JP6860984B2 - Administration regimen for ataxia in spinocerebellar degeneration - Google Patents
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本発明は、特定の用法・用量で投与することにより、甲状腺ホルモンの上昇による副作用のリスクを低減し、かつ優れた脊髄小脳変性症における運動失調の改善効果を発揮する薬剤に関する。 The present invention relates to a drug that reduces the risk of side effects due to an increase in thyroid hormone and exerts an excellent effect of improving ataxia in spinocerebellar degeneration when administered at a specific dosage and administration.
さらに詳しくは、１日１回投与されることを特徴とし、1日用量として1.6 mg〜3.2 mg
のロバチレリン又はフリー体換算値として1.6 mg〜3.2 mgのロバチレリンの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、脊髄小脳変性症における運動失調の治療用医薬組成物に関する。
More specifically, it is characterized by being administered once a day, with a daily dose of 1.6 mg to 3.2 mg.
Therapeutic composition for the treatment of ataxia in spinocerebellar degeneration, which comprises 1.6 mg to 3.2 mg of lobatirelin or a pharmacologically acceptable salt of lobatirelin as an active ingredient.
脊髄小脳変性症（SCD）は、小脳、脊髄の神経核、及び／又は伝導路に病変の主座をも
ち、進行性の小脳性運動失調を主徴とする神経変性疾患の一つである。脊髄小脳変性症は、若年から高齢に至るまで幅広い年齢層で発症する疾患であり、例えば日本において、その患者数は約3.8万人（多系統萎縮症を含む）と推定され、神経・筋疾患の指定難病とし
て定められている。脊髄小脳変性症には様々な病型が存在し、孤発性と遺伝性に大別される。孤発性の脊髄小脳変性症には、多系統萎縮症（MSA）が含まれる。臨床症状及び病理
学的には、孤発性と遺伝性のいずれにおいても、小脳のみが萎縮することに起因し小脳性運動失調の症状を呈する病型（純粋小脳型脊髄小脳変性症）、並びに脳幹及び脊髄の萎縮も伴い、小脳性運動失調の症状に加え、錐体外路症状、末梢神経症状等も伴う病型（非純粋小脳型脊髄小脳変性症）が存在する。
Spinocerebellar degeneration (SCD) is a neurodegenerative disease that has a main lesion in the cerebellum, the nucleus of the spinal cord, and / or the conduction path, and is characterized by progressive cerebellar ataxia. Spinocerebellar degeneration is a disease that develops in a wide range of age groups from young to old. For example, in Japan, the number of patients is estimated to be about 38,000 (including multiple system atrophy), and it is a neuromuscular disease. It is defined as a designated intractable disease. There are various types of spinocerebellar degeneration, which are roughly classified into sporadic and hereditary. Sporadic spinocerebellar degeneration includes multiple system atrophy (MSA). Clinically and pathologically, both sporadic and hereditary types that present with symptoms of cerebellar ataxia due to atrophy of only the cerebellum (pure cerebellar spinocerebellar degeneration), and There is a type of disease (impure cerebellar spinocerebellar degeneration) accompanied by ataxia of the brain stem and spinal cord, and in addition to extrapyramidal symptoms and peripheral neurological symptoms.
脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤として、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）製剤が知られている。TRH製剤は、生体内作用時間が短く注射剤であるため、その投与には、頻繁な通院又は入院が必要である。また、TRHは、自発運動亢進、脊髄運動ニュ
ーロン興奮等の中枢作用に加え、下垂体からの甲状腺刺激ホルモン（TSH）及びプロラク
チン（PRL）の分泌を促進するホルモン作用も知られている。そのため、TRH製剤の使用の際は、TRHのホルモン作用に起因する副作用にも注意が必要である。
Thyrotropin-releasing hormone (TRH) preparations are known as therapeutic agents for ataxia in spinocerebellar degeneration. Since TRH preparations have a short in vivo action time and are injectables, their administration requires frequent hospital visits or hospitalizations. TRH is also known to have a hormonal action that promotes the secretion of thyroid-stimulating hormone (TSH) and prolactin (PRL) from the pituitary gland, in addition to the central actions such as hypermotility and excitement of spinal motor neurons. Therefore, when using TRH preparations, it is necessary to pay attention to side effects caused by the hormonal action of TRH.
脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤として、TRHアナログであるタルチレリン水
和物も知られている。タルチレリン水和物は、経口投与可能な薬剤であり、TRH製剤に比
べ作用時間も長いことが知られている（非特許文献１）。また、タルチレリン水和物の連続経口投与時の安全性及び薬物動態についての報告がある（非特許文献２）。当該文献において、2.5 mgのタルチレリン水和物の1日2回投与時、及び5 mgのタルチレリン水和物の1日1回投与時のホルモン値（TSH値、T３値、及びT４値）等に対する影響が報告されてい
る。第III相二重盲検比較試験においてタルチレリン水和物は、脊髄小脳変性症における
運動失調に対して、28週後の医師の主観評価である全般改善度においてプラセボとの有意差が認められたが、症状別改善度（運動失調症候）では有意な改善を示した項目が無かった（非特許文献3）。
Tartilelin hydrate, which is a TRH analog, is also known as a therapeutic agent for ataxia in spinocerebellar degeneration. Tartilelin hydrate is a drug that can be orally administered, and is known to have a longer duration of action than TRH preparations (Non-Patent Document 1). In addition, there is a report on the safety and pharmacokinetics of taltirelin hydrate during continuous oral administration (Non-Patent Document 2). In this document, when twice daily administration of taltirelin hydrate 2.5 mg, and 5 mg of 1 dose during the hormone levels daily taltirelin hydrate (TSH value, T 3 value, and T 4 values) The impact on etc. has been reported. In a phase III, double-blind, controlled trial, tartilelin hydrate was significantly different from placebo in the overall improvement of ataxia in spinocerebellar degeneration, which was a physician's subjective assessment after 28 weeks. However, there was no item that showed significant improvement in the degree of improvement by symptom (ataxia symptom) (Non-Patent Document 3).
脊髄小脳変性症における運動失調に対する改善効果は、SARA (Scale for the assessment and rating of ataxia)を用いて評価することができる。SARAは2006年に報告された運動失調を評価するスケールであり、運動失調の評価スケールとしてその妥当性及び信頼性が認められている。しかしながら、これまでSARAを用いた臨床試験において脊髄小脳変性症における運動失調に対する改善効果が確認された薬剤は存在しない。 The improvement effect on ataxia in spinocerebellar degeneration can be evaluated using SARA (Scale for the assessment and rating of ataxia). SARA is a scale for evaluating ataxia reported in 2006, and its validity and reliability have been recognized as an evaluation scale for ataxia. However, no drug has been confirmed to have an improving effect on ataxia in spinocerebellar degeneration in clinical trials using SARA.
