JP2019048813A - キナーゼ阻害活性を有するベンズヒドロール−ピラゾール誘導体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年1月9日出願の米国特許仮出願第61/584,569号の利益を主張し、これはその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
[式中、
nは0〜4の整数であり、各R1は、独立して、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜6アルコキシ、場合により置換されているC2〜6アルケニルオキシ、場合により置換されているC2〜6アルキニルオキシ、場合により置換されているハロ-C1〜6アルコキシ、場合により置換されているC1〜6アルコキシ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜7アシル、場合により置換されているC1〜7アシルアミノ、場合により置換されているC1〜7アシルオキシ、場合により置換されているC6〜10アリール、場合により置換されているC1〜6アルク-C6〜10アリール、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はカルボキシルであり;
Arは、場合により置換されているC6〜10アリール又は場合により置換されているC1〜12ヘテロアリールであり;
R2は、独立して、H、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜6アルコキシ、場合により置換されているC2〜6アルケニルオキシ、場合により置換されているC2〜6アルキニルオキシ、場合により置換されているハロ-C1〜6アルコキシ、場合により置換されているC1〜7アシル、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル又はN-保護基であり;
Yは、場合により置換されているC1〜10アルキレン、場合により置換されているC1〜10ヘテロアルキレン、-O-CY1Y2-、-CY1Y2-O-、-S-CY1Y2-、-CY1Y2-S-、-NYN1-CY1Y2-、-CY1Y2-NYN1-、-O-、-S-、-NYN1-、-NYN1-C(O)-、及び-C(O)-NYN1-からなる群から選択され、ここで、各YN1は、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル又はN-保護基であり、各Y1及びY2は、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニルであるか、或いはY1とY2の組み合わせは、一緒に、オキソ又は場合により置換されているC1〜7スピロシクリルを形成することができ(例えば、Yは、-NH-CY1Y2-であり、ここで、各Y1及びY2は、独立して、H又は場合により置換されているC1〜6アルキルであるか、或いはY1とY2の組み合わせは、一緒に、オキソ又は場合により置換されているC1〜7スピロシクリルを形成することができ);
Zは、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜6アルコキシ、場合により置換されているC2〜6アルケニルオキシ、場合により置換されているC2〜6アルキニルオキシ、場合により置換されているハロ-C1〜6アルコキシ、場合により置換されているC1〜6アルコキシ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜7アシル、場合により置換されているC1〜7アシルアミノ、場合により置換されているC1〜7アシルオキシ、場合により置換されているC6〜10アリール、場合により置換されているC1〜6アルク-C6〜10アリール、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はカルボキシルであり;
Lは、場合により置換されているC1〜10アルキレン、場合により置換されているC1〜10ヘテロアルキレン、-NRL3-C(O)-、-C(O)-NRL3-、-NRL3-CRL1RL2-、-CRL1RL2-NRL3-又は結合であり、ここで、各RL1及びRL2は、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニルであるか;或いはRL1とRL2の組み合わせは、一緒に、オキソ又は場合により置換されているC1〜7スピロシクリルを形成することができ;各RL3は、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル又はN-保護基であり(例えば、Lは、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-CRL1RL2-、-CRL1RL2-NH-又は結合であり、ここで、各RL1及びRL2は、独立して、H又は場合により置換されているC1〜6アルキルであるか、或いはRL1とRL2の組み合わせは、一緒に、オキソ又は場合により置換されているC1〜7スピロシクリルを形成することができ);
Xは、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC3〜8シクロアルキル、場合により置換されているC6〜10アリール又は場合により置換されているC1〜12ヘテロシクリルである。
用語「約」は、本明細書で使用されるとき、引用された値の+/-10%を意味する。
