JP6618699B2 - Process for producing 1,1-disubstituted hydrazine compounds - Google Patents
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Description
本発明は、製造中間体として有用な１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を、安全、かつ低コストで収率よく製造する方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a 1,1-disubstituted hydrazine compound useful as a production intermediate in a safe and low-cost yield.
１，１−ジ置換ヒドラジノベンゾチアゾール等の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物は、各種工業原料や、医薬、農薬などの製造中間体として有用である。
従来、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法が記載されたものとしては、次のものが知られている。
（ａ）特許文献１には、「２−（１−メチルヒドラジノ）ベンゾチアゾールは、例えば、２−クロロベンゾチアゾールとメチルヒドラジンとの反応によって、又は、２−（Ｎ−メチルアミノ）ベンゾチアゾール等を、亜硝酸を用いてニトロソ体とし、次いで還元剤を用いて還元することによって得られる」と記載されている。
しかしながら、この文献には、製造方法の詳細や反応収率などは記載されていない。
1,1-disubstituted hydrazine compounds such as 1,1-disubstituted hydrazinobenzothiazole are useful as production intermediates for various industrial raw materials, pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
Conventionally, the following is known as a method for producing a 1,1-disubstituted hydrazine compound.
(A) Patent Document 1 discloses that “2- (1-methylhydrazino) benzothiazole is, for example, a reaction between 2-chlorobenzothiazole and methylhydrazine or 2- (N-methylamino) benzothiazole. Etc. are obtained by converting to nitroso form using nitrous acid and then reducing using a reducing agent.
However, this document does not describe details of the production method or reaction yield.
（ｂ）また、特許文献２には、原料にヒドラジノベンゾチアゾールを用い、塩基として炭酸カリウム、炭酸セシウム、又はヘキサメチルジシラザンを用いた、多種の１，１−ジ置換ヒドラジノベンゾチアゾール（１，１−ジ置換体）の合成例が記載されている。
この文献に記載の製造方法に用いるヒドラジノベンゾチアゾールは、工業的に生産されており入手が容易であるため、工業的製造方法には有利な原料といえる。
しかしながら、この方法には、ヒドラジノベンゾチアゾールに直接置換基を導入しようとすると、競争反応が進行し、１，２−ジ置換ヒドラジノベンゾチアゾール（１，２−ジ置換体）が副生するため、収率よく目的物を得ることができないという問題があった。また、塩基として高価な炭酸セシウム等を大過剰用いる必要があるため、コスト面にも問題があった。さらに、記載されている合成方法は、分液処理後にカラム精製が必要であるため、目的物を工業的生産規模で製造することが困難なものであった。
(B) Patent Document 2 discloses various 1,1-disubstituted hydrazinobenzothiazoles using hydrazinobenzothiazole as a raw material and using potassium carbonate, cesium carbonate, or hexamethyldisilazane as a base ( Synthesis examples of (1,1-disubstituted) are described.
Since hydrazinobenzothiazole used in the production method described in this document is industrially produced and easily available, it can be said to be an advantageous raw material for the industrial production method.
However, in this method, when a substituent is directly introduced into hydrazinobenzothiazole, a competitive reaction proceeds and 1,2-disubstituted hydrazinobenzothiazole (1,2-disubstituted product) is by-produced. Therefore, there is a problem that the target product cannot be obtained with high yield. In addition, since it is necessary to use a large excess of expensive cesium carbonate or the like as a base, there is a problem in terms of cost. Furthermore, since the described synthesis method requires column purification after the liquid separation treatment, it is difficult to produce the target product on an industrial production scale.
このように、従来の１，１−ジ置換ヒドラジノベンゾチアゾールの製造方法は、高価な試薬を大量に用いて反応を行い、その後カラム精製により、副生成物である１，２−ジ置換体を除去する工程を含むものであって、工業的に実施するにはコスト面で大きな課題を有していた。 As described above, the conventional method for producing 1,1-disubstituted hydrazinobenzothiazole is a reaction using a large amount of an expensive reagent, followed by column purification, and a 1,2-disubstituted product that is a by-product. In the industrial implementation, it has a big problem in terms of cost.
本発明は、上記した従来技術に鑑みてなされたものであり、入手容易なヒドラジノベンゾチアゾール等を原料とし、安価な試薬を用いて、１，１−ジ置換ヒドラジノベンゾチアゾール等の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を、安全、かつ、低コストで収率よく製造する方法を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the above-described prior art, and uses 1,3-disubstituted hydrazinobenzothiazole and other 1,1-disubstituted hydrazinobenzothiazoles as raw materials using an easily available hydrazinobenzothiazole and the like. An object of the present invention is to provide a method for producing a 1-disubstituted hydrazine compound safely and at a low cost with a high yield.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した。その結果、非プロトン性極性溶媒と芳香族炭化水素溶媒からなる混合溶媒中、特定量の、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される塩基の存在下、下記式（Ｉ）で表される化合物を、下記式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化合物と反応させることにより、カラム精製や再結晶等の精製を要することなく、安全、かつ、低コストで収率よく、目的とする、下記式（ＩＩ）で表される１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have intensively studied to solve the above problems. As a result, a specific amount of a base selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides and alkali metal alkoxides in a mixed solvent consisting of an aprotic polar solvent and an aromatic hydrocarbon solvent. In the presence, by reacting the compound represented by the following formula (I) with the halogen compound represented by the following formula (III), it is safe and low without requiring purification such as column purification or recrystallization. The inventors have found that the desired 1,1-disubstituted hydrazine compound represented by the following formula (II) can be obtained with good yield at low cost, and the present invention has been completed.
かくして本発明によれば、（１）〜（１１）の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法が提供される。
（１）非プロトン性極性溶媒と芳香族炭化水素溶媒からなる混合溶媒中、下記式（Ｉ）
Thus, according to the present invention, a method for producing the 1,1-disubstituted hydrazine compounds (1) to (11) is provided.
(1) In a mixed solvent comprising an aprotic polar solvent and an aromatic hydrocarbon solvent, the following formula (I)
（式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１−、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＮＲ１−を表す。ここでＲ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。
ＲＸは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、一置換アミノ基、二置換アミノ基又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ３を表す。ここで、Ｒ３は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。複数のＲＸ同士は、すべて同一であっても、相異なっていてもよく、環を構成する任意のＣ−ＲＸは窒素原子に置き換えられていてもよい。）で表されるヒドラジノ化合物を、該ヒドラジノ化合物に対し１．０〜３．０当量の、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される塩基の存在下、式（ＩＩＩ）：Ｒ−Ｈａｌ（Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の有機基を表す。）で表される化合物と反応させることを特徴とする、下記式（ＩＩ）
(Wherein, X represents an oxygen atom, a sulfur atom, —CH 2 —, —CHR 1 —, —CR 1 R 2 —, —NR 1 —, wherein R 1 and R 2 are each independently A hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent is represented.
