JP2018515545A - タンパク質を標的とする化合物、その組成物、方法、および使用 - Google Patents

タンパク質を標的とする化合物、その組成物、方法、および使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、サイトカイン、ａｉｏｌｏｓおよび／またはｉｋａｒｏｓ活性、ならびに細胞−細胞接着を含めた、タンパク質ホメオスタシスを回復するためのタンパク質機能のモジュレーターを提供する。本発明は、サイトカイン媒介性疾患、障害、状態または応答などのタンパク質媒介性疾患をモジュレートする方法を提供する。他のサイトカインおよび炎症性メディエーターを組み合わせて含む組成物が提供される。炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病およびがんを含めた、サイトカイン媒介性疾患、障害および状態などの、タンパク質媒介性疾患、障害および状態を処置、改善または予防する方法が提供される。

Description

発明の背景
発明の分野
タンパク質機能不全に関連する疾患、障害または状態を処置、予防または診断するための化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物および医薬、ならびにこのような化合物を使用する方法が提供される。
関連技術の説明
異常なタンパク質機能、および／またはタンパク質不均衡は、多くの疾患状態の顕著な特徴である。例えば、免疫系の機能は、炎症誘発性および抗炎症性メディエーターまたはサイトカインの活性によって、うまく平衡がとられている。一部のサイトカインは炎症を促進する（炎症誘発性サイトカイン）一方、他のサイトカインは、炎症誘発性サイトカインの活性を抑制する（抗炎症性サイトカイン）。例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３は、Ｂリンパ球の強力なアクチベーターであり、抗炎症剤としても作用する。それらは、ＩＬ−１、ＴＮＦおよびケモカインなどの炎症誘発性サイトカインの遺伝子を抑制する能力があるために、抗炎症性サイトカインである。
これらのメディエーターの活性が調節されていないと、深刻な炎症状態の発症がもたらされる恐れがある。例えば、自己免疫疾患は、免疫系細胞（リンパ球、マクロファージ）が、「自己」に対して感作される場合に起こる。リンパ球およびマクロファージは、この系では、通常、制御下にある。しかし、身体自体の組織への系の誤った誘導が、依然として説明のつかない引き金に応答して起こることがある。仮説の１つは、リンパ球は、「自己」を模倣する抗原を認識し、免疫系の様々な構成要素の活性化のカスケードが起こり、最終的に組織破壊に至るというものである。遺伝的素因もまた、自己免疫性障害の原因であると推論されてきた。
腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−アルファ）およびインターロイキン−１（ＩＬ−Ｉ）は、感染因子および他の細胞ストレスに関連する炎症性応答を媒介する炎症誘発性サイトカインである。これらのサイトカインの過産生は、とりわけ、関節リウマチ（ＲＡ）、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、うっ血性心不全および乾癬を含めた、多くの炎症性疾患の進行の根底にあると考えられている。
臨床試験からの最近のデータにより、関節リウマチ、クローン病、若年性慢性関節炎および乾癬性関節炎を処置するための、サイトカインのタンパク質アンタゴニスト、例えば可溶性ＴＮＦ−アルファ受容体融合タンパク質（エタネルセプト）またはモノクローナルＴＮＦ−アルファ抗体（インフリキシマブ）の使用が支持されている。したがって、ＴＮＦ−アルファおよびインターロイキン−１（ＩＬ−１）などの炎症誘発性サイトカインを減少させることは、これらの状態において行い得る薬物介入として容認された治療的手法となっている。
さらに、ＩＬ−２は、現在、腎がんおよび黒色腫患者を処置するためにＦＤＡ承認されており、ＩＬ−２により持続性の完全寛解が、最大１４８か月間、達成されている。しかし、血清中のＩＬ−２の半減期の短さにより、治療的レベルを実現するために多量のＩＬ−２が注射される必要がある。全身性ＩＬ−２処置の副作用を最小化する多くの試み（例えば、腫瘍への直接的なＩＬ−２導入）がなされてきたが、これにより処置が複雑になりほとんど成功してこなかった。
サイトカインの局部送達は、様々な理由のために、全身性送達と比べて魅力がある。それは、傍分泌または自己分泌で、局部的に作用するよう発達したサイトカインの自然生物学を利用するものである。局部発現はまた、サイトカインの全身性送達の副作用の多くを劇的に最小化する。したがって、ＩＬ−２の局部発現を増加させる化合物および方法は、高用量でＩＬ−２処置するよりも耐容性があると思われ、これにより、ＩＬ−２を増加させる戦略の治療的利用性が拡大する。しかし、正常な生理学的濃度を実質的に超えるＩＬ−２レベルに増加させると、自己免疫疾患などの深刻な副作用がもたらされる恐れがある。したがって、ＩＬ−２ホメオスタシスの回復および維持は、ＩＬ−２媒介性障害に対処するのに重要である。
さらなる標的には、ジンクフィンガー転写因子Ａｉｏｌｏｓを含めた、アポトーシスおよび細胞生存に関与するいくつかの候補遺伝子が含まれる。Ａｉｏｌｏｓは、その発現がリンパ球系に限定される転写因子である。Ａｉｏｌｏｓは、Ｂｃｌ−２プロモーターに結合し、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬタンパク質とやはり相互作用し、細胞生存を促進する。Ａｉｏｌｏｓ発現の上方調節は、例えば、ＨＩＶ−１感染細胞のアポトーシスを低減することができる。
同様に、肺および乳がんにおけるＡｉｏｌｏｓの発現は、患者生存を大幅に低減することが予期される。Ａｉｏｌｏｓは、一連の多くの接着関連遺伝子の発現を低下させて、細胞−細胞撹乱および細胞−マトリックス相互作用を破壊し、転移を促進する。Ａｉｏｌｏｓはまた、ある特定の転移性上皮がんにおける、リンパ球の模倣をエピジェネティックに駆動するものとしても機能することができる。したがって、Ａｉｏｌｏｓの下方調節は、転移を低減するかまたはなくす可能性がある。
同様に、タンパク質のカゼインキナーゼ１ファミリーは、ＤＮＡ修複およびＲＮＡ代謝における、有糸分裂紡錘体の形成においてある役割を果たす。例えば、Knippschildら、Cell Signal、１７巻、６７５〜６８９頁（２００５年）を参照されたい。ヒトには、６個のアイソフォーム：α、γ１、γ２、γ３、δおよびεが存在する。ＣＫ１αは、抗アポトーシス機能を有することが示されている。その阻害は、Ｆａｓ誘発性アポトーシスを増加させた一方、ＣＫ１αの過剰発現は、ＢＩＤ媒介性細胞死を遅延させた。例えば、Desagherら、Mol Cell.、８巻、６０１〜６１１頁（２００１年）を参照されたい。さらに、ＣＫ１αは、細胞死誘発性シグナル伝達複合体（ＤＩＳＣ）において、ＴＮＦ受容体またはＦＡＤＤを修飾することにより、ＴＲＡＩＬ誘発性アポトーシスを阻害する。したがって、ＣＫ１αの下方調節は、ＴＲＡＩＬ誘発性細胞死の増強につながる。ＣＫ１αはまた、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と相互作用することにより細胞生存を促進する。ＣＫ１αの下方調節は、ＲＸＲアゴニストのアポトーシス効果を増強する。同様に、タンパク質のｉｋａｒｏｓファミリーは、白血病におけるある役割を果たす腫瘍抑制因子である。
一部の例では、タンパク質機能不全は、タンパク質の過剰発現もしくは過少発現、またはタンパク質の配列および構造の変化の直接的な結果ではない。むしろ、機能不全とは、正常な機能および発現レベルを有する、野生型タンパク質に、（例えば）成長している腫瘍と戦う能力が単にないことであり得る。例えば、ｉｋａｒｏｓは、ＩＬ−２の転写制御因子として機能する。したがって、ｉｋａｒｏｓの分解は、ＩＬ−２の発現を誘発し、これはひいては、炎症応答および抗がん機能を亢進するよう働く。
Knippschildら、Cell Signal、１７巻、６７５〜６８９頁（２００５年） Desagherら、Mol Cell.、８巻、６０１〜６１１頁（２００１年）
したがって、正常なタンパク質と、直接的に機能不全を起こしているタンパク質との両方において、タンパク質機能をモジュレートし、タンパク質ホメオスタシスを回復する化合物が、疾患の処置および予防に必要である。
発明の要旨
本出願に開示されている化合物は、驚くほどの、かつ予想外の生物学的効果を発揮することが発見された。特に、本出願に開示されている化合物は、タンパク質レベルをモジュレートして、タンパク質ホメオスタシスを回復する。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ−アミド、任意選択で置換されているＮ−アミド、任意選択で置換されているエステル、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミド、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミド、任意選択で置換されているスルホネート、任意選択で置換されているＯ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−カルバミル、任意選択で置換されているＯ−カルバミル、任意選択で置換されているウレア、任意選択で置換されているチオウレア、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、オキソ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ２からなる群から選択される。
一部の実施形態では、ｎは、１または２である。
一部の実施形態では、Ｑは、ＣＨ２およびＣ＝Ｏからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＱはＣＨ２である。一部の実施形態では、ＱはＣ＝Ｏである。
一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。
一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである。
一部の実施形態では、ＸはＣＨ２である。一部の実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。一部の実施形態では、Ｒ１はＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ１はＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ２はＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ２はＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１はクロロである。一部の実施形態では、Ｒ１はメトキシである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物の形態で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ立体配置を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ立体配置を有する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
または上述のものの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および組合せからなる群から選択される。好ましい実施形態は、上記の化合物のいずれか１つ、またはその組合せを含む。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ−アミド、任意選択で置換されているＮ−アミド、任意選択で置換されているエステル、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミド、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミド、任意選択で置換されているスルホネート、任意選択で置換されているＯ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−カルバミル、任意選択で置換されているＯ−カルバミル、任意選択で置換されているウレア、任意選択で置換されているチオウレア、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、オキソ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ２からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｑは、ＣＨ２およびＣ＝Ｏからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＱはＣＨ２である。一部の実施形態では、ＱはＣ＝Ｏである。
一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。
一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである。
一部の実施形態では、ＸはＣＨ２である。一部の実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。一部の実施形態では、Ｒ１はＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ１はＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ２はＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ２はＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１はクロロである。一部の実施形態では、Ｒ１はメトキシである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の医薬組成物は、ラセミ混合物の形態にある。一部の実施形態では、式（Ｉ）の医薬組成物は、Ｓ立体配置を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の医薬組成物は、Ｒ立体配置を有する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
または上述のものの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、眼科的投与、吸入投与、経鼻投与または静脈内投与用に製剤化される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、第２の治療剤をさらに含む。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤からなる群から選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗がん剤である。
一部の実施形態は、タンパク質の機能もしくは不均衡に関連する疾患、障害または状態を処置する、改善するまたは予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、上記処置、改善または予防を必要とする被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態は、タンパク質機能不全に関連する疾患、障害または状態を処置する、改善するまたは予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、上記処置、改善または予防を必要とする被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、タンパク質機能不全は、前記タンパク質の過剰発現による。一部の実施形態では、タンパク質機能不全は、前記タンパク質の活性増加による。一部の実施形態では、タンパク質機能不全は、前記タンパク質の分解低下による。一部の実施形態では、タンパク質機能不全は、前記タンパク質に関連するシグナル伝達カスケードの誤調節による。
一部の実施形態は、タンパク質ホメオスタシスを回復する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、上記回復を必要とする被験体に投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、タンパク質不均衡は、サイトカイン、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、および／または１つもしくは複数の細胞−細胞接着タンパク質から選択されるタンパク質に関連する。一部の実施形態では、タンパク質不均衡は、がんに関連する。一部の実施形態では、上記回復を必要とする被験体は、タンパク質不均衡を有することが既知である。一部の実施形態では、上記回復を必要とする被験体は、サイトカイン、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓおよび／または１つもしくは複数の細胞−細胞接着タンパク質の１つもしくは複数において、タンパク質不均衡を有することが既知である。一部の実施形態では、上記回復を必要とする被験体は、野生型ｐ５３を有することが既知である。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ−アミド、任意選択で置換されているＮ−アミド、任意選択で置換されているエステル、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミド、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミド、任意選択で置換されているスルホネート、任意選択で置換されているＯ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−カルバミル、任意選択で置換されているＯ−カルバミル、任意選択で置換されているウレア、任意選択で置換されているチオウレア、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、オキソ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ２からなる群から選択される。
一部の実施形態では、ｎは、１または２である。
一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病およびがんからなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、第２の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤からなる群から選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗がん剤である。
一部の実施形態では、Ｑは、ＣＨ２およびＣ＝Ｏからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＱはＣＨ２である。一部の実施形態では、ＱはＣ＝Ｏである。
一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。
一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである。
一部の実施形態では、ＸはＣＨ２である。一部の実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。
一部の実施形態では、Ｒ１はＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ１はＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ２はＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ２はＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１はクロロである。一部の実施形態では、Ｒ１はメトキシである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物の形態にある。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ立体配置を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ立体配置を有する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
または上述のものの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態は、タンパク質（単数または複数）の活性、例えばサイトカイン活性、ａｉｏｌｏｓ活性および／またはｉｋａｒｏｓ活性を阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に接触させるステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態は、細胞−細胞接着をモジュレートする方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に接触させるステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ−アミド、任意選択で置換されているＮ−アミド、任意選択で置換されているエステル、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミド、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミド、任意選択で置換されているスルホネート、任意選択で置換されているＯ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−カルバミル、任意選択で置換されているＯ−カルバミル、任意選択で置換されているウレア、任意選択で置換されているチオウレア、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。
Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、オキソ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ２からなる群から選択される。
一部の実施形態では、ｎは、１または２である。
一部の実施形態では、Ｑは、ＣＨ２およびＣ＝Ｏからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＱはＣＨ２である。一部の実施形態では、ＱはＣ＝Ｏである。
一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。
一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである。
一部の実施形態では、ＸはＣＨ２である。一部の実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。
一部の実施形態では、Ｒ１はＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ１はＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ２はＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ２はＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１はクロロである。一部の実施形態では、Ｒ１はメトキシである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物の形態にある。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ立体配置を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ立体配置を有する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
または上述のものの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、第２の作用物質と組み合わせて提供される。一部の実施形態では、第２の作用物質は、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤からなる群から選択される。一部の実施形態では、第２の作用物質は、抗がん剤である。
