒ−Ａが多すぎると後処理の点で好ましくなく、少なすぎると反応が進行しにくい点から、通常、前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物に対して、前記一般式（２）：Ｒ−Ａの使用量が、１．０〜３．０当量（モル比）の範囲が好ましく、１．０〜２．０当量（モル比）が更に好ましい。 The use ratio of the hydrazino compound represented by the general formula (1) and the general formula (2): R—A is not preferable in terms of post-treatment when the R—A is too much, and if it is too little, the reaction occurs. From the point which does not advance easily, the usage-amount of the said General formula (2): RA is 1.0-3.0 equivalent (molar ratio) with respect to the hydrazino compound represented by the said General formula (1) normally. ) Is preferable, and 1.0 to 2.0 equivalent (molar ratio) is more preferable.
前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物と、前記一般式（２）：Ｒ−Ａとの反応は、水と非水溶性有機溶剤との混合溶媒中、相関移動触媒と、前記塩基の存在下で行われる。
例えば、水と非水溶性有機溶剤との混合溶媒に、前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物と、相関移動触媒と、前記塩基と、更に前記一般式（２）：Ｒ−Ａを加えて、全体を撹拌する方法が挙げられる。
また、前記塩基を溶解させた水と、非水溶性有機溶剤と、前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物と、相関移動触媒と、更に前記一般式（２）：Ｒ−Ａを加えて、全体を撹拌する方法が挙げられる。
また、前記塩基を溶解させた水と、前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物と前記一般式（２）：Ｒ−Ａを溶解させた非水溶性有機溶剤とに、相関移動触媒を加えて、全体を撹拌する方法が挙げられる。
The reaction of the hydrazino compound represented by the general formula (1) and the general formula (2): R-A is carried out in a mixed solvent of water and a water-insoluble organic solvent with a phase transfer catalyst and the base. Done in the presence.
For example, in a mixed solvent of water and a water-insoluble organic solvent, a hydrazino compound represented by the general formula (1), a phase transfer catalyst, the base, and the general formula (2): RA In addition, there is a method of stirring the whole.
Further, water in which the base is dissolved, a water-insoluble organic solvent, a hydrazino compound represented by the general formula (1), a phase transfer catalyst, and the general formula (2): RA are added. And a method of stirring the whole.
Further, a phase transfer catalyst is added to the water in which the base is dissolved, the hydrazino compound represented by the general formula (1), and the water-insoluble organic solvent in which the general formula (2): R—A is dissolved. In addition, there is a method of stirring the whole.
前記反応は、副反応を抑制する点から、窒素気流下等の不活性雰囲気下で行うのが好ましい。
また、反応温度は、反応の収率が向上する点から、５０℃〜９０℃の範囲であることが好ましい。反応時間は、スケールにもより適宜選択されれば良いが、通常、数分から数時間の範囲で行われることが好ましい。
The reaction is preferably performed under an inert atmosphere such as a nitrogen stream from the viewpoint of suppressing side reactions.
Moreover, it is preferable that reaction temperature is the range of 50 to 90 degreeC from the point which the yield of reaction improves. The reaction time may be appropriately selected depending on the scale, but it is usually preferably performed in the range of several minutes to several hours.
反応終了後は、有機合成化学における通常の後処理操作を行うことによって、目的物を単離することができる。本開示の製造方法においては、反応終了後、室温まで冷却し、水相を除去することが好ましい。本開示の製造方法では、塩基及び副生する塩が水相に溶解しているので、反応後に水相を除去することにより、塩基及び副生する塩を除くことができる。
また、水相を除去した後、塩基を十分に除去する点から、水及び酸性水溶液で洗浄することが好ましい。酸性水溶液としては、例えば１Ｎの塩酸等が挙げられる。
After completion of the reaction, the desired product can be isolated by carrying out the usual post-treatment operation in organic synthetic chemistry. In the production method of the present disclosure, it is preferable to cool to room temperature after completion of the reaction and remove the aqueous phase. In the production method of the present disclosure, since the base and the by-product salt are dissolved in the aqueous phase, the base and the by-product salt can be removed by removing the aqueous phase after the reaction.
Moreover, after removing the aqueous phase, it is preferable to wash with water and an acidic aqueous solution from the viewpoint of sufficiently removing the base. Examples of the acidic aqueous solution include 1N hydrochloric acid.
また、水相を除去後、得られた有機相に、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶剤等を適宜選択して添加して、目的物を析出させる工程を有することが好ましい。
添加する溶剤としては、反応に用いられた非水溶性有機溶剤と相溶性があり、且つ、目的物の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の貧溶媒であれば特に制限されない。目的物の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の溶解性を考慮して適宜選択されれば良いが、例えば、溶解度パラメータ（ＳＰ値）が８未満であることが好ましく、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶剤等が挙げられる。
本開示の製造方法によれば、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物が生成する反応選択性が高いので、カラム精製が不要である。
In addition, it is preferable that after removing the aqueous phase, an aliphatic hydrocarbon solvent such as heptane is appropriately selected and added to the obtained organic phase to precipitate the target product.
