JP2019001830A - Medical drug - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効かつ安全に使用するための新たな医薬に関する。 The present invention relates to a new medicine for effectively and safely using pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof.
ペマフィブラート（化学名：（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＰＰＡＲα活性を有する化合物であり、脂質異常症などの疾患の予防や治療に有用であることが知られている（特許文献１）。 Pemafibrate (chemical name: (2R) -2- [3-({1,3-benzoxazol-2-yl [3- (4-methoxyphenoxy) propyl] amino} methyl) phenoxy] butanoic acid) or a salt thereof Alternatively, these solvates are compounds having PPARα activity, and are known to be useful for the prevention and treatment of diseases such as dyslipidemia (Patent Document 1).
クロピドグレル（化学名：メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−［６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］アセテート）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、血小板凝集阻害活性及び抗血栓症活性を有することが知られている化合物である（特許文献２）。 Clopidogrel (chemical name: methyl (2S) -2- (2-chlorophenyl) -2- [6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridin-5 (4H) -yl] acetate) or a salt thereof or a salt thereof Solvates are compounds known to have platelet aggregation inhibitory activity and antithrombotic activity (Patent Document 2).
臨床現場では治療目的を果たすために複数の薬物を処方する場合が多く、併用薬物間の相互作用に注意が必要である。薬物相互作用により重篤な副作用が現れる場合や治療効果が減弱する場合があることから、新薬の開発においては、生じる可能性のある薬物相互作用の性質とその程度を適切に評価し、患者の不利益とならないように対処する必要がある。 In clinical settings, multiple drugs are often prescribed to fulfill therapeutic purposes, and attention must be paid to the interaction between concomitant drugs. Because serious side effects may occur due to drug interactions and therapeutic effects may be diminished, the development of new drugs should be appropriately evaluated for the nature and extent of drug interactions that may occur. It is necessary to deal with it so as not to be disadvantageous.
ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の薬物動態や他の薬物との相互作用については上記先行文献には記載されていない。
本発明の課題は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療（以下、ペマフィブラート療法ともいう）が必要な患者を安全に処置するための医薬を提供することにある。
The pharmacokinetics of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and the interaction with other drugs are not described in the above-mentioned prior literature.
An object of the present invention is to provide a medicament for safely treating a patient in need of treatment with pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof (hereinafter also referred to as pemafibrate therapy).
上記課題の解決の為、本発明者らは、鋭意研究を行なった結果、ペマフィブラートとクロピドグレルとを併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、併用する際には注意を要することが分かった。そして、本発明者らは、ペマフィブラートとクロピドグレルとの併用投与を回避又は停止するか、あるいはペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することにより、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療が必要な患者を安全に処置できることを見出し、本発明の完成に至った。 In order to solve the above problems, the present inventors have conducted intensive research. As a result, the combination of pemafibrate and clopidogrel increases the plasma concentration of pemafibrate. I understood that. The inventors then avoided or stopped the combined administration of pemafibrate and clopidogrel, or reduced the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof, thereby reducing pemafibrate or a salt thereof or The present inventors have found that patients in need of treatment with these solvates can be safely treated, and have completed the present invention.
