JP2018527926A - 改変された炭疽毒素保護抗原 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2016年4月15日に出願された米国仮特許出願番号第62/323,218号、及び2015年8月27日に出願された米国仮特許出願番号第62/210,771号についての利益を主張し、参照によりその全体がそれぞれ本明細書に取り込まれる。
本発明は、国立衛生研究所、国立アレルギー及び感染症研究所によりプロジェクト番号HL006185-01、ZIA A10009829-12、1 ZIA AI000929-12及びZ01DE0699の下での政府の支援を受けて為された。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本明細書と同時に提出され、以下の通り識別される、コンピューターで読み取り可能なヌクレオチド/アミノ酸の配列表は、参照により、その全体が本明細書に取り込まれる:2016年8月25日付け作成の「726173_ST25.TXT」という名前の49,007バイトのASCII(テキスト)ファイル1件。
バチラス・アンスラシス(Bacillus anthracis)炭疽毒素は、望ましくない細胞、例、がん細胞の増殖を終わらせ又は阻害するために効果的であり得る、細胞傷害活性を有する細菌性毒素である。従って、炭疽毒素の1以上の構成要素は、例えば、例、がん等の疾患を治療又は予防するために有用であり得る。しかしながら、炭疽毒素又はその構成要素は、健常な細胞に対して有毒であり得る。従って、改良された炭疽毒素についてのニーズが存在する。
本発明の一実施形態は、バチラス・アンスラシス保護抗原 (PA)のアミノ酸配列を含むPAであって、配列番号1を参照することにより定義されるアミノ酸残基I207、I210、E654、I656、R659、M662、Y681及びL687の1以上が、アミノ酸残基I207はアラニンで置換されず、アミノ酸残基I210はアラニンで置換されないという条件で、独立して置換されている、PAを提供する。
炭疽毒素は、バチラス・アンスラシスにより産生されるタンパク質毒素である。炭疽毒素は、3つの構成要素:保護抗原 (PrAg又はPA)、致死因子 (LF)及び浮腫因子 (EF)を含む。PAは、PAに対する細胞表面受容体に結合する。ネイティブの野生型ののPAは、配列RKKR (配列番号4)の後で、細胞表面フリン又はフリン様プロテアーゼによって2つのフラグメント:PrAg63及びPrAg20に切断される。PrAg63は、63 kDaのC末端フラグメントであり、受容体結合性(-bound)を維持し、ホモオリゴマーの7量体を形成する。PrAg20は、20 kDaのN末端フラグメントであり、細胞培地に放出される。PrAg63ホモオリゴマーの7量体は、エフェクター構成要素LF及び/又はEFに対する結合部位を形成する。各LF/EF結合部位は、2つの隣接するPA単量体上の3つのサブサイトからなる。PAに対するLF及び/又はEFの結合において、結果として生じる複合体は、LF及び/又はEFが毒性作用を及ぼす標的細胞において内在化される。
以下の材料及び方法は、実施例1〜3において記載される実験において使用した。
オーバーラップポリメラーゼ連鎖反応 (PCR)によって、NNSコドンを伴った変異を、追加的な固有の制限酵素サイトを有するPAのドメインIIをコードする合成DNA配列を含有する、プラスミドpYS52 (B.アンスラシス発現ベクターpYS5(Singhら、J. Biol. Chem., 264:19103-19107 (1989))の誘導体に導入した。PhusionHigh-Fidelity DNAポリメラーゼ (New England Biologicals, Ipswich, MA)を変異導入PCR反応に用いた。全ての反応に用いた隣接プライマーは、配列番号16 (PA-250)及び配列番号17 (Pa-SwaI-Rev)であった。特異的なプライマーは、配列番号18 (R178X mut)、配列番号19 (R178X rev)、配列番号20 (R200X mut)、配列番号21 (R200X rev)、配列番号22 (I207X mut)、配列番号23 (I207/210X rev)、配列番号24 (I210X mut)、配列番号25 (K214X mut)及び配列番号26 (K214X rev)であった。変異導入プライマーを、第一ラウンドのPCRについて、PA-SwaI-Rev及びPA-250を有するリバースプライマーと組合せた。産物をゲル精製し、相補的PCRフラグメントを、PA-250及びPA-SwaI-revの添加及び追加的な35サイクルの前に、10サイクルのPCRによって完全長にまで伸長させた。これらの変異導入インサートをゲル精製し、インサートを、pYS52と共にPstI及びHindIIIで消化した。該消化産物を、オーバーナイトでライゲーションし、化学的にコンピテントな大腸菌(E. coli)MC1061に形質転換し、100μg/mLアンピシリンを含有する溶原性ブロス(LB)寒天プレート上にプレーティングした。PA-250及びPA-SwaI-Revプライマーを用いたコロニーPCRを行い、陽性クローンを特定した。プライマーPA-250を用いて、プラスミドをシーケンシングし、全ての有力な候補となる置換を有するクローンを特定するために、コロニーをスクリーニングした。次いで、選択されたクローンを、100μg/mLアンピシリンを含有するLB中で、オーバーナイトで増殖させ、プラスミドを小規模調製によって抽出した。
