JP2018518147A - 脳損傷の検出 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年3月26日出願の米国非仮出願第14/669,454号の出願日の利益を請求し、その開示全体を参照によって援用する。
本願は、「UM014002SL.txt」という名称の1つのテキストファイルとしてEFS−Webを介して電子的に提出された配列表を原出願の発明対象の一部として含む。配列表のテキストファイルは、2015年3月25日に作成され、サイズは122kbである。配列表の内容は、参照によって本明細書に援用される。
患者(例えば、ヒト)から得られた生物学的サンプル(例えば、器官、組織、又は細胞のサンプル、例えば、脳組織、血液サンプル、又は脳脊髄液(CSF))において、少なくとも1つのmiRNA種の発現レベルを測定することができる。例えば、従来の生検技術によって脳損傷(例えば、TBI又はCTE)に罹患していると疑われるか又は罹患するリスクのある患者から組織サンプル(例えば、脳組織、血液、又はCSF)を採取してよい。別の実施形態では、血液又はCSFサンプルを患者(例えば、ヒト)から採取してよく、標準的な技術によってRNA抽出用に細胞(例えば、白血球)又は血清を単離してよい。ベースラインmiRNA発現プロファイルを決定するために、好ましくは、強い衝撃を受けるスポーツ(例えば、ボクシング、アメリカンフットボール、ラグビー、ホッケー、野球、及びサッカー)、兵役又は法執行業務、被験体が転倒しやすい健康状態(例えば、盲目、加齢)、又は被験体がTBIに罹患するリスクを高める任意の他のもの(例えば、レーシングカーの運転、スカイダイビング、及び暴行の被害者)が挙げられるがこれらに限定されない、TBIのリスクが高い任意の活動を開始する前に、患者から血液、CSF、又は組織サンプルを入手する。また、理想的には、治療期間中のmiRNA発現プロファイルの変化を測定するために、放射線療法、化学療法、又は他の治療的処置の前にベースライン血液又は組織サンプルを入手する。対応するコントロール組織又は血液サンプルは、患者の非患部組織から、正常ヒト個体若しくは正常個体の集団から、又は患者のサンプル中の細胞の大部分に対応する培養細胞から入手することができる。次いで、患者由来のサンプルと共にコントロール組織又は血液サンプルを処理し、その結果、患者のサンプルに由来するmiRNA発現プロファイルを、コントロール被験体又は群から採取したサンプルに由来する対応するmiRNA発現プロファイルと比較することができる。生物学的サンプルについての参照miRNA発現プロファイル標準を、コントロールとして使用してもよい。
本明細書に記載の通り、脳損傷は、脳組織におけるSystem xc −アンチポータ発現の顕著な減少及びこれら組織における抗酸化能の全体的喪失に関連している。抗酸化機構が弱いと、周囲の細胞及び組織に化学的に傷害を与える反応性酸素種(ROS)が蓄積される。
本発明は、TBI、CTE、又は関連する病態に罹患しているか又は罹患するリスクのある患者(例えば、ヒト)の診断及び医学的評価を提供する。例えば、患者(例えば、ヒト)におけるTBI又はCTEに関連する疾患、障害、病態、又は症状の進行を診断又は追跡するための医用イメージング用途において、System xc −に特異的なイメージング剤を、単独で又は他の剤及び化合物と組み合わせて用いてもよい。例えば、レントゲン技師及び他の医療従事者は、放射線撮像装置、例えば、ポジトロン放出断層撮影(PET)スキャナを使用し、放射性核種等のトレーサ化合物を画像化する方法を行う技能を有する。(例えば、Saha,Basics of PET Imaging:Physics,Chemistry,and Regulations,Springer(2010)ISBN 978−1−4419−0804−9、参照によって本明細書に援用される)。
塩基付加塩は、化合物の最後の単離及び精製中に、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、若しくは重炭酸塩等の好適な塩基、或いはアンモニア又は有機一級、二級、若しくは三級アミンとカルボキシ基を反応させることによって調製することができる。治療的に許容可能な塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウムに加えて、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジシクロへキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルフェネチルアミン、1−エフェナミン、及びN,N’−ジベンジルエチレンジアミン等の非毒性四級アミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンが挙げられる。
System xc −は、2つの異なるサブユニットxCT及び4F2hc(SLC3A2)で構成されるシスチン/グルタミン酸アンチポータであり、ヘテロマーアミノ酸トランスポータ(HAT)ファミリーのメンバーである。生理学的条件下では、System xc −は、原形質膜を貫通する細胞外のL−シスチンと細胞内のL−グルタミン酸との交換を媒介する。CNSでは、L−シスチンの流入がグルタチオン(GSH)の生合成における臨界律速段階を表し、一方、L−グルタミン酸の同時流出は、興奮性アミノ酸(EAA)シグナル伝達を開始させるための興奮性神経伝達物質放出の非小胞性経路として機能する。GSHは、生理学的細胞代謝の結果発生する反応性酸素種(ROS)の捕捉を担当する重要な細胞抗酸化剤として機能する。したがって、System xc −活性の全般的喪失は、細胞内グルタチオンレベルの低下につながり、CNSが細胞ROSの増加に起因して酸化的ストレスを受けやすくなる。SOD1、SOD2、及びカタラーゼ等の他の抗酸化剤系がROSを最初に代謝する可能性があるが、個体の加齢と共にこれら代償的酵素の捕捉効率が失われるので、ROSが長期間に亘って増加する。グルタチオンが失われ、低効率で作用する抗酸化剤系を支持すると、ROSが蓄積することによって、CTEにつながる神経変性事象の段階的プロセスに関連する神経病態につながる克服できない酸化的ストレスが生じることがある。
