JP2019147759A - Manufacturing method of trimethylene carbonate derivative - Google Patents
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Description
本発明は、感熱応答性、生分解性等の機能を有するトリメチレンカーボネート誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a trimethylene carbonate derivative having functions such as heat sensitivity and biodegradability.
ポリ乳酸は生分解性を有し、生体内で分解吸収されることから、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の担体や医療用接着剤等の医用材料への利用が期待されている。しかしながら、ポリ乳酸をはじめ、生分解性を有する高分子化合物の多くは高分子主鎖にエステル結合を有しており、加水分解により酸性有機化合物を生成するため、これが炎症を引き起こす可能性がある。 Since polylactic acid has biodegradability and is decomposed and absorbed in vivo, it is expected to be used for medical materials such as carriers for drug delivery systems (DDS) and medical adhesives. However, many of the biodegradable polymer compounds such as polylactic acid have ester bonds in the polymer main chain, and generate acidic organic compounds by hydrolysis, which may cause inflammation. .
これに対して、ポリトリメチレンカーボネートはカーボネート骨格を高分子主鎖とするため、加水分解によって二酸化炭素とジオールが生成され、酸性有機化合物が生成されることはない。そこで、このような性質に着目し、ポリトリメチレンポリカーボネートに様々な置換基を導入した新規の高分子材料が提案されている（特許文献１）。所定の置換基を導入することによって、生分解性を有するポリトリメチレンカーボネートの誘導体を創出することができる。さらに、置換基の種類を選択することにより、生分解性に感熱応答性や抗血栓性等の医用材料に好適な機能を付加したポリトリメチレンカーボネート誘導体を得ることも可能となる。 On the other hand, since polytrimethylene carbonate has a carbonate skeleton as a polymer main chain, carbon dioxide and diol are generated by hydrolysis, and an acidic organic compound is not generated. Thus, paying attention to such properties, a novel polymer material in which various substituents are introduced into polytrimethylene polycarbonate has been proposed (Patent Document 1). By introducing a predetermined substituent, a biodegradable polytrimethylene carbonate derivative can be created. Further, by selecting the type of substituent, it is possible to obtain a polytrimethylene carbonate derivative having a biodegradable function suitable for medical materials such as heat-responsiveness and antithrombotic properties.
置換基の導入には、該置換基をそれが導入される化合物の主鎖とエステル結合させる方法が採られることが多い。しかし、この方法では、置換基を導入することによって得られるトリメチレンカーボネート誘導体にエステル結合が存在することになり、この誘導体を高分子量化（重合）したときに上述したポリトリメチレンカーボネートの性質を失ってしまう。そのため、特許文献１では、エステル結合とは異なる結合形態でトリメチレンカーボネートに置換基を導入する方法が採用されているが、この方法は出発物質から目的物質（トリメチレンカーボネート誘導体）までの工程が多く、しかも合成経路が複雑であるため、トリメチレンカーボネート誘導体の合成に時間や手間がかかるという問題があった。 In many cases, a substituent is introduced by an ester bond between the substituent and the main chain of the compound into which the substituent is introduced. However, in this method, an ester bond exists in the trimethylene carbonate derivative obtained by introducing a substituent, and when the derivative is polymerized (polymerized), the properties of the polytrimethylene carbonate described above are obtained. I will lose. Therefore, in Patent Document 1, a method of introducing a substituent into trimethylene carbonate in a bond form different from the ester bond is employed, but this method involves steps from the starting material to the target substance (trimethylene carbonate derivative). In addition, since the synthesis route is complicated, there is a problem that it takes time and labor to synthesize a trimethylene carbonate derivative.
本発明が解決しようとする課題は、エステル結合を含まないトリメチレンカーボネート誘導体を少ない工程で簡便に合成することができるようにすることである。 The problem to be solved by the present invention is to make it possible to easily synthesize a trimethylene carbonate derivative containing no ester bond with few steps.
上記課題を解決するために成された本発明に係るトリメチレンカーボネート誘導体の製造方法は、出発物質であるトリオールの３箇所のヒドロキシル基のうちの２箇所のベンジル化による保護、該保護された２箇所のうちの一方のみの脱保護、該脱保護された１箇所と前記トリオールの３箇所のヒドロキシル基のうちベンジル化による保護を受けなかった１箇所の計２箇所のヒドロキシル基のカーボネート化を経て、トリメチレンカーボネート誘導体を得る方法である。 The method for producing a trimethylene carbonate derivative according to the present invention to solve the above-mentioned problems is protected by benzylation of two of the three hydroxyl groups of the starting triol, the protected 2 Through deprotection of only one of the sites, and carbonateation of a total of two hydroxyl groups, one site that was deprotected and one site that was not protected by benzylation among the three hydroxyl groups of the triol. This is a method for obtaining a trimethylene carbonate derivative.