R X is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyano group, a nitro group, a fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. It represents an alkylthio group, a monosubstituted amino group, a disubstituted amino group, or —C (═O) —O—R 3 . Here, R < 3 > represents a C1-C10 alkyl group which may have a hydrogen atom or a substituent. The plurality of R X may be all the same or different, and any C—R X constituting the ring may be replaced with a nitrogen atom. ) Of the base selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides and alkali metal alkoxides in an amount of 1.0 to 3.0 equivalents to the hydrazino compound. In the presence, represented by the formula (III): R-Hal (Hal represents a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and R represents an organic group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent). The compound represented by the following formula (II):
（式中、Ｘ、Ｒ、ＲＸは前記と同じ意味を表す。）で表される１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法。 (Wherein X, R, and R X represent the same meaning as described above), and a method for producing a 1,1-disubstituted hydrazine compound.
（２）反応終了後、反応液にプロトン性溶媒を添加して、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を結晶化させる工程を有することを特徴とする（１）に記載の製造方法。
（３）前記プロトン性溶媒が水である、（２）に記載の製造方法。
（４）前記式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ）中、Ｒｘが水素原子の化合物である、（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
(2) The production method according to (1), which comprises a step of crystallizing a 1,1-disubstituted hydrazine compound by adding a protic solvent to the reaction solution after completion of the reaction.
(3) The production method according to (2), wherein the protic solvent is water.
(4) The production method according to any one of (1) to (3), wherein the compound represented by the formula (I) is a compound in which R x is a hydrogen atom in the formula (I).
（５）前記式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ）中、Ｘが硫黄原子の化合物である、（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）前記式：Ｒ−Ｈａｌで表される化合物が、式中、Ｒが、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基の化合物である、（１）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）前記塩基が、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属アルコキシドである（１）〜（６）のいずれかに記載の製造方法。
(5) The production method according to any one of (1) to (4), wherein the compound represented by the formula (I) is a compound in which X is a sulfur atom in the formula (I).
(6) The compound represented by the formula: R-Hal, wherein R is a compound having an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, (1) to (5 The manufacturing method in any one of).
(7) The production method according to any one of (1) to (6), wherein the base is an alkali metal hydroxide or an alkali metal alkoxide.
（８）前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はナトリウムメトキシドである（１）〜（７）のいずれかに記載の製造方法。
（９）前記塩基を、前記ヒドラジノ化合物に対し１．０〜２．０当量用いる（１）〜（８）のいずれかに記載の製造方法。
(8) The production method according to any one of (1) to (7), wherein the base is sodium hydroxide, potassium hydroxide, or sodium methoxide.
(9) The production method according to any one of (1) to (8), wherein 1.0 to 2.0 equivalents of the base are used with respect to the hydrazino compound.
（１０）前記非プロトン性極性溶媒が、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、及びジメチルスルホキシドからなる群から選ばれる少なくとも一種である、（１）〜（９）のいずれかに記載の製造方法。
（１１）前記芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、キシレン又はメシチレンからなる群から選ばれる少なくとも一種である、（１）〜（１０）のいずれかに記載の製造方法。
（１２）前記非プロトン性極性溶媒と芳香族炭化水素溶媒からなる混合溶媒が、非プロトン性極性溶媒と芳香族炭化水素溶媒を、容積比で、（非プロトン性極性溶媒）：（芳香族炭化水素溶媒）＝１：３〜３：１の割合で含有するものである、（１）〜（１１）のいずれかに記載の製造方法。
なお、本明細書において、「置換基を有していてもよい」とは、「無置換又は置換基を有する」を意味する。
(10) The aprotic polar solvent is composed of N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and dimethyl sulfoxide. The manufacturing method in any one of (1)-(9) which is at least 1 type chosen from.
(11) The production method according to any one of (1) to (10), wherein the aromatic hydrocarbon solvent is at least one selected from the group consisting of toluene, xylene, or mesitylene.
(12) The mixed solvent composed of the aprotic polar solvent and the aromatic hydrocarbon solvent, the volume ratio of the aprotic polar solvent and the aromatic hydrocarbon solvent is (aprotic polar solvent): (aromatic carbonization) (Hydrogen solvent): The production method according to any one of (1) to (11), which is contained at a ratio of 1: 3 to 3: 1.
In the present specification, “may have a substituent” means “unsubstituted or has a substituent”.
本発明の製造方法によれば、工業的に製造されており、入手が容易なヒドラジノベンゾチアゾール等を原料とし、安価な試薬だけを用いて、高い反応選択性で直接置換基を導入し、高収率で１，１−ジ置換ヒドラジノベンゾチアゾール等の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造することができる。
すなわち、本発明によれば、下記に示す１，２−ジ置換ヒドラジン化合物を副生することなく、高反応選択性で、高収率にて、目的とする化合物（ＩＩ）（１，１−ジ置換ヒドラジン化合物）を得ることができる。
According to the production method of the present invention, hydrazinobenzothiazole, which is produced industrially and easily available, is used as a raw material, and only a low-cost reagent is used to directly introduce a substituent with high reaction selectivity. A 1,1-disubstituted hydrazine compound such as 1,1-disubstituted hydrazinobenzothiazole can be produced in a high yield.
That is, according to the present invention, the desired compound (II) (1,1- 1) can be produced with high reaction selectivity and high yield without by-producing the 1,2-disubstituted hydrazine compound shown below. Disubstituted hydrazine compounds) can be obtained.
本発明の製造方法は、カラム精製や再結晶等の精製工程を設ける必要がないため効率的である。また、再結晶の際に通常用いられる洗浄溶媒（ヘキサン等の炭化水素溶媒）を使用する必要がないため、安全性にも優れる。 The production method of the present invention is efficient because it is not necessary to provide purification steps such as column purification and recrystallization. Moreover, since it is not necessary to use the washing | cleaning solvent (hydrocarbon solvents, such as hexane) normally used in the case of recrystallization, it is excellent also in safety.
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、下記式（Ｉ）で表されるヒドラジノ化合物（以下、「ヒドラジノ化合物（Ｉ）」ということがある。）を、前記ヒドラジノ化合物に対し、１．０〜３．０当量の、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される塩基の存在下、非プロトン性極性溶媒と芳香族炭化水素溶媒の混合溶媒中、式（ＩＩＩ）：Ｒ−Ｈａｌで表される化合物（以下、「化合物（ＩＩＩ）」ということがある。）と反応させることを特徴とする、下記式（ＩＩ）で表される１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法である。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the present invention, a hydrazino compound represented by the following formula (I) (hereinafter sometimes referred to as “hydrazino compound (I)”) is added in an amount of 1.0 to 3.0 equivalents of alkali with respect to the hydrazino compound. In the presence of a base selected from the group consisting of metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides and alkali metal alkoxides, in a mixed solvent of an aprotic polar solvent and an aromatic hydrocarbon solvent, the formula (III): R Production of a 1,1-disubstituted hydrazine compound represented by the following formula (II), which is reacted with a compound represented by -Hal (hereinafter sometimes referred to as "compound (III)") Is the method.
式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１−、−ＣＲ１Ｒ２−、又は、−ＮＲ１−を表す。
ここでＲ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。
In the formula, X represents an oxygen atom, a sulfur atom, —CH 2 —, —CHR 1 —, —CR 1 R 2 —, or —NR 1 —.
Here, R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent.
Ｒ１、Ｒ２の、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基の炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−へキシル基、イソヘキシル基、３−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。 Examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms of R 1 and R 2 which may have a substituent include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 3-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group, An n-decyl group etc. are mentioned.