大腸菌MC1061に由来する小規模調製プラスミドを、dam-及びdcm-である化学的にコンピテントな大腸菌SCS110に形質転換した。次いで、SCS110に由来する精製した非メチル化プラスミドを、エレクトロコンピテントなB.アンスラシスBH480株に形質転換し、20μg/mLカナマイシンを含有するLB寒天上にプレーティングした。BH480は、無毒な大きいプラスミドを除去した(-cured)、8つのプロテアーゼを欠失した、胞子形成欠損B.アンスラシス株であり、組換えタンパク質発現の効率的な宿主としての役割を果たす (Pomerantsevら、Protein Expr. Purif., 80:80-90 (2011))。単一コロニーを20μg/mLカナマイシンを含有する5 mL FA培地で、オーバーナイトで増殖させた (Pomerantsevら、上記)。変異体PAタンパク質を含有する上清を、遠心分離によって滅菌し、Amicon Ultra-4 (30K) Centrifugal Filter Devices (Millipore Corp., Billerica, MA)を用いて約10倍に濃縮した。上清を、ネイティブゲル電気泳動によって分析し、クーマシーブルー色素で染色し、タンパク質濃度をデンシトメトリーによって見積もり、上清のバンドを精製されたPA試料と比較した。これを各タンパク質において2回行った。
RAW264.7マクロファージ及びマウスメラノーマB16-BL6細胞を、10%のウシ胎仔血清 (Invitrogen)及び50μg/mLのゲンタマイシン (Invitrogen)となるよう補充した、ダルベッコ改変イーグル培地 (Life Technologie、Grand Island, NY)中で、37℃、5%CO2の組織培養インキュベーター内で増殖させた。
部位特異的変異導入を用いて、フリン切断配列RKKR (配列番号4) (残基164〜167)がMMP基質配列GPLGMLSQ (配列番号6)で置換されている、PA-L1を過剰発現するプラスミド、pYS5-L1ff (Liuら、Cancer Res., 60:6061-6067 (2000))に変異I207Rを導入した。使用したプライマーは、配列番号27 (I207Rセンス)、配列番号28 (I207Rアンチセンス)であった。センス及びアンチセンスプライマーを、製造業者の推奨に従ってQuikchange Lightning Kit (Agilent, Santa Clara, CA)と共に用い、化学的にコンピテントな大腸菌XL-10 Gold細胞に形質転換した。発現及び精製のためにBH480に形質転換する前に、プラスミドを小規模調製し、シーケンシングし、大腸菌SCS110に形質転換した。PA-L1-I207Rをコードする配列は、配列番号29のヌクレオチド配列であった。PA-L1-I207R及びPA-L1-I210Aの細胞障害性を、30 ng/mL FP59の存在下で、単独で、及びPA-U2-R200A (フリン切断配列がuPA基質配列PGSGRSA (配列番号9)で置換されている) (Liuら、J. Biol. Chem., 276, 17976-17984 (2001))との組合せでテストした。96ウェルプレート中で、B16-BL6細胞を、表示された毒素と共に48時間インキュベーションし、上記のように、細胞生存率をMTTアッセイによって決定した。
PA-L1-I210A、PA-L1-I207R、PA-U2-R200A、LF及びFP59を、B.アンスラシスBH480株に由来するpYS5ベースの発現プラスミドを用いて発現させた。培養上清に分泌された組換えタンパク質を以前に記載されたように(Pomerantsevら、上記;Liuら、Cell. Microbiol., 9:977-987 (2007))精製した。簡易には、発現プラスミドで形質転換したBH480株を10μg/mlのカナマイシンを含むFA培地中で、37℃で12時間増殖させた。培養上清に分泌されたタンパク質を、回転するボトル中において、2M硫酸アンモニウムの存在下で、Phenyl-Sepharose 6 Fast Flowレジン(低置換、GE Healthcare Life Sciences, Pittsburg, PA) (上清1リットル当たり30 ml)に沈殿させた。レジンを多孔質のプラスチック漏斗で回収し、洗浄バッファー (1.5M硫酸アンモニウム、10 mM Tris-HCl (pH8.0)、1 mM EDTA)で洗浄し、タンパク質を溶出バッファー (0.3M硫酸アンモニウム、10 mM Tris-HCl (pH8.0)、1mM EDTA)を用いて溶出した。2M硫酸アンモニウムを添加することによって、溶出したタンパク質を沈殿させた。沈殿物を遠心分離によって回収し、再懸濁し、10 mM Tris-HCl (pH8.0)、1 mM EDTA中で透析した。毒素タンパク質は、Q-Sepharose Fast Flowカラム (GE Healthcare Life Sciences)のクロマトグラフィーによって更に精製し、20 mM Tris-HCl、0.5 mM EDTA (pH 8.0)中の0〜0.5M NaCl勾配で溶出した。毒素タンパク質は、10 mM Tris-HCl (pH8.0)、100 mM NaCl及び0.5mMエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)を用いたSephacryl S-200高分解能ゲル濾過(GE Healthcare Life Sciences)によって更に精製し、予想される分子量で1つの顕著なバンドになった。
C57BL/6J雄及び雌マウス (10〜12週齢)の腹腔内に、0、24及び48時間で、10μgのFP59と共に、20μgのPA-L1-I207R又はPA-LI-I210Aを注射し、最初の注射後から2週間、倦怠感の徴候及び死亡について1日2回確認した。マウスは実験終了時に安楽死させた。全ての動物実験は、国立アレルギー感染症研究所の動物実験委員会によって承認されたプロトコールに従って行った。
12週齢の雌C57BL/6Jマウス (Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine)の中肩甲骨皮下に、5×105のB16-BL6細胞を注射した。B16-BL6メラノーマ細胞は、低倍率と高倍率の両方での細胞形態の継続的評価によって確認した。注射後8日で、樹立した腫瘍をデジタルキャリパー (FV Fowler Company, Inc., Newton, MA)で測定した。腫瘍重量は、式中において最長及び最短の腫瘍寸法で見積もった:腫瘍重量 (mg)=(長さ(mm)×幅(mm2)×0.5 (Geranら、Cancer Chemother. Rep., 3:1-103 (1972))。腫瘍を有するマウスを無作為で群に分け、試験0日目(腫瘍細胞注射後8日)、2、4及び9日目で図5に示された用量で、PA変異体タンパク質及びLFを含有する200μLのPBSを、腹腔内に注射した。マウスを重量測定し、各注射前に腫瘍を測定した。PBS単独での対照群において、動物試験プロトコールに従って安楽死を必要とする状態である、腫瘍が体重の10%に到達した10日目に実験を終了した。