実施形態の特色のいずれも、本明細書において特定された、すべての実施形態に適用可能である。さらに、実施形態の特色のいずれも、多少なりとも、本明細書に記載されている他の実施形態と部分的にまたは全体的に独立して組合せ可能であり、例えば、１つ、２つもしくは３つ、またはそれ超の実施形態が、全体でまたは部分的に組合せ可能であり得る。さらに、実施形態の特色のいずれも、他の実施形態に対して任意選択的なものとなり得る。方法のいかなる実施形態も、化合物の別の実施形態を含むことができ、化合物のいかなる実施形態も、別の実施形態の方法を実施するよう構成することができる。
図１は、９６ウェルプレート中にプレート培養し、最大１週間、１００ｎｇ／ｍＬのマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）により処理して、細胞をマクロファージに分化させた、ＣＤ１４マクロファージにおけるＩＬ−１−ベータに対する活性を表す。細胞を１時間、化合物により前処理し、次いで、２００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳまたは２０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−アルファのいずれかにより、１８〜２４時間、誘発させた。培地中のサイトカインは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅプロトコールに従って測定した。Ｐｏｍ−１０は、１０ｕＭポマリドミドである。Ｔｈａｌ−３０は、３０ｕＭサリドマイドである。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。示されている化合物（２０ｕＭ）により細胞を処理した。化合物の活性は、ＬＰＳ誘発活性の百分率として測定する。
図２は、９６ウェルプレート中にプレート培養し、最大１週間、１００ｎｇ／ｍＬのマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）により処理して、細胞をマクロファージに分化させた、ＣＤ１４マクロファージにおけるＩＬ−６に対する活性を表す。細胞を１時間、化合物により前処理し、次いで、２００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳまたは２０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−アルファのいずれかにより、１８〜２４時間、誘発させた。培地中のサイトカインは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅプロトコールに従って測定した。Ｐｏｍ−１０は、１０ｕＭポマリドミドである。Ｔｈａｌ−３０は、３０ｕＭサリドマイドである。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。示されている化合物（２０ｕＭ）により細胞を処理した。化合物の活性は、ＬＰＳ誘発活性の百分率として測定する。
図３は、９６ウェルプレート中にプレート培養し、最大１週間、１００ｎｇ／ｍＬのマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）により処理して、細胞をマクロファージに分化させた、ＣＤ１４マクロファージにおけるＴＮＦ−アルファに対する活性を表す。細胞を１時間、化合物により前処理し、次いで、２００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳのいずれかにより、１８〜２４時間、誘発させた。培地中のサイトカインは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅプロトコールに従って測定した。Ｐｏｍ−１０は、１０ｕＭポマリドミドである。Ｔｈａｌ−３０は、３０ｕＭサリドマイドである。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。示されている化合物（２０ｕＭ）により細胞を処理した。化合物の活性は、ＬＰＳ誘発活性の百分率として測定する。
図４は、ＰＢＭＣにおける、抗ＣＤ３誘発性ＩＬ−２分泌を表す。９６−ウェルプレートに、ＰＢＳ中の１ｕｇ／ｍｌの抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）抗体を４℃で一晩、コーティングした。１５０，０００個のＰＢＭＣを各ウェルに添加し、次いで、ＤＭＳＯのみ、ポマリドミド（１ｕＭ）、サリドマイド（３０ｕＭ）または化合物１〜１５（２０ｕＭ）を添加した。４８時間後に誘発を測定した。
図５は、表示濃度の対照（ＤＭＳＯのみ）、ポマリドミドまたは化合物１０により、４時間、処理したＵ２６６細胞に由来するウェスタンブロットを表す。細胞を、ＭＰＥＲ（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して溶解し、抗ａｉｏｌｏｓおよび抗セレブロン抗体を使用してウェスタンブロットを行った。
図６は、対照（ＤＭＳＯまたはＬＰＳのみ）、化合物Ａ、ポマリドミド、レナリドミド、または化合物１、２、９、１０、１３、１８、２０、２１、２３、２６、２８、２９、３０、３１、３２もしくは３３のうちの１つを投薬した１８時間後の、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）により刺激を受けたヒトＰＢＭＣのＩＬ−１−ベータ活性を表す。
図７は、対照（ＤＭＳＯまたはＬＰＳのみ）、化合物Ａ、ポマリドミド、レナリドミド、または化合物１、２、９、１０、１３、１８、２０、２１、２３、２６、２８、２９、３０、３１、３２もしくは３３のうちの１つを投薬した１８時間後の、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）により刺激を受けたヒトＰＢＭＣのＩＬ−６活性を表す。
図８は、対照（ＤＭＳＯまたはＬＰＳのみ）、化合物Ａ、レナリドミド、または化合物１、２、９、１０、１３、１８、２０、２１、２３、２６、２８、２９、３０、３１、３２もしくは３３のうちの１つを投薬した１８時間後の、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）により刺激を受けたヒトＰＢＭＣのＴＮＦ−アルファ活性を表す。
図９は、対照（ＤＭＳＯのみ）、ポマリドミド、レナリドミド、または化合物２、１０、２０、２３、２６、３０、３１、３２、３３もしくは３４のうちの１つにより処理（誘発の７２時間後）した後の、抗ＣＤ３刺激ヒトＰＢＭＣに由来するＩＬ−２発現を表す。
図１０は、対照（ＤＭＳＯのみ）、化合物Ａ、ポマリドミド、または化合物１０、１８、２０、２３、３０、３１、３３、３４もしくは３５のうちの１つにより処理したＪｕｒｋａｔ細胞に由来するウェスタンブロットを表す。細胞を、ＭＰＥＲ（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して溶解し、抗ｉｋａｒｏｓ、抗カゼインキナーゼ１−アルファおよび抗ＧＡＰＤＨ抗体を使用してウェスタンブロットを行った。
図１１は、対照（ＤＭＳＯのみ）、レナリドミドまたは化合物３１により処理したＫ５６２細胞に由来する用量応答のウェスタンブロットを表す。細胞を、ＭＰＥＲ（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して溶解し、抗カゼインキナーゼ１−アルファおよび抗セレブロン抗体を使用してウェスタンブロットを行った。
図１２は、化合物３１により処理したＫ５６２細胞に由来する経時的なウェスタンブロットを表す。細胞を、ＭＰＥＲ（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して溶解し、抗カゼインキナーゼ１−アルファおよび抗カゼインキナーゼ１−イプシロンを使用してウェスタンブロットを行った。
図１３Ａは、対照（ＤＭＳＯのみ）、化合物Ａ（１０ｕＭ）、ポマリドミド（１０ｕＭ）または化合物１０および３１（１０ｕＭ）により、５時間、処理したＪｕｒｋａｔ細胞に由来するウェスタンブロットを表す。細胞を、Ｍ−ＰＥＲ（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して溶解し、抗Ｉｋａｒｏｓ、抗カゼインキナーゼ１−アルファおよび抗ＧＡＰＤＨ抗体を使用してウェスタンブロットを行った。
図１３Ｂは、表示濃度の対照（ＤＭＳＯのみ）、化合物Ａまたは化合物３１により、５時間、処理したＪｕｒｋａｔ細胞に由来するウェスタンブロットを表す。次いで、細胞を、Ｍ−ＰＥＲ（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して溶解し、抗カゼインキナーゼ１−アルファおよび抗カゼインキナーゼ１−イプシロンを使用してウェスタンブロットを行った。
図１３Ｃは、１０ｕＭの対照（ＤＭＳＯのみ）、ポマリドミド（Ｐｏｍ）、レナリドミド（Ｌｅｎ）または化合物１０により、８時間、処理したＭＭ１Ｓ細胞に由来するウェスタンブロットを表す。次いで、細胞を、Ｍ−ＰＥＲ（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して溶解し、抗カゼインキナーゼ１、抗Ｉｋａｒｏｓ、抗セレブロンおよび抗ベータ−チューブリン抗体を使用してウェスタンブロットを行った。
図１４Ａは、ＰＢＭＣにおける、抗ＣＤ３誘発性ＩＬ−２分泌を表す。ＰＢＳ中の１ｕｇ／ｍｌの抗ＣＤ３抗体とともに一晩インキュベートすることにより、９６ウェルプレートを抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）抗体でコーティングした。ＰＢＭＣ（ドナー１）は、上記の通り調製し、続いて、ウェルあたり３００，０００〜７５０，０００個の細胞で抗ＣＤ３抗体がコーティングされた９６−ウェルプレートにプレート培養した後、表示濃度のＤＭＳＯのみ、ポマリドミド（Ｐｏｍ）、レナリドミド（ｌｅｎ）、化合物１０または化合物３０を添加した。７２時間後、製造業者のプロトコールに従って、ＩＬ−２Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅアッセイを使用して上澄み液を分析した。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物の活性は、ＤＭＳＯ対照の百分率として測定する。
図１４Ｂは、ＰＢＭＣにおける、抗ＣＤ３誘発性ＩＬ−２分泌を表す。ＰＢＳ中の１ｕｇ／ｍｌの抗ＣＤ３抗体とともに一晩インキュベートすることにより、９６ウェルプレートを抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）抗体でコーティングした。ＰＢＭＣ（ドナー２）は、上記の通り調製し、続いて、ウェルあたり３００，０００〜７５０，０００個の細胞で抗ＣＤ３抗体がコーティングされた９６−ウェルプレートにプレート培養した後、表示濃度のＤＭＳＯのみ、ポマリドミド（Ｐｏｍ）、レナリドミド（ｌｅｎ）、化合物１０または化合物３０を添加した。７２時間後、製造業者のプロトコールに従って、ＩＬ−２Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅアッセイを使用して上澄み液を分析した。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物の活性は、ＤＭＳＯ対照の百分率として測定する。
図１４Ｃは、表示濃度の対照（ＤＭＳＯまたはＬＰＳのみ）、化合物Ａまたは化合物３１を投薬した１８時間後の、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）により刺激を受けたヒトＰＢＭＣにおけるＴＮＦアルファ活性を表す。
図１４Ｄは、表示濃度の対照（ＤＭＳＯまたはＬＰＳのみ）、化合物Ａまたは化合物３１を投薬した１８時間後の、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）により刺激を受けたヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−６活性を表す。
図１４Ｅは、表示濃度の対照（ＤＭＳＯまたはＬＰＳのみ）、化合物Ａまたは化合物３１を投薬した１８時間後の、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）により刺激を受けたヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−１ベータ活性を表す。
詳細な説明
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
を提供する。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているアミド、任意選択で置換されているエステル、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミド、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミド、任意選択で置換されているスルホネート、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、それぞれＨである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれもＨではない。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、それぞれジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれもジュウテリウムではない。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、それぞれハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれもハロゲンではない。
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ニトロである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているアミドである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているエステルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているスルホネートである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないアミドである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないエステルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＳ−スルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＮ−スルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないスルホネートである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ３〜Ｃ８カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されているアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ニトロである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２は、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されているアミドである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されているエステルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されているスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されているスルホネートである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないアミドである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないエステルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＳ−スルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＮ−スルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないスルホネートである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ３〜Ｃ８カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されているアミノである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていないアミノである。一部の実施形態では、Ｒ３は、ニトロである。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シアノである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されているアミドである。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されているエステルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されているスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されているスルホネートである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていないアミドである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていないエステルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていないスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていないＳ−スルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていないＮ−スルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていないスルホネートである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていないＣ３〜Ｃ８カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていないＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていないＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているアミノである。一部の実施形態では、Ｒ４は、置換されていないアミノである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ニトロである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ４は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４は、シアノである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているアミドである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているエステルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているスルホネートである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、置換されていないアミドである。一部の実施形態では、Ｒ４は、置換されていないエステルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、置換されていないスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、置換されていないＳ−スルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ４は、置換されていないＮ−スルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ４は、置換されていないスルホネートである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ４は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、置換されていないＣ３〜Ｃ８カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ４は、置換されていないＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、置換されていないＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、オキソ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。一部の実施形態では、Ｒ５は、オキソである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていないＣ３〜Ｃ８カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていないＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていないＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから選択される。一部の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ５）２である。一部の実施形態では、ＸはＣＨ（Ｒ５）である。一部の実施形態では、ＸはＣＨ２である。一部の実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。一部の実施形態では、ＸはＣ＝Ｓである。
一部の実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ２から選択される。一部の実施形態では、Ｑは、ＣＨ２およびＣ＝Ｏから選択される。一部の実施形態では、ＱはＣ（Ｒ５）２である。一部の実施形態では、ＱはＣＨ（Ｒ５）である。一部の実施形態では、ＱはＣＨ２である。一部の実施形態では、ＱはＣ＝Ｏである。一部の実施形態では、ＱはＣ＝Ｓである。一部の実施形態では、ＱはＳ＝Ｏである。一部の実施形態では、ＱはＳＯ２である。
一部の実施形態では、ｎは、１または２である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
または上述のものの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および組合せから選択される。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物に関する定義は、上で説明したものと同じである。
一部の実施形態は、タンパク質の機能もしくは不均衡に関連する疾患、障害または状態を処置する、改善するまたは予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、タンパク質の機能もしくは不均衡に関連する疾患、障害または状態を処置する、改善するまたは予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。式（Ｉ）の化合物に関する定義は、上で説明したものと同じである。
一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病およびがんから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、第２の治療剤と組み合わせて投与される。