The solvent to be added is not particularly limited as long as it is compatible with the water-insoluble organic solvent used in the reaction and is a poor solvent for the target 1,1-disubstituted hydrazine compound. Although it may be appropriately selected in consideration of the solubility of the target 1,1-disubstituted hydrazine compound, for example, the solubility parameter (SP value) is preferably less than 8, for example, hexane, heptane, etc. Examples thereof include aliphatic hydrocarbon solvents.
According to the production method of the present disclosure, column purification is unnecessary because the selectivity of the reaction for producing a 1,1-disubstituted hydrazine compound is high.
目的物とする化合物の構造は、ＮＭＲ、質量分析、元素分析等により、同定することができる。前記一般式（３）で表される１，１−ジ置換ヒドラジン化合物としては、例えば、以下の構造が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 The structure of the target compound can be identified by NMR, mass spectrometry, elemental analysis or the like. Examples of the 1,1-disubstituted hydrazine compound represented by the general formula (3) include the following structures, but are not limited thereto.
本開示の製造方法によれば、溶剤として、水と非水溶性有機溶剤を利用し、塩基と相関移動触媒を組み合わせて、ヒドラジノ化合物に前記Ｒ−Ａを反応させることにより、塩基や副生する塩を析出させることがなく、従来技術のような析出塩などの固体の存在に起因する収率低下の影響が抑制されることから、反応のスケールに影響を受けることが少なく、安定して１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造できる。 According to the production method of the present disclosure, water and a water-insoluble organic solvent are used as a solvent, and a base and a by-product are produced by reacting the hydrazino compound with R-A in combination with a base and a phase transfer catalyst. Since salt is not precipitated and the influence of yield reduction due to the presence of a solid such as a conventional salt is suppressed as in the prior art, it is less affected by the scale of the reaction and stably 1 , 1-disubstituted hydrazine compounds can be produced.
製造した各化合物は、日本電子（株）製ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ４００ＷＢを用いて、１Ｈ ＮＭＲ測定により、化学構造を確認した。
なお、純度（％）は、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）にて分析した生成物中の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の含有割合である。
Each manufactured compound was confirmed for its chemical structure by 1 H NMR measurement using JEOL JNM-LA400WB manufactured by JEOL Ltd.
Purity (%) is the content of the 1,1-disubstituted hydrazine compound in the product analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).
［合成例１：中間体１（求核剤Ｒ−Ａ）の製造］
１−ヘキサノール（１２．５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、氷浴下、ピリジン（１６．２ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド (３３．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を少しずつ撹拌しながら添加した。反応終了後、有機層を水、１Ｎ ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液および水の順で洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、水および１Ｎ塩酸にて洗浄した。得られた有機相にヘプタン１００ｍｌを添加することで、沈殿を析出させた。沈殿物をろ過し、得られた結晶を乾燥させることにより、下記化学構造式の中間体１を合成した。
[Synthesis Example 1: Production of Intermediate 1 (Nucleophile RA)]
1-Hexanol (12.5 ml, 100 mmol) is dissolved in chloroform (100 ml) and pyridine (16.2 ml, 200 mmol) is added in an ice bath, followed by 2-nitrobenzenesulfonyl chloride (33.2 g, 150 mmol). Add with stirring. After completion of the reaction, the organic layer was washed with water, 1N HCl, 5% NaHCO 3 aqueous solution and water in this order, the solvent was removed under reduced pressure, and washed with water and 1N hydrochloric acid. A precipitate was deposited by adding 100 ml of heptane to the obtained organic phase. The precipitate was filtered and the resulting crystals were dried to synthesize Intermediate 1 having the following chemical structural formula.
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ； δｐｐｍ） ：８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｔ，１Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），１．５５−１．２５（ｍ，８Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）． 1 H NMR (DMSO; δ ppm): 8.51 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.98 (t, 1H), 4.02 (t, 2H), 1.55-1 .25 (m, 8H), 0.88 (t, 3H).
［合成例２：中間体２（求核剤Ｒ−Ａ）の製造］
合成例１において、１−ヘキサノールの代わりに、エチレングリコールモノブチルエーテルを使用し、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにｐ−トルエンスルホニルクロリドを使用することにより、下記化学構造式の中間体２を合成した。
[Synthesis Example 2: Production of Intermediate 2 (Nucleophile RA)]
In Synthesis Example 1, an intermediate 2 of the following chemical structural formula was synthesized by using ethylene glycol monobutyl ether instead of 1-hexanol and using p-toluenesulfonyl chloride instead of 2-nitrobenzenesulfonyl chloride. .
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ； δｐｐｍ） ：７．７９（ｔ，２Ｈ），７．４９（ｔ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．５７−３．２０（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．３５（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）． 1 H NMR (DMSO; δ ppm): 7.79 (t, 2H), 7.49 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.57-3.20 (m, 6H), 2 .49 (s, 3H), 1.65 to 1.35 (m, 4H), 0.88 (t, 3H).