本発明の化合物は、当該技術分野において確立されたものと類似した方法により、例えばスキーム1〜5に示されている反応順序により調製することができる。一般的なスキームに使用される番号付けは、本明細書又は特許請求の範囲の他の部分において用いられているものに必ずしも対応するものではない。
本発明は、治療方法における用途を含む、本発明の化合物の全ての用途を特徴とする。本発明の化合物は、有用なBTK阻害活性を有し、したがって、B細胞関連障害又はマスト細胞関連障害(例えば、本明細書に記載されているいずれかの障害)などのBTK活性の低減により回復する疾患又は状態の治療、予防又は危険性の低減に有用である。
BTKは、B細胞発生、分化及びシグナル伝達、並びにマスト細胞活性化における主要なレギュレーターである。したがって、BTKの活性化は、B細胞、マスト細胞及び他の非B細胞関連がんを含む多数の増殖性障害の病理に関わっている。
BTKの阻害は、炎症を和らげること及び/又は炎症性サイトカインの産生を抑制することを示している。したがって、本発明の化合物を使用して、自己免疫性障害を含む炎症性障害を治療又は予防的に治療することができる。
本発明の化合物を1つ以上の治療剤と組み合わせる(併用する)ことができる。特に、治療剤は、B細胞関連障害、がん又は炎症性若しくは自己免疫性障害などの、本明細書に記載されている任意の障害を治療又は予防的に治療するものでありうる。
本明細書に記載されている製剤に加えて、本発明の1つ以上の化合物を他の治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の1つ以上の化合物を別の治療剤と組み合わせることができる。この目的に有用な例示的な治療剤には、限定されることなく、米国特許第8,008,309号;同第7,943,618号;同第7,884,108号;同第7,868,018号;同第7,825,118号;同第7,642,255号;同第7,501,410号;同第7,405,295号;同第6,753,348号;及び同第6,303,652号に記載されているものが含まれる。
本発明の化合物を単独で又はBTK阻害活性を有する他の作用物質と組み合わせて又は他の種類の治療(BTKを阻害しても、しなくてもよい)と組み合わせて、がん、炎症性障害又はBTK阻害により利益を得る他の障害の治療、予防及び/又は危険性の低減のために使用することができる。併用治療において、1つ以上の治療化合物の投与量は、単独で投与されるときの標準的な投与量よりも低減することができる。例えば、用量は、薬剤の組み合わせ及び交換により経験的に決定することができる又はアイソボログラム分析(isobolographic analysis)(例えば、Black et al., Neurology 65:S3-S6, 2005)により推定することができる。この場合、組み合わされたときの化合物の投与量は、治療効果をもたらすべきである。
本発明の化合物は、好ましくは、インビボの投与に適した生物学的に適合した形態でヒト対象に投与される医薬組成物に処方される。したがって、別の態様において、本発明は、適切な希釈剤、担体又は賦形剤と混合した本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物及び/又は本発明の化合物を含有する組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性;投与様式;受容者の年齢、健康及び体重;症状の性質及び程度;治療の頻度;あるとすれば併用治療の種類;並びに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの要因に応じて変わりうる。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本発明の化合物は、臨床反応に応じて必要であれば調整することができる適切な投与量を、最初に投与することができる。一般に、十分な結果は、本発明の化合物が例えば0.05mg〜3000mg(固体形態により測定)の1日投与量でヒトに投与されるときに得ることができる。用量範囲には、例えば、10〜1000mg(例えば、50〜800mg)が含まれる。幾つかの実施態様では、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950又は1000mgの化合物が投与される。好ましい用量範囲には、例えば、0.05〜15mg/kg又は0.5〜15mg/kgが含まれる。
上記に記述された治療用途に加えて、本発明の化合物は、診断アッセイ、スクリーニングアッセイにおいて及び研究ツールとして使用することもできる。
本発明の化合物は、BTK阻害を示すことが見出されている。化合物は、例えば実施例1及び本明細書に提供されている他の例に記載されている方法を使用することにより又は文献(例えば、Mast Cells: Methods and Protocols (eds. G. Krishnaswamy and D.S. Chi), Methods in Molecular Biology, Series 315, Humana Press, pp. 175-192, 2006)による既知の方法により、キナーゼ活性を阻害する効力について当業者が検査することができる。
化合物を、Invitrogen(商標)LanthaScreen(登録商標)Kinase Binding Assayの使用によりBTK阻害活性についてアッセイした。簡潔には、化合物を、トレーサー(この場合は、Invitrogen(商標)Kinase Tracer 236)をBTKの活性部位から置き換える能力について試験した。アッセイに使用したBTKタンパク質をユーロピウム(Eu)で標識し、それにより、TR-FRET(時間分解FRET)を測定するように装備されたプレート読み取り機を使用して、EuからトレーサーへのFRET(蛍光共鳴エネルギー移動)シグナルの損失として置き換えが都合良く検出された。この置き換えアッセイは、キナーゼインヒビターを特徴決定するために一般的に使用され、キナーゼ阻害活性を予測する。