炭素数１〜１０のアルキル基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；シアノ基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ基等の置換アミノ基；メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基；ニトロ基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等のアリール基；シクロプロピル基、シクロペンチル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基；水酸基；等が挙げられる。 Examples of the substituent for the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms include halogen atoms such as fluorine atom and chlorine atom; cyano group; substituted amino group such as methylamino group and dimethylamino group; carbon number 1 such as methoxy group and ethoxy group A nitro group; an aryl group such as a phenyl group, a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group; a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as a cyclopropyl group or a cyclopentyl group; a hydroxyl group; .
これらの中でも、本発明の効果がより得られやすいことから、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２−であるのが好ましく、酸素原子、硫黄原子であるのがより好ましく、硫黄原子であるのが特に好ましい。 Among these, X is preferably an oxygen atom, a sulfur atom, or —CH 2 —, more preferably an oxygen atom or a sulfur atom, and a sulfur atom because the effects of the present invention are more easily obtained. It is particularly preferred.
ＲＸは、水素原子；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等の炭素数１〜６のアルキル基；シアノ基；ニトロ基；トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等の炭素数１〜６のフルオロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基等の炭素数１〜６のアルキルチオ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、アセチルアミノ基等のモノ置換アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、フェニルメチルアミノ基等のジ置換アミノ基；又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ３を表す。ここで、Ｒ３は、水素原子、又は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。
Ｒ３の置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基としては、Ｒ１等の置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基として例示したのと同様のものが挙げられる。
R X represents a hydrogen atom; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group or an ethyl group; a cyano group; a nitro group; a trifluoromethyl group or pentafluoroethyl. A C1-C6 fluoroalkyl group such as a group; a C1-C6 alkoxy group such as a methoxy group or an ethoxy group; a C1-C6 alkylthio group such as a methylthio group or an ethylthio group; a methylamino group or ethyl Mono-substituted amino groups such as amino group and acetylamino group; di-substituted amino groups such as dimethylamino group, diethylamino group and phenylmethylamino group; or —C (═O) —O—R 3 . Here, R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent.
Just as the alkyl group of R 3 substituents 1 to 10 carbon atoms which may have a exemplified as the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent such as R 1 Can be mentioned.
複数のＲＸ同士は、すべて同一であっても、相異なっていてもよく、環を構成する任意のＣ−ＲＸは窒素原子に置き換えられていてもよい。下記に、Ｃ−ＲＸが窒素原子に置き換えられた場合の、式（Ｉ）で表される化合物の具体例を示すが、これに限定されるものではない。 The plurality of R X may be all the same or different, and any C—R X constituting the ring may be replaced with a nitrogen atom. Specific examples of the compound represented by formula (I) in the case where C—R X is replaced with a nitrogen atom are shown below, but are not limited thereto.
これらの中でも、ＲＸは、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であるのが好ましく、水素原子であるのが特に好ましい。
前記式（ＩＩＩ）中、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表す。なかでも、本発明の効果がより得られやすい観点から、塩素原子、臭素原子が好ましい。
Among these, R X is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and particularly preferably a hydrogen atom.
In the formula (III), Hal represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Among these, a chlorine atom and a bromine atom are preferable from the viewpoint of easily obtaining the effects of the present invention.
Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の有機基を表す。炭素数１〜１２の有機基としては、特に限定されないが、例えば、炭素数１〜１２のアルキル基；炭素数２〜１２のアルケニル基；炭素数２〜１２のアルキニル基；及び炭素数６〜１２のアリール基等の炭化水素基；カルボキシル基、酸無水物基、アミド基等が挙げられる。なお、有機基の炭素原子数には、置換基の炭素原子は加えないものとする。 R represents the C1-C12 organic group which may have a substituent. Although it does not specifically limit as a C1-C12 organic group, For example, a C1-C12 alkyl group; C2-C12 alkenyl group; C2-C12 alkynyl group; And hydrocarbon groups such as 12 aryl groups; carboxyl groups, acid anhydride groups, amide groups, and the like. In addition, the carbon atom of a substituent shall not be added to the number of carbon atoms of an organic group.
炭素数１〜１２のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−へキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、１−メチルペンチル基、１−エチルペンチル基等が挙げられる。
炭素数２〜１２のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブチニル基等が挙げられる。
炭素数２〜１２のアルキニル基としては、プロピニル基、プロパルギル基、ブチニル基等が挙げられ、炭素数６〜１２のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
Examples of the alkyl group having 1 to 12 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, and n-hexyl group. N-heptyl group, n-undecyl group, n-dodecyl group, 1-methylpentyl group, 1-ethylpentyl group and the like.
Examples of the alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms include vinyl group, allyl group, isopropenyl group, and butynyl group.
Examples of the alkynyl group having 2 to 12 carbon atoms include propynyl group, propargyl group, and butynyl group. Examples of the aryl group having 6 to 12 carbon atoms include phenyl group, 1-naphthyl group, and 2-naphthyl group. It is done.
前記炭化水素基の置換基としては、シアノ基；ニトロ基；水酸基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等の炭素数１〜６のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基等、ｔ−ブトキシ基の炭素数１〜６のアルコキシ基；メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基等の、炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基；フェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基等の置換基を有していてもよいアリール基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、アセチルアミノ基、ジメチルアミノ基等の置換アミノ基；等が挙げられる。
これらの中でも、Ｒとしては、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の炭化水素基が好ましく、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基がより好ましい。
Examples of the substituent of the hydrocarbon group include cyano group; nitro group; hydroxyl group; halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom and bromine atom; alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl group and ethyl group; An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms of a t-butoxy group such as an ethoxy group, an n-propoxy group and an n-butoxy group; an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxymethoxy group, a methoxyethoxy group and an ethoxyethoxy group; An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a phenyl group, a 2-chlorophenyl group, a 3-methoxyphenyl group, a 4-methylphenyl group, or a 2,4-dimethylphenyl group; A good aryl group; a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group; Amino group, an acetylamino group, a substituted amino group such as dimethylamino group; and the like.
Among these, as R, the C1-C12 hydrocarbon group which may have a substituent is preferable, and the C1-C12 alkyl group which may have a substituent is more preferable.
本発明においては、塩基として、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される塩基を用いる。
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。アルカリ土類金属水酸化物としては、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等が挙げられる。アルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。
これらの中でも、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドが好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシドが特に好ましい。
In the present invention, a base selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides and alkali metal alkoxides is used as the base.
Examples of the alkali metal hydroxide include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like. Examples of the alkaline earth metal hydroxide include magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide and the like. Examples of the alkali metal alkoxide include sodium methoxide and sodium ethoxide.
Among these, alkali metal hydroxides and alkali metal alkoxides are preferable, and sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium methoxide are particularly preferable.
これらの塩基の使用量は、通常１．０〜３．０当量であり、１．０〜２．０当量であるのが好ましい。前記塩基をこのような量で使用することにより、目的物を高収率で得ることができる。 The usage-amount of these bases is 1.0-3.0 equivalent normally, and it is preferable that it is 1.0-2.0 equivalent. By using the base in such an amount, the target product can be obtained in high yield.