具体的には、本発明に係るトリメチレンカーボネート誘導体の製造方法は、
下記式（１）で表されるトリメチロールアルカンの２箇所のヒドロキシル基を保護剤で同時に保護することにより、下記式（２）で表される化合物Ａを得る工程と、
前記化合物Ａを還元剤で還元し、前記２箇所のうちの一方のみを脱保護することにより、下記式（３）で表される、２個のヒドロキシル基を有する化合物Ｂを得る工程と、
前記化合物Ｂの２個のヒドロキシル基を、カルボニル化することにより、下記式（４）で表されるトリメチレンカーボネート誘導体を得る工程と
を備えることを特徴とする。
A step of obtaining a compound A represented by the following formula (2) by simultaneously protecting two hydroxyl groups of the trimethylolalkane represented by the following formula (1) with a protective agent;
Reducing compound A with a reducing agent and deprotecting only one of the two sites to obtain compound B having two hydroxyl groups represented by the following formula (3);
And a step of obtaining a trimethylene carbonate derivative represented by the following formula (4) by carbonylation of two hydroxyl groups of the compound B.
式（１）〜（４）中、Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表し、好ましくは炭素数１〜５の低級アルキル基、より好ましくはメチル基又はエチル基を表す。
また、式（２）〜（４）中、Ｒはアリール基を表し、好ましくはフェニル基を表す。
In formulas (1) to (4), R1 represents a hydrogen atom or an alkyl group, preferably a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably a methyl group or an ethyl group.
In formulas (2) to (4), R represents an aryl group, preferably a phenyl group.
上記製造方法においては、トリメチロールアルカンの２個のヒドロキシル基をアルデヒド基で同時に保護した後、片方のみを脱保護する。この結果、アルデヒド化合物がエーテル結合でトリメチロールアルカンと結合した構造（つまり、化合物Ｂの構造）が得られる。次に、脱保護されたヒドロキシル基と、もともと保護されていないヒドロキシル基のカルボニル化（カーボネート化）による環状付加反応によりトリメチレンカーボネート誘導体が形成される。形成されたトリメチレンカーボネート誘導体は、周知の方法により高分子量化することができる。 In the above production method, two hydroxyl groups of trimethylolalkane are simultaneously protected with aldehyde groups, and then only one of them is deprotected. As a result, a structure in which the aldehyde compound is bonded to the trimethylolalkane through an ether bond (that is, the structure of compound B) is obtained. Next, a trimethylene carbonate derivative is formed by a cycloaddition reaction by decarbonylation of a deprotected hydroxyl group and an originally unprotected hydroxyl group by carbonylation (carbonation). The formed trimethylene carbonate derivative can be made high molecular weight by a well-known method.
上記方法は、出発物質であるトリメチロールアルカンの３個のヒドロキシル基の対称性に注目し、トリメチロールアルカンの２個のヒドロキシル基を保護剤で同時に保護した後、片方のみを脱保護して開裂させるという反応経路を見出したことによりなし得たものであり、従来法に比べて少ない工程でトリメチロールアルカンからトリメチレンカーボネート誘導体を得ることができる。 The above method pays attention to the symmetry of the three hydroxyl groups of the starting trimethylolalkane, and simultaneously protects the two hydroxyl groups of the trimethylolalkane with a protective agent and then deprotects and cleaves only one of them. Thus, a trimethylene carbonate derivative can be obtained from a trimethylolalkane with fewer steps than the conventional method.
トリメチロールアルカンから化合物Ａを得るため、つまり、トリメチロールアルカンの２個のヒドロキシル基を保護するために用いられる保護剤はアルデヒド化合物であれば良く、好ましい保護剤としてベンズアルデヒドやバニリンを挙げることができる。トリメチレンカーボネート誘導体に必要とされる機能性の種類や程度に応じて、上記式（１）におけるＲ１や上記式（２）、（３）におけるＲ（つまり、保護剤の種類に関連する。）を適宜選択するとよい。 In order to obtain compound A from trimethylolalkane, that is, the protective agent used for protecting the two hydroxyl groups of trimethylolalkane may be an aldehyde compound, and preferred protective agents include benzaldehyde and vanillin. . Depending on the type and degree of functionality required for the trimethylene carbonate derivative, R1 in the above formula (1) and R in the above formulas (2) and (3) (that is, related to the type of protective agent). May be selected as appropriate.