この研究を更に詳しく調べるために、本発明者らは、遺伝子アレイ解析を実施して、GSHの喪失を補うために酸化的ストレス遺伝子がアップレギュレートされるかどうかを判定した(図4)。この試験から、本発明者らは、正反対の結果を見出した;TBIによって、重要な抗酸化剤防御遺伝子がダウンレギュレートされ、ニューロンがROSによる損傷を非常に受けやすくなった。xCTサブユニット及び抗酸化剤防御遺伝子がTBIによってダウンレギュレートされる機序を明らかにするための取り組みにおいて、本発明者らは、側方流体衝撃TBIモデルにおける神経損傷後のラット(R.norvegus)の皮質脳組織に対するマイクロRNA(miRNA)発現プロファイル実験を実施した(図5)。以前得られた知見に鑑みて、本発明者らは、抗酸化剤防御遺伝子及びxCTと特異的に相互作用するmiRNAを選択した。TBIの結果著しく(2倍〜13倍)アップレギュレート又はダウンレギュレートされたmiRNAの特定のクラスタが見出された(表3)。更なる実験は、これら高度に保存されているmiRNAの全てがTBI研究において新規であり、血漿中で検出できることを示す。
各被験体から血液約3mLを回収し、下記の通り処理した。製造業者の指示書(Qiagen)に従ってmiRNeasy Serum/Plasma Kit(50)プロトコルに従って血漿200μLから全RNAを単離し、調製した。単離した全RNAを用いてcDNAを調製した。Qiagen miScript SYBR Green PCRキット及び特注のmiScript miRNA PCR Arrayを用いてBio−Rasd iQ5サイクラーにおいてリアルタイムPCRを実施した。Qiagen Data Analysis Centerを用いてデータ解析を実施した。以下の血漿サンプルが得られた。
本明細書に引用する全ての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願が参照することによって援用されていることを具体的且つ個別に示すかのように、参照によって本明細書に援用される。前述の発明は、明確に理解させるために例示及び実例として若干詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲の趣旨又は範囲から逸脱することなしに特定の変更及び改変を行い得ることが、本発明の教示に鑑みて当業者には容易に明らかになるであろう。
Claims (16)
- 患者における脳損傷を検出する方法であって、
患者由来の生物学的サンプルを、配列番号1〜69から選択される配列に対して少なくとも70%の相補性を有する少なくとも1つのmiR特異的オリゴデオキシヌクレオチドプローブと接触させる工程と、
前記少なくとも1つのmiR特異的オリゴデオキシヌクレオチドプローブを定量することによって、配列番号1〜69によって表される少なくとも1つのマイクロRNAの発現レベルを決定する工程と、
前記発現レベルを健常被験体から得られたコントロール発現レベルと比較する工程と
を含み、
前記患者及びコントロールのマイクロRNA発現レベル間の差が1.2倍以上であることが、前記患者が脳損傷に罹患していることを示すことを特徴とする方法。 - 脳損傷が検出された場合、前記患者を治療的に有効な量の抗酸化剤で処理する工程を更に含む請求項1に記載の方法。
- 前記抗酸化剤が、アルファ−トコフェロール、アスコルベート、コエンザイムQ、アルファ−リポ酸、クルクミン、グルタチオン、尿酸、カロテン、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、ペルオキシレドキシン、チオレドキシン、メシル酸チリラザド、及びNXY−059からなる群から選択される請求項2に記載の方法。
- 前記患者が、ヒトである請求項1に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、血液、脳脊髄液、又は脳組織である請求項1に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、血漿又は血清である請求項1に記載の方法。
- 前記脳損傷が、外傷性脳損傷(TBI)又は慢性外傷性脳症である請求項1に記載の方法。
- 前記測定が、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、インサイチュハイブリダイゼーション、ノーザンブロット、又は遺伝子チップ解析を含む請求項1に記載の方法。
- 前記miR特異的オリゴデオキシヌクレオチドプローブが、DNAを含む請求項1に記載の方法。
- 前記マイクロRNAのコントロール発現レベルが、脳損傷に罹る前の前記患者に由来するサンプルから得られる請求項1に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、脳損傷が疑われてから72時間以内に前記患者から得られる請求項1に記載の方法。
- 一定期間に亘って前記患者由来の生物学的サンプルに対して繰り返され、前記マイクロRNAの発現レベルの経時変化が前記脳損傷の進行又は回復を示す請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのmiR特異的オリゴデオキシヌクレオチドプローブが、配列番号1〜69から選択される配列に対して少なくとも90%の相補性を有する請求項1に記載の方法。
- 患者における脳損傷を検出する低侵襲方法であって、
患者由来の血液、血漿、又は血清サンプルを、配列番号1〜69から選択される配列に対して少なくとも70%の相補性を有する少なくとも1つのmiR特異的オリゴデオキシヌクレオチドプローブと接触させる工程と、
前記少なくとも1つのmiR特異的オリゴデオキシヌクレオチドプローブを定量することによって、配列番号1〜69によって表される少なくとも1つのマイクロRNAの発現レベルを決定する工程と、
前記発現レベルを健常被験体から得られたコントロール発現レベルと比較する工程と
を含み、
前記患者及びコントロールのマイクロRNA発現レベル間の差が1.2倍以上であることが、前記患者が脳損傷に罹患していることを示すことを特徴とする方法。 - 脳損傷が検出された場合、前記患者を治療的に有効な量の抗酸化剤で処理する工程を更に含む請求項14に記載の方法。
- 脳損傷を検出するためのキットであって、(a)配列番号1〜69から選択される配列に対して少なくとも70%の相補性を有する1以上のmiR特異的オリゴヌクレオチドプローブと、(b)1以上のコントロールサンプルと、(c)脳損傷を検出するための前記プローブ及び前記コントロールサンプルの使用について示す説明書とを含むことを特徴とするキット。
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