そのため、甲状腺ホルモンの上昇による副作用のリスクを低減し、かつ優れた脊髄小脳
変性症における運動失調の改善効果を発揮する新たな薬剤が求められている。
Therefore, there is a need for a new drug that reduces the risk of side effects due to an increase in thyroid hormone and exerts an excellent effect of improving ataxia in spinocerebellar degeneration.
TRHアナログである、azetirelin、DN-1417、JTP-2942、MK-771、montirelin、posatirelin、及びRX-77368は、脳血管障害の改善、遷延性意識障害の改善、アルツハイマー病の
治療等を適応症として臨床試験が行われていた。しかしながら、これらの臨床開発はいずれも中止されている。このようにTRHアナログは、それらの様々なTRH様作用が着目され、様々な適応に臨床開発が行われていたが、ほとんどのTRHアナログの臨床開発が困難を極
めた。そのため、TRHアナログの有効性及び安全性を満たす用法・用量を見出すことには
困難が伴うと推察されていた。
TRH analogs azetirelin, DN-1417, JTP-2942, MK-771, montirelin, posatirelin, and RX-77368 are indicated for improvement of cerebrovascular accidents, improvement of persistent consciousness disorder, treatment of Alzheimer's disease, etc. A clinical trial was being conducted as. However, all of these clinical developments have been discontinued. In this way, TRH analogs have been clinically developed for various indications due to their various TRH-like effects, but clinical development of most TRH analogs has been extremely difficult. Therefore, it was presumed that it would be difficult to find a dosage and administration that would satisfy the efficacy and safety of TRH analogs.
下記式（Ｉ）で表される、（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］−１−オキソ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキサミド（一般名：ロバチレリン）が、TRHアナログとして記載されている（特許文献１）。
また、ロバチレリンは、脊髄小脳変性症の治療剤として知られている（特許文献２）。特許文献２には、モデル動物においてロバチレリンがタルチレリンに比べて30倍以上の優れた運動失調改善効果を示したこと、及びロバチレリンが高いバイオアベイラビリティー（BA）を有することも記載されている。しかしながら、一般に薬効及びBAが増大すれば、TRHアナログの有するホルモン作用も同様に増大することが予測される。そのため、甲状腺
ホルモンの上昇による副作用のリスクを低減し、かつ優れた脊髄小脳変性症における運動失調の改善効果を発揮するためのロバチレリンの用法・用量を見出すことは容易ではない。
In addition, lobatirelin is known as a therapeutic agent for spinocerebellar degeneration (Patent Document 2).
本発明は、甲状腺ホルモンの上昇による副作用発現のリスクを低減し、かつ優れた脊髄小脳変性症における運動失調の治療用医薬組成物を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating ataxia in spinocerebellar degeneration, which reduces the risk of developing side effects due to an increase in thyroid hormone.
上述のように、TRHアナログとして唯一の脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤と
して知られているタルチレリン水和物の用法・用量は、非特許文献２記載の安全性試験、用量反応探索試験等の結果、5 mgの1日2回経口投与と定められている。非特許文献２においても、1日1回投与より1日2回投与の方が、TSH、T3及びT4への影響が少ない傾向が示さ
れている。したがって、甲状腺ホルモンの上昇による副作用発現のリスクを考慮した場合、1日用量を複数回にわけてTRHアナログを投与する方が望ましいと示唆されていた。しかしながら、本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、意外にもロバチレリンを脊髄小脳変性症における運動失調の治療に用いる場合、1日複数回投与に比
べ１日１回投与される場合の方が、甲状腺ホルモンの上昇への影響が低減することを見出した。
As described above, the dosage and administration of tartilelin hydrate, which is known as the only TRH analog therapeutic agent for ataxia in spinocerebellar degeneration, includes safety tests and dose-response search tests described in Non-Patent
すなわち、本発明は、下記の〔１〕〜〔７〕等に関する。
〔１〕１日１回投与されることを特徴とする、1日用量として1.6 mg〜3.2 mgのロバチレ
リン又はフリー体換算値として1.6 mg〜3.2 mgのロバチレリンの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、脊髄小脳変性症における運動失調の治療用医薬組成物。
〔２〕フリー体換算値として1.6 mg〜3.2 mgのロバチレリン三水和物を有効成分として含有する、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕1日用量として2.4 mgのロバチレリン又はフリー体換算値として2.4 mgのロバチレ
リンの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔４〕フリー体換算値として2.4 mgのロバチレリン三水和物を有効成分として含有する、前記〔３〕に記載の医薬組成物。
〔５〕脊髄小脳変性症における運動失調が、脊髄小脳変性症における小脳性運動失調である、前記〔１〕〜〔４〕の何れかに記載の医薬組成物。
〔６〕ロバチレリン又はその薬理学的に許容される塩、及び少なくとも1つの医薬品添加
物を含有する経口剤である、前記〔１〕〜〔５〕の何れかに記載の医薬組成物。
〔７〕1日1回用量として1.6 mg、2.4 mg若しくは3.2 mgのロバチレリン又はフリー体換算値として1.6 mg、2.4 mg若しくは3.2 mgのロバチレリンの薬理学的に許容される塩を有効成分として単一製剤中に含有する、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
That is, the present invention relates to the following [1] to [7] and the like.
[1] A pharmacologically acceptable salt of 1.6 mg to 3.2 mg of lobatirelin as a daily dose or 1.6 mg to 3.2 mg of lobatirelin as a free substance equivalent, which is administered once a day. A pharmaceutical composition for the treatment of ataxia in spinocerebellar degeneration, which is contained as an active ingredient.
[2] The pharmaceutical composition according to the above [1], which contains 1.6 mg to 3.2 mg of lobatirelin trihydrate as an active ingredient in terms of free form.
[3] The pharmaceutical composition according to the above [1], which comprises 2.4 mg of lobatirelin as a daily dose or a pharmacologically acceptable salt of 2.4 mg of lobatirelin as a free form equivalent as an active ingredient.
[4] The pharmaceutical composition according to the above [3], which contains 2.4 mg of lobatirelin trihydrate as an active ingredient in terms of free form.
[5] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [4] above, wherein the ataxia in spinocerebellar degeneration is cerebellar ataxia in spinocerebellar degeneration.
[6] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [5] above, which is an oral preparation containing lobatirelin or a pharmacologically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutical additive.
[7] A single active ingredient containing 1.6 mg, 2.4 mg or 3.2 mg of lobatirelin as a once-daily dose or a pharmacologically acceptable salt of 1.6 mg, 2.4 mg or 3.2 mg of lobatirelin as a free form equivalent. The pharmaceutical composition according to the above [1], which is contained in the preparation.
本発明の医薬組成物は、優れた脊髄小脳変性症における運動失調の改善効果を有する。 The pharmaceutical composition of the present invention has an excellent effect of improving ataxia in spinocerebellar degeneration.