化合物Ａから化合物Ｂを得るため、つまり、化合物Ａにおける保護剤で保護された２個のヒドロキシル基のうちの一方のみを脱保護するために用いられる還元剤は、還元力が比較的弱いものが好ましく、そのような還元剤の例としては、水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。特に、Ｒ１がメチル基であるときは、還元剤として水素化ジイソブチルアルミニウムを用いることが好ましい。これに対して、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）のような還元力の強い還元剤を用いると、保護された２個のヒドロキシル基の両方が脱保護されてしまうため、用いることができない。 The reducing agent used for obtaining compound B from compound A, that is, deprotecting only one of the two hydroxyl groups protected by the protecting agent in compound A, has a relatively weak reducing power. Preferably, examples of such reducing agents include diisobutylaluminum hydride or sodium borohydride. In particular, when R1 is a methyl group, it is preferable to use diisobutylaluminum hydride as the reducing agent. On the other hand, when a reducing agent having a strong reducing power such as lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) is used, both of the two protected hydroxyl groups are deprotected and cannot be used.
本発明によれば、側鎖がポリエーテルのみから構成されており、エステル結合を含まないトリメチレンカーボネート誘導体を、少ない工程で簡便に製造することができる。 According to the present invention, a trimethylene carbonate derivative whose side chain is composed only of a polyether and does not contain an ester bond can be easily produced with fewer steps.
以下、本発明に係る製造方法の具体的な実施例について説明する。 Hereinafter, specific examples of the manufacturing method according to the present invention will be described.
［実施例１］
以下に示す３段階の合成反応により、トリメチレンカーボネート誘導体（モノマー）を得た。各段階の合成手順について以下に詳述する。
[Example 1]
A trimethylene carbonate derivative (monomer) was obtained by the following three-step synthesis reaction. The synthesis procedure at each stage is described in detail below.
（１）4-(5-ヒドロキシメチル-5-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-2-メトキシフェノールの合成（ジオールの保護）
窒素雰囲気下で５００ｍＬの二口フラスコにトリメチロールエタン ６０．０ｇ（５００ｍｍｏｌ）とp-トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）０．８６０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロキシフラン（ＴＨＦ）４００ｍＬを加え、室温で１時間撹拌して溶解させた。その後、下記式（５）で表されるバニリン１５．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１５時間撹拌した。溶媒を除去し、超純水とジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて分液操作を行い、有機層を回収した。回収した有機層に硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を加え、濾過した後に溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）：ヘキサン＝４：１）により精製し、化合物Ａ１（８．５８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
(1) Synthesis of 4- (5-hydroxymethyl-5-methyl-1,3-dioxan-2-yl) -2-methoxyphenol (protection of diol)
Under a nitrogen atmosphere, add 60.0 g (500 mmol) of trimethylolethane, 0.860 g (5.0 mmol) of p-toluenesulfonic acid (TsOH) and 400 mL of tetrahydroxyfuran (THF) to a 500 mL two-necked flask, and add 1 at room temperature. Stir for hours to dissolve. Thereafter, 15.2 g (100 mmol) of vanillin represented by the following formula (5) was added and stirred at 50 ° C. for 15 hours. The solvent was removed, and a liquid separation operation was performed using ultrapure water and dichloromethane (CH 2 Cl 2 ) to recover the organic layer. Sodium sulfate (Na 2 SO 4 ) was added to the collected organic layer, and the solvent was removed after filtration. Then, it refine | purified by silica gel column chromatography (developing solvent ethyl acetate (EtOAc): hexane = 4: 1), and compound A1 (8.58 g, 33.7 mmol, 34% of yield) was obtained.