すなわち、本発明は以下の〔１〕〜〔２５〕を提供するものである。
〔１〕ペマフィブラート療法を必要とする患者を処置するための医薬であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、処置がクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、医薬。
〔２〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がペマフィブラートである、〔１〕に記載の医薬。
〔３〕クロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がクロピドグレル硫酸塩である、〔１〕又は〔２〕に記載の医薬。
〔４〕ペマフィブラート療法を必要とする患者が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から選択される１以上の疾患の患者である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の医薬。
〔５〕患者が、クロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療中にさらにペマフィブラート療法が必要となった患者である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の医薬。
〔６〕患者が、ペマフィブラート療法中にさらにクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療が必要となった患者である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の医薬。
〔７〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の２／３以下に減少させた量とする工程である、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の医薬。
〔８〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／２に減少させた量とする工程である、〔７〕に記載の医薬。
〔９〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／４に減少させた量とする工程である、〔７〕に記載の医薬。
〔１０〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．１〜０．２ｍｇ／日とする工程である、〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の医薬。
〔１１〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．２ｍｇ／日とする工程である、〔１０〕に記載の医薬。
〔１２〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．１ｍｇ／日とする工程である、〔１０〕に記載の医薬。
〔１３〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が１日２回に分けて投与される〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の医薬。
〔１４〕（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬と、（Ｂ）前記（Ａ）とクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬との併用を回避若しくは停止すること、又は該併用時におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することを指示する指示書とを含む医薬キット。
〔１５〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がペマフィブラートである、〔１４〕に記載の医薬キット。
〔１６〕クロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がクロピドグレル硫酸塩である、〔１４〕又は〔１５〕に記載の医薬キット。
〔１７〕（Ａ）の医薬が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から選択される１以上の疾患の予防又は治療薬である〔１４〕〜〔１６〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔１８〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の２／３以下に減少させた量とすることを指示する〔１４〕〜〔１７〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔１９〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／２に減少させた量とすることを指示する〔１８〕に記載の医薬キット。
〔２０〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／４に減少させた量とすることを指示する〔１８〕に記載の医薬キット。
〔２１〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．１〜０．２ｍｇ／日とすることを指示する〔１４〕〜〔２０〕のいずれかに記載の医薬キット。〔２２〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．２ｍｇ／日とすることを指示する〔２１〕に記載の医薬キット。
〔２３〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．１ｍｇ／日とすることを指示する〔２１〕に記載の医薬キット。
〔２４〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を１日２回に分けて投与することを指示する〔１４〕〜〔２３〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔２５〕指示書が、パッケージ挿入物、パッケージラベル、又は使用説明書である〔１４〕〜〔２４〕のいずれかに記載の医薬キット。
That is, the present invention provides the following [1] to [25].
[1] A medicament for treating a patient in need of pemafibrate therapy, comprising pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, wherein the treatment is clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof In order to suppress an increase in the plasma concentration of pemafibrate in combination with a pharmaceutical containing the product, or a step of avoiding or stopping the combination or reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof , Medicine.
[2] The medicament according to [1], wherein the pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is pemafibrate.
[3] The medicament according to [1] or [2], wherein the clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof is clopidogrel sulfate.
[4] Patients who need pemafibrate therapy are hyperlipidemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, inflammation, nonalcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, and heart disease The medicament according to any one of [1] to [3], which is a patient having one or more diseases selected from the group consisting of:
[5] The medicine according to any one of [1] to [4], wherein the patient is a patient who further needs pemafibrate therapy during treatment with clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof.
[6] The medicament according to any one of [1] to [4], wherein the patient is a patient who further requires treatment with clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof during pemafibrate therapy.
[7] The step of reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof comprises the step of reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof to the amount when the drug is administered alone. The pharmaceutical according to any one of [1] to [6], which is a step of reducing the amount to 2/3 or less.
[8] The step of reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof comprises the step of reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in an amount when the drug is administered alone. The pharmaceutical according to [7], which is a step of reducing the amount to ½.
[9] The step of reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof comprises the step of reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in an amount when the drug is administered alone. The medicine according to [7], which is a step of reducing the amount to 1/4.
[10] The step of reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof sets the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof to 0.1 to 0.2 mg / day The medicine according to any one of [1] to [9], which is a process.
[11] The step of reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is a step of setting the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof to 0.2 mg / day. [10] The medicament according to [10].
[12] The step of reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is a step of setting the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof to 0.1 mg / day. [10] The medicament according to [10].
[13] The medicament according to any one of [1] to [12], wherein pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is administered twice a day.
[14] A pharmaceutical comprising (A) pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, and (B) a pharmaceutical comprising (A) and clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof. A pharmaceutical kit comprising instructions for avoiding or stopping the combination, or reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof at the time of the combination.
[15] The pharmaceutical kit according to [14], wherein the pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is pemafibrate.
[16] The pharmaceutical kit according to [14] or [15], wherein the clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof is clopidogrel sulfate.