統計分析は、Excelソフトウェアを用いて、対応のないスチューデントのt-検定で行った。生存曲線は、GraphPad Prismソフトウェアを用いて、ログランク検定(Mantel-Cox)を用いて分析した。
本実施例はPA変異体の変異導入及び発現について実証する。
本実施例はPA-I207Rが改善された時計回り側の単量体変異体であることについて実証する。
本実施例はPA-L1-I207R及びPA-U2-R200Aの組合せが抗腫瘍活性における高い効能を提供することについて実証する。
以下の材料及び方法は、実施例4〜10において記載される実験において使用した。
組換えPA変異体及びLFタンパク質を、以前に記載されたように(Guptaら、PLoS ONE, 3:e3130 (2008);Pomerantsevら、上記)、無毒な、胞子形成欠損、プロテアーゼ欠失B.アンスラシス株BH480の上清から精製した。FP59は、LFアミノ酸1〜254、及びPAによって細胞質に送達後に真核伸長因子2のADPリボシル化によって細胞を殺すシュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)外毒素Aの触媒ドメインの融合タンパク質である。ここで用いたLF及びFP59は、ネイティブのアミノ末端配列AGGを含有する (Guptaら、上記)。MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide)及びペントスタチン (SML0508-25 mg)はSigma (Atlanta, GA)からのものであった。シクロホスファミド (NDC10019-957-01)はBaxter Healthcare (Deerfield, IL)からのものであった。
全ての培養細胞は37℃、5%CO2雰囲気中で増殖させた。マウスB16-BL6メラノーマ細胞、LL3ルイス肺がん細胞、ヒト肺がんA549細胞及び結腸直腸がんColo205細胞を、10%ウシ胎仔血清を補充したDMEM (ダルベッコ改変イーグル培地)中で培養した。肺内皮細胞の単離のためのプロトコール(Reynoldsら、Methods Mol. Med., 120:503-509 (2006))に従って、B16-BL6メラノーマからマウス肺内皮細胞及び腫瘍内皮細胞を単離した。簡易には、マウス肺及びB16-BL6腫瘍をI型コラゲナーゼで消化し、ゼラチン及びコラーゲンでコートしたフラスコ上にプレーティングした。次いで、マクロファージを回収するために、細胞を、Fc Blocker (ラット抗マウスCD16/CD32、Cat. 553142, BD Pharmingen, San Diego, CA)を用いて、ヒツジ抗ラット抗体でコートした磁気ビーズによってネガティブ選別に、及び内皮細胞を単離するために、抗分子間接着分子2 (ICAM2又はCD102)抗体(Cat. 553326、ラット抗マウスCD102、BD Pharmingen)を用いて、磁気ビーズによってポジティブ選別に、連続的に供した。内皮細胞を、20%ウシ胎仔血清、内皮細胞増殖サプリメント (500 mLのDMEM中に30 mg) (E2759-15 mg, Sigma)、ヘパリン (500 mLのDMEM中に50 mg) (H3149-100 KU, Sigma)を補充したDMEM中で培養した。
12ウェルプレート中で増殖させた腫瘍内皮細胞を、表示された濃度のPA-L1及びLFと共に、37℃で3時間インキュベーションし、次いで未結合の毒素を除去するためにHank’s Balanced Salt Solution (Biofluids, Rockville, MD)で3回洗浄した。次いで、細胞を、プロテアーゼ阻害剤を含有する改変ラジオイムノ沈殿アッセイ (RIPA)溶解バッファー(Liuら、J. Biol. Chem., 278:5227-5234 (2003))中で溶解し、溶解物をドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動 (SDS-PAGE)に供し、MEK2切断を検出するために、抗MEK2 (N末端)抗体(sc-524, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)を用いてウェスタンブロッティングに供した。
12ウェルプレート中で培養した内皮細胞を、PA-L1/LFあり又はなしで、24時間処理し、次いで総RNAをTRIzol試薬 (Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いて調製した。逆転写反応キット (Invitrogen)を用いて製造業者のマニュアルに従って一本鎖cDNAを合成した。グルコースの取り込み、解糖、トリカルボン酸サイクル、グルタミン分解及び脂質合成に関与する選択したキー遺伝子の発現変化を、SYBR Green PCR Mastermixキットを用いて、リアルタイム定量PCRによって分析した。