（２）2-(((4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-2-メチルプロパン-1,3-ジオールの合成（脱保護（開裂））
化合物Ａ１：２．５５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を少量のＴＨＦに溶解し、乾燥剤（商品名：モレキュラーシーブ（ＭＳ）４Ａ）を用いて無水状態にしたものを、窒素雰囲気下で３００ｍＬの二口フラスコに加えた。その後、氷浴で０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）３０．１ｍＬ（３０．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で１０時間撹拌した。以下の式（６）はＤＩＢＡＬの構造を示している。
(2) Synthesis of 2-(((4-hydroxy-3-methoxybenzyl) oxy) methyl) -2-methylpropane-1,3-diol (deprotection (cleavage))
Compound A1: A solution obtained by dissolving 2.55 g (10.0 mmol) in a small amount of THF and making it anhydrous with a desiccant (trade name: Molecular Sieve (MS) 4A) was added to 300 mL of two necks under a nitrogen atmosphere. Added to the flask. Then, it cooled to 0 degreeC with the ice bath, 30.1 mL (30.1 mmol) of diisobutylaluminum hydride (DIBAL) was added slowly, and it stirred at room temperature for 10 hours. The following formula (6) shows the structure of DIBAL.
次に、氷浴で０℃に冷却し、メタノール２１ｍＬをゆっくり滴下した。溶液がゼリー状になるのを確認した後、飽和ロッシェル塩水溶液を加え、二層に分離するまで室温で撹拌した。その後、ジエチルエーテルを用いて分液操作を行い、有機層を回収した。回収した有機層に硫酸ナトリウムを加え、濾過した後に溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）により精製し、化合物Ｂ１（１．３１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。 Next, it was cooled to 0 ° C. in an ice bath, and 21 mL of methanol was slowly added dropwise. After confirming that the solution became jelly, a saturated aqueous Rochelle salt solution was added, and the mixture was stirred at room temperature until separated into two layers. Then, liquid separation operation was performed using diethyl ether, and the organic layer was recovered. Sodium sulfate was added to the collected organic layer, and the solvent was removed after filtration. Then, it refine | purified by silica gel column chromatography (developing solvent ethyl acetate: hexane = 4: 1), and compound B1 (1.31 g, 5.39 mmol, 54% of yield) was obtained.
なお、図示は省略するが、１Ｈ ＮＭＲ及びＦＴ−ＩＲにより、4-(5-ヒドロキシメチル-5-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-2-メトキシフェノールの生成、及び2-(((4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-2-メチルプロパン-1,3-ジオールの生成を確認した。 Although illustration is omitted, formation of 4- (5-hydroxymethyl-5-methyl-1,3-dioxan-2-yl) -2-methoxyphenol by 1 H NMR and FT-IR, and 2- Formation of (((4-hydroxy-3-methoxybenzyl) oxy) methyl) -2-methylpropane-1,3-diol was confirmed.
（３）エチル(2-メトキシ-4-(((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ)メチル)フェニル) カルボネートの合成
化合物Ｂ１：１．３１ｇ（５．３９ｍｍｏｌ）を少量のＴＨＦに溶解し、乾燥剤ＭＳ４Ａを用いて無水状態にしたものを、窒素雰囲気下で３００ｍＬの二口フラスコに加えた。クロロギ酸エチル（Ethyl chroloformate）１．５５ｍＬ（１６．２ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で０℃に冷却した。続いてトリエチルアミン２．２３ｍＬ（１６．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、６時間撹拌した。１Ｍの塩酸とジクロロメタンを用いて分液操作を行い、有機層を回収した。回収した有機層に硫酸マグネシウムを加え、濾過した後に溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル）により精製し、化合物Ｃ１（１．３３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、収率６９．５％）を得た。
(3) Synthesis of ethyl (2-methoxy-4-(((5-methyl-2-oxo-1,3-dioxane-5-yl) methoxy) methyl) phenyl) carbonate Compound B1: 1.31 g (5. 39 mmol) dissolved in a small amount of THF and made anhydrous with desiccant MS4A were added to a 300 mL two-necked flask under a nitrogen atmosphere. Ethyl chloroformate (1.55 mL, 16.2 mmol) was added and cooled to 0 ° C. in an ice bath. Subsequently, 2.23 mL (16.1 mmol) of triethylamine was slowly added dropwise and stirred for 6 hours. Liquid separation operation was performed using 1M hydrochloric acid and dichloromethane, and the organic layer was recovered. Magnesium sulfate was added to the collected organic layer, and the solvent was removed after filtration. Then, it refine | purified by silica gel column chromatography (developing solvent ethyl acetate), and compound C1 (1.33 g, 3.75 mmol, yield 69.5%) was obtained.