本発明の多様な化合物(すなわち、式 (Ia)の化合物)を、上記に記載されたようにBTK阻害活性についてアッセイし、1.0μM未満のIC50値を有した。幾つかの実施態様において、化合物は、0.9μM未満、0.75μM未満、0.5μM未満、0.3μM未満、0.25μM未満、0.2μM未満、0.15μM未満、0.1μM未満、0.09μM未満、0.08μM未満、0.05μM未満、0.04μM未満、0.03μM未満、又は0.025μM未満のIC50値を有した。幾つかの実施態様において、化合物は、0.02μM〜0.9μM、(例えば、0.02μM〜0.75μM、0.02μM〜0.5μM、0.02μM〜0.3μM、0.02μM〜0.25μM、0.02μM〜0.2μM、0.02μM〜0.15μM、0.02μM〜0.1μM、0.02μM〜0.09μM、0.02μM〜0.08μM、0.02μM〜0.05μM、0.02μM〜0.04μM、0.02μM〜0.03μM、又は0.02μM〜0.025μM)のIC50値を有した。
1,2-ジクロロエタン(DCE、20mL)中のSM1-A(2g、11.9mmol)及びSM2-A(2.37g、11.9mmol)の溶液に、酢酸(1mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にMeOH(10mL)、続いてNaBH4(1.9g、50mmol)を加えた。溶液を室温で更に30分間撹拌し、ジクロロメタン(DCM、30mL)で希釈し、5%のクエン酸(50mL)、NaHCO3(飽和50mL)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル(PE:EA)=2:1)により精製して、生成物(1-A)(3.1g、74%)を黄色の固体として得た。LC-MS(M+H)+=352。
THF(30mL)中の生成物(1-A)(1.34g、3.8mmol)の溶液に、H2O(30mL)中のLiOH(0.24g、10mmol)の溶液を0℃で滴加した。反応混合物を50℃で約2時間撹拌した。冷却した後、酢酸エチル(20mL)及びH2O(20mL)を溶液に加えた。水層を分離し、クエン酸で(pH=5に)酸性化し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物(2-A)(1.4g、100%)を明黄色の固体として得た。LC-MS(M+H)+=324。
DMF(20mL)中の生成物(2-A)(200mg、0.62mol)及びSM3-A(111mg、0.74mmol)の溶液に、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、350mg、0.93mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、320mg、2.48mmol)をアルゴン下、室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、分取HPLCにより精製して、化合物1(77mg、27%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.56-6.69(M, 14H), 5.87(s, 1 H), 4.48(s, 2H), 3.52(s, 3H)。LC-MS(M+H)+=456。1H-NMR(CD3OD)、LC-MS、MS及びHPLC(カラム:XBridge、3.5μm、2.1×50mm;移動相:H2O(0.05%のトリフルオロ酢酸、TFA)-アセトニトリル(ACN、0.05%のTFA)、ACNが7分間で0%〜60%;総流速:0.8mL/分)の分光法実験を実施して、化合物1のデータを図1A〜1C及び図2A〜2Bに提供した。
水(1L)中のSM2-B(100g、0.9mol)及びNaOAc(148g、1.8mol)の溶液に、SM1-B(105g、0.9mol)を室温で1時間かけて滴加した。SM1-Bの添加の際に白色の沈殿物が形成された。混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、空気乾燥して、粗生成物(1-B)(200g、100%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d-DMSO): δ 9.88 (s, 1H), 6.50 (br, 2H), 4.20 (q, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.27 (t, 3H)。
POCl3(532mL)を、DMF(1L)に0℃で1時間かけて滴加した。溶液を0℃で1時間撹拌し、次に生成物(1-B)(200g、0.9mol)を少量ずつ加えて、その間、反応温度を5℃未満に維持した。添加した後、反応を80℃まで加熱し、更に4時間撹拌した。溶液を氷水に注ぎ、温度を5℃未満に維持しながら、pHを2M NaOHにより7に調整した。一晩放置した後、固体を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥して、粗生成物(2-B)(46g、2工程で30%)を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d-DMSO): δ 14.14 (br, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.52 (br, 1H), 4.38 (q, 2H), 1.35 (t, 3H). LC-MS (M+H) + = 169。