［合成例３：中間体３（求核剤Ｒ−Ａ）の製造］
合成例１において、１−ヘキサノールの代わりに、ジエチレングリコールモノメチルエーテル を使用し、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにｐ−トルエンスルホニルクロリドを使用することにより、下記化学構造式の中間体３を合成した。
[Synthesis Example 3: Production of Intermediate 3 (Nucleophile RA)]
In Synthesis Example 1, diethylene glycol monomethyl ether was used in place of 1-hexanol, and p-toluenesulfonyl chloride was used in place of 2-nitrobenzenesulfonyl chloride to synthesize Intermediate 3 having the following chemical structural formula.
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ； δｐｐｍ） ：７．７９（ｔ，２Ｈ），７．４９（ｔ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．５７−３．２０（ｍ，９Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）. 1 H NMR (DMSO; δ ppm): 7.79 (t, 2H), 7.49 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.57-3.20 (m, 9H), 2 .49 (s, 3H).
［合成例４：中間体４（求核剤Ｒ−Ａ）の製造］
合成例１において、１−ヘキサノールの代わりに、テトラヒドロフルフリルアルコール を使用し、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにｐ−トルエンスルホニルクロリドを使用することにより、下記化学構造式の中間体４を合成した。
[Synthesis Example 4: Production of Intermediate 4 (Nucleophile RA)]
In Synthesis Example 1, an intermediate 4 having the following chemical structural formula was synthesized by using tetrahydrofurfuryl alcohol instead of 1-hexanol and using p-toluenesulfonyl chloride instead of 2-nitrobenzenesulfonyl chloride. .
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ； δｐｐｍ） ：７．７９（ｔ，２Ｈ），７．４９（ｔ，２Ｈ），４．１２−３．８０（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）. １．９２−１．４０（ｍ，４Ｈ）， 1 H NMR (DMSO; δ ppm): 7.79 (t, 2H), 7.49 (t, 2H), 4.12-3.80 (m, 5H), 2.49 (s, 3H). .92-1.40 (m, 4H),
［実施例１−１：化合物１の製造］
窒素気流下において、温度計を備えた３つ口２００ｍＬフラスコ中、２−ヒドラジノベンゾチアゾール１０ｇ（６１ｍｍｏｌ）、トルエン ５０ｍｌ、水 １０ｍｌ、水酸化ナトリウム３．６ｇ（１．５ｅｑ）、テトラブチルアンモニウムブロミド２．０ｇ（０．１ｅｑ）、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）を加えて、撹拌しながら、８０℃で２時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、水相を除去したのち、水および１Ｎ塩酸にて洗浄した。得られた有機相にヘプタン１００ｍｌを添加することで、沈殿を析出させた。沈殿物をろ過し、得られた結晶を乾燥させることにより、目的化合物である化合物１を１１．４ｇ（４６ｍｍｏｌ、収率７５．５％）得た。化合物１の構造は１Ｈ ＮＭＲで同定した。
[Example 1-1: Production of Compound 1]
Under a nitrogen stream, 2-hydrazinobenzothiazole 10 g (61 mmol), toluene 50 ml, water 10 ml, sodium hydroxide 3.6 g (1.5 eq), tetrabutylammonium bromide in a three-neck 200 mL flask equipped with a thermometer 2.0 g (0.1 eq) and bromohexane 12 g (1.2 eq) were added, and the mixture was reacted at 80 ° C. for 2 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature and the aqueous phase was removed, followed by washing with water and 1N hydrochloric acid. A precipitate was deposited by adding 100 ml of heptane to the obtained organic phase. The precipitate was filtered, and the resulting crystals were dried, thereby obtaining 11.4 g (46 mmol, yield: 75.5%) of the target compound. The structure of Compound 1 was identified by 1 H NMR.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ； δｐｐｍ）：７．６０（ｄｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３０（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）． 1 H NMR (CDCl 3 ; δ ppm): 7.60 (dd, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.73 ( t, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 6H), 0.89 (t, 3H).
［実施例１−２〜１−３：化合物１の製造］
実施例１−１と比べて１０倍のスケールで反応を行った。すなわち、実施例１−２では、窒素気流下において、温度計を備えた３つ口２Ｌフラスコ中、２−ヒドラジノベンゾチアゾール１００ｇ（６０５ｍｍｏｌ）、トルエン ５０４ｍｌ、水 １０１ｍｌ、水酸化ナトリウム３６．３ｇ（１．５ｅｑ）、テトラブチルアンモニウムブロミド１９．５ｇ（０．１ｅｑ）、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）を加えて、撹拌しながら、８０℃で２時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、水相を除去したのち、水および１Ｎ塩酸にて洗浄した。得られた有機相にヘプタン１Ｌを添加することで、沈殿を析出させた。沈殿物をろ過し、得られた結晶を乾燥させることにより、目的化合物である化合物１を１１１．２ｇ（４４６ｍｍｏｌ、収率７３．７％）得た。
実施例１−３では、実施例１−２と同じスケールで同様に製造を行い、目的化合物である化合物１を１１２．０ｇ（４４９ｍｍｏｌ、収率７４．２％）得た。
[Examples 1-2 to 1-3: Production of Compound 1]
The reaction was carried out on a scale 10 times that of Example 1-1. That is, in Example 1-2, 100 g (605 mmol) of 2-hydrazinobenzothiazole, 504 ml of toluene, 101 ml of water, and 36.3 g of sodium hydroxide in a three-necked 2 L flask equipped with a thermometer in a nitrogen stream. 1.5 eq), 19.5 g (0.1 eq) of tetrabutylammonium bromide and 120 g (1.2 eq) of bromohexane were added and reacted at 80 ° C. for 2 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature and the aqueous phase was removed, followed by washing with water and 1N hydrochloric acid. 1 L of heptane was added to the obtained organic phase to precipitate a precipitate. The precipitate was filtered, and the resulting crystals were dried to obtain 111.2 g (446 mmol, yield: 73.7%) of Compound 1 as the target compound.