腫瘍内皮細胞の代謝活性を、XF24細胞外Fluxアナライザー(Seahorse Bioscience, North Billerica, MA)中で評価した。24ウェルXF24組織培養プレート中で、コンフルエントまで増殖させた腫瘍細胞及び腫瘍内皮細胞を、PA-L1/LF (各1μg/mL)あり又はなしで、5回反復で24時間インキュベーションした。細胞を、200 mM GlutaMax-1培地、25 mM D-グルコースを補充した、新鮮な未緩衝血清フリーDMEM(pH7.4)に移し、該培地中で1時間平衡化した。次いで、リアルタイムでの細胞外酸性化速度 (ECAR)及び酸素消費速度 (OCR)を、基本条件下、及びオリゴマイシン (0.5μM)、FCCP (カルボニルシアニドp-トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン) (0.5μM)及びアンチマイシンA (1μM)の順次添加後の条件下において、37℃で測定した。ECAR及びOCRを、細胞溶解物中における50 mgの総タンパク質に対して標準化した。アデノシン三リン酸 (ATP)産生共役型(-coupled)OCRは、基礎OCR及びオリゴマイシン添加後のOCR間の差異として計算される。予備呼吸能(Spare respiratory capacity (SRC))は、FCCP添加後のOCR及び基本条件下のOCR間の差異として定義される。最大呼吸 (MR)は、FCCP添加後のOCR及びオリゴマイシン添加後のOCR間の差異として定義される。細胞内ATPレベルは、ATPLITE 1ステップキット (PerkinElmer, Boston, MA)を用いて測定した。
TEM8-及びCMG2ヌルマウスは以前に生成した (Liuら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106:12424-12429 (2009))。ヒト腫瘍異種移植片を成立させるために使用した無胸腺ヌードTEM8-及びCMG2ヌルマウスを生成するために、TEM8-及びCMG2ヌルマウスをまた無胸腺ヌード(Foxn1nu/nu)マウス (Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine)と交配した。Cmg2(EC)-/-、Cmg2(SM)-/-、Cmg2(Mye)-/-マウスを含む様々な組織特異的CMG2ヌルマウス、及びCmg2EC及びCmg2SMマウスを含む組織特異的CMG2発現マウスを、以前に記載されたように(Liuら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106:12424-12429 (2009);Liuら、Cell Host Microbe, 8:455-462 (2010);Liuら、Nature, 501:63-68 (2013))生成した。(遺伝子型の完全な記載は、図8A〜8Eの凡例において提供される。腫瘍実験のために、10〜14週齢の雄及び雌マウスを用いた。同系の腫瘍を増殖させるために、5×105細胞、マウスのB16-BL6メラノーマ細胞又はLL3肺がん細胞を、表示された遺伝子型を有する予め剃毛したマウスの中肩甲骨皮下に注射した。ヒト腫瘍異種移植片のために、1×107細胞、マウスのColo205結腸直腸がん細胞又はA549肺がん細胞を、表示されたTEM8又はCMG2遺伝子型を有する無胸腺ヌードマウスの皮内に注射した。腫瘍は、デジタルキャリパー (FV Fowler Company, Inc., Newton, MA)を用いて測定し、腫瘍重量は式:腫瘍重量 (mg)=1/2(長さ(mm)×幅(mm2))又は1/2 (長さ(mm)×幅(mm)×高さ(mm))を用いて、腫瘍寸法の長さ、幅及び高さで見積もった。腫瘍を有するマウスを無作為で群に分け、図内に表示されたスケジュールに従って、PBS、改変毒素、PC療法又は組合せ療法を腹腔内に注射した。マウスを秤量し、各注射前に腫瘍を測定した。全ての動物実験は、国立アレルギー感染症研究所の動物実験委員会によって承認されたプロトコールに従って行った。
手順は以前に記載されたものであった (Liら、Nat. Protoc., 3:1703-1708 (2008))。簡易には、3用量の30μgのPA-L1及び15μgのLF又はPBSで処理したB16-BL6腫瘍を有するマウスを、CO2吸入によって安楽死させた直後、続いてPBS、DiI色素 (Sigma)及び4%パラホルムアルデヒドを用いて連続心臓灌流を行った。次いで、凍結させた組織切片を蛍光顕微鏡用に調製し、腫瘍及び様々な健常な組織の血管系を可視化した。腫瘍血管の定量のために、各腫瘍試料に由来する5つのランダム視野 (1視野当たり11 mm2)中の血管を計数した (各処理群についてn=3)。
様々な処理群に由来するB16-BL6又はLL3腫瘍を有するマウスから、終末放血し、血清を調製した。血清中の毒素中和抗体を力価測定するために、96ウェルプレート中で増殖させたRAW264.7細胞を、様々な希釈の血清の存在下で、100 ng/mLのPA及び100 ng/mLのLF (細胞の95%超を殺す量)と共に、5時間インキュベーションし、続けて上記のように細胞生存率を決定するためにMTTアッセイを行った。
PBS、PC療法、IC2-PA/LF又はPCと毒素の組合せで処理した群に由来する、ナイーブマウス及びB16-BL6メラノーマを有するマウス由来の脾臓を解剖し、図15A〜15Dに示されるように、第二ラウンドの処置後、重量を測定した。脾細胞を単離し、計数し、蛍光色素結合mAbs抗CD45R APC-Cy7 (Cat. No. 552094, BD Pharmingen)、抗CD4 APC (Cat. 553051, BD Pharmingen)、抗CD8 PE (Cat. 553033, BD Pharmingen)、抗CD11b PerCP-Cy5 (Cat. 550993、BD Pharmingen)及び抗Gr-1 FITC (Cat. 553127, BD Pharmingen)、又は抗IgD FITC (Cat. 553439, BD Pharmingen)、抗IgM PE (Cat. 553409, BD Pharmingen)及び抗CD27 PerCP-Cy5 (Cat. 563603, BD Pharmingen)で染色した。BD FACSCanto Flow Cytometerを用いて細胞を分析し、表示された免疫細胞マーカーについて陽性である各細胞集団の%を得た。各免疫細胞マーカーについて陽性である細胞数を以下:総脾細胞×マーカー陽性細胞の%、によって得た。