図面の簡単な説明中におけるロバチレリン三水和物の投与量については、特に他の記載が無い限り、フリー体換算値を表す。 The dose of lobatirelin trihydrate in the brief description of the drawings represents a free form equivalent unless otherwise stated.
以下、本発明の実施形態についてより詳細に説明する。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in more detail.
本発明において、各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。 In the present invention, each term has the following meaning unless otherwise specified.
「ロバチレリン」とは、上述のように、式（Ｉ）で表される化合物（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］−１−オキソ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキサミド）をいう。ロバチレリン三水和物は、「ロバチレリン水和物」として日本における医薬品一般的名称（ＪＡＮ）に登録されている。 As described above, "lovatirelin" is a compound represented by the formula (I) ((4S, 5S) -5-methyl-N-{(2S) -1-[(2R) -2-methylpyrrolidine-). 1-yl] -1-oxo-3- (1,3-thiazole-4-yl) propan-2-yl} -2-oxo-1,3-oxazolidine-4-carboxamide). Lobatirelin trihydrate is registered as "Robatirelin hydrate" in the Japanese Accepted Name (JAN).
本発明において、ロバチレリンは、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩にすることもできる。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。 In the present invention, lobatirelin can also be made into a pharmacologically acceptable salt thereof according to a conventional method, if necessary. For example, alkali metals (lithium, sodium or potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), ammonium, salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (hydrochloride, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc.) ), And salts with organic acids (acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.).
本発明において、「ロバチレリンの薬理学的に許容される塩」には、水、エタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。ロバチレリンの薬理学的に許容される塩に含まれる水和物としては、ロバチレリン一水和物又は三水和物が好ましく、ロバチレリン三水和物が特に好ましい。なお、本発明において、ロバチレリンの薬理学的に許容される塩の投与量に関し、「フリー体換算値」とは、ロバチレリンとしての値を示す。 In the present invention, the "pharmacologically acceptable salt of lobatirelin" also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water and ethanol. As the hydrate contained in the pharmacologically acceptable salt of lobatirelin, lobatirelin monohydrate or trihydrate is preferable, and lobatirelin trihydrate is particularly preferable. In the present invention, with respect to the pharmacologically acceptable salt dose of lobatirelin, the "free form conversion value" indicates the value as lobatirelin.
本発明のロバチレリン又はその薬理学的に許容される塩は、公知の方法で製造することができる。例えば、本発明のロバチレリン及びロバチレリン三水和物は、WO 2006/028277（特表2008-512344）に記載の方法又はそれに準じた方法で製造することもできる。 The lobatirelin of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced by a known method. For example, the lobatirelin and lobatirelin trihydrate of the present invention can also be produced by the method described in WO 2006/028277 (Special Table 2008-512344) or a method similar thereto.
本発明の医薬組成物は、用法に応じて種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、及びカプセル剤を挙げることができ、経口投与される。 As the pharmaceutical composition of the present invention, various dosage forms are used depending on the usage. Examples of such dosage forms include tablets, granules, fine granules, dry syrups, and capsules, which are orally administered.
本発明の医薬組成物は、ロバチレリン又はその薬理学的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬品添加物を用いて調製される。これら医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解することにより調製することもできる。 The pharmaceutical composition of the present invention is prepared using lobatirelin or a pharmacologically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutical additive. These pharmaceutical compositions are prepared by suitable excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, etc. It can also be prepared by appropriately mixing, diluting or dissolving with a pharmaceutical additive such as a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer and a solubilizing agent.
本発明において、「脊髄小脳変性症における運動失調」には、脊髄小脳変性症における小脳性運動失調等が含まれ、脊髄小脳変性症を伴わない二次性運動失調（例えば、脳血管障害、脳腫瘍等を伴う運動失調）は含まれない。 In the present invention, "ataxia in spinocerebellar degeneration" includes cerebellar ataxia in spinocerebellar degeneration and the like, and secondary ataxia without spinocerebellar degeneration (for example, cerebrovascular disorder, brain tumor). (Ataxia with etc.) is not included.
本発明において、「純粋小脳型脊髄小脳変性症」とは、小脳のみが萎縮することに起因し小脳性運動失調の症状を呈する病型をいう。優性遺伝性の純粋小脳型脊髄小脳変性症は、Harding分類においてAutosomal dominant cerebellar ataxia (ADCA) type IIIともよ
ばれる。純粋小脳型脊髄小脳変性症には、遺伝性の脊髄小脳変性症であるSCA6、SCA31等
が含まれ、孤発性の皮質性小脳萎縮症（CCA）等も含まれる。
In the present invention, "pure cerebellar spinocerebellar degeneration" refers to a type of disease that presents with symptoms of cerebellar ataxia due to atrophy of only the cerebellum. Dominant hereditary pure cerebellar spinocerebellar degeneration is also called Autosomal dominant cerebellar ataxia (ADCA) type III in the Harding classification. Pure cerebellar spinocerebellar degeneration includes hereditary spinocerebellar degenerations such as SCA6 and SCA31, and also includes sporadic cortical cerebellar atrophy (CCA) and the like.
本発明において、「非純粋小脳型脊髄小脳変性症」とは、脳幹及び脊髄の萎縮も伴い、小脳性運動失調の症状に加え、錐体外路症状、末梢神経症状等も伴う病型をいう。優性遺伝性の非純粋小脳型脊髄小脳変性症は、Harding分類においてADCA type Iともよばれ、ADCA type II又はADCA type IVとよばれることもある。 In the present invention, "impure cerebellar spinocerebellar degeneration" refers to a type of disease accompanied by atrophy of the brain stem and spinal cord, and in addition to cerebellar ataxia symptoms, extrapyramidal symptoms, peripheral nerve symptoms, and the like. Dominantly inherited impure cerebellar spinocerebellar degeneration is also called ADCA type I in the Harding classification and is sometimes called ADCA type II or ADCA type IV.
本発明において、「脊髄小脳変性症における小脳性運動失調」とは、小脳が脊髄小脳変性症に伴い障害されることにより生じる運動失調をいい、例えば、小脳性運動失調における歩行障害、立位障害（ふらつき）等が含まれる。 In the present invention, "cerebellar ataxia in spinocerebellar degeneration" refers to ataxia caused by damage to the cerebellum associated with spinocerebellar degeneration, for example, gait disturbance and standing disorder in cerebellar ataxia. (Wobble) etc. are included.