反応は、非プロトン性極性溶媒と芳香族炭化水素溶媒の混合溶媒（以下、単に「混合溶媒」ということがある。）中で行う。
前記非プロトン性極性溶媒は、プロトン供与性を有さない極性溶媒である。例えば、アセトン、メチルエチルケトン、２−ペンタノン、２−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン等のケトン系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒；ジエチルスルホン、ジフェニルスルホン等のスルホン系溶媒；ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のウレア系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；ニトロメタン、ニトロベンゼン等のニトロ化合物；等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
The reaction is performed in a mixed solvent of an aprotic polar solvent and an aromatic hydrocarbon solvent (hereinafter sometimes simply referred to as “mixed solvent”).
The aprotic polar solvent is a polar solvent having no proton donating property. For example, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, 2-pentanone, 2-hexanone, methyl isobutyl ketone, diisobutyl ketone; methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, etc. Ester solvents; sulfone solvents such as diethylsulfone and diphenylsulfone; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide and diethyl sulfoxide; amines such as N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine and N, N-dimethylaniline Solvents; Amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone; Urea solvents such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone; Acetonitrile, propionitrile, benzonitrate Nitrile solvents such as Le; nitromethane, nitro compounds nitrobenzene; and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
これらの中でも、非プロトン性極性溶媒としては、スルホキシド系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒を用いるのが好ましく、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドを用いるのがより好ましく、アセトニトリルを用いるのが特に好ましい。 Among these, as the aprotic polar solvent, it is preferable to use a sulfoxide solvent, an amide solvent, a nitrile solvent, and N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, It is more preferable to use 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and dimethyl sulfoxide, and it is particularly preferable to use acetonitrile.
前記芳香族炭化水素溶媒としては、トルエン、キシレン、メシチレン、ベンゼン等が挙げられる。これらの中でも、トルエン、キシレン又はメシチレンを用いるのが好ましい。 Examples of the aromatic hydrocarbon solvent include toluene, xylene, mesitylene, benzene and the like. Among these, it is preferable to use toluene, xylene or mesitylene.
前記非プロトン性極性溶媒と芳香族炭化水素溶媒の使用割合は、非プロトン性極性溶媒と芳香族炭化水素溶媒の容積比で、通常２：８〜８：２、好ましくは３：７〜７：３、より好ましくは４：６〜６：４である。 The proportion of the aprotic polar solvent and the aromatic hydrocarbon solvent used is a volume ratio of the aprotic polar solvent and the aromatic hydrocarbon solvent, usually 2: 8 to 8: 2, preferably 3: 7 to 7: 3, more preferably 4: 6 to 6: 4.
本発明においては、反応溶媒として、このような混合溶媒を用いるため、後述するように、反応終了後に反応溶液から目的物を結晶化させるだけで、純度の高い目的物を高収率で得ることができる。そのため、カラム精製、再結晶等の精製工程を設ける必要がなく、工業的に有利な製造プロセスを提供することができる。
また、再結晶する必要がないことから、安全性に問題のあるヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒を用いての洗浄操作を行う必要がなく、安全性の高い製造プロセスを確保することができる。
In the present invention, since such a mixed solvent is used as a reaction solvent, a high-purity target product can be obtained in a high yield simply by crystallizing the target product from the reaction solution after completion of the reaction, as will be described later. Can do. Therefore, it is not necessary to provide purification steps such as column purification and recrystallization, and an industrially advantageous production process can be provided.
In addition, since there is no need to recrystallize, it is not necessary to perform a washing operation using a hydrocarbon solvent such as heptane or hexane, which has a safety problem, and a highly safe manufacturing process can be ensured.
混合溶媒の使用量は特に制限されないが、前記化合物（Ｉ）１ｇ当たり、通常、０．１〜５０ｍｌ、好ましくは０．５〜２０ｍｌ、より好ましくは１〜１５ｍｌである。 The amount of the mixed solvent used is not particularly limited, but is usually 0.1 to 50 ml, preferably 0.5 to 20 ml, more preferably 1 to 15 ml per 1 g of the compound (I).
化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩＩ）の使用割合は、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩＩ）とのモル比で、通常、１：１〜１：２、好ましくは１：１〜１：１．３である。このような使用割合で反応を行うことにより、目的物を収率よく得ることができる。 The ratio of compound (I) to compound (III) used is usually a molar ratio of compound (I) to compound (III), usually 1: 1 to 1: 2, preferably 1: 1 to 1: 1.3. It is. By carrying out the reaction at such a use ratio, the target product can be obtained in good yield.
化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩＩ）との反応は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される塩基（以下、単に「塩基」ということがある。）の存在下、前記混合溶媒中で行われる。
具体的には、（α）化合物（Ｉ）を前記混合溶媒に溶解し、ここに、所定量の前記塩基と化合物（ＩＩＩ）を添加し、全容を撹拌する方法、（β）化合物（ＩＩＩ）を混合溶媒に溶解し、ここに、所定量の塩基と化合物（Ｉ）を添加し、全容を撹拌する方法、（γ）化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩＩ）を混合溶媒に溶解し、ここに、所定量の塩基を添加し、全容を撹拌する方法等が挙げられ、（α）の方法が好ましい。
The reaction between compound (I) and compound (III) may be a base selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides and alkali metal alkoxides (hereinafter, simply referred to as “base”). .) In the presence of the mixed solvent.
Specifically, (α) a method in which compound (I) is dissolved in the mixed solvent, a predetermined amount of the base and compound (III) are added thereto, and the whole volume is stirred, (β) compound (III) Is dissolved in a mixed solvent, a predetermined amount of base and compound (I) are added thereto, the whole volume is stirred, (γ) compound (I) and compound (III) are dissolved in a mixed solvent, And a method of adding a predetermined amount of base and stirring the whole volume, and the method (α) is preferred.
（α）の方法においては、化合物（Ｉ）の混合溶媒溶液に、所定量の塩基及び化合物（ＩＩＩ）を同時に添加してもよいし、化合物（Ｉ）の混合溶媒溶液に、所定量の塩基を添加した後、化合物（ＩＩＩ）を添加してもよい。
また、塩基は、固体状態のものを反応液に添加してもよいし、塩基を混合溶媒に溶解（懸濁）させたものを反応液に添加してもよい。
さらに、化合物（ＩＩＩ）は、そのまま反応液に添加してもよいし、化合物（ＩＩＩ）を混合溶媒に溶解させたものを反応液に添加してもよい。
In the method (α), a predetermined amount of base and compound (III) may be simultaneously added to the mixed solvent solution of compound (I), or a predetermined amount of base is added to the mixed solvent solution of compound (I). Then, compound (III) may be added.
Further, a solid base may be added to the reaction solution, or a base dissolved in (suspended) in a mixed solvent may be added to the reaction solution.
Furthermore, the compound (III) may be added to the reaction solution as it is, or a compound (III) dissolved in a mixed solvent may be added to the reaction solution.
反応温度は、通常、−１０℃から用いる溶媒の沸点まで、好ましくは、４０℃〜９０℃である。反応時間は、反応規模にもよるが、通常、数分から数時間である。
また、反応は、窒素気流中等の不活性雰囲気下で行うのが好ましい。
The reaction temperature is usually from −10 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably 40 ° C. to 90 ° C. The reaction time is usually from several minutes to several hours, although depending on the reaction scale.
The reaction is preferably performed in an inert atmosphere such as in a nitrogen stream.