統計分析は、Excelソフトウェアを用いて、対応のないスチューデントのT検定で行った。生存曲線は、GraphPad Prismソフトウェアを用いて、ログランク検定 (Mantel-Cox)を用いて分析した。
本実施例は、腫瘍間質部分におけるCMG2及びTEM8が腫瘍増殖のために重要でないことについて実証する。
本実施例は、改変炭疽致死毒素が宿主CMG2によって腫瘍増殖を阻止することについて実証する。
本実施例は、腫瘍内皮細胞を標的化することが、改変炭疽致死毒素の抗腫瘍活性の原因となることについて実証する。
本実施例は、改変炭疽致死毒素が腫瘍内皮細胞の増殖を阻害することについて実証する。
本実施例は、BRAF変異を有する腫瘍を標的化することにおける、改変毒素の追加的な利点について実証する。
本実施例は、腫瘍内皮細胞の代謝における炭疽致死毒素の影響について実証する。
本実施例は、改変毒素に対する抗体の応答を抑制することによって、治療過程の反復が可能となることについて実証する。
本実施例は、免疫細胞に対するペントスタチン及びシクロホスファミドの影響について実証する。
以下の材料及び方法は実施例11〜18の実験において使用した。
DNAの操作及び改変のための酵素は、New England Biolabs (Beverly, MA)から購入した。ダイナビーズTALONはInvitrogen (Carlsbad, CA)から入手した。PA及びFP59は、Pomerantsevら、Protein Expr. Purif., 80:80-90 (2011);Liuら、Cell. Microbiol., 9:977-987 (2007);及びGuptaら、PLoS One, 3:e3130 (2008)に記載されるように調製した。CMG2の細胞外ドメイン (ECD) (アミノ酸40〜218)は、N末端のHis6タグと共に大腸菌内で産生した (Santelliら、Nature, 430:905-908 (2004);Chenら、J. Biol. Chem., 282:9834-9846 (2007))。C末端のHis6配列と共に、TEM8のECD (アミノ酸35〜227)をCHO細胞内で発現させた。ニッケル・ニトリロ三酢酸カラム (Qiagen, Valencia, CA)を用いて、培養培地から後者のタンパク質を濃縮及び精製し、MonoQカラムクロマトグラフィー(GE Healthcare, Pittsburgh, PA)によって更に精製した。最小必須培地α、HEPESバッファー、ハイグロマイシンB、ハンクス平衡塩溶液 (HBSS)及びウシ胎仔血清 (FBS)をInvitrogenから入手した。変異原性ヌクレオシド三リン酸、8-オキソ-2'-デオキシグアノシン三リン酸 (8-Oxo-dGTP)及び6-(2-デオキシ-β-D-リボフラノシル)-3,4-ジヒドロ-8H-ピリミド-[4,5-c][1,2]オキサジン-7-オン三リン酸 (dPTP)は、Trilink Biotechnologies (San Diego, CA)から購入した。他の化学試薬は、Sigma (St. Loui、MO)から入手した。
PAD4のランダム変異導入を、10 ngのpYS5テンプレートDNA並びにヌクレオチド類似体8-oxo-dGTP及びdPTPを用いたPCR増幅(Chenら、J. Biol. Chem., 282:9834-9846 (2007);Zaccoloら、J. Mol. Biol., 255:589-603 (1996))によって達成した。PCR反応 (25μlの総容量)は、2.5ユニットのTakara Ex TaqDNAポリメラーゼ (Clontech, Mountain View, CA)、各1μMのフォワードプライマー5'GCTTGAATTCATTTCATTATGATAGAAATAAC3' (配列番号34)及びリバースプライマー
バクテリオファージライブラリーを、ダイナビーズTALONを用いた4ラウンドのパンニングによって、CMG2特異的クローンについて選択した。パンニングの各ラウンドは、TALON結合及び洗浄バッファー (50 mMリン酸ナトリウム(pH8.0)、300 mM NaCl、5 mM MgCl2、0.01%Tween-20及び100μg/mlのウシ血清アルブミン)を用いて、1 mgのダイナビーズTALONを洗浄することによって開始し、次いで、10μgのCMG2の細胞外ドメインを添加した。ローラー上で、4℃で30分間のインキュベーション後、ビーズを同じバッファーを用いて4回洗浄した。次いで、バクテリオファージ (1×109粒子)を該混合物に添加し、4℃で90分間インキュベーションした。ビーズは、4サイクルの連続したパンニングにおいて、10分、2時間、5時間及び20時間の総時間で、同じバッファーを用いて5回洗浄した。各サイクルの最後の洗浄後、100μlのTALON溶出バッファー (150 mMイミダゾール、50 mMリン酸ナトリウム(pH8.0)、300 mM NaCl、5 mM MgCl2、0.01%Tween-20及び100μg/mlのウシ血清アルブミン)を用いて、該混合物をローラー上で、4℃で10分間インキュベーションすることによって、バクテリオファージをビーズから溶出した。ファージは、大腸菌 BLT5403内で増殖させることによって増幅し、パンニングの次のサイクルに用いた。TEM8特異的PAD4変異体を選択するために、ダイナビーズへの結合のために10μgのTEM8の細胞外ドメインを用いたことを除き、上記の実験手順を実施した。
パンニングの第4ラウンド由来のバクテリオファージを、個別のバクテリオファージプラークから採取し、バクテリオファージ粒子が寒天から拡散できるように、M9LBブロス (Novagen, Madison, WI)中に懸濁し、室温で2時間置いた。次いで、EDTAを終濃度10 mMとなるように、バクテリオファージ懸濁液に添加し、該懸濁液を65℃で10分間加熱した。試料の1mLを、2.5ユニットのTakara Ex TaqDNAポリメラーゼ、フォワードプライマー5'TAAGTACGCAATGGGCCACG3' (配列番号36)及びリバースプライマー 5'AACTCAGCGGCAGTCTCAAC3' (配列番号37)を含有する反応中におけるPCR増幅のために使用し、アニーリング温度が50℃であったという点以外は、上記のPCR条件を用いた。ジデオキシ媒介シーケンシング反応によって、PCR産物をシーケンシングした。