[17] The group wherein the medicine (A) comprises hyperlipidemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, inflammation, nonalcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, and heart disease The pharmaceutical kit according to any one of [14] to [16], which is a prophylactic or therapeutic agent for one or more diseases selected from:
[18] Instructing that the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is an amount reduced to 2/3 or less of the dose when the drug is administered alone [14] to [ [17] The pharmaceutical kit according to any one of [17].
[19] Instructing that the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is reduced to half the amount when the drug is administered alone. Pharmaceutical kit.
[20] Instructing that the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is reduced to 1/4 of the dose when the drug is administered alone. Pharmaceutical kit.
[21] The pharmaceutical kit according to any one of [14] to [20], wherein the dosage of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is instructed to be 0.1 to 0.2 mg / day. [22] The pharmaceutical kit according to [21], instructing that the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is 0.2 mg / day.
[23] The pharmaceutical kit according to [21], instructing that the dosage of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is 0.1 mg / day.
[24] The pharmaceutical kit according to any one of [14] to [23], which instructs to administer pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof twice a day.
[25] The pharmaceutical kit according to any one of [14] to [24], wherein the instruction is a package insert, a package label, or an instruction manual.
本発明によれば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の血漿中濃度の上昇が抑制されるため、有効かつ安全に使用するための医薬が提供できる。 According to the present invention, since an increase in plasma concentration of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is suppressed, a pharmaceutical for effective and safe use can be provided.
本明細書において、ペマフィブラートは下式（１）： In the present specification, pemafibrate is represented by the following formula (1):
の化学構造式で示される化合物である。 It is a compound shown by the chemical structural formula of
本明細書において、「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」は、ペマフィブラートそのもののほか、医薬として許容される塩、さらにはペマフィブラートやその医薬として許容される塩と水等との溶媒和物が含まれる。本発明の一実施態様において、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ペマフィブラートである。 In the present specification, “pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof” includes pemafibrate itself, a pharmaceutically acceptable salt, pemafibrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, water, and the like. Solvates are included. In one embodiment of the invention, the pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is pemafibrate.
また、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、例えば、国際公開第２００５／０２３７７７号パンフレット等に記載の方法に従って製造することができる。また、当該化合物を医薬として提供するために、文献に記載の方法に準じて製剤化することもできる。 Moreover, pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof can be produced, for example, according to the method described in International Publication No. 2005/023777. Moreover, in order to provide the said compound as a pharmaceutical, it can also formulate according to the method as described in literature.
ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬としては、経口投与用薬が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙げられる。 As a medicine containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof, a drug for oral administration is preferable, and examples thereof include tablets, capsules, granules and the like.
本明細書において、「クロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」は、クロピドグレルそのもののほか、医薬として許容される塩、さらにはクロピドグレルやその医薬として許容される塩と水等との溶媒和物が含まれる。クロピドグレルの塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、臭化水素酸塩およびタウロコール酸塩が挙げられるがこれらに限定されるものではない。本発明の一実施態様において、クロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、クロピドグレル硫酸塩であり、好ましくは、第十七改正日本薬局方に収載のクロピドグレル硫酸塩である。 In the present specification, "clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof" refers to clopidogrel itself, a pharmaceutically acceptable salt, or a solvate of clopidogrel or a pharmaceutically acceptable salt thereof with water or the like. Is included. Examples of the salt of clopidogrel include, but are not limited to, hydrochloride, sulfate, hydrogen sulfate, hydrobromide, and taurocholate. In one embodiment of the present invention, clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof is clopidogrel sulfate, preferably clopidogrel sulfate listed in the 17th revision Japanese Pharmacopoeia.
また、本明細書において、「クロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬」には、クロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を唯一の薬理作用を示す化合物として含む医薬以外にも他の薬理作用を示す化合物と組み合わせてなる配合剤が含まれる。上記の配合剤としては、例えばアスピリンとの配合剤（例えばコンプラビン配合剤）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
クロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬としては、経口投与用薬が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤が挙げられる。
In addition, in the present specification, the “medicine containing clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof” includes other than a medicine containing clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof as a compound having only a pharmacological action. The compounding agent formed in combination with the compound which shows another pharmacological action is contained. Examples of the compounding agent include, but are not limited to, a compounding agent with aspirin (for example, comprabin compounding agent).