化合物Ｃ１を １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、ＣＤＣｌ３中）及びＦＴ−ＩＲにより同定し、エチル(2-メトキシ-4-(((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ)メチル)フェニル) カルボネートが生成されたことを確認した。図１に１Ｈ ＮＭＲの測定結果を、図２にＦＴ−ＩＲの測定結果を示す。 Compound C1 was identified by 1 H NMR (400 MHz, room temperature in CDCl 3 ) and FT-IR, and ethyl (2-methoxy-4-(((5-methyl-2-oxo-1,3-dioxane-5- It was confirmed that yl) methoxy) methyl) phenyl) carbonate was produced. FIG. 1 shows the measurement result of 1 H NMR, and FIG. 2 shows the measurement result of FT-IR.
（４）エチル(2-メトキシ-4-(((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ)メチル)フェニル) カルボネートの高分子量化の確認
化合物Ｃ１を少量の溶媒に溶解し、乾燥剤ＭＳ４Ａを用いて無水状態にしたものを、窒素雰囲気下で二口試験管に加えた。その後、真空ポンプを用いて溶媒を乾燥させた（室温、２４時間）。再び窒素雰囲気下にし、2,2-ジメチル-1-プロパノールを溶媒で１．０Ｍに調製したもの、及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセンを溶媒で１．０Ｍに調製したものを加えた。その後、試験管ミキサーで少し撹拌し、静置した。
なお、この実施例では、静置時間を８時間、又は２４時間とし、溶媒をＴＨＦ又はジクロロメタンとして、高分子量化を行った。
反応完了後、少量のジクロロメタンに溶解させ、メタノールを貧溶媒とし、再沈殿することで精製を行った。
(4) Confirmation of high molecular weight of ethyl (2-methoxy-4-(((5-methyl-2-oxo-1,3-dioxane-5-yl) methoxy) methyl) phenyl) carbonate What was dissolved in a solvent and made anhydrous with desiccant MS4A was added to a two-necked test tube under a nitrogen atmosphere. Thereafter, the solvent was dried using a vacuum pump (room temperature, 24 hours). Under a nitrogen atmosphere again, 2,2-dimethyl-1-propanol was adjusted to 1.0 M with a solvent, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene was adjusted to 1.0 M with a solvent. I added things. Then, it stirred a little with the test tube mixer and left still.
In this example, the molecular weight was increased by setting the standing time to 8 hours or 24 hours and using the solvent as THF or dichloromethane.
After completion of the reaction, the product was dissolved in a small amount of dichloromethane and purified by reprecipitation using methanol as a poor solvent.
得られた生成物を、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、ＣＤＣｌ３中）により同定し、高分子量化を確認した。図３に高分子量体の１Ｈ ＮＭＲの測定結果を示す。また、サイズ排除クロマトグラフィにより生成物の分子量分布（ＰＤＩ）を測定し、数平均分子量（Ｍｎ）、重量平均分子量（Ｍｗ）、収率を求めた。その結果を表１に示す。 The resulting product was identified by 1 H NMR (400 MHz, room temperature, in CDCl 3 ) to confirm high molecular weight. FIG. 3 shows the 1 H NMR measurement results of the high molecular weight product. Further, the molecular weight distribution (PDI) of the product was measured by size exclusion chromatography, and the number average molecular weight (Mn), the weight average molecular weight (Mw), and the yield were determined. The results are shown in Table 1.
以上の結果より、以下の式に示す重合反応により化合物Ｃ１の高分子量体（ポリマー）が形成されていることが推定された。
［実施例２］
この実施例では、以下に示す２段階の合成反応により、トリメチレンカーボネート誘導体の合成経路の中間体を得た。各段階の合成手順について以下に詳述する。
In this example, an intermediate of the synthesis route of the trimethylene carbonate derivative was obtained by the following two-step synthesis reaction. The synthesis procedure at each stage is described in detail below.