In Example 1-3, it manufactured similarly on the same scale as Example 1-2, and obtained 112.0g (449 mmol, yield 74.2%) of the compound 1 which is a target compound.
［実施例１−４：化合物１の製造］
実施例１−１と比べて１００倍のスケールで反応を行った。すなわち、実施例１−４では、窒素気流下において、温度計を備えた３つ口２０Ｌフラスコ中、２−ヒドラジノベンゾチアゾール１０００ｇ（６０５３ｍｍｏｌ）、トルエン ５０４４ｍｌ、水 １００９ｍｌ、水酸化ナトリウム３６３．１ｇ（１．５ｅｑ）、テトラブチルアンモニウムブロミド１９．５ｇ（０．１ｅｑ）、ブロモヘキサン１１９９ｇ（１．２ｅｑ）を加えて、撹拌しながら、８０℃で２時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、水相を除去したのち、水および１Ｎ塩酸にて洗浄した。得られた有機相にヘプタン１Ｌを添加することで、沈殿を析出させた。沈殿物をろ過し、得られた結晶を乾燥させることにより、目的化合物である化合物１を１０９０．０ｇ（４３７１ｍｍｏｌ、収率７２．２％）得た。
[Example 1-4: Production of compound 1]
Reaction was performed on a scale 100 times that of Example 1-1. That is, in Example 1-4, 2-hydrazinobenzothiazole 1000 g (6053 mmol), toluene 5044 ml, water 1009 ml, sodium hydroxide 363.1 g in a three-neck 20 L flask equipped with a thermometer in a nitrogen stream. 1.5 eq), 19.5 g (0.1 eq) of tetrabutylammonium bromide, and 1199 g (1.2 eq) of bromohexane were added and reacted at 80 ° C. for 2 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature and the aqueous phase was removed, followed by washing with water and 1N hydrochloric acid. 1 L of heptane was added to the obtained organic phase to precipitate a precipitate. The precipitate was filtered, and the resulting crystals were dried to obtain 1090.0 g (4371 mmol, yield 72.2%) of Compound 1 as the target compound.
［実施例２−１、２−２：化合物１の製造］
実施例２−１では、実施例１−１において、求核剤として、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、ｐ−トルエンスルホン酸ヘキシル１９ｇ（１．２ｅｑ）を用いた以外は実施例１−１と同様にして化合物１の製造を行い、目的化合物である化合物１を１０．５ｇ（４２ｍｍｏｌ、収率６９．６％）得た。
実施例２−２では、実施例２−１の１０倍スケール、すなわち、実施例１−２において、求核剤として、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、ｐ−トルエンスルホン酸ヘキシル１８６ｇ（１．２ｅｑ）を用いた以外は実施例１−２と同様にして化合物１の製造を行い、目的化合物である化合物１を１０２．０ｇ（４０９ｍｍｏｌ、収率６７．６％）得た。
[Examples 2-1 and 2-2: Production of Compound 1]
In Example 2-1, Example 1 was used except that 19 g (1.2 eq) of hexyl p-toluenesulfonate was used instead of 12 g (1.2 eq) of bromohexane as the nucleophile in Example 1-1. Compound 1 was produced in the same manner as in 1-1 to obtain 10.5 g (42 mmol, yield 69.6%) of Compound 1 as the target compound.
In Example 2-2, 10 times the scale of Example 2-1, that is, in Example 1-2, 186 g of hexyl p-toluenesulfonate was used as a nucleophile instead of 120 g (1.2 eq) of bromohexane. Compound 1 was produced in the same manner as in Example 1-2 except that (1.2 eq) was used, and 102.0 g (409 mmol, yield 67.6%) of Compound 1 as the target compound was obtained.
［実施例３−１、３−２：化合物１の製造］
実施例３−１では、実施例１−１において、求核剤として、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、メタンスルホン酸ヘキシル１３ｇ（１．２ｅｑ）を用いた以外は実施例１−１と同様にして化合物１の製造を行い、目的化合物である化合物１を１０．７ｇ（４３ｍｍｏｌ、収率７０．９％）得た。
実施例３−２では、実施例３−１の１０倍スケール、すなわち、実施例１−２において、求核剤として、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、メタンスルホン酸ヘキシル１３１ｇ（１．２ｅｑ）を用いた以外は実施例１−２と同様にして化合物１の製造を行い、目的化合物である化合物１を１０１．０ｇ（４０６ｍｍｏｌ、収率６６．９％）得た。
[Examples 3-1 and 3-2: Production of Compound 1]
In Example 3-1, Example 1 was used except that 13 g (1.2 eq) of hexyl methanesulfonate was used instead of 12 g (1.2 eq) of bromohexane as the nucleophile in Example 1-1. Compound 1 was produced in the same manner as in Example 1 to obtain 10.7 g (43 mmol, yield 70.9%) of Compound 1 as the target compound.