The medicament containing clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof is preferably a drug for oral administration, and includes tablets, capsules and granules.
本明細書において、「ペマフィブラート療法の必要な患者」又は「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療が必要な患者」としては、特に限定されないが、例えば高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から１つ又は２以上の疾患を発現している患者が挙げられる。 In the present specification, “a patient in need of pemafibrate therapy” or “a patient in need of treatment with pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof” is not particularly limited, but examples thereof include hyperlipidemia, dyslipidemia, and the like. Patients who develop one or more diseases from the group consisting of diabetes, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, inflammation, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, and heart disease .
本明細書において、「クロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療」としては、例えば、虚血性脳血管障害（心原性脳塞栓症を除く）後の再発抑制、経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される虚血性心疾患（急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇心筋梗塞、ＳＴ上昇心筋梗塞）、安定狭心症、陳旧性心筋梗塞）の治療、末梢動脈疾患における血栓・塞栓形成の抑制が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 In the present specification, “treatment with clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof” includes, for example, suppression of recurrence after ischemic cerebrovascular disorder (excluding cardiogenic cerebral embolism), percutaneous coronary angioplasty (PCI) treatment of ischemic heart disease (acute coronary syndrome (unstable angina, non-ST elevation myocardial infarction, ST elevation myocardial infarction), stable angina, old myocardial infarction), peripheral artery Examples include, but are not limited to, suppression of thrombus / embolization in diseases.
本発明の一実施態様において、ペマフィブラート療法の必要な患者は、さらにクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療を必要としている患者である。そのような患者としては例えば、クロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療中にさらにペマフィブラート療法が必要となった患者、ペマフィブラート療法中にさらにクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療が必要となった患者、ペマフィブラート療法およびクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療を同時に開始することが必要となった患者が挙げられる。 In one embodiment of the invention, the patient in need of pemafibrate therapy is a patient in need of further treatment with clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof. Examples of such patients include patients who require further pemafibrate therapy during treatment with clopidogrel or a salt thereof, or a solvate thereof, or those further treated with clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof during pemafibrate therapy. Patients who need treatment, patients who need to start treatment with pemafibrate therapy and clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof at the same time.
本明細書において、「併用」とは、２つ以上の医薬及び／又は薬剤を患者が服用すること又は患者に服用させることである。また、本発明の一実施態様において、患者が２つの医薬を併用する場合、例えば患者は２つの医薬を同時に、又は時間をおいて１つずつ服用することができる。 As used herein, “combination” refers to the patient taking or having the patient take two or more medicaments and / or drugs. In one embodiment of the present invention, when a patient uses two medicines together, for example, the patient can take two medicines at the same time or one after another.
本発明者らの検討により、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを併用すると、ペマフィブラートの血漿中濃度が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を単独で投与した場合に比べて上昇することが判明した（後記実施例参照）。このようなペマフィブラートの血漿中濃度の上昇は、予期せぬ副作用を生じるおそれがある。従って、本発明においては、このようなペマフィブラートの血漿中濃度の上昇を抑制するために、前記併用の回避若しくは停止、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量の減少をすることとした。 According to the study by the present inventors, when pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is combined with clopidogrel or a salt or a solvate thereof, the plasma concentration of pemafibrate is increased. The solvate was found to be higher than when administered alone (see Examples below). Such increased plasma concentrations of pemafibrate may cause unexpected side effects. Therefore, in the present invention, in order to suppress such an increase in the plasma concentration of pemafibrate, the combined use is avoided or stopped, or the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is decreased. It was decided.