MeOH(0.2L)中の生成物(2-B)(16.8g、0.1mol)及びMeNH2(0.1L、0.2mol、THF中2N)の溶液を、密閉管において100℃で一晩撹拌した。反応を、完了するまでLC-MSによりモニターした。溶媒を真空下で除去して、粗生成物(3-B)(17.1g、100%)を褐色の固体として得た。LC-MS(M+H)+=167。
THF(100mL)中の生成物(3-B)(17.1g、0.1mol)の溶液に、H2O(100mL)中のTFA(57g、0.5mol)の溶液を室温で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。黄色の沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、空気乾燥して、粗生成物(3-C)(12.5g、2工程で82%)を明黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d-DMSO): δ 13.93 (br, 1H), 10.33 (br, 1H), 8.52 (br, 1H), 8.44 (s, 1H), 2.79 (d, 3H). LC-MS (M+H) + = 154。
THF(20mL)中のSM3-B(0.9g、6mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、SM4-B(9mL、9mmol、THF中1N)をアルゴン下、-78℃で滴加した。冷却浴を取り外し、反応を室温に温め、室温で一晩撹拌した。反応を飽和NH4Cl(20mL)で停止させ、酢酸エチル(EA、20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー (CC、PE:EA=30:1〜5:1)により精製して、生成物(4-B)(0.5g、30%)を黄色の油状物として得た。LC-MS(M-OH)+=262。
MeOH(20mL)中の生成物(4-B)(0.5g、1.8mmol)の溶液に、Pd(OH)2/C(0.5g)を室温で加えた。 反応混合物を、LC-MSにより生成物(4-B)の消費が完了するまで、H2下、室温で約1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物(5-B)(0.4g、90%)を黄色の固体として得た。LC-MS(M-OH)+=232。
DCE(20mL)中の生成物(5-B)(0.4g、1.6mmol)の溶液に、生成物(3-C)(0.25g、1.6mmol)をアルゴン下、室温で加えた。反応を約5時間撹拌し、次にNaBH3CN(0.5g、8mmol)を加え、一晩撹拌した。反応を飽和NH4Cl(20mL)で停止させ、DCM/MeOH(20:1v/v、20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、分取HPLCにより精製して、化合物4(22mg、5%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d-DMSO): δ 13.04 (br, 1H), 8.14 - 7.32 (m, 9H), 7.04 - 6.36 (m, 4H), 5.98 - 5.85 (m, 2H), 4.47 (d, 2H), 2.72 (d, 3H). LC-MS (M+H) + = 387. 1H-NMR(DMSO)、LC-MS、MS及びHPLC(カラム:Thermo、2.4μm、4.6×100mm;移動相:H2O(0.05%のTFA)-ACN(0.05%のTFA)、ACNが8分間で10%〜100%;総流速:1.0mL/分)の分光法実験を実施して、化合物4のデータを図3A〜3C及び図4A〜4Bに提供した。
本発明は、好ましい例と現在考慮されるものを参照して記載されてきたが、本発明は開示されている例に限定されないことが理解されるべきである。むしろ本発明は、添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれる多様な変更及び同等の手順を網羅することが意図される。
(実施形態1)
下記式:
[式中、
nは、0〜4の整数であり、各R 1 は、独立して、場合により置換されているC 1〜6 アルキル、場合により置換されているC 2〜6 アルケニル、場合により置換されているC 2〜6 アルキニル、場合により置換されているハロ-C 1〜6 アルキル、場合により置換されているC 1〜6 アルコキシ、場合により置換されているC 2〜6 アルケニルオキシ、場合により置換されているC 2〜6 アルキニルオキシ、場合により置換されているハロ-C 1〜6 アルコキシ、場合により置換されているC 1〜6 アルコキシ-C 1〜6 アルキル、場合により置換されているC 1〜7 アシル、場合により置換されているC 1〜7 アシルアミノ、場合により置換されているC 1〜7 アシルオキシ、場合により置換されているC 6〜10 アリール、場合により置換されているC 1〜6 アルク-C 6〜10 アリール、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はカルボキシルであり;
Arは、場合により置換されているC 6〜10 アリール又は場合により置換されているC 1〜12 ヘテロアリールであり;