In Example 3-2, 10 times scale of Example 3-1, that is, 131 g of hexyl methanesulfonate (1 g) instead of 120 g (1.2 eq) of bromohexane as a nucleophile in Example 1-2. .2 eq) was used in the same manner as in Example 1-2 except that Compound 1 was produced to obtain 101.0 g (406 mmol, yield 66.9%) of Compound 1 as the target compound.
［実施例４−１、４−２：化合物１の製造］
実施例４−１では、実施例１−１において、求核剤として、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、前記合成例１の中間体１を２１ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−１と同様にして化合物１の製造を行い、目的化合物である化合物１を８．５ｇ（３４ｍｍｏｌ、収率５６．３％）得た。
実施例４−２では、実施例４−１の１０倍スケール、すなわち、実施例１−２において、求核剤として、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、合成例１の中間体１を２０９ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−２と同様にして化合物１の製造を行い、目的化合物である化合物１を８１ｇ（３２５ｍｍｏｌ、収率５３．７％）得た。
[Examples 4-1 and 4-2: Production of Compound 1]
In Example 4-1, except that in Example 1-1, 21 g (1.2 eq) of Intermediate 1 of Synthesis Example 1 was used instead of 12 g (1.2 eq) of bromohexane as the nucleophile. Compound 1 was produced in the same manner as in Example 1-1 to obtain 8.5 g (34 mmol, yield 56.3%) of Compound 1 as the target compound.
In Example 4-2, the intermediate 1 of Synthesis Example 1 was used instead of 120 g (1.2 eq) of bromohexane as the nucleophile in Example 1-2. Compound 1 was produced in the same manner as in Example 1-2 except that 209 g (1.2 eq) was used, and 81 g (325 mmol, yield 53.7%) of the target compound 1 was obtained.
［実施例５−１、５−２：化合物２の製造］
実施例５−１では、実施例１−１において、求核剤として、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、１−（２−ブロモエトキシ）ブタンを１３ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−１と同様にして化合物２の製造を行い、目的化合物である化合物２を８．１ｇ（３０ｍｍｏｌ、収率５０．１％）得た。
実施例５−２では、実施例５−１の１０倍スケール、すなわち、実施例１−２において、求核剤として、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、ブロモエチルｎ−ブチルエーテルを１３２ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−２と同様にして化合物２の製造を行い、目的化合物である化合物２を７９ｇ（２９５ｍｍｏｌ、収率４８．８％）得た。化合物２の構造は１Ｈ ＮＭＲで同定した。
[Examples 5-1 and 5-2: Production of Compound 2]
In Example 5-1, in Example 1-1, 13 g (1.2 eq) of 1- (2-bromoethoxy) butane was used as a nucleophile instead of 12 g (1.2 eq) of bromohexane. Produced compound 2 in the same manner as in Example 1-1 to obtain 8.1 g (30 mmol, yield 50.1%) of compound 2 as the target compound.
In Example 5-2, 10 times scale of Example 5-1, that is, in Example 1-2, 132 g of bromoethyl n-butyl ether was used as a nucleophile instead of 120 g (1.2 eq) of bromohexane. Compound 2 was produced in the same manner as in Example 1-2 except that 1.2 eq) was used, and 79 g (295 mmol, yield 48.8%) of the target compound 2 was obtained. The structure of Compound 2 was identified by 1 H NMR.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ； δｐｐｍ）：７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．５０（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．３５（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）． 1 H NMR (CDCl 3 ; δ ppm): 7.61 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.74 ( s, 2H), 3.77-3.50 (m, 6H), 1.65-1.35 (m, 4H), 0.88 (t, 3H).
［実施例６−１、６−２：化合物２の製造］
実施例６−１では、実施例１−１において、求核剤として、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、前記合成例２の中間体２を２０ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−１と同様にして化合物２の製造を行い、目的化合物である化合物２を９．２ｇ（３４ｍｍｏｌ、収率５６．９％）得た。
実施例６−２では、実施例６−１の１０倍スケール、すなわち、実施例１−２において、求核剤として、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、合成例２の中間体２を１９８ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−２と同様にして化合物２の製造を行い、目的化合物である化合物２を８４ｇ（３１２ｍｍｏｌ、収率５１．６％）得た。
[Examples 6-1 and 6-2: Production of Compound 2]
In Example 6-1, in Example 1-1, 20 g (1.2 eq) of the intermediate 2 of Synthesis Example 2 was used instead of 12 g (1.2 eq) of bromohexane as the nucleophile. Compound 2 was produced in the same manner as Example 1-1 to obtain 9.2 g (34 mmol, yield 56.9%) of Compound 2 as the target compound.