一部の実施形態は、タンパク質活性、例えばサイトカイン活性、ａｉｏｌｏｓ活性および／またはｉｋａｒｏｓ活性を阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物に接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、サイトカイン活性を阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物に接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、ａｉｏｌｏｓ活性を阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物に接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、ｉｋａｒｏｓ活性を阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物に接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、細胞−細胞接着を阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物に接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、細胞−細胞接着をモジュレートする方法であって、１つまたは複数の細胞を式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物に接触させるステップを含む方法を提供する。式（Ｉ）の化合物に関する定義は、上で説明したものと同じである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、第２の治療剤と組み合わせて投与される。
一部の実施形態は、タンパク質機能不全に関連する疾患、障害または状態を処置する、改善するまたは予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、上記処置、改善、または予防を必要とする被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ−アミド、任意選択で置換されているＮ−アミド、任意選択で置換されているエステル、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミド、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミド、任意選択で置換されているスルホネート、任意選択で置換されているＯ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−カルバミル、任意選択で置換されているＯ−カルバミル、任意選択で置換されているウレア、任意選択で置換されているチオウレア、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、オキソ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ２からなる群から選択される。一部の実施形態では、ｎは、１または２である。
一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、カゼインキナーゼ１に関連する。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、がんである。一部の実施形態では、がんは、白血病、リンパ腫、膀胱がん、骨がん、胃がん、結腸直腸がん、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ ｃａｎｃｅｒ）、乳がん、子宮頚がん、肉腫、眼がん、口腔がん、腎がん、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、転移性がん、黒色腫、中皮腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、精巣がん、喉頭がん、甲状腺がん、子宮がんから選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、第２の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤からなる群から選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗がん剤である。
一部の実施形態では、Ｑは、ＣＨ２およびＣ＝Ｏからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＱはＣＨ２である。一部の実施形態では、ＱはＣ＝Ｏである。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、ＸはＣＨ２である。一部の実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。
一部の実施形態では、Ｒ１はＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ１はＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１はクロロである。一部の実施形態では、Ｒ１はメトキシである。一部の実施形態では、Ｒ２はＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ２はＮＯ２である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物の形態にある。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ立体配置を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ立体配置を有する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
、上述のものの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、上記処置、改善、または予防を必要とする被験体は、野生型ｐ５３を有することが既知である。一部の実施形態では、上記処置、改善、または予防を必要とする被験体は、異常なカゼインキナーゼ１を有することが既知である。
好ましい実施形態の化合物の１つまたは複数は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、互変異性体またはプロドラッグの形態で提供することができる。一部の実施形態は、治療有効量の化合物を含む医薬組成物中で提供することができる。一部の実施形態では、医薬組成物はまた、少なくとも１つの薬学的に許容される不活性成分も含有する。医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、口内投与、吸入、経鼻投与、局所投与、経皮投与、眼科的投与または耳投与用に製剤化され得る。医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、吸入剤、点鼻噴霧液剤、坐剤、懸濁剤、ゲル剤、コロイド剤、分散剤、液剤、エマルション剤、軟膏剤、ローション剤、点眼剤または点耳剤の形態であり得る。
好ましい実施形態の医薬組成物は、好ましい実施形態の化合物以外の、１つまたは複数の追加の治療活性剤をさらに含むことができる。このような活性物質は、以下に限定されないが、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤を含むことができる。
本明細書に記載されている化合物、方法および組成物の他の目的、特色および利点は、以下の詳細な説明から明白になろう。しかし、本開示の趣旨および範囲内の様々な変更および修正は、この詳細な説明から当業者に明らかになるので、詳細な説明および具体例は、具体的な実施形態を示しながら、例示により提示されているに過ぎないことを理解すべきである。
定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照されている特許、出願、公開出願および他の刊行物はすべて、特に明記されていない限り、それらの全体が参照により組み込まれている。本明細書における用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記されていない限り、このセクション中の定義が優先する。単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本明細書および添付されている特許請求の範囲において使用する場合、文脈が特に明白に示さない限り、複数の参照物を含む。特に示さない限り、質量分光測定法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理学の従来の方法が用いられる。「または」または「および」の使用は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる（including）」、ならびに「含む（include）」、「含む（includes）」および「含まれている（included）」などの他の形態の使用は、限定するものではない。用語「含む（comprise(s)）」および「含んでいる（comprising）」は、移行句中または特許請求の範囲の本体中に関わらず、本明細書で使用する場合、オープンエンドの意味を有するものとして解釈されたい。すなわち、上記用語は、句「少なくとも有する（having at least）」または「少なくとも含んでいる（including at least）」と同義的に解釈されたい。用語「含んでいる（comprising）」は、プロセスの文脈において使用される場合、プロセスが、少なくとも記載されているステップを含むが、追加のステップを含んでもよいことを意味する。用語「含んでいる（comprising）」は、化合物、組成物またはデバイスの文脈において使用される場合、化合物、組成物またはデバイスが、少なくとも記載されている特色または構成要素を含むが、追加の特色または構成要素を含んでもよいことを意味する。
本明細書において使用されるセクションの見出しは、整理目的に過ぎず、記載されている主題を限定するものとして解釈すべきではない。
本明細書で使用する場合、一般的な有機物の略語は、以下の通り定義される：
℃ 摂氏度の温度
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｇ グラム
ｈまたはｈｒ 時間
ＩＬ インターロイキン
ＬＰＳ リポポリサッカライド
Ｍ−ＣＳＦ マクロファージコロニー刺激因子
ＭＳ 質量分析法
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
ＰＢＭＣ 末梢血単核細胞
ＰＧ 保護基
ｐｐｔ 沈殿物
ｐｓｉ ポンド／平方インチ
ＲＰＭＩ ロズウェルパーク記念研究所培地
ｒｔ 室温
ＴＮＦ 腫瘍壊死因子
μＬ マイクロリットル
ｗｔ． 重量
用語「タンパク質機能不全」とは、本明細書で使用する場合、その所期の生物学的機能を適切に発揮していないタンパク質（単数または複数）を指す。例えば、構造／機能における過剰発現または過少発現、および変異は、タンパク質機能不全を構成する。同様に、正常に発現して、正常に機能するが、その所期の生物学的機能を発揮する（すなわち、腫瘍成長を抑制する）ことができないタンパク質（単数または複数）も、機能不全を起こしているタンパク質である。
用語「タンパク質ホメオスタシス」とは、本明細書で使用する場合、タンパク質（単数または複数）の生理学的レベルの正常な範囲を指す。
用語「共投与」および同様の用語は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、単一患者への選択された治療剤の投与を非限定的に指し、活性物質が、同一もしくは異なる投与経路により投与されるか、または同一もしくは異なる時間に投与される、処置レジメンを含むことが意図されている。
用語「有効量」および「治療有効量」は、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、処置される疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状をある程度、軽減するのに十分な量の活性物質または化合物が投与されることを非限定的に指す。結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の低減および／または緩和、あるいは生物系の任意の他の所望の改変とすることができる。例えば、治療的に使用するための「有効量」は、疾患の症状の臨床的に大幅な低下をもたらすのに必要な、本明細書において開示されている化合物を含む組成物の量である。任意の個体の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技法を使用して決定することができる。薬物が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または対応する外国の医薬品庁により承認されている場合、「治療有効量」とは、特定された疾患または状態を処置するために、ＦＤＡまたはその対応する外国の医薬品庁により承認されている投薬量を任意選択で指す。
用語「医薬組合せ」は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、１つ超の活性成分を混合または組み合わせて得られる生成物を非限定的に指し、活性成分の固定組合せと非固定組合せの両方を含む。用語「固定組合せ」は、活性成分、例えば好ましい実施形態の化合物および共作用物質（co-agent）の両方を、単一の実体または投薬量の形態で、患者に同時に投与することを意味する。用語「非固定組合せ」は、活性成分、例えば好ましい実施形態の化合物および共作用物質を、特定の介入時間制限を設けずに、同時に（simultaneously）、一緒に（concurrently）または逐次的に、のいずれかで、個別の実体として患者に投与することを意味し、この場合、このような投与は、患者の身体において、２つの化合物の有効レベルをもたらす。後者は、カクテル療法、例えば３つまたはそれ超の活性成分の投与にも当てはまる。
本明細書で使用する場合、非限定的に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０などの任意の「Ｒ」基は、示されている原子に結合することができる置換基を表す。Ｒ基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。２つの「Ｒ」基が、「一緒になって」と記載されている場合、Ｒ基、およびそれらが結合している原子は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成することができる。例えば、非限定的に、Ｒ２およびＲ３、またはＲ２、Ｒ３もしくはＲ４とそれが結合している原子が、「一緒になって」または「一緒に連結して」と示されている場合、それらは、互いに共有結合により結合して、環：
を形成することを意味する。
基が、「任意選択で置換されている」と記載されている場合はいつでも、その基は、置換されていなくても、示されている置換基のうちの１つまたは複数で置換されていてもよい。同様に、基が「置換されていないか、または置換されている」と記載されている場合、置換されていれば、置換基は、示されている置換基のうちの１つまたは複数から選択されてもよい。置換基が示されていない場合、示されている「任意選択で置換されている」または「置換されている」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基ならびにそれらの保護誘導体から個別にかつ独立して選択される、１つまたは複数の基で、個別にかつ独立して置換されていてもよいことを意味する。
本明細書で使用する場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における炭素原子数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリシクリル基の環における炭素原子数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、アリール環、ヘテロアリール環またはヘテロアリシクリル環は、「ａ」〜「ｂ」個（これらを含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。「ａ」および「ｂ」が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基に関して示されていない場合、これらの定義において記載されている最も幅広い範囲とみなされるべきである。
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、完全な飽和（二重結合も三重結合もない）炭化水素基を含む、直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（本発明において、出現する場合、常に、「１〜２０」などの数値範囲は、所与の範囲中の各整数を指す。例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大で２０個（これを含む）の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数値範囲がなんら示されていない用語「アルキル」の存在にも及ぶ）を有することがある。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中サイズのアルキルであることもある。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであることもある。化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または類似の名称として示すことができる。単なる例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわちアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基には、決して以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」とは、直鎖または分岐炭化水素鎖中に、１つまたは複数の二重結合を含有する、本明細書で定義されているアルキル基を指す。アルケニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「アルキニル」とは、直鎖または分岐炭化水素鎖中に、１つまたは複数の三重結合を含有する、本明細書で定義されているアルキル基を指す。アルキニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」とは、完全に飽和の（二重結合または三重結合がない）単環式または多環式炭化水素環系を指す。環が、２つまたはそれ超の環を含む場合、環は、縮合型で一緒に連結していてもよい。シクロアルキル基は、環中に３〜１０個の原子、または環中に３〜８個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基には、決して以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの環中に１つまたは複数の二重結合を含有する、単環式または多環式炭化水素環系を指すが、二重結合が１つより多く存在する場合、これは、すべての環全体にわたり、完全に非局在化したパイ電子系を形成し得ない（そうでない場合、この基は、本明細書で定義されている「アリール」になる）。環が、２つまたはそれ超の環を含む場合、環は、縮合型で一緒に連結していてもよい。シクロアルケニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキニル」とは、少なくとも１つの環中に１つまたは複数の三重結合を含有する単環式または多環式炭化水素環系を指す。三重結合が１つより多く存在する場合、三重結合は、すべての環全体にわたり、完全に非局在化したパイ電子系を形成し得ない。環が、２つまたはそれ超の環を含む場合、環は、縮合型で一緒に連結していてもよい。シクロアルキニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「カルボシクリル」または「環式ヒドロカルビル」とは、炭素環系のすべてを指す。このような系は、不飽和であり得るか、一部不飽和を含むことができるか、または一部芳香族部分を含有することができるか、またはすべて芳香族であり得る。カルボシクリル基は、３〜３０個の炭素原子を含有することができる。カルボシクリル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「アリール」は、少なくとも１つの環全体にわたり、完全に非局在化したパイ電子系を有する、炭素環式（すべてが炭素）単環式または多環式芳香族環系（例えば、２つの炭素環式環が、化学結合を共有する、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系（例えば、１つもしくは複数のアリール環または非アリール環を有する１つまたは複数のアリール環）を含む）を指す。アリール基中の炭素原子数は、様々となり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例には、以下に限定されないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが含まれる。アリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含む、単環式または多環式環系を指す。このような系は、不飽和であり得るか、一部不飽和を含むことができるか、または一部芳香族部分を含有することができるか、またはすべて芳香族であり得る。ヘテロシクリル基は、３〜３０個の原子を含有することができる。ヘテロシクリル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」とは、１個または複数のヘテロ原子、すなわち、以下に限定されないが、窒素、酸素および硫黄を含めた炭素以外の元素、ならびに少なくとも１つの芳香族環を含有する、単環式または多環式芳香族環系（完全に非局在化しているパイ電子系を有する少なくとも１つの環を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子数は、様々となり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４〜１４個の原子、環中に５〜１０個の原子、または環中に５〜６個の原子を含有することができる。さらに、用語「ヘテロアリール」は、２つの環（例えば、少なくとも１つのアリール環と少なくとも１つのヘテロアリール環、または少なくとも２つのヘテロアリール環）が、少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例には、以下に限定されないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
本明細書で使用する場合、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」とは、炭素原子が１〜５個のヘテロ原子と一緒になって、前記環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式および三環式環系を指す。複素環は、このように位置している１つまたは複数の不飽和結合を任意選択で含有することができるが、完全に非局在化しているパイ電子系は、すべての環全体に発生していない。ヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される。複素環は、１つまたは複数のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含有して、定義が、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミドおよび環式カルバメートなどのオキソ系ならびにチオ系を含むようになることができる。環が、２つまたはそれ超の環を含む場合、環は、縮合型で一緒に連結していてもよい。さらに、ヘテロ脂環式中のいかなる窒素も、四級化されていてもよい。ヘテロアリシクリルまたはヘテロ脂環式基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。このような「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」基の例には、以下に限定されないが、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホンおよびそれらのベンゾ縮合類縁体（例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、３，４−メチレンジオキシフェニル）が含まれる。