R 2 は、独立して、H、場合により置換されているC 2〜6 アルケニル、場合により置換されているC 2〜6 アルキニル、場合により置換されているハロ-C 1〜6 アルキル、場合により置換されているC 1〜6 アルコキシ、場合により置換されているC 2〜6 アルケニルオキシ、場合により置換されているC 2〜6 アルキニルオキシ、場合により置換されているハロ-C 1〜6 アルコキシ、場合により置換されているC 1〜7 アシル、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル又はN-保護基であり;
Yは、場合により置換されているC 1〜10 アルキレン、場合により置換されているC 1〜10 ヘテロアルキレン、-O-CY 1 Y 2 -、-CY 1 Y 2 -O-、-S-CY 1 Y 2 -、-CY 1 Y 2 -S-、-NY N1 -CY 1 Y 2 -、-CY 1 Y 2 -NY N1 -、-O-、-S-、-NY N1 -、-NY N1 -C(O)-及び-C(O)-NY N1 -からなる群から選択され、ここで、各Y N1 は、独立して、H、場合により置換されているC 1〜6 アルキル、場合により置換されているC 2〜6 アルケニル、場合により置換されているC 2〜6 アルキニル又はN-保護基であり、各Y 1 及びY 2 は、独立して、H、場合により置換されているC 1〜6 アルキル、場合により置換されているC 2〜6 アルケニル又は場合により置換されているC 2〜6 アルキニルであるか、或いはY 1 とY 2 の組み合わせは、一緒に、オキソ又は場合により置換されているC 1〜7 スピロシクリルを形成することができ;
Zは、H、場合により置換されているC 1〜6 アルキル、場合により置換されているC 2〜6 アルケニル、場合により置換されているC 2〜6 アルキニル、場合により置換されているハロ-C 1〜6 アルキル、場合により置換されているC 1〜6 アルコキシ、場合により置換されているC 2〜6 アルケニルオキシ、場合により置換されているC 2〜6 アルキニルオキシ、場合により置換されているハロ-C 1〜6 アルコキシ、場合により置換されているC 1〜6 アルコキシ-C 1〜6 アルキル、場合により置換されているC 1〜7 アシル、場合により置換されているC 1〜7 アシルアミノ、場合により置換されているC 1〜7 アシルオキシ、場合により置換されているC 6〜10 アリール、場合により置換されているC 1〜6 アルク-C 6〜10 アリール、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はカルボキシルであり;
Lは、場合により置換されているC 1〜10 アルキレン、場合により置換されているC 1〜10 ヘテロアルキレン、-NR L3 -C(O)-、-C(O)-NR L3 -、-NR L3 -CR L1 R L2 -、-CR L1 R L2 -NR L3 -又は結合であり、ここで、各R L1 及びR L2 は、独立して、H、場合により置換されているC 1〜6 アルキル、場合により置換されているC 2〜6 アルケニル、場合により置換されているC 2〜6 アルキニルであるか;或いはR L1 とR L2 の組み合わせは、一緒に、オキソ又は場合により置換されているC 1〜7 スピロシクリルを形成することができ;各R L3 は、独立して、H、場合により置換されているC 1〜6 アルキル、場合により置換されているC 2〜6 アルケニル、場合により置換されているC 2〜6 アルキニル又はN-保護基であり;
Xは、場合により置換されているC 1〜6 アルキル、場合により置換されているC 3〜8 シクロアルキル、場合により置換されているC 6〜10 アリール又は場合により置換されているC 1〜12 ヘテロシクリルである]。
(実施形態2)
nが、0〜2の整数であり;
Arが、場合により置換されているC 6〜10 アリール又は場合により置換されているC 1〜12 ヘテロアリールであり;
各Y 1 及びY 2 が、独立して、H又は場合により置換されているC 1〜6 アルキルであり;
Zが、H、場合により置換されているC 1〜6 アルキル、場合により置換されているハロ-C 1〜6 アルキル又はハロであり;
Lが、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-CR L1 R L2 -、-CR L1 R L2 -NH-又は結合であり、ここで各R L1 及びR L2 が、独立して、H又は場合により置換されているC 1〜6 アルキルであり;
Xが、場合により置換されているC 1〜6 アルキル、場合により置換されているC 6〜10 アリール又は場合により置換されているC 1〜12 ヘテロシクリルである
前記実施形態1に記載の化合物。
(実施形態3)
下記の式:
(実施形態4)
下記の式:
(実施形態5)
下記の式:
(実施形態6)
下記の式:
(実施形態7)
nが0である、前記実施形態1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(実施形態8)
Arが、下記の式:
R a とR b の組み合わせ又はR b とR c の組み合わせが、一緒に、場合により置換されているC 6〜10 アリール又は場合により置換されているC 1〜12 ヘテロシクリルを形成することができる、前記実施形態1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(実施形態9)
Arが、場合により置換されているC 1〜12 ヘテロアリールである、前記実施形態1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(実施形態10)