In Example 6-2, the intermediate 2 of Synthesis Example 2 was used instead of 120 g (1.2 eq) of bromohexane as the nucleophile in Example 1-2. Compound 2 was prepared in the same manner as in Example 1-2 except that 198 g (1.2 eq) was used, and 84 g (312 mmol, yield 51.6%) of Compound 2 as the target compound was obtained.
［実施例７−１、７−２：化合物３の製造］
実施例７−１では、実施例１−１において、求核剤として、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、前記合成例３の中間体３を２０ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−１と同様にして化合物３の製造を行い、目的化合物である化合物３を１０．３ｇ（３９ｍｍｏｌ、収率６３．６％）得た。
実施例７−２では、実施例７−１の１０倍スケール、すなわち、実施例１−２において、求核剤として、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、合成例３の中間体３を１９９ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−２と同様にして化合物３の製造を行い、目的化合物である化合物３を９８ｇ（３６７ｍｍｏｌ、収率６０．６％）得た。化合物３の構造は１Ｈ ＮＭＲで同定した。
[Examples 7-1 and 7-2: Production of Compound 3]
In Example 7-1, except that 20 g (1.2 eq) of the intermediate 3 of Synthesis Example 3 was used instead of 12 g (1.2 eq) of bromohexane as the nucleophile in Example 1-1. Compound 3 was produced in the same manner as Example 1-1 to obtain 10.3 g (39 mmol, yield 63.6%) of Compound 3 as the target compound.
In Example 7-2, the intermediate 3 of Synthesis Example 3 was used instead of 120 g (1.2 eq) of bromohexane as the nucleophile in Example 1-2. Compound 3 was produced in the same manner as in Example 1-2 except that 199 g (1.2 eq) was used, and 98 g (367 mmol, yield 60.6%) of the target compound 3 was obtained. The structure of Compound 3 was identified by 1 H NMR.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ； δｐｐｍ）：７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）． 1 H NMR (CDCl 3 ; δ ppm): 7.61 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.74 ( s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.50 (s, 3H).
［実施例８−１、８−２：化合物４の製造］
実施例８−１では、実施例１−１において、求核剤として、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、テトラヒドロフルフリルブロミドを１２ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−１と同様にして化合物４の製造を行い、目的化合物である化合物４を７．９ｇ（３２ｍｍｏｌ、収率５２．３％）得た。
実施例８−２では、実施例８−１の１０倍スケール、すなわち、実施例１−２において、求核剤として、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、テトラヒドロフルフリルブロミドを１２ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−２と同様にして化合物４の製造を行い、目的化合物である化合物４を７５ｇ（３０２ｍｍｏｌ、収率４９．９％）得た。化合物４の構造は１Ｈ ＮＭＲで同定した。
[Examples 8-1 and 8-2: Production of Compound 4]
In Example 8-1, Example 1 was used except that 12 g (1.2 eq) of tetrahydrofurfuryl bromide was used instead of 12 g (1.2 eq) of bromohexane as the nucleophile in Example 1-1. Compound 4 was produced in the same manner as in Example 1 to obtain 7.9 g (32 mmol, yield 52.3%) of Compound 4 as the target compound.
In Example 8-2, 10 times scale of Example 8-1, that is, 12 g of tetrahydrofurfuryl bromide was used as a nucleophile instead of 120 g (1.2 eq) of bromohexane in Example 1-2. The compound 4 was produced in the same manner as in Example 1-2 except that 1.2 eq) was used, and 75 g (302 mmol, yield 49.9%) of the target compound 4 was obtained. The structure of Compound 4 was identified by 1 H NMR.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ； δｐｐｍ）：７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，１Ｈ），３．２１（ｔ，１Ｈ），１．９５−１．５５（ｍ，４Ｈ）． 1 H NMR (CDCl 3 ; δ ppm): 7.61 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.76 ( s, 2H), 4.02 (t, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.42 (t, 1H), 3.21 (t, 1H), 1.95-1 .55 (m, 4H).
［実施例９−１、９−２：化合物４の製造］
実施例９−１では、実施例１−１において、求核剤として、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、前記合成例２の中間体４を１９ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−１と同様にして化合物４の製造を行い、目的化合物である化合物４を８．５ｇ（３４ｍｍｏｌ、収率５６．３％）得た。
実施例９−２では、実施例９−１の１０倍スケール、すなわち、実施例１−２において、求核剤として、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、合成例２の中間体４を１９０ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−２と同様にして化合物４の製造を行い、目的化合物である化合物４を８０ｇ（３２２ｍｍｏｌ、収率５３．１％）得た。
[Examples 9-1 and 9-2: Production of Compound 4]
In Example 9-1, except that 19 g (1.2 eq) of the intermediate 4 of Synthesis Example 2 was used instead of 12 g (1.2 eq) of bromohexane as the nucleophile in Example 1-1. Compound 4 was produced in the same manner as Example 1-1 to obtain 8.5 g (34 mmol, yield 56.3%) of Compound 4 as the target compound.