「低級アルキレン基」は、その末端炭素原子を介して、分子断片に連結するための結合を形成する、直鎖状−ＣＨ２−テザリング基（tethering group）である。低級アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を含有する。例には、以下に限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が含まれる。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１個または複数の水素を、「置換されている」の定義で列挙されている置換基により置きかえることによって置換され得る。
本明細書で使用する場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」とは、上記の低級アルキレン基を介して、置換基として連結している、上で定義したアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレンおよびアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。例には、以下に限定されないが、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキルおよびナフチルアルキルが含まれる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」とは、上で定義されている低級アルキレン基を介して、置換基として連結している、上で定義されているヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレンおよびヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。例には、以下に限定されないが、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキルおよびイミダゾリルアルキル、ならびにそれらのベンゾ縮合類縁体が含まれる。
「（ヘテロアリシクリル）アルキル」は、上で定義されている低級アルキレン基を介して、置換基として連結している、上で定義されている複素環式またはヘテロ脂環式基である。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレンおよび複素環式またはヘテロシクリルは置換されていても、置換されていなくてもよい。例には、以下に限定されないが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）エチル、（ピペリジン−４−イル）プロピル、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチルおよび（１，３−チアジナン−４−イル）メチルが含まれる。
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」とは、Ｒが、上で定義されているとおり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである、式−ＯＲを指す。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。アルコキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
本明細書で使用する場合、「アシル」とは、カルボニル基を介して、置換基として連結している、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを指す。例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが含まれる。アシルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数の水素原子が、ヒドロキシ基により置きかえられている、アルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基は、以下に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび２，２−ジヒドロキシエチルを含む。ヒドロキシアルキルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」とは、１個または複数の水素原子が、ハロゲンによって置きかえられている、アルキル基（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキルおよびトリ−ハロアルキル）を指す。このような基には、以下に限定されないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチルが含まれる。ハロアルキルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」とは、１個または複数の水素原子が、ハロゲンによって置きかえられている、アルコキシ基（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシおよびトリ−ハロアルコキシ）を指す。このような基には、以下に限定されないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび１−クロロ−２−フルオロメトキシ、２−フルオロイソブトキシが含まれる。ハロアルコキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」とは、Ｒが、以下に限定されないが、フェニルなどの、上で定義されているとおり、アリールである、ＲＯ−およびＲＳ−を指す。アリールオキシおよびアリールチオのどちらも、置換されていても、置換されていなくてもよい。
「スルフェニル」基とは、Ｒが、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「−ＳＲ」基を指す。スルフェニルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
「スルフィニル」基とは、Ｒが、スルフェニルに関して定義されているものと同じであり得る、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指す。スルフィニルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
「スルホニル」基とは、Ｒが、スルフェニルに関して定義されているものと同じであり得る、「ＳＯ２Ｒ」基を指す。スルホニルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
「Ｏ−カルボキシ」基とは、Ｒが、本明細書で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指す。Ｏ−カルボキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
用語「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」とは、Ｒが、Ｏ−カルボキシに関して定義されているものと同じであり得る、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルおよびＣ−カルボキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
「チオカルボニル」基とは、Ｒが、Ｏ−カルボキシに関して定義されているものと同じであり得る、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指す。チオカルボニルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基とは、Ｘがハロゲンである、「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を指す。
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Ｘがハロゲンであり、ＲＡが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルである、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。
用語「アミノ」とは、本明細書で使用する場合、−ＮＨ２基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を指す。
「シアノ」基とは、「−ＣＮ」基を指す。
用語「アジド」とは、本明細書で使用する場合、−Ｎ３基を指す。
「イソシアナト」基とは、「−ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアナト」基とは、「−ＣＮＳ」基を指す。
「イソチオシアナト」基とは、「−ＮＣＳ」基を指す。
「メルカプト」基とは、「−ＳＨ」基を指す。
「カルボニル」基とは、Ｃ＝Ｏ基を指す。
「Ｓ−スルホンアミド」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｓ−スルホンアミドは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
「Ｎ−スルホンアミド」基とは、ＲおよびＲＡが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−スルホンアミドは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
「Ｏ−カルバミル」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−カルバミルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
「Ｎ−カルバミル」基とは、ＲおよびＲＡが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−カルバミルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
「Ｏ−チオカルバミル」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−チオカルバミルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
「Ｎ−チオカルバミル」基とは、ＲおよびＲＡが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−チオカルバミルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
「Ｃ−アミド」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｃ−アミドは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
「Ｎ−アミド」基とは、ＲおよびＲＡが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−アミドは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
「ウレア」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「−Ｎ（ＲＡＲＢ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）−」基を指す。ウレア基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
「チオウレア」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「−Ｎ（ＲＡＲＢ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）−」基を指す。チオウレア基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などの元素周期表の第７列の放射安定性原子のいずれか１つを意味する。
本明細書に記載されている定義のすべてにおいて、新しい用語を定義するために使用される用語は、本明細書において既に定義されているとおりである。
置換基の数が指定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つまたは複数の置換基が存在してもよい。例えば「ハロアルキル」は、１個もしくは複数の同一または異なるハロゲンを含むことができる。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個または３個の原子を含有する、同一もしくは異なるアルコキシ基のうちの１つまたは複数を含むことができる。
本明細書で使用する場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物の略語は、特に示さない限り、それらの一般的使用、認識されている略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Biochem.１１巻：９４２〜９４４頁（１９７２年）を参照されたい）に従う。
用語「保護基」（単数および複数）とは、本明細書で使用する場合、分子中に存在する基が、望まない化学反応を受けるのを阻止するために、分子に付与される任意の原子または原子群を指す。保護基部分の例は、好適な保護基を開示する限定的な目的のために、どちらも参照により本明細書で援用される、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley & Sons、１９９９年、およびJ.F.W. McOmie、Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press、１９７３年に記載されている。保護基部分は、当該分野から公知の方法論を使用して、それらがある特定の反応条件に安定であり、そして都合の良い段階において容易に除去されるよう、選択することができる。保護基の非限定的なリストには、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルまたはイソブチリル）；アリールアルキルカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはベンゾイル）；置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、安息香酸エステル）；カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）；スルホネート（例えば、トシレートまたはメシレート）；非環式ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環式ケタール（例えば、１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソラン）；非環式アセタール；環式アセタール；非環式ヘミアセタール；環式ヘミアセタール；環式ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）；およびトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；または４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ））が含まれる。
「脱離基」とは、本明細書で使用する場合、化学反応において、別の原子または部分により置きかえられ得る任意の原子または部分を指す。より詳細には、一部の実施形態では、「脱離基」とは、求核置換反応において置きかえられる原子または部分を指す。一部の実施形態では、「脱離基」は、強酸の共役塩基である任意の原子または部分である。好適な脱離基の例には、以下に限定されないが、トシレートおよびハロゲンが含まれる。脱離基の非制限的な特徴および例は、例えば、Organic Chemistry、第２版、Francis Carey（１９９２年）、３２８〜３３１頁；Introduction to Organic Chemistry、第２版、Andrew StreitwieserおよびClayton Heathcock（１９８１年）、１６９〜１７１頁；ならびにOrganic Chemistry、第５版、John McMurry（２０００年）、３９８頁および４０８頁に見いだすことができる。これはすべて、脱離基の特徴および例を開示する限定的目的のため、参照により本明細書に組み込まれている。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、投与される生物への著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物活性および特性を失わせない化合物の塩を非限定的に指す。一部の実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸と反応させることにより得ることができる。薬学的な塩は、化合物を、脂肪族もしくは芳香族カルボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸と反応させることによって得ることもできる。薬学的な塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩；リチウム、ナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウムもしくはアルミニウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどの有機塩基の塩；ならびにアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩；または水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基の塩などの塩を形成させることにより得ることもできる。
用語「溶媒和物」は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、溶媒が、以下に限定されないが、０．５：１、１：１または２：１を含めた、再現可能なモル比で化合物と複合体を形成することを意味することを非限定的に指す。したがって、用語「薬学的に許容される溶媒和物」とは、溶媒が、投与される生物への著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物活性および特性を失わせないものである、溶媒和物を指す。
用語「プロドラッグ」とは、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、より活性ではない形態または不活性形態で患者に投与され得、次いで、ｉｎ ｖｉｖｏでより活性な代謝産物に代謝され得る、化合物または医薬組成物を非限定的に指す。ある特定の実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏで投与すると、プロドラッグは、生物学的、薬学的または治療的に活性な化合物の形態に化学的に変換される。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、１つもしくは複数のステップまたはプロセスにより、生物学的、薬学的または治療的に活性な化合物の形態に酵素により代謝される。
１個または複数のキラル中心を有する、本明細書に記載されている任意の化合物において、絶対立体化学が明確に示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ立体配置もしくはＳ立体配置、またはそれらの混合物のものであり得ることが理解される。したがって、本明細書において提供されている化合物は、鏡像異性体として純粋であり得るか、鏡像異性体的に富化され得るか、または立体異性体混合物であり得、すべてのジアステレオマー型および鏡像異性型を含む。さらに、ＥまたはＺとして定義され得る幾何異性体を生じさせる１つまたは複数の二重結合を有する、本明細書に記載されている任意の化合物において、各二重結合は、独立して、ＥまたはＺ、それらの混合物であり得ることが理解される。立体異性体は、所望の場合、立体選択的合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。
同様に、記載されている任意の化合物において、すべての互変異性型も、含まれることが意図されていることが理解される。
置換基が、ジラジカル（すなわち、分子の残りに２つの結合点を有する）として図示される場合は常に、置換基は、特に示さない限り、任意の方向性をもつ立体配置で結合され得ることを理解されたい。したがって、例えば、−ＡＥ−または
として図示される置換基は、Ａが分子の一番左側の結合点において結合しているように配向している置換基、およびＡが、分子の一番右側の結合点において結合している場合を含む。
本明細書において開示されている化合物は、満たされていない原子価を有している場合、原子価は、水素および／またはジュウテリウムにより満たされることになることを理解すべきである。
本明細書に記載されている化合物は、同位体により、または以下に限定されないが、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識もしくは化学発光標識の使用を含めた別の他の手段によって標識され得ることが理解される。ジュウテリウムなどの同位体による置換は、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加または投薬必要量の低減などの、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利点をもたらすことがある。化合物構造において示されている各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含むことができる。例えば、化合物構造において、水素原子は、明示的に開示されているか、または化合物に存在していることが理解され得る。水素原子が存在していてもよい化合物の任意の位置において、水素原子は、以下に限定されないが、水素−１（プロチウム）、水素−２（ジュウテリウム）および水素−３（トリチウム）を含めた、任意の水素同位体であり得る。したがって、化合物に対する本明細書における言及は、文脈が特に明確に示さない限り、すべての可能な同位体型を包含する。
本明細書に記載されている方法および製剤は、結晶形態、アモルファス相、ならびに／または好ましい実施形態の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、および配座異性体（conformer）、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の代謝産物および活性代謝産物の使用を含むことが理解される。配座異性体（conformer）は、配座異性体（conformational isomer）である構造である。立体配座（conformational isomerism）は、同じ構造式を有するが、回転する結合の回りの原子の立体配座（conformation）が異なる分子（配座異性体（conformer））の現象である。具体的な実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、無溶媒和物形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のどちらかを含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との結晶化プロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、またはアルコレートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。さらに、本明細書において提供される化合物は、無溶媒和物形態および溶媒和物形態で存在することができる。一般に、溶媒和物形態は、本明細書において提供される化合物および方法の目的のために、無溶媒和物形態と等価であるとみなされる。好ましい実施形態の化合物が提供され得る他の形態は、アモルファス形態、ミル粉砕形態およびナノ粒子形態を含む。
同様に、好ましい実施形態の化合物などの、本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載されている形態のいずれか（例えば、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、結晶形態、アモルファス形態、溶媒和物形態、鏡像異性型、互変異性型など）にある化合物を含むことが理解される。
追加の治療剤