Arが、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリダジニル、場合により置換されているナフチル、場合により置換されているインデニル、場合により置換されているアントリル、場合により置換されているフェナントリル、場合により置換されているキノリル、場合により置換されているイソキノリル、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているキナゾリニル、場合により置換されているシンノリニル、場合により置換されているフタラジニル及び場合により置換されているキノリジニルからなる群から選択される、前記実施形態1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(実施形態11)
Arが、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているナフチル、場合により置換されているキノリル又は場合により置換されているイソキノリルである、前記実施形態10に記載の化合物。
(実施形態12)
Arが、C 1〜6 アルキル、ハロ-C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、ハロ-C 1〜6 アルコキシ又はハロにより置換されている、前記実施形態11に記載の化合物。
(実施形態13)
Y 1 、Y 2 及びZのそれぞれが、存在する場合、独立して、H又は場合により置換されているC 1〜6 アルキルであるか、或いはY 1 とY 2 の組み合わせが、一緒に、オキソ又はスピロシクロプロピルを形成することができる、前記実施形態1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(実施形態14)
Xが、場合により置換されているC 6〜10 アリール又は場合により置換されているC 1〜12 ヘテロアリールである、前記実施形態1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(実施形態15)
Xが、場合により置換されているフェニルである、前記実施形態14に記載の化合物。
(実施形態16)
Xが、非置換のフェニルであるか又はC 1〜6 アルキル、ハロ-C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、ハロ-C 1〜6 アルコキシ、ハロ、C 1〜12 ヘテロシクリル、-(CH 2 ) m -CO 2 R X1 、-(CH 2 ) m -C(O)-NR X1 R X2 及び-(CH 2 ) m -NR X1 -C(O)-R X2 からなる群から選択される置換基で置換されているフェニルであり、ここで、mが、0〜4の整数であり、各R X1 及びR X2 が、独立して、H又は場合により置換されているC 1〜6 アルキルである、前記実施形態15に記載の化合物。
(実施形態17)
Xが、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているキナゾリニル、場合により置換されているシンノリニル、場合により置換されているフタラジニル、場合により置換されているキノリル、場合により置換されているイソキノリル、場合により置換されているベンゾオキサゾリル、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、場合により置換されているベンゾチアゾリル、場合により置換されているベンゾチアジアゾリル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているイソベンゾフラニル及び場合により置換されているベンゾチエニルからなる群から選択される、前記実施形態14に記載の化合物。
(実施形態18)
下記の式:
(実施形態19)
前記実施形態1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
(実施形態20)
B細胞関連疾患又はマスト細胞関連疾患の治療又は予防的治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記実施形態1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ又はその医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(実施形態21)
前記B細胞関連疾患又は前記マスト細胞関連疾患が、がん、炎症性障害又は自己免疫性障害である、前記実施形態20に記載の方法。
(実施形態22)
がんの治療又は予防的治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記実施形態1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ又はその医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(実施形態23)
前記がんが、白血病、リンパ腫、骨髄腫又は膵新生物である、前記実施形態22に記載の方法。
(実施形態24)
前記がんが、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、膵島細胞腫、膵グルカゴン産生腫瘍又は膵ガストリン産生腫瘍である、前記実施形態22又は23に記載の方法。
(実施形態25)
炎症性又は自己免疫性障害の治療又は予防的治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記実施形態1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ又はその医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(実施形態26)