反応終了後は、有機合成化学における通常の後処理操作を行うことによって、目的物を単離することができる。本発明においては、反応液にプロトン性溶媒を添加して、目的物を直接結晶化させる工程を有するのが好ましい。目的物を、精製することなく反応液から直接結晶化させることにより、容易に、高収率で高純度の目的物を得ることができる。
本発明においては、直接結晶化するだけで、高純度の目的物を得ることができるため、得られる結晶をさらにカラム精製や再結晶等の精製工程に付す必要がない。
After completion of the reaction, the desired product can be isolated by carrying out the usual post-treatment operation in organic synthetic chemistry. In the present invention, it is preferable to include a step of directly crystallizing the target product by adding a protic solvent to the reaction solution. By directly crystallizing the target product from the reaction solution without purification, it is possible to easily obtain the target product with high yield and high purity.
In the present invention, since a high-purity target product can be obtained only by direct crystallization, it is not necessary to subject the obtained crystal to further purification steps such as column purification and recrystallization.
用いるプロトン性溶媒としては、目的とする１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の貧溶媒であるプロトン性溶媒であれば、特に制限されない。例えば、水；エタノール、プロパノール、ブタノール、ヘキサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール等の一価アルコール類；エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール類；メチルセロソルブ、ジメトキシプロパノール等のオキシアルコール化合物類；及び、これら２種以上からなる混合溶媒；等が挙げられる。これらの中でも、水を用いるのが特に好ましい。 The protic solvent to be used is not particularly limited as long as it is a protic solvent that is a poor solvent for the target 1,1-disubstituted hydrazine compound. For example, water; monohydric alcohols such as ethanol, propanol, butanol, hexanol, cyclopentanol, cyclohexanol and benzyl alcohol; polyhydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol and glycerine; oxy such as methyl cellosolve and dimethoxypropanol Alcohol compounds; and a mixed solvent comprising two or more of these; and the like. Among these, it is particularly preferable to use water.
目的とする化合物の構造は、ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、マススペクトル等の測定、元素分析等により、同定することができる。 The structure of the target compound can be identified by measurement of NMR spectrum, IR spectrum, mass spectrum, etc., elemental analysis or the like.
本発明の製造方法によれば、入手容易な化合物（Ｉ）を原料とし、安価な試薬を用いて、高い反応選択性で、高収率で、安全に、目的とする１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造することができる。 According to the production method of the present invention, a desired 1,1-disubstituted compound is obtained by using a readily available compound (I) as a raw material, using an inexpensive reagent, with high reaction selectivity, high yield, and safety. Hydrazine compounds can be produced.
以下、本発明を、実施例によりさらに詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施例により何ら制限されるものではない。反応選択性、製品純度は、以下のようにして求めた。
（反応選択性）
反応選択性（％）は、下記式により求めた値である。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, the present invention is not limited by the following examples. Reaction selectivity and product purity were determined as follows.
(Reaction selectivity)
Reaction selectivity (%) is a value determined by the following formula.
（製品純度）
製品純度（％）は、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）にて分析した生成物中の１，１−ジ置換体の含有割合である。
(Product purity)
Product purity (%) is the content ratio of 1,1-disubstituted product in the product analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).
（実施例１）化合物１の合成 Example 1 Synthesis of Compound 1
温度計を備えた３つ口反応器に、窒素気流中、２−ヒドラジノベンゾチアゾール１５.００ｇ（９０．７９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル５５．５ｇ、トルエン５５．５ｇ、水酸化カリウム７．６４ｇ（１３６．１９ｍｍｏｌ）を加えて、全容を８２℃に加熱還流した。そこへ、１−ブロモヘキサン１７．９８ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、全容を８２℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に蒸留水３７．５ｍｌを加え、水層を除去した。有機層をロータリーエバポレーターにて濃縮した後、濃縮液を６０℃に加熱し、蒸留水６０ｍｌを加えてから、０℃まで冷却して結晶を析出させた。析出した結晶をろ取し、ろ過物をメタノール７５．８ｍｌと水１５ｍｌの混合溶媒で洗浄することにより、白色結晶として化合物１を１９．２７ｇ得た。結果は下記表１にまとめた。
目的物の構造は１Ｈ−ＮＭＲで同定した。
In a three-necked reactor equipped with a thermometer, in a nitrogen stream, 15.00 g (90.79 mmol) of 2-hydrazinobenzothiazole and 55.5 g of acetonitrile, 55.5 g of toluene, 7.64 g of potassium hydroxide (136. 19 mmol) was added and the whole was heated to reflux at 82 ° C. Thereto, 17.98 g (108.95 mmol) of 1-bromohexane was added dropwise, and after completion of the addition, the whole volume was stirred at 82 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, 37.5 ml of distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was removed. After concentrating the organic layer with a rotary evaporator, the concentrate was heated to 60 ° C., 60 ml of distilled water was added, and then cooled to 0 ° C. to precipitate crystals. The precipitated crystals were collected by filtration, and the filtrate was washed with a mixed solvent of 75.8 ml of methanol and 15 ml of water to obtain 19.27 g of Compound 1 as white crystals. The results are summarized in Table 1 below.
The structure of the target product was identified by 1 H-NMR.
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δｐｐｍ）：
７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、７．２７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、７．０６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ）４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６９−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．４２（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , TMS, δ ppm):
7.60 (dd, 1H, J = 1.0 Hz, 8.0 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 1.0 Hz, 8.0 Hz), 7.27 (ddd, 1H, J = 1. 0 Hz, 8.0 Hz, 8.0 Hz), 7.06 (ddd, 1 H, J = 1.0 Hz, 8.0 Hz, 8.0 Hz) 4.22 (s, 2 H), 3.74 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.29-1.42 (m, 6H), 0.89 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
（実施例２）化合物１の合成
実施例１において、水酸化カリウム７．６４ｇ（１３６．１９ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム７．２６ｇ（１８１．５８ｍｍｏｌ）に変更した以外、実施例１と同様にして、白色結晶として化合物１を１９．５２ｇ得た。結果は表１にまとめた。
Example 2 Synthesis of Compound 1 In Example 1, except that 7.64 g (136.19 mmol) of potassium hydroxide was changed to 7.26 g (181.58 mmol) of sodium hydroxide, 19.52 g of compound 1 was obtained as white crystals. The results are summarized in Table 1.
（実施例３）化合物１の合成
実施例１において、トルエン５５．５ｇをキシレン５５．５ｇに、水酸化カリウム７．６４ｇ（１３６．１９ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム７．２６ｇ（１８１．５８ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１と同様にして、白色結晶として化合物１を１９．０６ｇ得た。結果は表１にまとめた。
(Example 3) Synthesis of Compound 1 In Example 1, 55.5 g of toluene was changed to 55.5 g of xylene, and 7.64 g (136.19 mmol) of potassium hydroxide was changed to 7.26 g (181.58 mmol) of sodium hydroxide. Except that, in the same manner as in Example 1, 19.06 g of Compound 1 was obtained as white crystals. The results are summarized in Table 1.
（実施例４）化合物１の合成
実施例１において、トルエン５５．５ｇをキシレン５５．５ｇに変更した以外は、実施例１と同様にして、白色結晶として化合物１を１９．２２ｇ得た。結果は表１にまとめた。
Example 4 Synthesis of Compound 1 19.22 g of Compound 1 was obtained as white crystals in the same manner as in Example 1 except that 55.5 g of toluene was changed to 55.5 g of xylene. The results are summarized in Table 1.