変異したPAドメイン4配列のクローニングを、アミノ酸650〜652及び665〜667にそれぞれ対応する部位である、サイレントな制限酵素部位StuI及びXhoIを有する発現ベクター、プラスミドpYS54 (Chenら、J. Biol. Chem., 282:9834-9846 (2007))を用いて行った。I656又はE654のいずれかの全19アミノ酸置換体を取得するために、センス鎖中のE654コドン(gaa)又はI656コドン(ata)のいずれか(しかし両方でない)及びアンチセンス鎖中のそれに対応するコドンが完全に無作為化された、配列番号38のセンス鎖配列及び配列番号39のアンチセンス鎖配列を有するオリゴヌクレオチドを合成した。追加的に、R659S/M662R置換及びE654の全19アミノ酸置換を有する変異体を、上記のオリゴヌクレオチド中の659S及び662Rコドンを含ませることによって、類似の方法で作製した。各ケースにおいては、センス及びアンチセンス鎖の混合物を100℃で10分間加熱し、該混合物を室温まで緩やかに冷却させることによって、二重鎖カセットを取得した。結果として得られた産物は、StuI及びXhoIで消化し、同じ制限エンドヌクレーゼで消化したpYS54にライゲーションし、該ラーゲション混合物で、大腸菌XL-1 Blueを形質転換した。全20アミノ酸置換体を選択するために、個々のクローンから単離したプラスミドDNAをシーケンシングした。
CMG2及びTEM8 (I656等)に対する結合に関与するものとして特定された残基における置換、並びに切断できないフリン部位もまた有するPAタンパク質を調製するために、上記のpYS54コンストラクトをPstI及びHindIIIで消化し、介在領域を、164RKKR167配列がPGGによって置き換えられているPA-U7をコードするプラスミド(Liuら、J. Biol. Chem., 276:17976-17984 (2001))から単離された対応するPstIからHindIIIまでのフラグメントで置き換えた。PA I656V及びPA I656Qに由来する二重に置換されたPAタンパク質を、従ってそれぞれPA-U7 I656V及びPA-U7 I656Qと名付けた。類似する方法において、改変されたフリン部位配列を、PA E654T/R659S/M662Rタンパク質を含む多重置換を有するコンストラクトに挿入した(PA TSRと省略される)。このケースにおいて、使用した代替のフリン部位配列は、PA-U7 (上記)及びPA-L1(後者はマトリクスメタロプロテイナーゼによって切断されたものである)(Liuら、Cancer Res., 60:6061-6067 (2000))に由来するものを含んでいた。PA TSRに由来する二重に変異したPAタンパク質を、従って、PA-U7 TSR及びPA-L1 TSRと名付けた。
上記の個々のコンストラクトをコードするプラスミドを、毒性のないB.アンスラシス株BH450又はBH460に形質転換し、形質転換体を10μg/mlのカナマイシンを含むFA培地中において、37℃で15時間 (Pomerantsevら、Protein Expr. Purif., 80:80-90 (2011))増殖させた。以前に記載された方法(Pomerantsevら、Protein Expr. Purif., 80:80-90 (2011);Parkら、Protein Expr. Purif. 18, 293-302 (2000))によって、培養上清からPAタンパク質を濃縮し、MonoQカラム(GE Healthcare)によるクロマトグラフィーによって精製した。
以前に記載されたように(Liuら、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 106: 12424-12429 (2009);Ittelsonら、Nature, 242: 330-332 (1973))、細胞の受容体に対するPA変異体タンパク質のアフィニティー (見かけのKd)を決定するために、シルドプロット分析を用いた。簡易には、CHO細胞に対する野生型PAの毒性をブロックするためのコンペティター(competitors)として、毒性のないPA-U7、PA-U7 I656Q、PA-U7 I656V及びPA-U7 TSRタンパク質を用いた。様々な濃度で固定したコンペティターが各々存在する中で、複数のPA用量応答細胞障害性アッセイを行った。用量応答曲線における中点(Ti)を、コンペティターの濃度に対してプロットした。Tiは、コンペティターの固定した特定の濃度で得られた用量応答曲線の中点である。Toは、コンペティターを添加していない場合のTiの値である。log((Ti/To)−1)=0となる点で得られた、線の切片は、毒素によって毒性を生じる、用いられた受容体に対するコンペティターのアフィニティーの基準である、見かけのKd値に等しいコンペティターの濃度を特定する。
親の野生型チャイニーズハムスター卵巣 (CHO)細胞 (CHO WTP4)、並びにCMG2及びTEM8をそれぞれ過剰発現する、PA受容体を発現するCHO CMG2-C4及びCHO TEM8-T4細胞は以前に記載されたもの(Liuら、Cell.Microbiol. 9: 977-987 (2007);Liuら、J. Biol. Chem. 278: 5227-5234 (2003))と同じである。CHO細胞を、300μg/mlのハイグロマイシンBあり又はなしで、5%FBS、2 mMグルタミン、5 mM HEPES(pH7.4)及び50μg/mlのゲンタマイシンを含む、最小必須培地αで増殖させた。HeLa及びSN12C細胞は、10%FBS、2 mMグルタミン及び50μg/mlのゲンタマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地中で培養した。以前に記載されたように(Liuら、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 106: 12424-12429 (2009))、マウス胚性線維芽 (MEF)細胞を、野生型、CMG2-/-、TEM8-及びCMG2-/-/TEM8-/-マウスのE13.5胚 (以下で記載される)から単離し、10%FBS、2 mMグルタミン及び50μg/mlのゲンタマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地中で培養した。MEF細胞を1:4に分割することによって85〜90%のコンフルエントで継代し、最初の6回の継代の間に使用した。