前記炎症性又は自己免疫性障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病、糸球体腎炎、自己免疫仲介溶血性貧血、免疫複合体仲介血管炎又は乾癬である、前記実施形態25に記載の方法。
Claims (26)
- 下記式:
[式中、
nは、0〜4の整数であり、各R1は、独立して、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜6アルコキシ、場合により置換されているC2〜6アルケニルオキシ、場合により置換されているC2〜6アルキニルオキシ、場合により置換されているハロ-C1〜6アルコキシ、場合により置換されているC1〜6アルコキシ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜7アシル、場合により置換されているC1〜7アシルアミノ、場合により置換されているC1〜7アシルオキシ、場合により置換されているC6〜10アリール、場合により置換されているC1〜6アルク-C6〜10アリール、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はカルボキシルであり;
Arは、場合により置換されているC6〜10アリール又は場合により置換されているC1〜12ヘテロアリールであり;
R2は、独立して、H、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜6アルコキシ、場合により置換されているC2〜6アルケニルオキシ、場合により置換されているC2〜6アルキニルオキシ、場合により置換されているハロ-C1〜6アルコキシ、場合により置換されているC1〜7アシル、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル又はN-保護基であり;
Yは、場合により置換されているC1〜10アルキレン、場合により置換されているC1〜10ヘテロアルキレン、-O-CY1Y2-、-CY1Y2-O-、-S-CY1Y2-、-CY1Y2-S-、-NYN1-CY1Y2-、-CY1Y2-NYN1-、-O-、-S-、-NYN1-、-NYN1-C(O)-及び-C(O)-NYN1-からなる群から選択され、ここで、各YN1は、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル又はN-保護基であり、各Y1及びY2は、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル又は場合により置換されているC2〜6アルキニルであるか、或いはY1とY2の組み合わせは、一緒に、オキソ又は場合により置換されているC1〜7スピロシクリルを形成することができ;
Zは、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜6アルコキシ、場合により置換されているC2〜6アルケニルオキシ、場合により置換されているC2〜6アルキニルオキシ、場合により置換されているハロ-C1〜6アルコキシ、場合により置換されているC1〜6アルコキシ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜7アシル、場合により置換されているC1〜7アシルアミノ、場合により置換されているC1〜7アシルオキシ、場合により置換されているC6〜10アリール、場合により置換されているC1〜6アルク-C6〜10アリール、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はカルボキシルであり;
Lは、場合により置換されているC1〜10アルキレン、場合により置換されているC1〜10ヘテロアルキレン、-NRL3-C(O)-、-C(O)-NRL3-、-NRL3-CRL1RL2-、-CRL1RL2-NRL3-又は結合であり、ここで、各RL1及びRL2は、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニルであるか;或いはRL1とRL2の組み合わせは、一緒に、オキソ又は場合により置換されているC1〜7 スピロシクリルを形成することができ;各RL3は、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル又はN-保護基であり;
Xは、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC3〜8シクロアルキル、場合により置換されているC6〜10アリール又は場合により置換されているC1〜12ヘテロシクリルである]。 - nが、0〜2の整数であり;
Arが、場合により置換されているC6〜10アリール又は場合により置換されているC1〜12ヘテロアリールであり;
各Y1及びY2が、独立して、H又は場合により置換されているC1〜6アルキルであり;
Zが、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル又はハロであり;
Lが、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-CRL1RL2-、-CRL1RL2-NH-又は結合であり、ここで各RL1及びRL2が、独立して、H又は場合により置換されているC1〜6アルキルであり;
Xが、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC6〜10アリール又は場合により置換されているC1〜12ヘテロシクリルである