In Example 9-2, the intermediate 4 of Synthesis Example 2 was used instead of 120 g (1.2 eq) of bromohexane as the nucleophile in Example 1-2. Except that 190 g (1.2 eq) was used, Compound 4 was produced in the same manner as in Example 1-2 to obtain 80 g (322 mmol, yield 53.1%) of Compound 4 as the target compound.
［比較例１−１：化合物１の製造］
窒素気流下において、温度計を備えた３つ口２００ｍＬフラスコ中、２−ヒドラジノベンゾチアゾール１０ｇ（６１ｍｍｏｌ）、トルエン ４３ｍｌ、アセトニトリル ４７ｍｌ、水酸化カリウム５．１ｇ（１．５ｅｑ）、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）を加えて、撹拌しながら、８０℃で２時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に水２５ｍｌを加え、水相を除去したのち、濃縮した。濃縮液を６０度に加熱し、水４０ｍｌを加えたのち析出した沈殿物をろ過し、ろ過物をメタノール５０ｍｌ、水１０ｍｌの混合溶剤で洗浄し得られた結晶を乾燥させることにより、目的化合物である化合物１を１１．９ｇ（４８ｍｍｏｌ、収率７８．８％）得た。
[Comparative Example 1-1: Production of Compound 1]
Under a nitrogen stream, in a three-neck 200 mL flask equipped with a thermometer, 10 g (61 mmol) of 2-hydrazinobenzothiazole, 43 ml of toluene, 47 ml of acetonitrile, 5.1 g (1.5 eq) of potassium hydroxide, 12 g of bromohexane ( 1.2 eq) was added and reacted at 80 ° C. for 2 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, 25 ml of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was removed, and the mixture was concentrated. The concentrate is heated to 60 ° C., 40 ml of water is added, and the deposited precipitate is filtered. The filtrate is washed with a mixed solvent of 50 ml of methanol and 10 ml of water, and the resulting crystals are dried to obtain the target compound. 11.9 g (48 mmol, yield 78.8%) of a certain compound 1 was obtained.
［比較例１−２〜１−３：化合物１の製造］
比較例１−１と比べて１０倍のスケールで反応を行った。すなわち、比較例１−２では、窒素気流下において、温度計を備えた３つ口２Ｌフラスコ中、２−ヒドラジノベンゾチアゾール１００ｇ（６０５ｍｍｏｌ）、トルエン ４３０ｍｌ、アセトニトリル ４７０ｍｌ、水酸化カリウム５０．８ｇ（１．５ｅｑ）、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）を加えて、撹拌しながら、８０℃で２時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に水２５０ｍｌを加え、水相を除去したのち、濃縮した。濃縮液を６０度に加熱し、水４００ｍｌを加えたのち析出した沈殿物をろ過し、ろ過物をメタノール５００ｍｌ、水１００ｍｌの混合溶剤で洗浄し、得られた結晶を乾燥させることにより、目的化合物である化合物１を１５．９ｇ（３４５ｍｍｏｌ、収率５６．９％）得た。
比較例１−３では、比較例１−２と同じスケールで同様に製造を行い、目的化合物である化合物１を９５．６ｇ（３８３ｍｍｏｌ、収率６３．３％）得た。
[Comparative Examples 1-2 to 1-3: Production of Compound 1]
Reaction was performed on a scale 10 times that of Comparative Example 1-1. That is, in Comparative Example 1-2, 2-hydrazinobenzothiazole 100 g (605 mmol), toluene 430 ml, acetonitrile 470 ml, potassium hydroxide 50.8 g in a three-neck 2 L flask equipped with a thermometer in a nitrogen stream. 1.5 eq) and 120 g (1.2 eq) of bromohexane were added and reacted at 80 ° C. for 2 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, 250 ml of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was removed, and the mixture was concentrated. The concentrated solution is heated to 60 ° C., 400 ml of water is added, and the deposited precipitate is filtered. The filtrate is washed with a mixed solvent of 500 ml of methanol and 100 ml of water, and the resulting crystals are dried to obtain the target compound. 15.9 g (345 mmol, yield 56.9%) of Compound 1 was obtained.
In Comparative Example 1-3, production was similarly performed on the same scale as Comparative Example 1-2, and 95.6 g (383 mmol, yield: 63.3%) of Compound 1 as the target compound was obtained.