細胞を、96ウェルプレート中で1ウェル当たり10,000細胞でプレーティングし、処理前に24時間培養した。CHO細胞に対しては100 ng/mlのFP59、及びMEF細胞に対しては400 ng/mlのFP59と組合せた、PAタンパク質を1ウェル当たり200μlの最終体積となるように細胞に添加した。細胞生存率は、処理後48時間で、培地を2.5 mg/ml MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide)を含有する50μlの培地で置き換えることによってアッセイした。37℃で1時間のインキュベーション後、培地を除去し、生存細胞によって産生される青色色素を、1ウェル当たり50μlの90%(v/v)イソプロピルアルコール中の0.5%(w/v)SDS、25 mM HClに溶解した。プレートをボルテックスし、酸化されたMTTをマイクロプレートリーダー (Spectra Max 190, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)を用いてA570として測定した。結果は、Prismソフトウェア(GraphPad Software Inc., San Diego, CA)を用いて、PAを含まないFP59を含有する対照ウェルの%生存率として分析した。EC50値は、可変の傾きを有する非線形回帰シグモイド用量応答分析によって決定した。各アッセイを3回行い、代表的なアッセイに由来するデータを示す。
ここで用いられたCMG2-/-、TEM8-及びCMG2-/-/TEM8-/- (二重ヌル)C57BL/6マウスは、以前に記載されたものであった (Liuら、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 106:12424-12429 (2009);Liuら、Nature, 501:63-68 (2013))。これらのマウス及び同腹子対照マウス (全て8〜10週齢)に、2日間隔で、FP59 (0.5 ml PBS中、表及び図に表示された用量)と共に、2用量のPA又はPA変異体を腹腔内に投与した。注射後の1週間、1日に2回、マウスの倦怠感の兆候について観察した。全てのマウス実験及び全ての動物実験は、国立アレルギー感染症研究所の動物実験委員会によって承認されたプロトコールに従って行った。
無胸腺ヌードマウスは、マウス1尾当たり1×107 HeLa細胞を皮内注射し、腫瘍異種移植片は、体重の0.05%にまで増殖することを可能にした。腫瘍を有するマウスを無作為で群に分け、図に表示されるように、2又は3日の間隔で、6用量のPBS又は改変毒素を腹腔内に注射した。体重及び腫瘍重量は2又は3日の間隔で測定した。腫瘍はデジタルキャリパー (FV Fowler Company, Inc., Newton, MA)を用いて測定し、腫瘍重量は式:腫瘍重量 (mg)=1/2(長さ(mm)×幅(mm2))又は1/2(長さ(mm)×幅(mm)×高さ(mm))を用いて、腫瘍の長さ、幅及び高さの寸法で見積もった。
本実施例は、CMG2に結合するPAD4変異体の選択について実証する。
本実施例は、Ile656で置換を有するPAD4変異体について実証する。
本実施例は、Glu654で置換を有するPAD4変異体について実証する。
本実施例は、複数の残基における置換を有するPAD4変異体について実証する。
本実施例は、受容体欠損マウス胚性線維芽細胞 (MEF)に対するPA変異体の細胞障害性について実証する。
本実施例は、シルドプロット分析によって決定された、受容体に対するPA変異体のアフィニティーについて実証する。
本実施例は、CMG2及びTEM8ノックアウトマウスに対するPA変異体の毒性について実証する。
本実施例は、マウス内のヒトHeLa異種移植片に対するPA変異体の殺腫瘍活性について実証する。
本実施例は、IC2-PA及びLFを投与することによって、ネコにおける口腔メラノーマを治療する方法について実証する。
本実施例は、IC2-PA及びLFを投与することによって、イヌにおける口腔メラノーマを治療する方法について実証する。
Claims (36)
- バチラス・アンスラシス保護抗原(PA)のアミノ酸配列を含むPAであって、配列番号1を参照することにより定義されるアミノ酸残基I207、I210、E654、I656、R659、M662、Y681及びL687の1以上が、アミノ酸残基I207がアラニンで置換されず、アミノ酸残基I210がアラニンで置換されないという条件で、独立して置換されている、バチラス・アンスラシスPA。
- 配列番号1を参照することにより定義されるアミノ酸残基I207及びI210の一方又は両方が、アミノ酸残基I207はアラニンで置換されず、アミノ酸残基I210はアラニンで置換されないという条件で、独立して置換されている、請求項1に記載のPA。
- アミノ酸残基I210がアスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、グルタミン、アルギニン又はセリンで置換されている、請求項1又は2に記載のPA。
- アミノ酸残基I207がアルギニン、トリプトファン又はチロシンで置換されている、請求項1又は2に記載のPA。
- アミノ酸残基I207がアルギニンで置換されている、請求項1又は2に記載のPA。
- 配列番号1を参照することにより定義されるアミノ酸残基I656、Y681及びL687の1以上が独立して置換されている、請求項1及び3〜5のいずれか一項に記載のPA。