本発明の医薬組成物は、脊髄小脳変性症における運動失調に対して改善効果を示し、好ましくは、脊髄小脳変性症における小脳性運動失調に対して優れた改善効果を示す。また、一つの実施態様において、本発明の医薬組成物は、脊髄小脳変性症の運動失調における歩行障害又は立位障害に対して優れた改善効果を示し、好ましくは脊髄小脳変性症の運動失調における歩行障害及び立位障害からなる群から選択される1以上の障害に対して優れ
た改善効果を示す。
The pharmaceutical composition of the present invention shows an improving effect on ataxia in spinocerebellar degeneration, and preferably shows an excellent improving effect on cerebellar ataxia in spinocerebellar degeneration. Further, in one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention shows an excellent improving effect on gait disturbance or standing disorder in ataxia of spinocerebellar degeneration, and is preferably in ataxia of spinocerebellar degeneration. It shows an excellent improvement effect on one or more disorders selected from the group consisting of gait disorders and standing disorders.
本発明の医薬組成物の脊髄小脳変性症における運動失調に対する改善効果は、例えば、8つの評価項目（歩行、立位、座位、言語障害、指追い試験、鼻−指試験、手の回内・回
外運動、踵−すね試験）からなるSARA (Scale for the assessment and rating of ataxia)（例えば、Neurology 2006、66(11)、p.1717-1720参照）を用いて評価することもでき
る。また、SARAの評価項目の一つである「歩行」及び「立位」における改善効果を個別に解析することで、脊髄小脳変性症の治療において重要な歩行障害及び立位障害に対する改善効果を評価することもできる。
The improving effect of the pharmaceutical composition of the present invention on ataxia in spinocerebellar degeneration includes, for example, eight endpoints (walking, standing, sitting, speech disorder, finger follow-up test, nose-finger test, hand pronation / It can also be evaluated using SARA (Scale for the assessment and rating of ataxia) (see, for example, Neurology 2006, 66 (11), p.1717-1720), which consists of supination movement and heel-shin test. In addition, by individually analyzing the improvement effects in "walking" and "standing", which are one of the evaluation items of SARA, the improvement effects on gait disorders and standing disorders, which are important in the treatment of spinocerebellar degeneration, are evaluated. You can also do it.
本発明の有効成分の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患の程度、遺伝的素因、副
作用の発現状況等により適宜決定される。成人に対する1日用量は、経口投与の場合、1.6
mg〜3.2 mg（フリー体換算値）の範囲で定めることができる。例えば、成人に対し、ロ
バチレリン三水和物の2.4 mg（フリー体換算値）を初回投与量とし、治療期には、ロバチレリン三水和物の2.4 mg（フリー体換算値）を経口投与し、医師の判断でロバチレリン三水和物1.6 mg〜3.2 mg（フリー体換算値）の範囲で適宜増減して使用することもできる。
The dose of the active ingredient of the present invention is appropriately determined depending on the age, sex, body weight, degree of disease, genetic predisposition, occurrence of side effects, etc. of the patient. The daily dose for adults is 1.6 for oral administration
It can be defined in the range of mg to 3.2 mg (free form conversion value). For example, for adults, 2.4 mg of lobatirelin trihydrate (free form equivalent value) was used as the initial dose, and 2.4 mg of lobatirelin trihydrate (free form equivalent value) was orally administered during the treatment period. At the discretion of the doctor, lobatirelin trihydrate may be used in an appropriate dose in the range of 1.6 mg to 3.2 mg (free form equivalent value).
また、一つの実施態様において、成人に対する1日用量は、1.6 mg（フリー体換算値）
が初回投与量の場合は、症状及び副作用の発現状況等により、2.4 mg又は3.2 mg（フリー体換算値）へ適宜増量して使用することもでき、1.6 mg〜3.2 mg（フリー体換算値）の範囲で定めることもできる。
Also, in one embodiment, the daily dose for an adult is 1.6 mg (free body equivalent).
In the case of the initial dose, the dose can be appropriately increased to 2.4 mg or 3.2 mg (free body equivalent value) depending on the occurrence of symptoms and side effects, etc., and 1.6 mg to 3.2 mg (free body equivalent value). It can also be determined within the range of.
本発明の医薬組成物の用法・用量としては、ロバチレリン又はその薬理学的に許容される塩を1.6 mg〜3.2 mg（フリー体換算値）を1日1回投与することができる。例えば、ロバチレリン三水和物をフリー体換算値として2.4 mgを1日1回経口投与することができ、ロバチレリン三水和物1.6 mg〜3.2 mg（フリー体換算値）の範囲で適宜増減して使用することもできる。 As the dosage and administration of the pharmaceutical composition of the present invention, 1.6 mg to 3.2 mg (free form equivalent value) of lobatirelin or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered once a day. For example, 2.4 mg of lobatirelin trihydrate can be orally administered once a day as a free form equivalent, and the dose may be adjusted in the range of 1.6 mg to 3.2 mg (free form equivalent) of lobatirelin trihydrate. It can also be used.
また、一つの実施態様において、例えば、ロバチレリン三水和物をフリー体換算値として3.2 mgを1日1回経口投与することができ、ロバチレリン三水和物1.6 mg〜2.4 mg（フリー体換算値）の範囲で適宜減量して使用することもできる。 Further, in one embodiment, for example, 3.2 mg of lobatirelin trihydrate can be orally administered once a day as a free form equivalent value, and lobatirelin trihydrate 1.6 mg to 2.4 mg (free form equivalent value) can be administered orally. ) Can be used by reducing the dose as appropriate.
また、一つの実施態様において、例えば、ロバチレリン三水和物をフリー体換算値として1.6 mgを1日1回経口投与することができ、ロバチレリン三水和物2.4 mg〜3.2 mg（フリー体換算値）の範囲で適宜増量して使用することもできる。 Further, in one embodiment, for example, 1.6 mg of lobatirelin trihydrate can be orally administered once a day as a free form equivalent value, and lobatirelin trihydrate 2.4 mg to 3.2 mg (free form equivalent value) can be administered orally. ) Can be used by increasing the amount as appropriate.
本発明において、「甲状腺ホルモンの上昇による副作用」には、甲状腺ホルモン（トリヨードチロニン（T３）及びチロキシン（T４））の基準値を超えた上昇に起因する直接的又は間接的な副作用が含まれる。甲状腺ホルモンの上昇による副作用の具体的な事象としては、例えば、血圧上昇、心拍数増加、体重減少等が挙げられる。甲状腺ホルモンの上昇による副作用のリスクは、個々に反応性は異なるものの、通常、甲状腺刺激ホルモン（TSH）、遊離T３（FT３）、遊離T４（FT４）等の血清中濃度を測定することにより推察する
ことができる。一般的に、FT３の基準値は2.3〜4.3 pg/mLであり、FT４の基準値は0.9〜1.7 ng/dLである。甲状腺ホルモンの上昇による副作用のリスクを低減するには、FT３及び／又はFT４がこれらの基準値を継続して超えない状態が好ましい。
In the present invention, "side effects due to an increase in thyroid hormone" refers to direct or indirect side effects caused by an increase in thyroid hormone (triiodothyronine (T 3 ) and thyroxine (T 4)) exceeding a reference value. Is included. Specific events of side effects due to an increase in thyroid hormone include, for example, an increase in blood pressure, an increase in heart rate, and a weight loss. The risk of side effects due to elevated thyroid hormone varies, but usually measures serum levels of thyroid stimulating hormone (TSH), free T 3 (FT 3 ), free T 4 (FT 4), etc. It can be inferred from this. Generally, the reference value for FT 3 is 2.3 to 4.3 pg / mL, and the reference value for FT 4 is 0.9 to 1.7 ng / dL. In order to reduce the risk of side effects due to elevated thyroid hormone, it is preferable that FT 3 and / or FT 4 do not continuously exceed these reference values.