（１）5-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-フェニル-[1,3]-ジオキサンの合成（ジオールの保護）
窒素雰囲気下で２.０Ｌの二口フラスコにトリメチロールエタン ７２．０４８ｇ（６００ｍｍｏｌ）とp-トルエンスルホン酸３．６９ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ１．５Ｌを加え、室温で１時間撹拌した。その後、ベンズアルデヒド６４．２ｍL（６３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を除去し、超純水とジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて分液操作を行い、有機層を回収した。回収した有機層に硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を加え、濾過した後に溶媒を除去した。その後、ヘキサンに懸濁させ、１５分間撹拌しヘキサンを濾過することにより除去し、化合物Ａ２（１１１ｇ、５３４ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
(1) Synthesis of 5-hydroxymethyl-5-methyl-2-phenyl- [1,3] -dioxane (protection of diol)
Under a nitrogen atmosphere, 72.048 g (600 mmol) of trimethylolethane, 3.69 g (21.4 mmol) of p-toluenesulfonic acid and 1.5 L of THF were added to a 2.0 L two-necked flask, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, 64.2 mL (630 mmol) of benzaldehyde was added and stirred at room temperature for 15 hours. The solvent was removed, and a liquid separation operation was performed using ultrapure water and dichloromethane (CH 2 Cl 2 ) to recover the organic layer. Sodium sulfate (Na 2 SO 4 ) was added to the collected organic layer, and the solvent was removed after filtration. Then, it was suspended in hexane, stirred for 15 minutes, and hexane was removed by filtration to obtain compound A2 (111 g, 534 mmol, yield 89%).
（２）2-((ベンジルオキシ)メチル)-2-メチルプロパン-1,3-ジオールの合成（脱保護（開裂））
化合物Ａ２：１．０ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）を少量のジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)に溶解し、乾燥剤ＭＳ４Ａを用いて無水状態にしたものを、窒素雰囲気下で３００ｍＬの二口フラスコに加えた。その後、氷浴で０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）１４．４ｍＬ（１４．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で１０時間撹拌した。
(2) Synthesis of 2-((benzyloxy) methyl) -2-methylpropane-1,3-diol (deprotection (cleavage))
Compound A2: 1.0 g (4.80 mmol) dissolved in a small amount of dichloromethane (CH 2 Cl 2 ) and made anhydrous with desiccant MS4A was added to a 300 mL two-necked flask under a nitrogen atmosphere. . Then, it cooled to 0 degreeC with the ice bath, 14.4 mL (14.4 mmol) of diisobutylaluminum hydride (DIBAL) was added slowly, and it stirred at room temperature for 10 hours.
次に、氷浴で０℃に冷却し、超純水２．０５ｍＬをゆっくり滴下した。続いて、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２．０５ｍＬをゆっくり滴下した。最後に超純水６．１５ｍＬをゆっくり滴下した。室温で１時間撹拌し、生じた沈殿物をセライトを用いて吸引濾過により除去した。その後、濾過した溶液を超純水とジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)を用いて分液操作を行い、有機層を回収した。回収した有機層に硫酸ナトリウムを加え、濾過した後に溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製し、化合物Ｂ２（０．５８７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。 Next, it was cooled to 0 ° C. in an ice bath, and 2.05 mL of ultrapure water was slowly added dropwise. Subsequently, 2.05 mL of 5M aqueous sodium hydroxide solution was slowly added dropwise. Finally, 6.15 mL of ultrapure water was slowly added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the resulting precipitate was removed by suction filtration using celite. Thereafter, the filtered solution was subjected to a liquid separation operation using ultrapure water and dichloromethane (CH 2 Cl 2 ) to recover the organic layer. Sodium sulfate was added to the collected organic layer, and the solvent was removed after filtration. Then, it refine | purified by silica gel column chromatography (developing solvent ethyl acetate: hexane = 1: 1), and obtained compound B2 (0.587g, 2.79mmol, yield 58%).
化合物Ａ２、Ｂ２を １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、ＣＤＣｌ３中）により同定した結果を図３に示す。図３中、下側は化合物Ａ２の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、上側は化合物Ｂ２の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示している。 The results of identification of compounds A2 and B2 by 1 H NMR (400 MHz, room temperature, in CDCl 3 ) are shown in FIG. In FIG. 3, the lower side shows the 1 H NMR spectrum of Compound A2, and the upper side shows the 1 H NMR spectrum of Compound B2.
Claims (5)
前記化合物Ａを還元剤で還元し、前記２箇所のうちの一方のみを脱保護することにより、式（３）で表される、２個のヒドロキシル基を有する化合物Ｂを得る工程と、
前記化合物Ｂの２個のヒドロキシル基を、カルボニル化することにより、式（４）で表されるトリメチレンカーボネート誘導体を得る工程と
を備えるトリメチレンカーボネート誘導体の製造方法。
Reducing compound A with a reducing agent and deprotecting only one of the two sites to obtain compound B having two hydroxyl groups represented by formula (3);
A process for obtaining a trimethylene carbonate derivative represented by the formula (4) by carbonylation of two hydroxyl groups of the compound B.
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