本明細書において、「クロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬との併用の回避又は停止する」とは、特に限定されないが、例えば下記の（ｉ）〜（ｖｉｉ）のいずれか１つの工程を含む。
（ｉ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬をクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬と併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、併用が禁忌であることを患者に勧告する工程。
（ｉｉ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬をクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬と併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、併用を回避又は停止すべきであることを患者に勧告する工程。
（ｉｉｉ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を使用する前にクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬の使用を停止すべきであることを患者に勧告する工程。
（ｉｖ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬をクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬と併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、原則として併用が禁忌であることを患者に勧告する工程。
（ｖ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬をクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬と併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、原則として併用を回避又は停止すべきであることを患者に勧告する工程。
（ｖｉ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬をクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬と併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、副作用の発現に注意しながら併用することを患者に勧告する工程。
（ｖｉｉ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の正常な代謝がクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬の服用によって阻害されることを患者に説明した上で行われる（ｉ）〜（ｖｉ）から選択されるいずれか１つの工程。
In the present specification, “avoidance or cessation of combined use with a medicine containing clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof” is not particularly limited, but for example, any of the following (i) to (vii) Includes one step.
(I) By combining a drug containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof with a drug containing clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof, the plasma concentration of pemafibrate is increased. The process of recommending to the patient that the combination is contraindicated.
(Ii) By combining a drug containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof with a drug containing clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof, the plasma concentration of pemafibrate is increased. Recommending the patient that the combination should be avoided or stopped.
(Iii) It is recommended to patients that the use of a drug containing clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof should be stopped before using a drug containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof. Process.
(Iv) By combining a drug containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof with a drug containing clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof, the plasma concentration of pemafibrate is increased. The process of recommending to patients that in principle the combination is contraindicated.
(V) By combining a drug containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof with a drug containing clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof, the plasma concentration of pemafibrate is increased. The process of recommending to the patient that, in principle, the combination should be avoided or stopped.
(Vi) By combining a drug containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof with a drug containing clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof, the plasma concentration of pemafibrate is increased. The process of recommending patients to use in combination with caution for side effects.
(Vii) performed after explaining to the patient that normal metabolism of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is inhibited by taking a drug containing clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof ( i) any one step selected from (vi).
本明細書において、「投与量」は、１日に用いられる有効成分の量を意味し、ｇ／日又はｍｇ／日の単位で表される。本発明の一実施形態として、ペマフィブラート療法を必要とする患者に対するペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は、０．１〜０．４ｍｇ／日が好ましく、０．２〜０．４ｍｇがより好ましいが、患者がさらにクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療を必要としている場合は０．４ｍｇ／日より少ないことが好ましく、０．１〜０．２ｍｇ／日がより好ましい。また、本発明の一実施形態として、ペマフィブラート療法を必要とする患者に対するペマフィブラートの投与量は、０．１〜０．４ｍｇ／日が好ましく、０．２〜０．４ｍｇがより好ましいが、患者がさらにクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療を必要としている場合は０．４ｍｇ／日より少ないことが好ましく、０．１〜０．２ｍｇ／日がより好ましい。また、本発明の一実施形態として、ペマフィブラートをクロピドグレル硫酸塩と併用する場合には、ペマフィブラートの１日投与量を０．１ｍｇとし、最大投与量は１日０．２ｍｇまでとすることが挙げられるが、特にこれに限定されるものではない。 As used herein, “dosage” means the amount of active ingredient used per day and is expressed in units of g / day or mg / day. In one embodiment of the present invention, the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof to a patient in need of pemafibrate therapy is preferably 0.1 to 0.4 mg / day, and 0.2 to 0 4 mg is more preferred, but preferably less than 0.4 mg / day, more preferably 0.1-0.2 mg / day if the patient further requires treatment with clopidogrel or a salt or solvate thereof. preferable. Moreover, as one embodiment of the present invention, the dose of pemafibrate to a patient in need of pemafibrate therapy is preferably 0.1 to 0.4 mg / day, more preferably 0.2 to 0.4 mg, When the patient further requires treatment with clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof, the amount is preferably less than 0.4 mg / day, more preferably 0.1 to 0.2 mg / day. In one embodiment of the present invention, when pemafibrate is used in combination with clopidogrel sulfate, the daily dose of pemafibrate is 0.1 mg, and the maximum dose is 0.2 mg per day. Although it is mentioned, it is not particularly limited to this.