以下に、本発明を実施例にもとづいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。なお、実施例中におけるロバチレリン三水和物の投与量（用量）については、特に他の記載が無い限り、フリー体換算値を表す。実施例中における健康成人男性及び脊髄小脳変性症患者については、特に他の記載が無い限り、日本人であり、二次性に運動失調を呈する患者（例えば、脳血管障害、脳腫瘍等を伴う患者）は含まれていない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to the contents thereof. The dose (dose) of lobatirelin trihydrate in the examples represents a free-form conversion value unless otherwise specified. Unless otherwise stated, the healthy adult males and spinocerebellar degeneration patients in the examples are Japanese patients with secondary ataxia (for example, patients with cerebrovascular accidents, brain tumors, etc.). ) Is not included.
実施例１
健康成人男性を対象とした反復投与試験
１．試験方法
健康成人男性50例（各群8例及びプラセボ10例）を対象として、ロバチレリン三水和物0.25、0.5若しくは1.0 mg又はプラセボを1日1回、又はロバチレリン三水和物0.25、若しくは0.5 mg又はプラセボを1日2回、それぞれ朝食後又は夕食後に9日間反復経口投与した。
２．評価項目
FT３、FT４、TSH、及びプロラクチン（PRL）の血清中濃度（平均値）、並びに有害事象等を評価した。
３．結果
各投与群の1日目、5日目及び9日目のFT３及びFT４の血清中濃度（平均値）の推移を図1及び図2にそれぞれ示す。
FT３値については、0.25 mgの1日2回投与群（0.25 mg/bid）の値の推移と0.5 mgの1日1回投与群（0.5 mg/qd）の値の推移を比べると、0.5 mg/qd群のFT３値の方が全体的に低く推移した。また、0.5 mgの1日2回投与群（0.5 mg/bid）の値の推移と1 mgの1日1回投与群（1 mg/qd）の値の推移を比べると、1 mg/qd群のFT３値の方が全体的に低く推移した。
FT４値については、0.25 mgの1日2回投与群（0.25 mg/bid）の値の推移と0.5 mgの1日1回投与群（0.5 mg/qd）の値の推移を比べると、同等若しくは0.5 mg/qd群のFT４値の方がやや低く推移した。また、0.5 mgの1日2回投与群（0.5 mg/bid）の値の推移と1 mgの1日1回投与群（1 mg/qd）の値の推移を比べると、1 mg/qd群のFT４値の方が全体的に低く推移し、0.5 mgの1日2回投与群においては、5日目と9日目にFT４値の基準値を上回る継続的な上昇が認められた。
Example 1
Repeated administration test in
2. Evaluation item
Serum concentrations (mean values) of FT 3 , FT 4 , TSH, and prolactin (PRL), adverse events, etc. were evaluated.
3. 3. Results The changes in serum concentrations (mean values) of FT 3 and FT 4 on the 1st, 5th, and 9th days of each administration group are shown in FIGS. 1 and 2, respectively.
Regarding the FT 3 value, comparing the transition of the value of the 0.25 mg twice-daily administration group (0.25 mg / bid) and the transition of the value of the 0.5 mg once-daily administration group (0.5 mg / qd), it is 0.5. who mg / qd group of FT 3 value has remained generally low. Comparing the changes in the values of the 0.5 mg twice-daily administration group (0.5 mg / bid) and the 1 mg once-daily administration group (1 mg / qd), the 1 mg / qd group The FT 3 value of was lower overall.
The FT 4 value is equivalent when comparing the transition of the value of the 0.25 mg twice-daily administration group (0.25 mg / bid) and the transition of the value of the 0.5 mg once-daily administration group (0.5 mg / qd). or towards the FT 4 values of 0.5 mg / qd group remained rather low. Comparing the changes in the values of the 0.5 mg twice-daily administration group (0.5 mg / bid) and the 1 mg once-daily administration group (1 mg / qd), the 1 mg / qd group The FT 4 value remained lower overall, and in the 0.5 mg twice-daily administration group, a continuous increase above the standard value of the FT 4 value was observed on the 5th and 9th days. ..
以上の解析から、1日用量を1日2回に分けて投与する用法に比べ、1日用量を1日1回で投与する用法により、ロバチレリン三水和物の反復投与による甲状腺ホルモンの上昇への影響が低減されることが示された。したがって、1日用量を1日1回で投与する用法により、
ロバチレリン三水和物の反復投与に伴う甲状腺ホルモンの上昇による副作用発現のリスクを低減できることが示された。
From the above analysis, compared to the daily dose divided into two doses, the daily dose once daily results in an increase in thyroid hormone due to repeated administration of lobatirelin trihydrate. It was shown that the effect of Therefore, by the usage of administering the daily dose once a day,
It was shown that the risk of side effects due to an increase in thyroid hormone associated with repeated administration of lobatirelin trihydrate can be reduced.
実施例２
ヒトにおける薬物動態試験
健康成人男性48例（各群6例及びプラセボ12例）を対象として、ロバチレリン三水和物 0.1、0.3、1、2.5、5若しくは10 mg又はプラセボを空腹時に単回投与した。このときの未変化体のロバチレリンの薬物動態を解析した結果、0.1〜10 mgまでの用量範囲において、ロバチレリンのCmax（最高血漿中濃度）、AUC0-∞（0〜無限大時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積）及びAe0-48（0〜48時間までの尿中累積排泄量）は線形性を示した。
Example 2
Pharmacokinetic studies in humans Forty-eight healthy adult males (6 in each group and 12 in placebo) received a single dose of lobatirelin trihydrate 0.1, 0.3, 1, 2.5, 5 or 10 mg or placebo on an empty stomach. .. As a result of analyzing the pharmacokinetics of unchanged lobatirelin at this time, Cmax (maximum plasma concentration) of lobatirelin and AUC 0-∞ (in plasma from 0 to infinity time) in the dose range of 0.1 to 10 mg Concentration-area under the time curve) and Ae 0-48 (cumulative urinary excretion from 0 to 48 hours) showed linearity.