- アミノ酸残基I656がグルタミン、バリン、アラニン、システイン又はグルタミン酸で置換されている、請求項1及び3〜6のいずれか一項に記載のPA。
- アミノ酸残基Y681がアラニンで置換されている、請求項1及び3〜7のいずれか一項に記載のPA。
- アミノ酸残基L687がアラニンで置換されている、請求項1及び3〜8のいずれか一項に記載のPA。
- 配列番号1を参照することにより定義されるアミノ酸残基E654、R659及びM662の1以上が独立して置換されている、請求項1、3〜5及び7〜9のいずれか一項に記載のPA。
- アミノ酸残基E654がスレオニンで置換されている、請求項1、3〜5及び7〜10のいずれか一項に記載のPA。
- アミノ酸残基R659がセリンで置換されている、請求項1、3〜5及び7〜11のいずれか一項に記載のPA。
- アミノ酸残基M662がアルギニンで置換されている、請求項1、3〜5及び7〜12のいずれか一項に記載のPA。
- マトリクスメタロプロテイナーゼ(MMP)切断部位を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載のPA。
- 前記MMP切断部位が配列番号6又は7である、請求項14に記載のPA。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載のPAをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
- 請求項16に記載の核酸を含む、組換え発現ベクター。
- 請求項17に記載の組換え発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 第一のバチラス・アンスラシス保護抗原(PA)のアミノ酸配列を含む第一のPA、及び第二のPAアミノ酸配列を含む第二のPA、を含む組成物であって、前記第二のPAアミノ酸配列が前記第一のPAアミノ酸配列と異なり、
前記第一のPAが、請求項1〜15のいずれか一項に記載のPAであり、
配列番号1を参照することにより定義される第二のPAアミノ酸配列のアミノ酸残基R200が置換されている、
組成物。 - 第二のPAアミノ酸配列のアミノ酸残基R200がアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、バリン又はトリプトファンで置換されている、請求項19に記載の組成物。
- 第二のPAアミノ酸配列のアミノ酸残基R200がアラニンで置換されている、請求項19に記載の組成物。
- 前記第二のPAがプラスミノゲンアクチベーター切断部位を含む、請求項19〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記プラスミノゲンアクチベーター切断部位が配列番号8〜15からなる群から選択される、請求項22に記載の組成物。
- (i)バチラス・アンスラシス致死因子(LF)、(ii)バチラス・アンスラシス浮腫因子(EF)、(iii)FP59及び(iv)バチラス・アンスラシス毒素LFに結合又は融合した細胞致死膨張毒素サブユニットB(CdtB)の1以上を更に含む、請求項19〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 非経口投与のために製剤化された医薬的に許容される担体を更に含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載のPA、請求項16に記載の核酸、請求項17に記載の組換え発現ベクター、請求項18に記載の宿主細胞又は請求項19〜24のいずれか一項に記載の組成物を含む、組成物。
- ペントスタチン及びシクロホスファミドを更に含む、請求項19〜25のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載のPA、請求項16に記載の核酸、請求項17に記載の組換え発現ベクター、請求項18に記載の宿主細胞又は請求項19〜26のいずれか一項に記載の組成物を含む、哺乳動物におけるがんの治療又は予防における使用のための組成物。
- (a)ペントスタチン及びシクロホスファミド、並びに(b)請求項1〜15のいずれか一項に記載のPA、請求項16に記載の核酸、請求項17に記載の組換え発現ベクター、請求項18に記載の宿主細胞、又は請求項19〜26のいずれか一項に記載の組成物を含む、哺乳動物におけるがんの治療又は予防における使用のためのセット。
- (a)が(b)の投与に先立って又は連続して投与される、請求項28に記載の、使用によるセット。
- (i)バチラス・アンスラシスLF、(ii)バチラス・アンスラシスEF、(iii)FP59及び(iv)バチラス・アンスラシス毒素LFに結合又は融合したCdtBの1以上を更に含む、哺乳動物におけるがんの治療又は予防における使用のための、請求項27〜29のいずれか一項に記載の、使用のための組成物又はセット。
- 前記がんが固形腫瘍である、請求項27〜30のいずれか一項に記載の、使用のための組成物又はセット。
- 哺乳動物における固形腫瘍を治療又は予防することにおける使用のためのペントスタチン及びシクロホスファミドの組合せ。
- 固形腫瘍の内皮細胞がCMG2を発現する、請求項31又は32に記載の、使用のための組成物、セット又は組合せ。
- 固形腫瘍が口腔扁平上皮がん腫瘍、メラノーマ腫瘍、肺腫瘍又は卵巣腫瘍である、請求項31〜33のいずれか一項に記載の、使用のための組成物、セット又は組合せ。
- 哺乳動物がヒト、マウス、ネコ又はイヌである、請求項27〜34のいずれか一項に記載の、使用のための組成物、セット又は組合せ。
- 標的細胞の増殖の阻害における使用のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載のPA、請求項16に記載の核酸、請求項17に記載の組換え発現ベクター、請求項18に記載の宿主細胞、又は請求項19〜26のいずれか一項に記載の組成物。
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