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される担体および第２の治療剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態は、サイトカイン活性、ａｉｏｌｏｓ活性および／またはｉｋａｒｏｓ活性を含めたタンパク質活性を阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物に接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、サイトカイン活性を阻害する方法であって、細胞を、第２の治療剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物に接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、ａｉｏｌｏｓ活性を阻害する方法であって、細胞を、第２の治療剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物に接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、ｉｋａｒｏｓ活性を阻害する方法であって、細胞を、第２の治療剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物に接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、細胞−細胞接着をモジュレートする方法であって、細胞を、第２の治療剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物に接触させるステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態は、タンパク質の機能もしくは不均衡に関連する疾患、障害または状態を処置する、改善するまたは予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、タンパク質の機能もしくは不均衡に関連する疾患、障害または状態を処置する、改善するまたは予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を第２の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、サイトカインに関連する疾患、障害または状態を処置する、改善するまたは予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を第２の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、ｉｋａｒｏｓに関連する疾患、障害または状態を処置する、改善するまたは予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を第２の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、ａｉｏｌｏｓに関連する疾患、障害または状態を処置する、改善するまたは予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を第２の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、細胞−細胞接着に関連する疾患、障害または状態を処置する、改善するまたは予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を第２の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、非ステロイド系抗炎症剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗がん剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫刺激剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫抑制剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗体である。
一部の実施形態では、第２の治療剤は、アスピリン；ジフルニサル；サルサレート；アセトアミノフェン；イブプロフェン；デクスイブプロフェン；ナプロキセン；フェノプロフェン；ケトプロフェン；デクスケトプロフェン；フルルビプロフェン；オキサプロジン；ロキソプロフェン；インドメタシン；トルメチン；スリンダク；エトドラク；ケトロラク；ジクロフェナク；アセクロフェナク；ナブメトン；エノール酸（enolic acid）；ピロキシカム；メロキシカム；テノキシカム；ドロキシカム；ロルノキシカム；イソキシカム；メフェナム酸；メクロフェナム酸；フルフェナム酸；トルフェナム酸；スルホンアニリド；クロニキシン；リコフェロン；デキサタサゾン；およびプレドニゾンから選択される。
一部の実施形態では、第２の治療剤は、メクロレタミン；シクロホスファミド；メルファラン；クロラムブシル；イホスファミド；ブスルファン；Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレア（ＭＮＵ）；カルムスチン（ＢＣＮＵ）；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；セムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）；フォテムスチン；ストレプトゾトシン；ダカルバジン；ミトゾロミド；テモゾロミド；チオテパ；マイトマイシン；ジアジクオン（ＡＺＱ）；シスプラチン；カルボプラチン；およびオキサリプラチンから選択される。
一部の実施形態では、第２の治療剤は、ビンクリスチン；ビンブラスチン；ビノレルビン；ビンデシン；ビンフルニン；パクリタキセル；ドセタキセル；エトポシド；テニポシド；トファシチニブ；イキサベピロン；イリノテカン；トポテカン；カンプトテシン；ドキソルビシン；ミトキサントロン；およびテニポシドから選択される。
一部の実施形態では、第２の治療剤は、アクチノマイシン；ブレオマイシン；プリカマイシン；マイトマイシン；ダウノルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ピラルビシン；アクラルビシン；ミトキサントロン；シクロホスファミド；メトトレキセート；５−フルオロウラシル；プレドニゾロン；フォリン酸；メトトレキセート；メルファラン；カペシタビン；メクロレタミン；ウラムスチン；メルファラン；クロラムブシル；イホスファミド；ベンダムスチン；６-メルカプトプリン；およびプロカルバジンから選択される。
一部の実施形態では、第２の治療剤は、クラドリビン；ペメトレキセド；フルダラビン；ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；ネララビン；クラドリビン；クロファラビン；イタラビン（ytarabine）；デシタビン；シタラビン；シタラビンリポソーム；プララトレキセート；フロクスウリジン；フルダラビン；コルヒチン；チオグアニン；カバジタキセル；ラロタキセル；オルタタキセル；テセタキセル；アミノプテリン；ペメトレキセド；プララトレキセート；ラルチトレキセド；ペメトレキセド；カルモフール；およびフロクスウリジンから選択される。
一部の実施形態では、第２の治療剤は、アザシチジン；デシタビン；ヒドロキシカルバミド；トポテカン；イリノテカン；ベロテカン；テニポシド；アクラルビシン；エピルビシン；イダルビシン；アムルビシン；ピラルビシン；バルルビシン；ゾルビシン；ミトキサントロン；ピクサントロン；メクロレタミン；クロラムブシル；プレドニムスチン；ウラムスチン；エストラムスチン；カルムスチン；ロムスチン；フォテムスチン；ニムスチン；ラニムスチン；カルボクオン；チオテパ；トリアジクオン；およびトリエチレンメラミンから選択される。
一部の実施形態では、第２の治療剤は、ネダプラチン；サトラプラチン；プロカルバジン；ダカルバジン；テモゾロミド；アルトレタミン；ミトブロニトール；ピポブロマン；アクチノマイシン；ブレオマイシン；プリカマイシン；アミノレブリン酸；アミノレブリン酸メチル；エファプロキシラル；タラポルフィン；テモポルフィン；ベルテポルフィン；アルボシジブ（alvocidib）；セリシクリブ；パルボシクリブ；ボルテゾミブ；カルフィルゾミブ；アナグレリド；マソプロコール；オラパリブ；ベリノスタット；パノビノスタット；ロミデプシン；ボリノスタ（vorinosta）；イデラリシブ；アトラセンタン；ベキサロテン；テストラクトン；アムサクリン；トラベクテジン；アリトレチノイン；トレチノイン；デメコルシン；エルサミトルシン；エトグルシド；ロニダミン；ルカントン；ミトグアゾン；ミトタン；オブリメルセン；オマセタキシンメペスクシネート；およびエリブリンから選択される。
一部の実施形態では、第２の治療剤は、アザチオプリン；ミコフェノール酸；レフルノミド；テリフルノミド；タクロリムス；シクロスポリン；ピメクロリムス；アベチムス；グスペリムス；レナリドミド；ポマリドミド；サリドマイド；アナキンラ；シロリムス；エベロリムス；リダフォロリムス；テムシロリムス；ウミロリムス；ゾタロリムス；エクリズマブ；アダリムマブ；アフェリモマブ；セルトリズマブペゴル；ゴリムマブ；インフリキシマブ；ネレリモマブ（nerelimomab）；メポリズマブ；オマリズマブ；ファラリモマブ（faralimomab）；エルシリモマブ（elsilimomab）；レブリキズマブ；ウステキヌマブ；エタネルセプト；オテリキシズマブ；テプリズマブ；ビシリズマブ（visilizumab）；クレノリキシマブ（clenoliximab）；ケリキシマブ（keliximab）；ザノリムマブ；エファリズマブ；エルリズマブ（erlizumab）；オビヌツズマブ；リツキシマブ；およびオクレリズマブから選択される。
一部の実施形態では、第２の治療剤は、パスコリズマブ；ゴミリキシマブ（gomiliximab）；ルミリキシマブ；テネリキシマブ（teneliximab）；トラリズマブ（toralizumab）；アセリズマブ（aselizumab;）；ガリキシマブ；ガビリモマブ（gavilimomab）；ルプリズマブ（ruplizumab）；ベリムマブ；ブリシビモド（blisibimod）；イピリムマブ；トレメリムマブ；ベルチリムマブ（bertilimumab）；レルデリムマブ（lerdelimumab）；メテリムマブ（metelimumab）；ナタリズマブ；トシリズマブ；オドゥリモマブ（odulimomab）；バシリキシマブ；ダクリズマブ；イノリモマブ（inolimomab）；ゾリモマ（zolimoma）；アトロリムマブ（atorolimumab）；セデリズマブ（cedelizumab）；フォントリズマブ；マスリモマブ（maslimomab）；モロリムマブ（morolimumab）；ペキセリズマブ（pexelizumab）；レスリズマブ；ロベリズマブ；シプリズマブ；タリズマブ；テリモマブ（telimomab）；バパリキシマブ（vapaliximab）；ベパリモマブ（vepalimomab）；アバタセプト；ベラタセプト；ペグスネルセプト；アフリベルセプト；アレファセプト；およびリロナセプトから選択される。
投薬レジメン
一部の実施形態では、約１ｍｇ〜約５グラムの式（Ｉ）の化合物が毎日投与される。一部の実施形態では、約２ｍｇ〜約２グラムの式（Ｉ）の化合物が毎日投与される。一部の実施形態では、約５ｍｇ〜約１グラムの式（Ｉ）の化合物が毎日投与される。一部の実施形態では、約１０ｍｇ〜約８００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物が毎日投与される。一部の実施形態では、約２０ｍｇ〜約６００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物が毎日投与される。一部の実施形態では、約３０ｍｇ〜約４００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物が毎日投与される。一部の実施形態では、約４０ｍｇ〜約２００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物が毎日投与される。一部の実施形態では、約５０ｍｇ〜約１００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物が毎日投与される。
一部の実施形態では、約１ｍｇ〜約５グラムの式（Ｉ）の化合物が毎週投与される。一部の実施形態では、約２ｍｇ〜約２グラムの式（Ｉ）の化合物が毎週投与される。一部の実施形態では、約５ｍｇ〜約１グラムの式（Ｉ）の化合物が毎週投与される。一部の実施形態では、約１０ｍｇ〜約８００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物が毎週投与される。一部の実施形態では、約２０ｍｇ〜約６００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物が毎週投与される。一部の実施形態では、約３０ｍｇ〜約４００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物が毎週投与される。一部の実施形態では、約４０ｍｇ〜約２００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物が毎週投与される。一部の実施形態では、約５０ｍｇ〜約１００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物が毎週投与される。
一部の実施形態では、約１ｍｇ〜約５グラムの式（Ｉ）の化合物が処置の各サイクルに投与される。一部の実施形態では、約２ｍｇ〜約２グラムの式（Ｉ）の化合物が処置の各サイクルに投与される。一部の実施形態では、約５ｍｇ〜約１グラムの式（Ｉ）の化合物が処置の各サイクルに投与される。一部の実施形態では、約１０ｍｇ〜約８００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物が処置の各サイクルに投与される。一部の実施形態では、約２０ｍｇ〜約６００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物が処置の各サイクルに投与される。一部の実施形態では、約３０ｍｇ〜約４００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物が処置の各サイクルに投与される。一部の実施形態では、約４０ｍｇ〜約２００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物が処置の各サイクルに投与される。一部の実施形態では、約５０ｍｇ〜約１００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物が処置の各サイクルに投与される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１日に少なくとも１回、投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１日に少なくとも２回、投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１日に少なくとも３回、投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は１日に少なくとも４回、投与される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、週に少なくとも１回、投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、週に少なくとも２回、投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、週に少なくとも３回、投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、週に少なくとも４回、投与される。
一部の実施形態では、処置の各サイクルは、１日間、続く。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、２日間、続く。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、３日間、続く。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、４日間、続く。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、５日間、続く。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、６日間、続く。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、７日間、続く。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、８日間、続く。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、９日間、続く。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、１０日間、続く。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、１１日間、続く。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、１２日間、続く。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、１３日間、続く。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、１４日間、続く。
一部の実施形態では、処置の各サイクルは、式（Ｉ）の化合物の投与間に、少なくとも１日間、有する。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、式（Ｉ）の化合物の投与間に、少なくとも２日間、有する。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、式（Ｉ）の化合物の投与間に、少なくとも３日間、有する。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、式（Ｉ）の化合物の投与間に、少なくとも４日間、有する。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、式（Ｉ）の化合物の投与間に、少なくとも５日間、有する。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、式（Ｉ）の化合物の投与間に、少なくとも６日間、有する。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、式（Ｉ）の化合物の投与間に、少なくとも７日間、有する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１０分間かけて静脈内に提供される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約２０分間かけて静脈内に提供される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約３０分間かけて静脈内に提供される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１時間かけて静脈内に提供される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１．５時間かけて静脈内に提供される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約２時間かけて静脈内に提供される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約２．５時間かけて静脈内に提供される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約３時間かけて静脈内に提供される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約３．５時間かけて静脈内に提供される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約４時間かけて静脈内に提供される。
追加の実施形態は、以下の実施例においてさらに詳細に開示されており、これらの実施形態は、決して、特許請求の範囲を制限することを意図するものではない。
本明細書において開示されている化合物の特性決定は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ−５００およびＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ−５００ＮＭＲ分光計およびＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＰＥ−ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ−１５０質量分析計で実施した。
合成
５−ニトロ−２−［（３Ｓ）−２−オキソアゼパン−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１２）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−ニトロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（０．６００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）と酢酸（２ｍＬ）との混合物に、（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（０．３９８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃で一晩、撹拌した。次いで、反応混合物に、酢酸ナトリウム（０．３８２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）および追加の酢酸（４ｍＬ）を添加した。溶液を７０℃で１日間、継続して加熱した後、室温まで冷却し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）により洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムにより乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（０．４６６ｇ、４９％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３０４。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (d, 1H, J = 0.017), 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 0.017), 4.90 (dd, 1H, J = 0.021), 3.24 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.32 (m, 1H).
２−［（３Ｓ）−２，７−ジオキソアゼパン−３−イル］−５−ニトロ−イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１３）
硫酸（０．５ｍＬ）、水（１ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中の５−ニトロ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１００ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の混合物に、過マンガン酸カリウム（０．２６１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１日間、撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、有機層を水（３×５０ｍＬ）、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）により洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムにより乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体（０．０４９ｇ、４７％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３１８。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.67 (d, J = 0.17), 8.56 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 0.16), 5.30 (dd, 1H, J = 0.24), 3.15 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.89 (m, 1H).