実施例１及び２の結果から、ロバチレリン又はその薬理学的に許容される塩の用法については、1日用量を1日2回に分けて投与する用法に比べ、1日1回で投与する用法の方が、
反復投与による甲状腺ホルモンの上昇による副作用のリスクを低減できることが推察された。
From the results of Examples 1 and 2, the usage of lobatirelin or a pharmacologically acceptable salt thereof was administered once a day as compared with the usage of dividing the daily dose into two times a day. Is better
It was speculated that the risk of side effects due to the increase in thyroid hormone due to repeated administration could be reduced.
実施例３
脊髄小脳変性症患者を対象とした臨床試験（第II相試験）
１．試験方法
脊髄小脳変性症患者225例を対象として、ロバチレリン三水和物 0.4、0.8、1.6若しく
は3.2 mg又はプラセボを1日1回、朝食後に24週間経口投与した（二重盲検法）。
２．有効性評価項目及び安全性評価項目
有効性評価項目は、SARA合計スコア変化量（検証期最終評価時のSARA合計スコア（検証期における最終観測値）−前観察期終了時のSARA合計スコア）等とし、安全性評価項目は、有害事象及び副作用の発現状況、生理学的検査（血圧、脈拍等）、内分泌学的検査（FT3、FT4等）等とした。
なお、SARA個別スコア（（歩行（0〜8点）、立位（0〜6点）、坐位（0〜4点）、言語障害（0〜6点）、指追い試験（0〜4点）、鼻指試験（0〜4点）、手の回内・回外運動（0〜4点）、及び踵すね試験（0〜4点）（なお、いずれも0が正常である））の合計をSARA合計
スコアとした。
３．解析結果
（１）有効性
極度の外れ値を示した1例を除いた純粋小脳型脊髄小脳変性症患者（各群23〜28例、合
計126例）のSARA合計スコア変化量（平均値）において、用量依存的な改善が認められ（
表１）、ロバチレリン三水和物 1.6 mg以上の用量において、プラセボに比して優れた運
動失調の改善効果が示唆された。
Example 3
Clinical trial in patients with spinocerebellar degeneration (Phase II study)
1. 1. Test method In 225 patients with spinocerebellar degeneration, lobatirelin trihydrate 0.4, 0.8, 1.6 or 3.2 mg or placebo was orally administered once daily for 24 weeks after breakfast (double-blind method).
2. Efficacy evaluation items and safety evaluation items The efficacy evaluation items include the amount of change in the total SARA score (total SARA score at the final evaluation in the verification period (final observed value in the verification period) -total SARA score at the end of the pre-observation period), etc. The safety evaluation items were the occurrence of adverse events and side effects, physiological tests (blood pressure, pulse, etc.), endocrinological tests (FT 3 , FT 4, etc.), etc.
SARA individual score ((walking (0-8 points), standing position (0-6 points), sitting position (0-4 points), speech disorder (0-6 points), finger-following test (0-4 points)) , Nose finger test (0-4 points), Pronation / supination movement of hands (0-4 points), and Heel shin test (0-4 points) (0 is normal for all) Was taken as the SARA total score.
3. 3. Analysis results (1) Efficacy In the total SARA score change (mean value) of patients with pure cerebellar spinocerebellar degeneration (23 to 28 patients in each group, 126 patients in total) excluding one patient who showed extreme outliers. , Dose-dependent improvement was observed (
Table 1) suggests that a dose of 1.6 mg or more of lobatirelin trihydrate has an excellent effect of improving ataxia as compared with placebo.
Fisherの直接確率計算法により実薬群とプラセボ群の比較を行った結果、ロバチレリン三水和物 3.2 mg投与群において、副作用発現率に有意差が認められた（P=0.002）。FT3
及びFT4の値は、ロバチレリン三水和物 3.2 mg投与群では、基準値上限をわずかに超える上昇が継続して認められた。中止率は、プラセボが15.6％であり、1.6 mg投与群が17.8％であり、3.2 mg投与群が28.9％であった。
As a result of comparing the active group and the placebo group by Fisher's exact test, a significant difference in the incidence of side effects was observed in the group receiving 3.2 mg of lobatirelin trihydrate (P = 0.002). FT 3
And the FT 4 value continued to increase slightly above the upper limit of the standard value in the group receiving 3.2 mg of lobatirelin trihydrate. The discontinuation rate was 15.6% for placebo, 17.8% for the 1.6 mg group, and 28.9% for the 3.2 mg group.
以上より、脊髄小脳変性症の患者は長期にわたる薬剤の服用が必要であるので、3.2 mgは、運動失調の改善効果は認められるものの、甲状腺ホルモンの推移及び副作用発現状況より、初回投与量（開始用量）としては過量と考えられ、治療期における臨床使用可能な最大用量であると考えられた。また、ロバチレリン三水和物 0.4〜0.8 mgの用量は、安全性は認められるものの、脊髄小脳変性症における運動失調の改善効果が弱いことが示された。これらから、脊髄小脳変性症患者における臨床推奨用量は、1.6 mgと考えられた。 Based on the above, patients with spinocerebellar degeneration need to take the drug for a long period of time. Therefore, although 3.2 mg has an effect of improving ataxia, the initial dose (started) is based on the transition of thyroid hormone and the occurrence of side effects. The dose) was considered to be an overdose and was considered to be the maximum clinically usable dose during the treatment period. In addition, although the dose of lobatirelin trihydrate 0.4 to 0.8 mg was confirmed to be safe, it was shown that the effect of improving ataxia in spinocerebellar degeneration was weak. From these, the clinically recommended dose for patients with spinocerebellar degeneration was considered to be 1.6 mg.