また、本発明の一実施態様において、クロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療が必要な患者に対するクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は、７５〜４００ｍｇ／日であり、好ましくはクロピドグレルとして７５〜３００ｍｇ／日であり、より好ましくは投与１日目にクロピドグレル硫酸塩３９１．５ｍｇ／日（クロピドグレル３００ｍｇ／日相当）、投与２日目以降にクロピドグレル硫酸塩９７．８７５ｍｇ／日（クロピドグレル７５ｍｇ／日相当）である。 In one embodiment of the present invention, the dose of clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof for a patient in need of treatment with clopidogrel or a salt or solvate thereof is 75 to 400 mg / day, Preferably, the clopidogrel is 75 to 300 mg / day, more preferably clopidogrel sulfate 391.5 mg / day (corresponding to clopidogrel 300 mg / day) on the first day of administration, and clopidogrel sulfate 97.875 mg / day on and after the second day of administration. (Clopidogrel 75 mg / day equivalent).
本明細書において、「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する」とは、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量よりも減少させた量とすることである。本発明の一実施態様において、減少後のペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は、当該薬物を単独で投与する時の量の３／４以下に減少させた量であり、好ましくは当該薬物を単独で投与する時の量の２／３以下に減少させた量であり、さらに好ましくは当該薬物を単独で投与する時の量の１／２又は１／４に減少させた量である。 In the present specification, “reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof” means that the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is administered alone with the drug. The amount is set to be smaller than the amount of time. In one embodiment of the present invention, the reduced dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is an amount reduced to 3/4 or less of the amount when the drug is administered alone, Preferably, the amount is reduced to 2/3 or less of the amount when the drug is administered alone, more preferably 1/2 or 1/4 of the amount when the drug is administered alone Amount.
本発明の一実施形態としては、（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬と、（Ｂ）前記（Ａ）とクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬との併用を回避若しくは停止すること、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することを指示する指示書とを含む医薬キットが挙げられる。 As one embodiment of the present invention, (A) a pharmaceutical containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, (B) the above (A) and clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof A pharmaceutical kit comprising instructions for avoiding or stopping the combined use with a medicine containing, or reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof.
本明細書において、「併用の回避又は停止を指示する指示書」は、特定の２つの医薬の併用が行われる状況を回避又は停止すべきであることが記載された指示書である。本発明の一実施態様において、「医薬Ａと医薬Ｂとの併用の回避又は停止を指示する指示書」は、特に限定されないが、例えば下記（ａ）〜（ｈ）を指示する指示書が挙げられる。
（ａ）医薬Ａを投与中の患者には医薬Ｂを投与しないこと
（ｂ）医薬Ａと医薬Ｂを併用しないこと
（ｃ）医薬Ｂを投与中の患者には医薬Ａを投与しないことを原則とするが、特に必要とする場合には慎重に投与すること
（ｄ）医薬Ａと医薬Ｂを原則として併用しないこととするが、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ慎重に併用すること
（ｅ）医薬Ｂを投与中の患者に医薬Ａを投与する場合には注意すること
（ｆ）医薬Ａと医薬Ｂを併用する場合には注意すること
（ｇ）医薬Ｂを服薬している場合には、医薬Ａを使用する前に薬剤の服薬を中止すること
（ｈ）医薬Ｂを服薬している場合には、医薬Ａを使用する前に現在の服薬状態を医師又は薬剤師へ説明すること
In the present specification, the “instruction for instructing avoidance or stop of the combination” is an instruction that states that the situation where the combination of two specific medicines is to be avoided should be avoided or stopped. In one embodiment of the present invention, the “instruction for instructing avoidance or stop of the combined use of the medicine A and the medicine B” is not particularly limited, and examples thereof include the instructions for instructing the following (a) to (h): It is done.