５−アミノ−２−［（３Ｓ）−２−オキソアゼパン−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１４）
５−ニトロ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０３０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、次いで、溶液に１０秒間、水素ガスを吹き込んだ。溶液に１０重量％炭素担持パラジウム（０．０２０ｇ）を添加し、混合物を２０〜４０ｐｓｉの水素下で３時間、水素化した。混合物をセライトにより濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を薄黄色固体（０．０２４ｇ、８９％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）２７４。
５−ニトロ−２−［（３Ｓ）−２−オキソアゼパン−３−イル］イソインドリン−１−オン（化合物６）
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−４−ニトロ−安息香酸メチル（１．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（０．４６８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１日間、撹拌した。次いで、溶液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を氷浴中で、１０分間、冷却した。得られた沈殿物を濾過し乾燥して、表題化合物をオフホワイトの固体（０．８６４ｇ、８２％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）３１２。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 0.016), 7.93 (d, 1H, J = 0.016), 7.86 (bs, 1H), 4.94 (d, 1H, J = 0.022), 4.82 (d, 1H, J = 0.036), 4.61 (d, 1H, J = 0.036), 3.26 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.30 (m, 1H).
２−［（３Ｓ）−２−オキソアゼパン−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１５）
上記の方法を使用し、表題化合物を白色固体（０．２１９ｇ、６３％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）２５９。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (dd, 2H, J = 0.011), 7.70 (dd, 2H, J = 0.011), 5.97 (bs, 1H), 4.94 (dd, 1H, J = 0.024). 3.31 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.69 (m, 1H).
２−［（３Ｓ）−２，７−ジオキソアゼパン−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１）
上記の方法を使用し、表題化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）により粗生成物を精製して、表題化合物を白色固体（０．０６８ｇ、６５％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）２７３。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 5.23 (dd, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.95 (m, 1H).
５−アミノ−２−［（３Ｓ）−２，７−ジオキソアゼパン−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物２）
上記の方法を使用し、表題化合物を黄色固体（０．００９ｇ、３３％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）２８８。
４−ニトロ−２−［（３Ｓ）−２−オキソアゼパン−３−イル］イソインドリン−１−オン（化合物３）
上記の方法を使用し、表題化合物をオフホワイトの固体（３２６ｇ、５６％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）３１２。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.45 (d, 1H, J = 0.016), 8.15 (d, 1H, J = 0.015), 7.88 (bs, 1H), 7.82 (dd, 1H, J = 0.016), 5.12 (d, 1H, J = 0.038), 4.96 (d, 1H, J = 0.023), 4.92 (d, 1H, J = 0.038), 3.26 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.31 (m, 1H).
４−アミノ−２−［（３Ｓ）−２−オキソアゼパン−３−イル］イソインドリン−１−オン（化合物４）
上記の方法を使用し、表題化合物を淡黄色固体（０．０１３ｇ、７３％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）２６０。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78 (bs, 1H), 7.14 (dd, 1H, J = 0.016), 6.86 (d, 1H, J = 0.015), 6.75 (d, 1H, J = 0.015), 5.39 (bs, 2H), 4.88 (d, 1H, J = 0.021), 4.50 (d, 1H, J = 0.034), 4.20 (d, 1H, J = 0.034), 3.23 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.31 (m, 1H).
４−ニトロ−２−［（３Ｓ）−２−オキソアゼパン−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物５）
上記の方法を使用し、表題化合物を淡黄色固体（０．４６０ｇ、４９％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）３２６。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.32 (d, 1H, J = 0.16), 8.31 (d, 1H, J = 0.016), 8.19 (dd, 1H, J = 0.015), 7.95 (bs, 1H), 4.86 (dd, 1H, J = 0.023), 3.23 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.34 (m, 1H).
５−アミノ−２−［（３Ｓ）−２−オキソアゼパン−３−イル］イソインドリン−１−オン（化合物７）
上記の方法を使用し、表題化合物を薄ベージュ色固体（０．０６５ｇ、８７％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）２６０。
４−アミノ−２−［（３Ｓ）−２−オキソアゼパン−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物８）
上記の方法を使用し、表題化合物を黄色固体（０．０３７ｇ、６１％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）２９６。
２−［（３Ｓ）−２，７−ジオキソアゼパン−３−イル］−４−ニトロ−イソインドリン−１，３−ジオン（化合物９）
上記の方法を使用し、表題化合物を得た。粗生成物を得、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）により精製して、表題化合物を白色固体（０．０２５ｇ、２８％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）３４１。
４−アミノ−２−［（３Ｓ）−２，７−ジオキソアゼパン−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１０）
上記の方法を使用し、表題化合物を薄黄色固体（０．０１８ｇ、９４％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）３１０。
２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（化合物１１）
上記の方法を使用し、表題化合物を白色固体（０．１４３ｇ、２５％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）２４５。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (bs, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 0.15), 7.60 (d, 2H, J = 0.008), 7.49 (dd, 1H, J = 0.015, 0.008).
４−ニトロ−２−［（３Ｒ）−２−オキソアゼパン−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１７）
本明細書に記載されている方法を使用し、表題化合物をオフホワイトの固体（０．２８６ｇ、５４％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）３２６。
２−［（３Ｒ）−２，７−ジオキソアゼパン−３−イル］−４−ニトロ−イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１８）
上記の方法を使用し、表題化合物をオフホワイトの固体（０．０２５ｇ、２４％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）３４２。
４−アミノ−２−［（３Ｒ）−２−オキソアゼパン−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物１９）
上記の方法を使用し、表題化合物を黄色固体（０．０２２ｇ、９６％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）２７４。
４−アミノ−２−［（３Ｒ）−２，７−ジオキソアゼパン−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（化合物２０）
上記の方法を使用し、表題化合物を黄色固体（０．０１９ｇ、９１％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）３１０。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.76 (bs, 1H), 7.57 (dd, 1H, J = 0.014), 7.01 (d, H, J = 0.014), 6.99 (d, H, J = 0.014), 6.48 (bs, 2H), 5.12 (dd, 1H, J = 0.024), 3.10 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.98 (m, 1H).
（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−２，７−ジオキソ−３−アゼピニル］−２，４−ジアザ−２Ｈ−インデン−１，３−ジオン（化合物１６）
上記の方法を使用し、表題化合物を白色固体（０．２２９ｇ、９％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）２８２。
（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−アゼピニル］−４−メチル−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（化合物２１）
上記の方法を使用し、表題化合物をオフホワイトの固体（０．５２７ｇ、７８％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）２７３。
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−オイル（oyl）］−２，７−アゼピンジオン（化合物２３）
上記の方法を使用し、表題化合物を白色固体（０．０６２ｇ、１７％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）３０９。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 5.20 (dd, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.89 (m, 1H).
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−４−ニトロ−２−イソインドリノイル］−２，７−アゼピンジオン（化合物２９）
湿ったジメチルスルホキシド（ジメチルスルホキシド１０ｍｌに水２滴を添加することにより調製）２００滴を含むフルオロベンゼン（６０ｍＬ）中で、（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−４−ニトロ−２−イソインドリノイル］−２−アゼピノン（１．８１ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）をスラリーにした。デス−マーチンペルヨージナン（４．００ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２．５時間、撹拌した。一旦、室温まで冷却すると、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加した。５分間、撹拌した後、混合物をジクロロメタンに注ぎ入れ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和溶液）の１：１混合液により洗浄し、次いで、塩化ナトリウムの飽和溶液により洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムにより乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー［酢酸エチル／ヘキサン（１：１）から１００％酢酸エチル］により精製した。未反応出発原料（０．４６０ｇ）を回収し、表題化合物をオフホワイトの固体（０．６５０ｇ、４６％の収率）として単離した。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）３２６．２。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 0.016), 8.19 (d, 1H, J = 0.015), 7.84 (t, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.96 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 1H).
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−イソインドリノイル］−２，７−アゼピンジオン（化合物２６）
上記の方法を使用し、表題化合物を白色固体（０．０１５ｇ、１５％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋２３）２８１．３。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 7.49-7.73 (m, 4H), 5.25 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−５−ニトロ−２−イソインドリノイル］−２，７−アゼピンジオン（化合物２７）
上記の方法を使用し、表題化合物を白色固体（０．０３７ｇ、３５％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋２３）３２６．１。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 7.96-8.54 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.83 (m, 1H).
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−５−アミノ−２−イソインドリノイル］−２，７−アゼピンジオン（化合物２８）
上記の方法を使用し、表題化合物をオフホワイトの固体（０．００７ｇ、５０％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋２３）２９６．２。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.63 (m, 2H), 5.79 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.83 (m, 1H).
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−イソインドリノイル］−２，７−アゼピンジオン（化合物３０）
上記の方法を使用し、表題化合物をオフホワイトの固体（０．１００ｇ、８３％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋２３）２９６．２。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.83 (m, 1H).
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−４−メチル−２−イソインドリノイル］−２，７−アゼピンジオン（化合物３１）
上記の方法を使用し、表題化合物を白色固体（０．０４４ｇ、１５％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋２３）２９５．２。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−４−メチル−２−イソインドリノイル］−２−アゼピノン（化合物３２）
上記の方法を使用し、表題化合物をオフホワイトの固体（０．３６８ｇ、３０％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋２３）２８１．４。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (t, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 4.92 (d, 1H), 4.50 (q, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.30 (m, 1H).
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−４−クロロ−２−イソインドリノイル］−２，７−アゼピンジオン（化合物３３）
上記の方法を使用し、表題化合物を白色固体（０．０２０ｇ、１２％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋２３）３１５．６。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.84 (m, 1H).
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−４−メトキシ−２−イソインドリノイル］−２，７−アゼピンジオン（化合物３４）
上記の方法を使用し、表題化合物をオフホワイトの固体（０．０３０ｇ、１８％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）２８９．２。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−５−メチル−２−イソインドリノイル］−２，７−アゼピンジオン（化合物３５）
上記の方法を使用し、表題化合物をオフホワイトの固体（０．０５１ｇ、２１％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）２９５．２。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1 H), 7.60 (d, 2H, J= 0.015), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 0.014), 5.20 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.27(m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.82 (m, 1H)
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−７−メチル−２−イソインドリノイル］−２，７−アゼピンジオン（化合物３６）
上記の方法を使用し、表題化合物をオフホワイトの固体（０．０２５ｇ、１２％収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）２９５．３。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.47 (q, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.98 - 2.09 (m, 2H), 1.82 (m, 1H).