実施例４
純粋小脳型脊髄小脳変性症患者を対象とした臨床試験（第III相試験）
１．試験方法
運動失調を有する脊髄小脳変性症患者であって、純粋小脳型（SCA6、SCA31又は皮質性
小脳萎縮症（CCA））の患者を対象として、ロバチレリン三水和物 1.6若しくは2.4 mg、
又はプラセボを1日1回、朝食後に28週間経口投与した（二重盲検法、1.6 mg投与群：124
例、2.4 mg投与群：122例、プラセボ：123例）。
本試験においては運動失調に対するロバチレリン三水和物の有効性を適切に評価するため、純粋小脳型の脊髄小脳変性症患者のうち、SARA歩行スコアが2点以上6点以下であり、SARA合計スコアが6点以上の患者を対象とした。
２．有効性評価項目及び安全性評価項目
実施例３と同様の項目を有効性及び安全性の評価項目とした。脊髄小脳変性症は自然悪化していく疾患であるため、悪化を遅延させることも治療において重要である。そのため、0週時と比較してSARAスコアが悪化した例を悪化例とし、SARA合計スコア又はSARA個別
スコアにおける悪化率（悪化例／全例数）を算出した。
３．結果
（１）有効性
2.4 mg投与群において、薬物投与前に比べSARA合計スコアの改善が認められた（SARA合計スコア変化量＝-1.22）。それに加え、2.4 mg投与群において、SARA個別スコアの解析
から、ロバチレリンは特に歩行障害及び立位障害（ふらつき）に対して改善効果を示すことが認められた（図３）。これらの改善効果は、筋力が低下しプラセボ効果が生じにくい65歳以上の高齢者においてより鮮明であった（SARA合計スコア変化量＝-1.39、SARA歩行
スコア変化量＝-0.19、SARA立位スコア変化量＝-0.54）。また、SARA合計スコアにおける、プラセボの悪化率は30.9％であるのに対し、2.4 mg投与群の悪化率は23.8％であった。
一方、1.6 mg投与群において、薬物投与前に比べSARA合計スコアの改善が認められたも
のの（SARA合計スコア変化量＝-0.75）、プラセボに比してSARA合計スコアの改善は認め
られなかった。また、プラセボに比してSARA歩行スコア及びSARA立位スコアの改善も認められなかった（図３）。
（２）安全性
FT3及びFT4の値は、1.6 mg投与群及び 2.4 mg投与群では、投与後4週目に正常範囲上限まで上昇したが、それ以後、さらなる上昇は認められなかった（図４及び図５）。中止率は、プラセボが4.9％であり、1.6 mg投与群が16.0％であり、2.4 mg投与群が19.8％であ
った。
甲状腺ホルモンの推移及び副作用発現状況より、ロバチレリン三水和物1.6 mg及び 2.4
mgは、臨床的に問題となる事象は認められず、長期にわたる服用が可能な用量と考えら
れた。
Example 4
Clinical trial in patients with pure cerebellar spinocerebellar degeneration (Phase III study)
1. 1. Test method Spinocerebellar degeneration patients with ataxia who have pure cerebellar type (SCA6, SCA31 or cortical cerebellar atrophy (CCA)), lobatirelin trihydrate 1.6 or 2.4 mg,
Alternatively, placebo was orally administered once daily for 28 weeks after breakfast (double-blind, 1.6 mg group: 124).
Examples, 2.4 mg administration group: 122 cases, placebo: 123 cases).
In this study, in order to properly evaluate the effectiveness of lobatirelin trihydrate for ataxia, the SARA gait score was 2 points or more and 6 points or less among patients with pure cerebellar spinocerebellar degeneration, and the total SARA score. The subjects were patients with a score of 6 or more.
2. Efficacy evaluation items and safety evaluation items The same items as in Example 3 were used as evaluation items for efficacy and safety. Since spinocerebellar degeneration is a disease that deteriorates spontaneously, delaying the deterioration is also important in treatment. Therefore, the deterioration rate (deterioration case / total number of cases) in the SARA total score or the SARA individual score was calculated by regarding the case where the SARA score deteriorated as compared with the 0th week as a deterioration case.
3. 3. Result (1) Effectiveness
In the 2.4 mg group, improvement in SARA total score was observed compared to before drug administration (SARA total score change = -1.22). In addition, in the 2.4 mg group, analysis of SARA individual scores showed that lobatirelin showed an improving effect especially on gait disturbance and standing disorder (staggering) (Fig. 3). These improvement effects were more pronounced in elderly people aged 65 years and older who were less likely to have a placebo effect due to decreased muscle strength (SARA total score change = -1.39, SARA walking score change = -0.19, SARA standing score). Amount of change = -0.54). In addition, the placebo exacerbation rate was 30.9% in the total SARA score, while the exacerbation rate in the 2.4 mg group was 23.8%.
On the other hand, in the 1.6 mg group, improvement in SARA total score was observed compared to before drug administration (SARA total score change = -0.75), but no improvement in SARA total score was observed compared to placebo. In addition, no improvement in SARA walking score and SARA standing score was observed compared to placebo (Fig. 3).
(2) Safety
The values of FT 3 and FT 4 increased to the upper limit of the
Based on the transition of thyroid hormone and the occurrence of side effects, lobatirelin trihydrate 1.6 mg and 2.4
No clinically problematic events were observed, and mg was considered to be a dose that could be taken for a long period of time.
上記第III相試験の結果、ロバチレリン三水和物 2.4 mgは、甲状腺ホルモンの推移及び副作用発現状況より、長期間にわたる服用が可能であり、副作用のリスクを考慮した運動失調（特に歩行障害）の改善によるベネフィットを最大化できる用量であることがはじめて示された。
一方、ロバチレリン三水和物 1.6 mgは安全性が認められ、1.6 mg投与群には十分な運
動失調の改善効果が認められた患者もいるものの、予想外に歩行障害及び立位障害に対する十分な改善効果は示されなかった。
As a result of the above phase III study, 2.4 mg of lobatirelin trihydrate can be taken for a long period of time based on the transition of thyroid hormone and the occurrence of side effects, and ataxia (especially gait disturbance) considering the risk of side effects. For the first time, it has been shown that the dose can maximize the benefits of improvement.
On the other hand, 1.6 mg of lobatirelin trihydrate was found to be safe, and although some patients in the 1.6 mg group showed a sufficient effect of improving ataxia, it was unexpectedly sufficient for gait disorders and standing disorders. No improvement effect was shown.
実施例５
純粋小脳型脊髄小脳変性症患者を対象とした長期継続投与試験
１．試験方法
第III相試験（実施例４）を完了した患者を対象として、ロバチレリン三水和物1.6 mg
又は2.4 mgを1日1回、52週間経口投与した（非盲検並行群間比較試験）。
２．有効性評価項目及び安全性評価項目
実施例４と同様の項目を有効性及び安全性の評価項目とし、同様にSARA合計スコア又はSARA個別スコアにおける悪化率（悪化例／全例数）を算出した。
３．解析結果
実施例４（第III相試験）の2.4 mg投与群の患者であって、その後もロバチレリン三水
和物2.4 mgが投与された患者（投与期間：計52週）における運動失調の改善効果を解析した。52週間投与が完了した患者（81例）において、52週時のSARA合計スコア変化量は-1.41を示し、ロバチレリン三水和物2.4 mgの長期的な運動失調の改善効果が認められた。ま
た、同患者群において、SARA合計スコアにおける52週時の悪化率は21.0％であり、SARA個別スコア（歩行）における52週時の悪化率は9.9％であった。
Example 5
Long-term continuous administration study in patients with pure cerebellar
Alternatively, 2.4 mg was orally administered once daily for 52 weeks (open-blind parallel-group comparative study).
2. Efficacy evaluation items and safety evaluation items The same items as in Example 4 were used as evaluation items for efficacy and safety, and the deterioration rate (deterioration cases / total number of cases) in the SARA total score or SARA individual score was calculated in the same manner. ..