（実施例５）化合物２の合成 Example 5 Synthesis of Compound 2
実施例１において、水酸化カリウム７．６４ｇ（１３６．１９ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム７．２６ｇ（１８１．５８ｍｍｏｌ）に、１−ブロモヘキサン１７．９８ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）を１−ブロモヘプタン１９．５１ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１と同様にして、白色結晶として化合物２を２０．４０ｇ得た。結果は表１にまとめた。
目的物の構造は１Ｈ−ＮＭＲで同定した。
In Example 1, 7.64 g (136.19 mmol) of potassium hydroxide was added to 7.26 g (181.58 mmol) of sodium hydroxide, 17.98 g (108.95 mmol) of 1-bromohexane was added to 19.51 g of 1-bromoheptane. Except having changed to (108.95 mmol), it carried out similarly to Example 1, and obtained 20.40g of compounds 2 as a white crystal. The results are summarized in Table 1.
The structure of the target product was identified by 1 H-NMR.
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δｐｐｍ）：
７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、７．０６−７．２８（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２９−１．３８（ｍ，１０Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , TMS, δ ppm):
7.59 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 8.0 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 8.0 Hz), 7.06-7.28 (m, 2H) 4.22 (s, 2H), 3.75 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.29-1.38 (m, 10H), 0.88 (t, 3H, J = 7. 0 Hz).
（実施例６）化合物２の合成
実施例１において、トルエン５５．５ｇをキシレン５５．５ｇに、水酸化カリウム７．６４ｇ（１３６．１９ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム５．４５ｇ（１３６．１９ｍｍｏｌ）に、１−ブロモヘキサン１７．９８ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）を１−ブロモヘプタン１９．５１ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１と同様にして、白色結晶として化合物２を２０．３３ｇ得た。結果は表１にまとめた。
(Example 6) Synthesis of Compound 2 In Example 1, 55.5 g of toluene was added to 55.5 g of xylene, 7.64 g (136.19 mmol) of potassium hydroxide was added to 5.45 g (136.19 mmol) of sodium hydroxide, 20.33 g of compound 2 was obtained as white crystals in the same manner as in Example 1 except that 17.98 g (108.95 mmol) of 1-bromohexane was changed to 19.51 g (108.95 mmol) of 1-bromoheptane. . The results are summarized in Table 1.
（実施例７）化合物２の合成
実施例１において、トルエン５５．５ｇをキシレン５５．５ｇに、１−ブロモヘキサン１７．９８ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）を１−ブロモヘプタン１９．５１ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１と同様にして、白色結晶として化合物２を２０．０４ｇ得た。結果は表１にまとめた。
(Example 7) Synthesis of Compound 2 In Example 1, 55.5 g of toluene was added to 55.5 g of xylene, 17.98 g (108.95 mmol) of 1-bromohexane was 19.51 g (108.95 mmol) of 1-bromoheptane. The compound 2 was obtained in the same manner as in Example 1 except that the white crystal was changed to 20.04 g. The results are summarized in Table 1.
（実施例８）化合物３の合成 Example 8 Synthesis of Compound 3
実施例１において、１−ブロモヘキサン１７．９８ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）を１−ブロモドデカン２７．１５ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１と同様にして、白色結晶として化合物３を２４．３２ｇ得た。結果は表１にまとめた。
目的物の構造は１Ｈ−ＮＭＲで同定した。
In Example 1, except that 17.98 g (108.95 mmol) of 1-bromohexane was changed to 27.15 g (108.95 mmol) of 1-bromododecane, Compound 3 was obtained as white crystals in the same manner as in Example 1. 24.32 g was obtained. The results are summarized in Table 1.
The structure of the target product was identified by 1 H-NMR.
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δｐｐｍ）：
７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、７．２７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、７．０６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７３（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、１．４１−１．２５（ｍ，１８Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , TMS, δ ppm):
7.60 (dd, 1H, J = 1.0 Hz, 8.0 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 1.0 Hz, 8.0 Hz), 7.27 (ddd, 1H, J = 1. 0 Hz, 7.5 Hz, 8.0 Hz), 7.06 (ddd, 1 H, J = 1.0 Hz, 7.5 Hz, 8.0 Hz), 4.22 (s, 2 H), 3.74 (t, 2 H) , J = 7.5 Hz), 1.73 (tt, 2H, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz), 1.41-1.25 (m, 18H), 0.88 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
（実施例９）化合物３の合成
実施例１において、トルエン５５．５ｇをキシレン５５．５ｇに、１−ブロモヘキサン１７．９８ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）を１−ブロモドデカン２７．１５ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１と同様にして、白色結晶として化合物３を２４．７１ｇ得た。結果は表１にまとめた。
(Example 9) Synthesis of Compound 3 In Example 1, 55.5 g of toluene was added to 55.5 g of xylene, 17.98 g (108.95 mmol) of 1-bromohexane was 27.15 g (108.95 mmol) of 1-bromododecane. 24.71 g of compound 3 was obtained as white crystals in the same manner as in Example 1 except that The results are summarized in Table 1.
（実施例１０）化合物４の合成 Example 10 Synthesis of Compound 4
実施例１において、水酸化カリウム７．６４ｇ（１３６．１９ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム７．２６ｇ（１８１．５８ｍｍｏｌ）に、１−ブロモヘキサン１７．９８ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）を２−ブロモヘキサン１７．９８ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１と同様にして、白色結晶として化合物４を１８．８８ｇ得た。結果は表１にまとめた。
目的物の構造は１Ｈ−ＮＭＲで同定した。
In Example 1, 7.64 g (136.19 mmol) of potassium hydroxide was added to 7.26 g (181.58 mmol) of sodium hydroxide, 17.98 g (108.95 mmol) of 1-bromohexane was added to 17.98 g of 2-bromohexane. Except for changing to (108.95 mmol), in the same manner as in Example 1, 18.88 g of Compound 4 was obtained as white crystals. The results are summarized in Table 1.
The structure of the target product was identified by 1 H-NMR.
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δｐｐｍ）：
７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、１．４７−１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．２０−１．４１（ｍ，７Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , TMS, δ ppm):
7.59 (dd, 1H, J = 1.0 Hz, 8.0 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 1.0 Hz, 8.0 Hz), 7.24-7.30 (m, 1H) 7.05 (ddd, 1H, J = 1.0 Hz, 8.0 Hz, 8.0 Hz), 3.97 (s, 2H), 1.47-1.74 (m, 3H), 1.20− 1.41 (m, 7H), 0.89 (t, 3H, J = 5.5 Hz).
（実施例１１）化合物５の合成 Example 11 Synthesis of Compound 5
実施例１において、水酸化カリウム７．６４ｇ（１３６．１９ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム７．２６ｇ（１８１．５８ｍｍｏｌ）に、１−ブロモヘキサン１７．９８ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）を（ブロモメチル）シクロヘキサン１９．２９ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１と同様にして、白色結晶として化合物５を１９．２０ｇ得た。結果は表１にまとめた。
目的物の構造は１Ｈ−ＮＭＲで同定した。
In Example 1, 7.64 g (136.19 mmol) of potassium hydroxide was added to 7.26 g (181.58 mmol) of sodium hydroxide, 17.98 g (108.95 mmol) of 1-bromohexane was added to 19.29 g of (bromomethyl) cyclohexane. Except having changed to (108.95 mmol), it carried out similarly to Example 1, and obtained 19.20g of compounds 5 as a white crystal | crystallization. The results are summarized in Table 1.