(A) Do not administer medicine B to patients who are taking medicine A (b) Do not use medicine A and medicine B in combination (c) Do not administer medicine A to patients who are taking medicine B However, it should be administered with caution when it is particularly necessary. (D) In principle, Drug A and Drug B should not be used together, but only when it is judged that treatment is unavoidable. (E) Be careful when administering medicine A to patients who are taking medicine B (f) Be careful when using medicine A and medicine B together (g) When taking medicine B To stop taking the medicine before using medicine A (h) If you are taking medicine B, explain the current state of taking medicine to your doctor or pharmacist before using medicine A
また、医薬Ａの投与量を減少することを指示する指示書としては、次のような記載が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
（ｉ）医薬Ｂを投与中の患者に医薬Ａを投与する場合には、医薬Ａの投与量を、医薬Ａを単独で投与する時の量の３／４以下に減少させた量、より好ましくは医薬Ａを単独で投与する時の量の２／３以下に減少させた量、さらに好ましくは医薬Ａを単独で投与する時の量の１／２又は１／４に減少させた量とすること。
（ｊ）医薬Ｂを投与中の患者に医薬Ａを投与する場合は、医薬Ａの投与量を０．１〜０．２ｍｇ／日とすること。
（ｋ）医薬Ｂを投与中の患者に医薬Ａを投与する場合は、医薬Ａの１日投与量を０．１ｍｇとし、最大投与量は０．２ｍｇまでとすること。
（ｌ）医薬Ａを医薬Ｂと併用する場合には、医薬Ａの投与量を、医薬Ａを単独で投与する時の量の３／４以下に減少させた量、より好ましくは医薬Ａを単独で投与する時の量の２／３以下に減少させた量、さらに好ましくは医薬Ａを単独で投与する時の量の１／２又は１／４に減少させた量とすること。
（ｍ）医薬Ａを医薬Ｂと併用する場合には、医薬Ａの投与量を０．１〜０．２ｍｇ／日とすること。
（ｎ）医薬Ａを医薬Ｂと併用する場合には、医薬Ａの１日投与量を０．１ｍｇとし、最大投与量は０．２ｍｇまでとすること。
In addition, examples of instructions for instructing to reduce the dose of the medicine A include the following, but are not limited thereto.
(I) When administering the medicine A to a patient who is administering the medicine B, the dosage of the medicine A is preferably reduced to 3/4 or less of the amount when the medicine A is administered alone, more preferably Is an amount reduced to 2/3 or less of the amount when the pharmaceutical A is administered alone, more preferably an amount reduced to 1/2 or 1/4 of the amount when the pharmaceutical A is administered alone about.
(J) When administering medicine A to a patient who is administering medicine B, the dosage of medicine A should be 0.1 to 0.2 mg / day.
(K) When drug A is administered to a patient who is receiving drug B, the daily dose of drug A should be 0.1 mg, and the maximum dose should be 0.2 mg.
(L) When the medicine A is used in combination with the medicine B, the dosage of the medicine A is reduced to 3/4 or less of the amount when the medicine A is administered alone, more preferably the medicine A alone In an amount reduced to 2/3 or less of the amount when administered in the above, more preferably an amount reduced to 1/2 or 1/4 of the amount when the pharmaceutical A is administered alone.
(M) When using medicine A together with medicine B, the dosage of medicine A should be 0.1 to 0.2 mg / day.
(N) When using medicine A together with medicine B, the daily dosage of medicine A should be 0.1 mg, and the maximum dosage should be up to 0.2 mg.
本明細書において、「指示書」は、パッケージ挿入物、パッケージラベル又は使用説明書を含み、特に限定されないが、例えば、添付文書、インタビューフォーム、処方情報（Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、リーフレット（Ｌｅａｆｌｅｔ）が挙げられる。 In the present specification, the “instruction” includes a package insert, a package label, or instructions for use, and is not particularly limited, and includes, for example, a package insert, an interview form, prescribing information, and a leaflet (Leaflet). It is done.
以下に実施例及び試験例を挙げて、本発明をより詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例１ ペマフィブラートとクロピドグレルとの薬物相互作用試験
健康成人被験者を対象にクロピドグレルがペマフィブラートの薬物動態に及ぼす影響を検討することを目的として、試験を行った。
Example 1 Drug interaction test between pemafibrate and clopidogrel A test was conducted for the purpose of examining the effect of clopidogrel on the pharmacokinetics of pemafibrate in healthy adult subjects.