請求項1に記載の化合物。 - nが0である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Arが、場合により置換されているC1〜12ヘテロアリールである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- Arが、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリダジニル、場合により置換されているナフチル、場合により置換されているインデニル、場合により置換されているアントリル、場合により置換されているフェナントリル、場合により置換されているキノリル、場合により置換されているイソキノリル、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているキナゾリニル、場合により置換されているシンノリニル、場合により置換されているフタラジニル及び場合により置換されているキノリジニルからなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- Arが、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているナフチル、場合により置換されているキノリル又は場合により置換されているイソキノリルである、請求項10に記載の化合物。
- Arが、C1〜6アルキル、ハロ-C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ-C1〜6アルコキシ又はハロにより置換されている、請求項11に記載の化合物。
- Y1、Y2及びZのそれぞれが、存在する場合、独立して、H又は場合により置換されているC1〜6アルキルであるか、或いはY1とY2の組み合わせが、一緒に、オキソ又はスピロシクロプロピルを形成することができる、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、場合により置換されているC6〜10アリール又は場合により置換されているC1〜12ヘテロアリールである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、場合により置換されているフェニルである、請求項14に記載の化合物。
- Xが、非置換のフェニルであるか又はC1〜6アルキル、ハロ-C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ-C1〜6アルコキシ、ハロ、C1〜12ヘテロシクリル、-(CH2)m-CO2RX1、-(CH2)m-C(O)-NRX1RX2及び-(CH2)m-NRX1-C(O)-RX2からなる群から選択される置換基で置換されているフェニルであり、ここで、mが、0〜4の整数であり、各RX1及びRX2が、独立して、H又は場合により置換されているC1〜6アルキルである、請求項15に記載の化合物。
- Xが、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているキナゾリニル、場合により置換されているシンノリニル、場合により置換されているフタラジニル、場合により置換されているキノリル、場合により置換されているイソキノリル、場合により置換されているベンゾオキサゾリル、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、場合により置換されているベンゾチアゾリル、場合により置換されているベンゾチアジアゾリル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているイソベンゾフラニル及び場合により置換されているベンゾチエニルからなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- B細胞関連疾患又はマスト細胞関連疾患の治療又は予防的治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ又はその医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記B細胞関連疾患又は前記マスト細胞関連疾患が、がん、炎症性障害又は自己免疫性障害である、請求項20に記載の方法。
- がんの治療又は予防的治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ又はその医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記がんが、白血病、リンパ腫、骨髄腫又は膵新生物である、請求項22に記載の方法。
- 前記がんが、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、膵島細胞腫、膵グルカゴン産生腫瘍又は膵ガストリン産生腫瘍である、請求項22又は23に記載の方法。
- 炎症性又は自己免疫性障害の治療又は予防的治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ又はその医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記炎症性又は自己免疫性障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病、糸球体腎炎、自己免疫仲介溶血性貧血、免疫複合体仲介血管炎又は乾癬である、請求項25に記載の方法。
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