The structure of the target product was identified by 1 H-NMR.
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δｐｐｍ）：
７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，８．１Ｈｚ）、７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，８．１Ｈｚ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，）１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ，５Ｈ）、１．１６−１．２９（ｍ，３Ｈ）、１．０２−１．１３（ｍ，２Ｈ）。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 , TMS, δ ppm):
7.58 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 7.0 Hz, 8.1 Hz), 7 .04 (dd, 1H, J = 7.0 Hz, 8.1 Hz), 4.24 (s, 2H), 3.59 (d, 2H, J = 7.4 Hz,) 1.84-1.92 ( m, 1H), 1.67-1.77 (m, 5H), 1.16-1.29 (m, 3H), 1.02-1.13 (m, 2H).
（実施例１２）化合物５の合成
実施例１において、１−ブロモヘキサン１７．９８ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）を（ブロモメチル）シクロヘキサン１９．２９ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１と同様にして、白色結晶として化合物５を１９．７４ｇ得た。結果は表１にまとめた。
Example 12 Synthesis of Compound 5 As in Example 1, except that 17.98 g (108.95 mmol) of 1-bromohexane was changed to 19.29 g (108.95 mmol) of (bromomethyl) cyclohexane. As a result, 19.74 g of compound 5 was obtained as white crystals. The results are summarized in Table 1.
（実施例１３）化合物６の合成 Example 13 Synthesis of Compound 6
実施例１において、１−ブロモヘキサン１７．９８ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）をブチル２−クロロエチルエーテル１９．７３ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１と同様にして、白色結晶として化合物６を１９．７１ｇ得た。結果は表１にまとめた。
目的物の構造は１Ｈ−ＮＭＲで同定した。
In Example 1, except that 17.98 g (108.95 mmol) of 1-bromohexane was changed to 19.73 g (108.95 mmol) of butyl 2-chloroethyl ether, the compound as a white crystal was obtained in the same manner as in Example 1. 19.71 g of 6 was obtained. The results are summarized in Table 1.
The structure of the target product was identified by 1 H-NMR.
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δｐｐｍ）：
７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , TMS, δ ppm):
7.61 (dd, 1H, J = 1.0 Hz, 8.0 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 1.0 Hz, 8.0 Hz), 7.27-7.29 (m, 1H) 7.04-7.08 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.01 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.82 (t, 2H, J = 5. 0 Hz), 3.44 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.31-1.39 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
（実施例１４）化合物７の合成 Example 14 Synthesis of Compound 7
実施例１において、１−ブロモヘキサン１７．９８ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）を５−ブロモバレロニトリル１７．６５ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１と同様にして、白色結晶として化合物６を１８．３４ｇ得た。結果は表１にまとめた。
目的物の構造は１Ｈ−ＮＭＲで同定した。
In Example 1, except that 17.98 g (108.95 mmol) of 1-bromohexane was changed to 17.65 g (108.95 mmol) of 5-bromovaleronitrile, Compound 6 was obtained as white crystals in the same manner as in Example 1. 18.34 g was obtained. The results are summarized in Table 1.
The structure of the target product was identified by 1 H-NMR.
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δｐｐｍ）：
７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．８Ｈｚ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．８Ｈｚ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．1Ｈｚ，）１．８８−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 , TMS, δ ppm):
7.60 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, 7.8 Hz), 7 .07 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, 7.8 Hz), 4.23 (s, 2H), 3.81 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.46 (t, 2H, J = 7.1 Hz,) 1.88-1.95 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 2H).
（実施例１５）化合物１の合成
実施例１において、水酸化カリウム７．６４ｇ（１３６．１９ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシド６．８７ｇ（１２７．１１ｍｍｏｌ）に、１−ブロモヘキサン１７．９８ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）を２０．９８ｇ（１２７．１１ｍｍｏｌ）に、反応温度を８２℃から６０℃に変更した以外は、実施例１と同様にして、白色結晶として化合物１を１８．１４ｇ得た。結果は表１にまとめた。
(Example 15) Synthesis of Compound 1 In Example 1, 7.64 g (136.19 mmol) of potassium hydroxide was added to 6.87 g (127.11 mmol) of sodium methoxide, and 17.98 g (108.95 mmol) of 1-bromohexane. ) Was changed to 20.98 g (127.11 mmol), and the reaction temperature was changed from 82 ° C. to 60 ° C., to obtain 18.14 g of Compound 1 as white crystals in the same manner as in Example 1. The results are summarized in Table 1.
（実施例１６）化合物２の合成
実施例１において、水酸化カリウム７．６４ｇ（１３６．１９ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシド６．８７ｇ（１２７．１１ｍｍｏｌ）に、１−ブロモヘキサン１７．９８ｇ（１０８．９５ｍｍｏｌ）を１−ブロモヘプタン２２．７７ｇ（１２７．１１ｍｍｏｌ）に、反応温度を８２℃から６０℃に変更した以外は、実施例１と同様にして、白色結晶として化合物２を１９．２０ｇ得た。結果は表１にまとめた。
(Example 16) Synthesis of Compound 2 In Example 1, 7.64 g (136.19 mmol) of potassium hydroxide was added to 6.87 g (127.11 mmol) of sodium methoxide, and 17.98 g (108.95 mmol) of 1-bromohexane. ) Was changed to 22.77 g (127.11 mmol) of 1-bromoheptane, and the reaction temperature was changed from 82 ° C. to 60 ° C., to obtain 19.20 g of Compound 2 as white crystals in the same manner as in Example 1. The results are summarized in Table 1.
（比較例１）化合物１の合成
温度計を備えた３つ口反応器に、窒素気流中、２−ヒドラジノベンゾチアゾール５.００ｇ（３０．２６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌを加え、均一な溶液とした。この溶液に、炭酸カリウム２０．９１ｇ（１５１．３０ｍｍｏｌ）、及び、１−ヨードヘキサン７．７１ｇ（３６．３５ｍｍｏｌ）を加え、全容を２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に蒸留水５０ｇを加え、水層を除去した。有機層をロータリーエバポレーターにて濃縮した後、黄色固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５（体積比、以下にて同じ））により精製し、白色結晶として化合物１を５．２５ｇ得た。結果は表１にまとめた。
Comparative Example 1 Synthesis of Compound 1 To a three-necked reactor equipped with a thermometer, 5.00 g (30.26 mmol) of 2-hydrazinobenzothiazole and 40 ml of N, N-dimethylformamide were added in a nitrogen stream. A homogeneous solution was obtained. To this solution, 20.91 g (151.30 mmol) of potassium carbonate and 7.71 g (36.35 mmol) of 1-iodohexane were added, and the whole volume was stirred at 25 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, 50 g of distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was removed. The organic layer was concentrated on a rotary evaporator to obtain a yellow solid. This solid was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 75: 25 (volume ratio, the same applies hereinafter)) to obtain 5.25 g of Compound 1 as white crystals. The results are summarized in Table 1.