医薬組成物
非経口医薬組成物
注射（皮下、静脈内など）によって投与するために好適な非経口医薬組成物を調製するため、好ましい実施形態の化合物の水溶性塩／可溶性物質自体）／可溶化複合体０．１ｍｇ〜１００ｍｇを滅菌水に溶解し、次いで、０．９％滅菌生理食塩水１０ｍＬと混合する。この混合物を注射により投与するのに好適な投薬単位形態中に組み込む。
注射可能な医薬組成物
注射可能な製剤を調製するため、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの式Ｉの化合物、２．０ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝溶液（０．４Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｍ）（好適なｐＨとするための適量）、水（蒸留、滅菌）（２０ｍＬとなるまで適量）を混合する。水を除く上記の成分のすべてを合わせ、必要な場合わずかに加熱しながら、必要な場合撹拌する。次いで、十分な分量の水を添加する。
経口医薬組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するため、好ましい実施形態の化合物０．１ｍｇ〜１００ｍｇを７５０ｍｇのデンプンと混合する。混合物を硬質ゼラチンカプセルなどの経口投薬単位に配合するか、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇの化合物を、微結晶性セルロースなどの好適な希釈剤、クロスカルメロース（croscaramellose）ナトリウムなどの崩壊剤と一緒に、デンプン溶液などの結合剤溶液と共に造粒し、得られた混合物を乾燥し、滑沢剤を添加し、経口投与に好適な錠剤に圧縮する。
舌下（硬質ロセンジ剤）医薬組成物
硬質ロゼンジ剤などの口内送達用の医薬組成物を調製するため、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの好ましい実施形態の化合物を、４２０ｍｇの粉末糖／マンニトール／キシリトール、または系に溶液の負熱（negative heat）をもたらすような糖、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水および０．４２ｍＬのミント抽出物または他の着香剤と混合する。混合物をブレンドして金型に注ぎ入れ、口内投与に好適なロセンジ剤を形成する。
迅速崩壊性舌下錠剤
迅速崩壊性舌下錠剤は、４８．５重量％の好ましい実施形態の化合物、２０重量％の微結晶性セルロース（ＫＧ−８０２）、口腔内で迅速に圧縮錠剤を溶解させる一助となる、２４．５重量％のマンニトールもしくは改質デキストロースのどちらか一方、または組合せ、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース（５０μｍ）、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することにより調製する。錠剤は、直接打錠（AAPS PharmSciTech.２００６年；７巻（２号）：Ｅ４１頁）により調製する。圧縮錠剤の総重量を１５０ｍｇに維持する。製剤は、三次元手動式ミキサー（Ｉｎｖｅｒｓｉｎａ（登録商標）、Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＡＧ、スイス）を使用することにより、好ましい実施形態の化合物の量を、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）およびマンニトール／改質デキストロースまたは組合せの総分量、ならびに低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）の分量の３分の２と４．５分間、混合することにより調製する。ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）のすべて、およびＬ−ＨＰＣの分量の残りの３分の１を添加し、３０秒後、混合を終了する。
吸入用医薬組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するため、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの好ましい実施形態の化合物を５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。吸入投与するのに好適なネブライザーなどの吸入送達用ユニットに、混合物を入れる。
ネブライザー用懸濁医薬組成物
別の実施形態では、好ましい実施形態の化合物（０．１ｍｇ〜１００ｍｇ）を滅菌水（１００ｍＬ）に懸濁する。Ｓｐａｎ８５（１ｇ）を添加した後、デキストロース（５．５ｇ）およびアスコルビン酸（１０ｍｇ）を添加する。塩化ベンザルコニウム（１：７５０の水溶液３ｍＬ）を添加し、リン酸緩衝液によりｐＨを７に調節する。懸濁液を滅菌ネブライザーに充填する。
経皮パッチ剤用医薬組成物
経皮送達用の医薬組成物を調製するため、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの好ましい実施形態の化合物を、片側に粘着面を有するパッチ剤に埋め込むか、または付着させる。次いで、経皮投与用の粘着面を介して、得られたパッチ剤を皮膚に貼り付ける。
局所ゲル用医薬組成物
医薬局所用ゲル組成物を調製するため、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの好ましい実施形態の化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピルおよび１００ｍＬの精製アルコール（ＵＳＰ）と混合する。次いで、局所投与に好適な管などの容器に、得られたゲル混合物を入れる。
眼科用液剤
医薬眼科用溶液組成物を調製するため、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの好ましい実施形態の化合物を、精製水１００ｍＬ中の０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過する。次いで、得られた等張溶液を、眼投与に好適な点眼剤用容器などの眼送達用ユニットに入れる。
点鼻噴霧液剤
医薬点鼻噴霧液剤を調製するため、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの好ましい実施形態の化合物を、３０ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ４．４）と混合する。溶液を、各適用のために、スプレー剤１００μｌを送達するよう設計されている鼻用投与器に入れる。
細胞ベースのアッセイ
ウェスタンブロットプロトコール：ストレプトマイシン、ペニシリンおよび１０％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ１６４０中でＫ５６２、Ｕ２６６およびＪｕｒｋａｔ細胞株を増殖させた。
１ｍｌあたり約１０６個の細胞で細胞を培養し、細胞にＤＭＳＯまたは示されている化合物を添加し、示されている期間、インキュベートした。製造業者のプロトコール（Ｐｉｅｒｃｅ）に従って、Ｍ−Ｐｅｒ試薬を用いて全細胞抽出物を調製した。手短に述べると、約５ｘ１０６個の細胞をＰＢＳ中で１回洗浄し、細胞ペレットをＭ−ＰＥＲ溶液中で再懸濁して、室温で１０分間、インキュベートした。細胞破壊片を遠心分離により除去し、さらに分析するため、透明な全細胞溶解物を新しいチューブに移した。
ウェスタンブロット分析のため、全細胞抽出物を４〜１２％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で分離し、ニトロセルロースに移して、示されている一次抗体を用いてプローブした。続いて、膜を洗浄し、適切なホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−コンジュゲート化二次抗体を用いてプローブした。ＷｅｓｔｅｒｎＢｒｉｇｈｔ Ｓｉｒｉｕｓ試薬（Ａｄｖａｎｓｔａ）を使用してシグナルを検出した。
これらの研究に、以下の抗体を使用した：
セレブロンウサギポリクローナル抗体：Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｉｎｃ、＃Ｙ０５５４２２
Ｉ２ＰＰ２Ａマウスモノクローナル抗体：Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ−１３３１３８
カゼインキナーゼ１アルファヤギポリクローナル抗体：Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ−６４７７
カゼインキナーゼ１イプシロンヤギポリクローナル抗体：Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ−６４７１
Ｉｋａｒｏｓウサギモノクローナル抗体：Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９０３４、Ｄ１０Ｅ５
Ａｉｏｌｏｓウサギポリクローナル抗体：Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃１２７２０
ロバ抗ヤギＩｇＧ−ＨＲＰ：Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ−２０５６
ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ：Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃７０７４
ヤギ抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ：Ｓｉｇｍａ、Ａ４４１６
ＬＰＳを用いて誘発したＰＢＭＣ：凍結一次血液単核細胞（ＰＢＭＣ）をＡｌｌＣｅｌｌｓから購入した。細胞を素早く解凍し、ＲＰＭＩ−１６４０／１０％ＦＢＳ／１％ペニシリン／１％ストレプトマイシンにより１回、洗浄し、ウェルあたり２００，０００個の細胞で９６ウェルプレートでプレート培養した。細胞をＤＭＳＯのみ、ポマリドミド（Ｐｏｍ）、レナリドミド（Ｌｅｎ）または示した化合物と共に１時間、前処理し、次いで、１００ｎｇ／ｍｌのリポポリサッカライド（ＬＰＳ）または２５０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳにより、１８〜２４時間、示されている通り誘発させた。製造業者のプロトコールに従って、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅアッセイを使用して、ＩＬ−１ベータ、ＩＬ−６およびＴＮＦアルファについて、上澄み液を分析した。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物の活性は、ＤＭＳＯ対照の百分率として測定する。
ＰＢＭＣ：正常な末梢血液ＭＮＣである、ＡｌｌＣｅｌｌｓのＰＢ００３Ｆ
培地：ＲＰＭＩ１６４０／１０％ＦＢＳ／１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ
アッセイキット：Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙの４−Ｐｌｅｘ ＰｒｏＩｎｆｌａｍ ＩＩ（ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦα）、Ｋ１５０５３Ｄ−２
化合物Ａ：
抗ＣＤ３抗体を用いて誘発させたＰＢＭＣ：ＰＢＳ中の１ｕｇ／ｍｌの抗ＣＤ３抗体により一晩、インキュベートすることにより、９６ウェルプレートを抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）抗体により事前コーティングした。ＰＢＭＣは、上記の通り調製し、続いて、ウェルあたり３００，０００〜７５０，０００個の細胞で抗ＣＤ３によりコーティングした９６−ウェルプレートにプレート培養した後、ＤＭＳＯのみ、ポマリドミド、レナリドミドまたは示した化合物を添加した。７２時間後、製造業者のプロトコールに従って、ＩＬ−２Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅアッセイを使用して上澄み液を分析した。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物の活性は、ＤＭＳＯ対照の百分率として測定する。
ＰＢＭＣ：正常な末梢血液ＭＮＣである、ＡｌｌＣｅｌｌｓ ＰＢ００３Ｆ
培地：ＲＰＭＩ１６４０／１０％ＦＢＳ／１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ
抗ＣＤ３抗体：ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ１６−００３７−８５、１ｍｇ／ｍｌ
アッセイキット：Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｉｌ２ Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｌｅｘ−Ｋ１５１ＱＱＤ−２
例えば、一次血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用し、凍結ＰＢＭＣをＡｌｌＣｅｌｌｓから購入した。細胞をＲＰＭＩ中で一晩、解凍し、ウェルあたり１００，０００〜２００，０００個の細胞で９６ウェルプレートにプレート培養した。細胞を１時間、化合物により前処理し、次いで、２００ｕＭリポポリサッカライド（ＬＰＳ）により、１８〜２４時間、誘発させた。培地中のサイトカインは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅプロトコールに従って測定した。Ｐｏｍ−１０は、１０ｕＭポマリドミドである。Ｔｈａｌ−３０は、３０ｕＭサリドマイドである。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物の活性は、ＬＰＳ誘発活性の百分率として測定する
例えば、ＣＤ１４マクロファージを使用し、凍結ＣＤ１４＋動員（mobilized）末梢血単球は、ＡｌｌＣｅｌｌｓから購入した。細胞を９６ウェルプレートにプレート培養し、最大１週間、１００ｕＭのマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）により処理して、細胞をマクロファージに分化させた。細胞を１時間、化合物により前処理し、次いで、２００ｕＭのＬＰＳまたは２０ｕＭのＴＮＦ−アルファのいずれかにより、１８〜２４時間、誘発させた。培地中のサイトカインは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅプロトコールに従って測定した。Ｐｏｍ−１０は、１０ｕＭポマリドミドである。Ｔｈａｌ−３０は、３０ｕＭサリドマイドである。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物の活性は、ＬＰＳ誘発活性の百分率として測定する。ＩＬ−１−ベータ活性が図１に示されている。ＩＬ−６活性は図２に示されている。ＴＦＮ−アルファ活性は図３に示されている。
抗ＣＤ３−ＩＬ−２誘発
ＰＢＳ中の１ｕｇ／ｍｌの抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）抗体を４℃で一晩、９６−ウェルプレートにコーティングした。１５０，０００個のＰＢＭＣを各ウェルに添加した後、ＤＭＳＯのみ、ポマリドミド（Ｐｏｍ）、サリドマイド（Ｔｈａｌ）または化合物１〜１５（上記の通り）を添加した。４８時間後、製造業者のプロトコールに従って、ＩＬ−２ｍｅｓｏｓｃａｌｅアッセイを使用して上澄み液を分析した。抗ＣＤ３ーＩＬ−２活性が図５に示されている。
Ａｉｏｌｏｓウェスタンブロット
Ｕ２６６細胞を、対照（ＤＭＳＯのみ）、ポマリドミドまたは化合物１０により４時間、処理した。細胞をＭＰＥＲ（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して溶解し、標準ウェスタンブロットプロトコールにおいて、抗ａｉｏｌｏｓおよび抗セレブロン抗体を使用してウェスタンブロットを行った（図５を参照されたい）。
本開示が例示されており、図面およびこれまでの記載に詳述されているが、このような例示および記載は、例示的または例とみなされるべきであり、制限とみなされるべきではない。本開示は、開示されている実施形態に制限されない。開示された実施形態に対する改変は、図面、本開示および添付の特許請求の範囲の検討から、特許請求されている開示を実践する際に、当業者により理解され、行われ得る。
本明細書において引用されている参照はすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。参照により組み込まれている刊行物および特許または特許出願が、本明細書において含まれている開示と矛盾する範囲では、本明細書は、このような相反するいかなる資料にも取って代わる、および／またはこれらに優先することが意図されている。
特に定義しない限り、用語はすべて（技術用語および科学用語を含む）、当業者に、それらの通常かつ慣用的な意味を提示するべきものとし、本明細書においてそのように明確に定義されていない限り、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるものではない。本開示のある特定の特色または態様を記載する場合、特定の専門用語の使用は、専門用語が関連する本開示の特色または態様の任意の具体的な特徴を含むように限定されるよう、専門用語が本明細書において再定義されることを暗示しているとみなされるべきではないことに留意すべきである。
値の範囲が提示されている場合、範囲の上限値および下限値、ならびに上限値と下限値との間の中間値の各々が、実施形態内に包含されることが理解される。
本出願において使用される用語および句、ならびにとりわけ添付の特許請求の範囲におけるその改変は、特に明確に記されていない限り、限定の対語となるオープンエンドとして解釈すべきである。上述のものの一例として、用語「含んでいる（including）」は、「非限定的に含んでいる（including, without limitation）」、「以下に限定されないが、含んでいる（including but not limited to）」などを意味するものと読み取るべきである。用語「含んでいる（comprising）」は、本明細書で使用する場合、「含んでいる（including）」、「含有する（containing）」または「によって特徴付けられる（characterized by）」と同義語であり、包括的またはオープンエンドであり、追加の未記載の要素または方法ステップを排除するものではない。用語「有する（having）」は、「少なくとも有する（having at least）」として解釈すべきである。用語「含む（includes）」は、「以下に限定されないが含む（includes but is not limited to）」として解釈すべきである。用語「例」は、議論の対象である項目の典型例を提示するために使用され、その排他的または限定的なリストではない。「公知の」、「正常な」、「標準的な」および類似の意味の用語などの形容詞は、記載されている項目を所与の期間または所与の時間に関して利用可能な項目に限定するものとして解釈すべきではないが、代わりに、現在、または将来の任意の時点で、利用可能または公知であり得る、公知の、正常なまたは標準的な技術を包含するものと読み取られるべきである。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」または「望ましい」、および類似の意味の語のような用語の使用は、ある特定の特色が、本発明の構造または機能に決定的である、必須であるまたは重要であることを暗示しているものと理解すべきではなく、かわりに、本発明の特定の実施形態において利用することができる、または利用することができない、代替的または追加的な特色を強調することが単に意図されているに過ぎない。同様に、接続詞「および」により連結された項目の群は、群分けに存在するありとあらゆる項目を要件としているものと読み取られるべきではなく、むしろ、特に明確に記されていない限り、「および／または」として読み取るべきである。同様に、接続詞「または」により連結された項目の群は、その群の中で相互排除を要件としているものと読み取られるべきではなく、むしろ、特に明確に記されていない限り、「および／または」として読み取るべきである。
本明細書において、実質的に任意の複数および／または単数の用語の使用に関すると、当業者は、文脈および／または適用に適する通り、複数から単数を、および／または単数から複数を解釈することができる。明確にするため、単数／複数の様々な並べ替えは、本明細書に明確に説明され得る。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、複数を除外するものではない。単一の処理装置（ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）または他のユニットは、特許請求の範囲において列挙されているいくつかの項目の機能を満たすことができる。ある特定の手段が相互に異なって依存する特許請求の範囲において列挙されるという単なる事実は、これらの手段の組合せが有益な点をもたらすよう使用することができないことを示すものではない。特許請求の範囲における任意の引用符号は、範囲を限定するものと解釈すべきではない。
導入される請求項記載事項の具体的な数が意図されている場合、このような意図が請求項において明確に記載されており、このような記載が存在しない場合、このような意図がないことは、当業者によりさらに理解されよう。例えば、理解を手助けするものとして、以下の添付の特許請求の範囲は、請求項記載事項を導入するため、前置きの句「少なくとも１つ」および「１つまたは複数の」の使用を含むことができる。しかし、任意の特定の請求項が、前置きの句「１つまたは複数の」または「少なくとも１つの」、および「ａ」または「ａｎ」（例えば、「ａ」および／または「ａｎ」は、通常、「少なくとも１つの」または「１つまたは複数の」を意味するものと解釈すべきである）などの不定冠詞を含む場合でも、このような句の使用により、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による請求項記載事項の導入が、このような導入された請求項記載事項を含む上記請求項を、このような記載事項を１つしか含有しない実施形態に限定することが暗示されるものと解釈すべきではない。同じことは、請求項記載事項を導入するために使用される定冠詞の使用についても当てはまる。さらに、導入される請求項記載事項の具体的な数が明示的に記載されていても、当業者は、このような記載が、少なくとも記載されている数を意味すると通常、解釈すべきであることを認識している（例えば、他の修飾語句のない「２つの記載事項」をそのままの列挙したものは、通常、少なくとも２つの記載事項、または２つもしくはそれ超の記載事項を意味する）。さらに、「Ａ、ＢおよびＣなどのうちの少なくとも１つ」に類似した慣習が使用される場合では、一般に、このような構成は、当業者が慣習を理解するという意味で意図されている（例えば、「Ａ、ＢおよびＣのうちの少なくとも１つを有する系」は、以下に限定されないが、Ａを単独で、Ｂを単独で、Ｃを単独で、ＡおよびＢを一緒に、ＡおよびＣを一緒に、ＢおよびＣを一緒に、ならびに／またはＡ、ＢおよびＣを一緒に有する系などを含む）。「Ａ、ＢまたはＣなどのうちの少なくとも１つ」に類似した慣習が使用される場合では、一般に、このような構成は、当業者が慣習を理解するという意味に意図されている（例えば、「Ａ、ＢまたはＣのうちの少なくとも１つを有する系」は、以下に限定されないが、Ａを単独で、Ｂを単独で、Ｃを単独で、ＡおよびＢを一緒に、ＡおよびＣを一緒に、ＢおよびＣを一緒に、ならびに／またはＡ、ＢおよびＣを一緒に有する系などを含む）。説明、特許請求の範囲または図面中であるかに関わらず、２つまたはそれ超の代替用語を表す、実質的に任意の離接語（disjunctive word）および／または句は、用語の１つ、用語のいずれか、または用語の両方を含んでいる可能性を企図するよう理解されるべきであることが、当業者によりさらに理解されよう。例えば、句「ＡまたはＢ」は、「Ａ」もしくは「Ｂ」、または「ＡおよびＢ」である可能性を含むことが理解されよう。