［対象］
健康成人被験者２０名
［用法・用量］
以下のスケジュールで被験者に経口投与した。薬剤投与は、少なくとも８時間の絶食下に行い、投与後４時間は絶食を維持した。
・１日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ単独投与
・４日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ及びクロピドグレル硫酸塩３９１．５ｍｇ（クロピドグレル３００ｍｇ相当）の併用単回投与
・５、６日目：クロピドグレル硫酸塩９１．８７５ｍｇ（クロピドグレル７５ｍｇ相当）単独投与
・７日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ及びクロピドグレル硫酸塩９１．８７５ｍｇ（クロピドグレル７５ｍｇ相当）併用単回投与
・８、９日目：クロピドグレル硫酸塩９１．８７５ｍｇ（クロピドグレル７５ｍｇ相当）単独投与
［測定］
１日目、４日目及び７日目の薬物の投与前、投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２４、３６、４８、７２時間経過時に採取された患者の血液サンプルについて、ペマフィブラート未変化体の血漿中濃度を測定した。
[Target]
20 healthy adult subjects [Dosage and administration]
Subjects were orally administered according to the following schedule. Drug administration was performed under fasting for at least 8 hours, and fasting was maintained for 4 hours after administration.
-Day 1: Pemafibrate 0.4 mg alone administration-Day 4: Pemafibrate 0.4 mg and clopidogrel sulfate 391.5 mg (equivalent to clopidogrel 300 mg) single administration-Days 5 and 6: Clopidogrel sulfate 91 875 mg (equivalent to clopidogrel 75 mg) alone Day 7: single administration of pemafibrate 0.4 mg and clopidogrel sulfate 91.875 mg (equivalent to clopidogrel 75 mg) Day 8 and 9: Clopidogrel sulfate 91.875 mg (clopidogrel) 75 mg equivalent) Single administration [Measurement]
0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 before administration of the drug on day 1, 4 and 7 The plasma concentration of unchanged pemafibrate was measured in patient blood samples taken at 24, 36, 48, 72 hours.
ペマフィブラート未変化体のＣmaxおよび無限大時間までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ0-inf）の推定値について、幾何平均値及び単独投与時（１日目）に対する単回併用投与時（４日目）の幾何平均値の比を表１に示す。表１からわかるように、ペマフィブラートとクロピドグレルの併用投与により、ペマフィブラート未変化体の血漿中濃度はペマフィブラート単独投与と比較して増加が認められた。 Regarding the estimated value of C max and the area under the concentration-time curve (AUC 0-inf ) until unchanged time for the unchanged pemafibrate, the geometric mean value and the single administration (on day 1) Table 1 shows the ratio of geometric mean values on the fourth day). As can be seen from Table 1, by the combined administration of pemafibrate and clopidogrel, the plasma concentration of unchanged pemafibrate was increased as compared to the administration of pemafibrate alone.
ペマフィブラート未変化体のＣmaxおよびＡＵＣ0-infについて、幾何平均値及び単独投与時（１日目）に対するクロピドグレル反復投与後投与時（７日目）の幾何平均値の比を表２に示す。表２からわかるように、ペマフィブラートとクロピドグレルの併用投与により、ペマフィブラート未変化体の血漿中濃度はペマフィブラート単独投与と比較して増加が認められた。 For C max and AUC 0-inf of unchanged pemafibrate , the ratio of the geometric mean value and the geometric mean value at the time of administration after repeated administration of clopidogrel (day 7) to that at the time of single administration (day 1) is shown in Table 2. . As can be seen from Table 2, by the combined administration of pemafibrate and clopidogrel, the plasma concentration of unchanged pemafibrate was increased as compared to the administration of pemafibrate alone.
本発明によれば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の血漿中濃度の上昇を回避することができる。従って、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効かつ安全に使用するための医薬を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to avoid an increase in plasma concentration of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof. Therefore, a pharmaceutical for effectively and safely using pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof can be provided.
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