表２に、本開示の製造方法である実施例と、従来技術の製造方法である比較例をまとめて示した。
実施例では、反応時に析出物は無かったが、比較例では反応時に析出物が存在した。
実施例１では、ヒドラジン原料を１０ｇ用いた１０ｇスケールでの収率と、１００ｇ用いた１００ｇスケールでの収率を比較すると、１００ｇスケールでの収率の方が１．８ポイント又は１．３ポイントの低下に止まった。ヒドラジン原料を１０ｇ用いた１０ｇスケールでの収率と、１０００ｇ用いた１０００ｇスケールでの収率を比較しても、１０００ｇスケールでの収率の方が３．３ポイントの低下に止まった。実施例１では、スケールアップした際の純度の変化も、０．２ポイント以内に収まった。
それに対して、実施例１と同じヒドラジン原料と求核剤を用いた比較例１では、ヒドラジン原料を１０ｇ用いた１０ｇスケールでの収率と、１００ｇ用いた１００ｇスケールでの収率を比較すると、１００ｇスケールでの収率の方が、２１．９ポイント又は１５．５ポイントも低下した。比較例１では、スケールアップした際の純度の変化が９．３ポイントと大きくなった例があった。比較例１−２と比較例１−３は１００ｇスケールで同じ原料を用いて同様に製造した例であるが、収率と、純度に大きな差が生じた。比較例１では反応時に固体析出物があるため、その影響でスケールアップをした際の収率低下や反応のバラつきが生じたものと推定される。
反応時の求核剤を実施例１から変更した実施例２〜９においても、ヒドラジン原料を１０ｇ用いた１０ｇスケールでの収率と、１００ｇ用いた１００ｇスケールでの収率を比較すると、１００ｇスケールでの収率の方が５．３ポイント以内の低下に収まった。実施例２〜９では、スケールアップした際の純度の変化も、０．４ポイント以内に収まった。
実施例５と実施例６の比較、及び、実施例８と実施例９の比較により、Ｒのアルキル基中の１個の−ＣＨ２−又は隣接していない２個以上の−ＣＨ２−が各々独立して−Ｏ−で置換されている場合には、Ａがハロゲンよりもトシル基であると、反応効率が上昇することが示された。
Table 2 collectively shows examples that are the manufacturing methods of the present disclosure and comparative examples that are manufacturing methods of the prior art.
In the examples, no precipitate was present during the reaction, but in the comparative example, a precipitate was present during the reaction.
In Example 1, when the yield on the 10 g scale using 10 g of the hydrazine raw material is compared with the yield on the 100 g scale using 100 g, the yield on the 100 g scale is 1.8 points or 1.3 points. The decline stopped. Even when the yield on the 10 g scale using 10 g of the hydrazine raw material and the yield on the 1000 g scale using 1000 g were compared, the yield on the 1000 g scale only decreased by 3.3 points. In Example 1, the change in purity when scaled up was also within 0.2 points.
On the other hand, in Comparative Example 1 using the same hydrazine raw material and nucleophile as in Example 1, comparing the yield on the 10 g scale using 10 g of the hydrazine raw material and the yield on the 100 g scale using 100 g, The yield on the 100 g scale decreased by 21.9 points or 15.5 points. In Comparative Example 1, there was an example in which the change in purity when scaled up was as large as 9.3 points. Comparative Example 1-2 and Comparative Example 1-3 are examples produced in the same manner using the same raw material on a 100 g scale, but there was a large difference in yield and purity. In Comparative Example 1, since there is a solid precipitate during the reaction, it is presumed that the yield is reduced and the reaction is varied due to the influence.
Also in Examples 2 to 9 in which the nucleophilic agent during the reaction was changed from Example 1, when comparing the yield on the 10 g scale using 10 g of the hydrazine raw material and the yield on the 100 g scale using 100 g, 100 g scale The yield at 5 was within a drop of 5.3 points. In Examples 2 to 9, the change in purity when scaled up was within 0.4 points.
Comparison Example 5 Example 6, and, by comparison with Example 8 Example 9, one -CH 2 in the alkyl group R 2 - or nonadjacent two or more -CH 2 - is When each independently substituted with -O-, it was shown that the reaction efficiency increased when A was a tosyl group rather than halogen.
Claims (4)
Ｒａ１〜Ｒａ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃを表し、互いに結合して３〜７員環の非芳香族又は芳香族炭化水素環を形成していても良く、当該非芳香族又は芳香族炭化水素環は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃによって置換されていても良い。ここで、Ｒｃは、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。環を構成する任意のＣ−Ｒａ１〜Ｃ−Ｒａ４は窒素原子に置き換えられていてもよい。）で表されるヒドラジノ化合物を、
下記一般式（２）：Ｒ−Ａ（ここで、Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の有機基を表す。Ａは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トシル基、メシル基、又はノシル基を表す。）で表される化合物と反応させる、
下記一般式（３）
で表される１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法。 In a mixed solvent of water and a water-insoluble organic solvent, in the presence of a phase transfer catalyst and at least one base selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides and alkali metal alkoxides, The following general formula (1)
R a1 to R a4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyano group, a nitro group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, Represents a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or —C (═O) —O—R c , and is bonded to each other to form a 3- to 7-membered non-aromatic or aromatic hydrocarbon ring The non-aromatic or aromatic hydrocarbon ring may be unsubstituted or one or more halogen atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyano group, a nitro group, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. , An alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or —C (═O) —O—R c . Here, R c represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent. Arbitrary C—R a1 to C—R a4 constituting the ring may be replaced by a nitrogen atom. Hydrazino compound represented by
The following general formula (2): R—A (wherein R represents an optionally substituted organic group having 1 to 12 carbon atoms. A represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, tosyl) A group, a mesyl group, or a nosyl group).
The following general formula (3)
The manufacturing method of the 1,1-disubstituted hydrazine compound represented by these.
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