3. 3. Analysis results Improvement effect of ataxia in patients in the 2.4 mg administration group of Example 4 (Phase III study) and subsequently administered 2.4 mg of lobatirelin trihydrate (administration period: 52 weeks in total) Was analyzed. In patients (81 patients) who completed administration for 52 weeks, the total SARA score change at 52 weeks was -1.41, and a long-term ataxia-improving effect of 2.4 mg of lobatirelin trihydrate was observed. In the same patient group, the deterioration rate at 52 weeks in the total SARA score was 21.0%, and the deterioration rate at 52 weeks in the individual SARA score (walking) was 9.9%.
脊髄小脳変性症は自然悪化していく難病であるが、上記の通りロバチレリンが長期継続投与された患者において、SARA合計スコアにおける52週時の悪化率は21.0％に留まっていた。したがって、ロバチレリンを投与することにより、脊髄小脳変性症における運動失調の悪化を遅延させることができる可能性が示唆された。 Spinocerebellar degeneration is an intractable disease that worsens spontaneously, but as mentioned above, in patients who received long-term continuous administration of lobatirelin, the worsening rate at 52 weeks in the total SARA score remained at 21.0%. Therefore, it was suggested that administration of lobatirelin may delay the exacerbation of ataxia in spinocerebellar degeneration.
実施例６
脊髄小脳変性症患者を対象とした試験（既存薬からロバチレリンへの切り替え試験）
１．試験方法
脊髄小脳変性症患者を対象としたロバチレリンの臨床試験に参加歴のある脊髄小脳変性症患者のうち、SARA歩行スコアが2点以上6点以下であり、SARA合計スコアが6点以上の患
者を対象にした。前記患者に、ロバチレリン三水和物 1.6又は2.4 mgを1日1回、朝食後に24週間経口投与した（無作為化非盲検並行群間比較試験）。
なお、治療期開始前4週間を前観察期とし、前観察期開始前より脊髄小脳変性症の既存
薬であるタルチレリン又はプロチレリン製剤（TRH製剤）を服用していた場合は、その用
法・用量を変更せずに前観察期終了時までその薬剤を投与した。
２．有効性評価項目及び安全性評価項目
実施例４と同様の項目を有効性及び安全性の評価項目とした。
３．解析結果
前観察期開始前よりタルチレリンを服用していた純粋小脳型脊髄小脳変性症患者（切替群）におけるロバチレリン三水和物の有効性を解析した。ロバチレリン三水和物の改善効果は、投与後4週から早期に認められ、ロバチレリン三水和物1.6 又は2.4 mgが投与され
た切替群において、ロバチレリン三水和物の投与前（タルチレリンでの治療期）に比して、有意なSARA合計スコアの改善も認められた（1.6 mg切替群のエンドポイントでのSARA合計スコア変化量=-1.34（P<0.01）、2.4 mg切替群のエンドポイントでのSARA合計スコア変化量=-1.35（P<0.01））（図６）。
Example 6
Study in patients with spinocerebellar degeneration (study to switch from existing drug to lobatirelin)
1. 1. Test method Among patients with spinocerebellar degeneration who have participated in a clinical trial of lobatirelin in patients with spinocerebellar degeneration, patients with a SARA walking score of 2 points or more and 6 points or less and a total SARA score of 6 points or more. Was targeted. The patients were orally administered 1.6 or 2.4 mg of lobatirelin trihydrate once daily for 24 weeks after breakfast (randomized, open-label, parallel-group comparative study).
If 4 weeks before the start of the treatment period is the pre-observation period and the existing drug for spinocerebellar degeneration, tartilerin or protilerin preparation (TRH preparation), has been taken before the start of the pre-observation period, the dosage and administration should be changed. The drug was administered unchanged until the end of the pre-observation period.
2. Efficacy evaluation items and safety evaluation items The same items as in Example 4 were used as evaluation items for efficacy and safety.
3. 3. Analysis results We analyzed the efficacy of lobatirelin trihydrate in patients with pure cerebellar spinocerebellar degeneration (switching group) who had been taking tartilelin before the start of the pre-observation period. The improving effect of lobatirelin trihydrate was observed as early as 4 weeks after administration, and in the switching group to which lobatirelin trihydrate 1.6 or 2.4 mg was administered, before administration of lobatirelin trihydrate (treatment with tartilelin). Significant improvement in total SARA score was also observed (period), total SARA score change at the endpoint of the 1.6 mg switching group = -1.34 (P <0.01), at the endpoint of the 2.4 mg switching group. SARA total score change = -1.35 (P <0.01)) (Fig. 6).
脊髄小脳変性症は神経・筋疾患の指定難病として定められた難病であり、その既存の薬剤としてはTRH製剤及びタルチレリンしか存在せず、脊髄小脳変性症の新たな治療剤が求
められていた。実施例６より、ロバチレリンは、脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤として、タルチレリンを上回る改善効果を有することが示唆された。
Spinocerebellar degeneration is an intractable disease designated as a designated intractable disease for neuromuscular diseases, and only TRH preparations and tartilelin exist as existing drugs, and a new therapeutic agent for spinocerebellar degeneration has been sought. From Example 6, it was suggested that lobatirelin has an improving effect over tartilelin as a therapeutic agent for ataxia in spinocerebellar degeneration.
これまで運動失調の評価スケールであるSARAを用いた臨床試験において、脊髄小脳変性症における運動失調に対する改善効果が確認された薬剤は存在しなかった。そのような状況下、SARAにより脊髄小脳変性症における運動失調に対するロバチレリンの改善効果が示された。 So far, in clinical trials using SARA, which is an evaluation scale for ataxia, no drug has been confirmed to have an improving effect on ataxia in spinocerebellar degeneration. Under such circumstances, SARA showed the improving effect of lobatirelin on ataxia in spinocerebellar degeneration.
本発明の医薬組成物は、脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤として極めて有用である。 The pharmaceutical composition of the present invention is extremely useful as a therapeutic agent for ataxia in spinocerebellar degeneration.
Claims (7)
フリー体換算値として1.6 mg〜3.2 mgのロバチレリンの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、脊髄小脳変性症における運動失調の治療用医薬組成物。 The active ingredient is 1.6 mg to 3.2 mg of lobatirelin as a daily dose or a pharmacologically acceptable salt of 1.6 mg to 3.2 mg of lobatirelin as a free form equivalent, which is administered once daily. A pharmaceutical composition for the treatment of ataxia in spinocerebellar degeneration.
薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、請求項１に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 1, which comprises 2.4 mg of lobatirelin as a daily dose or a pharmacologically acceptable salt of 2.4 mg of lobatirelin as a free form equivalent as an active ingredient.
有する経口剤である、請求項１〜５の何れかに記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, which is an oral preparation containing lobatirelin or a pharmacologically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutical additive.
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