（比較例２）化合物３の合成
比較例１において、炭酸カリウム２０．９１ｇ（１５１．３０ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム１９．７２ｇ（６０．５２ｍｍｏｌ）に、１−ヨードヘキサン７．７１ｇ（３６．３５ｍｍｏｌ）を１−ヨードドデカン１０．７７ｇ（３６．３５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、比較例１と同様にして反応を実施した。反応終了後、反応液に蒸留水５０ｇを加え、水層を除去した。有機層をロータリーエバポレーターにて濃縮した後、黄色固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）により精製し、白色結晶として化合物３を４．８７ｇ得た。結果は表１にまとめた。
Comparative Example 2 Synthesis of Compound 3 In Comparative Example 1, 20.91 g (151.30 mmol) of potassium carbonate was added to 19.72 g (60.52 mmol) of cesium carbonate, and 7.71 g (36.35 mmol) of 1-iodohexane was added. The reaction was carried out in the same manner as in Comparative Example 1 except that the amount was changed to 10.77 g (36.35 mmol) of 1-iodododecane. After completion of the reaction, 50 g of distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was removed. The organic layer was concentrated on a rotary evaporator to obtain a yellow solid. This solid was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 75: 25) to obtain 4.87 g of compound 3 as white crystals. The results are summarized in Table 1.
（比較例３）化合物４の合成
比較例１において、炭酸カリウム２０．９１ｇ（１５１．３０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム２．５５ｇ（４５．４５ｍｍｏｌ）に、１−ヨードヘキサン７．７１ｇ（３６．３５ｍｍｏｌ）を２−ブロモヘキサン６.００ｇ（３６．３５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、比較例１と同様にして反応を実施した。反応終了後、反応液に蒸留水５０ｇを加え、水層を除去した。有機層をロータリーエバポレーターにて濃縮した後、黄色固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７）により精製し、白色結晶として化合物４を４．０３ｇ得た。結果は表１にまとめた。
(Comparative Example 3) Synthesis of Compound 4 In Comparative Example 1, 20.91 g (151.30 mmol) of potassium carbonate was added to 2.55 g (45.45 mmol) of potassium hydroxide, and 7.71 g (36.35 mmol) of 1-iodohexane. The reaction was carried out in the same manner as in Comparative Example 1, except that 2-bromohexane was changed to 6.00 g (36.35 mmol). After completion of the reaction, 50 g of distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was removed. The organic layer was concentrated on a rotary evaporator to obtain a yellow solid. This solid was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 93: 7) to obtain 4.03 g of compound 4 as white crystals. The results are summarized in Table 1.
（比較例４）化合物６の合成
比較例１において、炭酸カリウム２０．９１ｇ（１５１．３０ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム１９．７２ｇ（６０．５２ｍｍｏｌ）に、１−ヨードヘキサン７．７１ｇ（３６．３５ｍｍｏｌ）をブチル２−クロロエチルエーテル４．９７ｇ（３６．３５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、比較例１と同様にして反応を実施した。反応終了後、反応液に蒸留水５０ｇを加え、水層を除去した。有機層をロータリーエバポレーターにて濃縮した後、黄色固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）により精製し、白色結晶として化合物６を４．２６ｇ得た。結果は表１にまとめた。
Comparative Example 4 Synthesis of Compound 6 In Comparative Example 1, 20.91 g (151.30 mmol) of potassium carbonate was added to 19.72 g (60.52 mmol) of cesium carbonate, and 7.71 g (36.35 mmol) of 1-iodohexane was added. The reaction was carried out in the same manner as in Comparative Example 1 except that the amount was changed to 4.97 g (36.35 mmol) of butyl 2-chloroethyl ether. After completion of the reaction, 50 g of distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was removed. The organic layer was concentrated on a rotary evaporator to obtain a yellow solid. This solid was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 75: 25) to obtain 4.26 g of Compound 6 as white crystals. The results are summarized in Table 1.
（比較例５）化合物７の合成
比較例１において、１−ヨードヘキサン７．７１ｇ（３６．３５ｍｍｏｌ）を５−ブロモバレロニトリル５．８９ｇ（３６．３５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、比較例１と同様にして反応を実施した。反応終了後、反応液に蒸留水５０ｇを加え、水層を除去した。有機層をロータリーエバポレーターにて濃縮した後、黄色固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）により精製し、白色結晶として化合物７を３．４１ｇ得た。結果は表１にまとめた。
なお、表１中、＊は、ハロゲン原子及び窒素原子との結合手である。
(Comparative Example 5) Synthesis of Compound 7 Comparative Example 1 was the same as Comparative Example 1 except that 7.71 g (36.35 mmol) of 1-iodohexane was changed to 5.89 g (36.35 mmol) of 5-bromovaleronitrile. The reaction was carried out in the same manner. After completion of the reaction, 50 g of distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was removed. The organic layer was concentrated on a rotary evaporator to obtain a yellow solid. This solid was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 60: 40) to obtain 3.41 g of Compound 7 as white crystals. The results are summarized in Table 1.
In Table 1, * is a bond with a halogen atom and a nitrogen atom.
表１から、実施例１〜１６によれば、高い反応選択性、及び高収率で、製品純度の高い目的物が得られることが分かる。
一方、非プロトン性極性溶媒と芳香族炭化水素溶媒の混合溶媒を用いない場合は、塩基としてアルカリ金属水酸化物を用いても（比較例３）、反応選択性が低く、カラム精製を行った後においても、製品純度は実施例と比して低く、目的物の単離収率が低いものとなっている。
From Table 1, according to Examples 1-16, it turns out that the target object with high product selectivity is obtained with high reaction selectivity and high yield.
On the other hand, when a mixed solvent of an aprotic polar solvent and an aromatic hydrocarbon solvent was not used, even when an alkali metal hydroxide was used as the base (Comparative Example 3), the reaction selectivity was low and column purification was performed. Even later, the product purity is low compared to the examples, and the isolation yield of the target product is low.
Claims (11)
ＲＸは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ３を表す。ここで、Ｒ３は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。複数のＲＸ同士は、すべて同一であっても、相異なっていてもよく、環を構成する任意のＣ−ＲＸは窒素原子に置き換えられていてもよい。）で表されるヒドラジノ化合物を、該ヒドラジノ化合物に対し、１．０〜３．０当量の、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される塩基の存在下、式（ＩＩＩ）：Ｒ−Ｈａｌ（Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、Ｒは、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基または炭素数３〜８のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
で示される化合物と反応させることを特徴とする、下記式（ＩＩ）
で示される１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法。 In a mixed solvent comprising an aprotic polar solvent and an aromatic hydrocarbon solvent, the following formula (I)
R X is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyano group, a nitro group, a fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. It represents an alkylthio group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or —C (═O) —O—R 3 . Here, R < 3 > represents a C1-C10 alkyl group which may have a hydrogen atom or a substituent. The plurality of R X may be all the same or different, and any C—R X constituting the ring may be replaced with a nitrogen atom. The base selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides and alkali metal alkoxides in an amount of 1.0 to 3.0 equivalents relative to the hydrazino compound. In formula (III): R-Hal (Hal represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, R is a cyano group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. This represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be substituted with a substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms .)
Wherein the compound is reacted with a compound represented by the following formula (II):
A method for producing a 1,1-disubstituted hydrazine compound represented by the formula:
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