本明細書中で使用される、成分、反応条件などの分量を表す数字はすべて、すべての場合において、用語「約（about）」により修飾されていると理解されたい。したがって、特に反対の記載がない限り、本明細書に説明されている数値パラメータは、得ようとする所望の特性に応じて変わり得る概数である。各数値パラメータは、少なくとも、および本出願の前に特許請求されている任意の出願物中の任意の特許請求の範囲に対する均等論の適用を限定しようとする試みとしてではなく、有効桁数および通常の四捨五入手法に照らし合わせて解釈すべきである。
さらに、上述は、明瞭さおよび理解を目的とするため、例示および実施例によって、ある程度詳しく説明されているが、ある特定の変更および修正を行ってもよいことが当業者に明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を、本明細書に記載されている具体的な実施形態および実施例に限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の真の範囲および趣旨に伴うすべての修正および代替物をやはり包含すると解釈すべきである。
さらに、上述は、明瞭さおよび理解を目的とするため、例示および実施例によって、ある程度詳しく説明されているが、ある特定の変更および修正を行ってもよいことが当業者に明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を、本明細書に記載されている具体的な実施形態および実施例に限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の真の範囲および趣旨に伴うすべての修正および代替物をやはり包含すると解釈すべきである。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ−アミド、任意選択で置換されているＮ−アミド、任意選択で置換されているエステル、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミド、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミド、任意選択で置換されているスルホネート、任意選択で置換されているＯ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−カルバミル、任意選択で置換されているＯ−カルバミル、任意選択で置換されているウレア、任意選択で置換されているチオウレア、任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ アリール、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ ５ は、Ｈ、ジュウテリウム、オキソ、任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ アリール、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ ５ ） ２ 、ＣＨ（Ｒ ５ ）、ＣＨ ２ 、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択され、
Ｑは、Ｃ（Ｒ ５ ） ２ 、ＣＨ（Ｒ ５ ）、ＣＨ ２ 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ ２ からなる群から選択され、
ｎは、１または２である］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目２）
Ｑが、ＣＨ ２ およびＣ＝Ｏからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＱがＣＨ ２ である、項目１〜２のいずれかに記載の化合物。
（項目４）
ＱがＣ＝Ｏである、項目１〜２のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
ｎが１である、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
ｎが２である、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ５ がＨである、項目１〜６のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ５ が任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目１〜６のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ５ が任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ アリールである、項目１〜６のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
ＸがＣＨ ２ である、項目１〜９のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
ＸがＣ＝Ｏである、項目１〜９のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ １ がＮＨ ２ である、項目１〜１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ １ がＮＯ ２ である、項目１〜１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ １ がＣＨ ３ である、項目１〜１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ １ がクロロである、項目１〜１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ １ がメトキシである、項目１〜１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ２ がＮＨ ２ である、項目１〜１６のいずれかに記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ２ がＮＯ ２ である、項目１〜１６のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
式（Ｉ）の前記化合物がラセミ混合物の形態で存在する、項目１〜１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２０）
式（Ｉ）の前記化合物がＳ立体配置を有する、項目１〜１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２１）
式（Ｉ）の前記化合物がＲ立体配置を有する、項目１〜１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２２）
式（Ｉ）の前記化合物が、
または上述のものの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および組合せからなる群から選択される、項目１〜５のいずれかに記載の化合物。
（項目２３）
式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ−アミド、任意選択で置換されているＮ−アミド、任意選択で置換されているエステル、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミド、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミド、任意選択で置換されているスルホネート、任意選択で置換されているＯ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−カルバミル、任意選択で置換されているＯ−カルバミル、任意選択で置換されているウレア、任意選択で置換されているチオウレア、任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ アリール、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ ５ は、Ｈ、ジュウテリウム、オキソ、任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ アリール、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ ５ ） ２ 、ＣＨ（Ｒ ５ ）、ＣＨ ２ 、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択され、
Ｑは、Ｃ（Ｒ ５ ） ２ 、ＣＨ（Ｒ ５ ）、ＣＨ ２ 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ ２ からなる群から選択され、
ｎは、１または２である］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
（項目２４）
Ｑが、ＣＨ ２ およびＣ＝Ｏからなる群から選択される、項目２３に記載の医薬組成物。
（項目２５）
ＱがＣＨ ２ である、項目２３〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目２６）
ＱがＣ＝Ｏである、項目２３〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目２７）
ｎが１である、項目２３〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目２８）
ｎが２である、項目２３〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目２９）
Ｒ ５ がＨである、項目２３〜２８のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目３０）
Ｒ ５ が任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目２３〜２９のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目３１）
Ｒ ５ が任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ アリールである、項目２３〜２９のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目３２）
ＸがＣＨ ２ である、項目２３〜３１のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目３３）
ＸがＣ＝Ｏである、項目２３〜３１のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目３４）
Ｒ １ がＮＨ ２ である、項目２３〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目３５）
Ｒ １ がＮＯ ２ である、項目２３〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目３６）
Ｒ １ がＣＨ ３ である、項目２３〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目３７）
Ｒ １ がクロロである、項目２３〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目３８）
Ｒ １ がメトキシである、項目２３〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目３９）
Ｒ ２ がＮＨ ２ である、項目２３〜３８のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目４０）
Ｒ ２ がＮＯ ２ である、項目２３〜３８のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目４１）
式（Ｉ）の前記医薬組成物がラセミ混合物の形態にある、項目２３〜４０のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目４２）
式（Ｉ）の前記医薬組成物がＳ立体配置を有する、項目２３〜４０のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目４３）
式（Ｉ）の前記医薬組成物がＲ立体配置を有する、項目２３〜４０のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目４４）
式（Ｉ）の前記化合物が、
または上述のものの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および組合せからなる群から選択される、項目２３〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目４５）
前記組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、眼科的投与、吸入投与、経鼻投与または静脈内投与用に製剤化されたものである、項目２３〜４４のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目４６）
前記医薬組成物は、第２の治療剤をさらに含む、項目２３〜４５のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目４７）
前記第２の治療剤が、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤からなる群から選択される、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目４８）
前記第２の治療剤が抗がん剤である、項目４７に記載の医薬組成物。
（項目４９）
サイトカインに関連する疾患、障害または状態を処置する、改善するまたは予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ−アミド、任意選択で置換されているＮ−アミド、任意選択で置換されているエステル、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミド、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミド、任意選択で置換されているスルホネート、任意選択で置換されているＯ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−カルバミル、任意選択で置換されているＯ−カルバミル、任意選択で置換されているウレア、任意選択で置換されているチオウレア、任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ アリール、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ ５ は、Ｈ、ジュウテリウム、オキソ、任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ アリール、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ ５ ） ２ 、ＣＨ（Ｒ ５ ）、ＣＨ ２ 、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択され、
Ｑは、Ｃ（Ｒ ５ ） ２ 、ＣＨ（Ｒ ５ ）、ＣＨ ２ 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ ２ からなる群から選択され、
ｎは、１または２である］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記処置、改善または予防を必要とする被験体に投与するステップを含む方法。
（項目５０）
前記疾患、障害または状態が、炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病およびがんからなる群から選択される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
式（Ｉ）の前記化合物が、第２の治療剤と組み合わせて投与される、項目４９〜５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記第２の治療剤が、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤からなる群から選択される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記第２の治療剤が抗がん剤である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
Ｑが、ＣＨ ２ およびＣ＝Ｏからなる群から選択される、項目４９〜５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
ＱがＣＨ ２ である、項目４９〜５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
ＱがＣ＝Ｏである、項目４９〜５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
ｎが１である、項目４９〜５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
ｎが２である、項目４９〜５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
Ｒ ５ がＨである、項目４９〜５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
Ｒ ５ が任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目４９〜５８のいずれかに記載の方法。
（項目６１）
Ｒ ５ が任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ アリールである、項目４９〜５８のいずれかに記載の方法。
（項目６２）
ＸがＣＨ ２ である、項目４９〜６１のいずれかに記載の方法。
（項目６３）
ＸがＣ＝Ｏである、項目４９〜６１のいずれかに記載の方法。
（項目６４）
Ｒ １ がＮＨ ２ である、項目４９〜６３のいずれかに記載の方法。
（項目６５）
Ｒ １ がＮＯ ２ である、項目４９〜６３のいずれかに記載の方法。
（項目６６）
Ｒ １ がＣＨ ３ である、項目４９〜６３のいずれかに記載の方法。
（項目６７）
Ｒ １ がクロロである、項目４９〜６３のいずれかに記載の方法。
（項目６８）
Ｒ １ がメトキシである、項目４９〜６３のいずれかに記載の方法。
（項目６９）
Ｒ ２ がＮＨ ２ である、項目４９〜６８のいずれかに記載の方法。
（項目７０）
Ｒ ２ がＮＯ ２ である、項目４９〜６８のいずれかに記載の方法。
（項目７１）
式（Ｉ）の前記化合物がラセミ混合物の形態にある、項目４９〜７０のいずれかに記載の方法。
（項目７２）
式（Ｉ）の前記化合物がＳ立体配置を有する、項目４９〜７０のいずれかに記載の方法。
（項目７３）
式（Ｉ）の前記化合物がＲ立体配置を有する、項目４９〜０のいずれかに記載の方法。
（項目７４）
式（Ｉ）の前記化合物が、
、上述のものの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および組合せからなる群から選択される、項目４９〜５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
サイトカイン活性を阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ−アミド、任意選択で置換されているＮ−アミド、任意選択で置換されているエステル、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミド、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミド、任意選択で置換されているスルホネート、任意選択で置換されているＯ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−カルバミル、任意選択で置換されているＯ−カルバミル、任意選択で置換されているウレア、任意選択で置換されているチオウレア、任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ アリール、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ ５ は、Ｈ、ジュウテリウム、オキソ、任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ アリール、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ ５ ） ２ 、ＣＨ（Ｒ ５ ）、ＣＨ ２ 、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択され、
Ｑは、Ｃ（Ｒ ５ ） ２ 、ＣＨ（Ｒ ５ ）、ＣＨ ２ 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ ２ からなる群から選択され、
ｎは、１または２である］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に接触させるステップを含む方法。
（項目７６）
Ｑが、ＣＨ ２ およびＣ＝Ｏからなる群から選択される、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
ＱがＣＨ ２ である、項目７５〜７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
ＱがＣ＝Ｏである、項目７５〜７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
ｎが１である、項目７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
ｎが２である、項目７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
Ｒ ５ がＨである、項目７５〜８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
Ｒ ５ が任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目７５〜８０のいずれかに記載の方法。
（項目８３）
Ｒ ５ が任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ アリールである、項目７５〜８０のいずれかに記載の方法。
（項目８４）
ＸがＣＨ ２ である、項目７５〜８３のいずれかに記載の方法。
（項目８５）
ＸがＣ＝Ｏである、項目７５〜８３のいずれかに記載の方法。
（項目８６）
Ｒ １ がＮＨ ２ である、項目７５〜８５のいずれかに記載の方法。
（項目８７）
Ｒ １ がＮＯ ２ である、項目７５〜８５のいずれかに記載の方法。
（項目８８）
Ｒ １ がＣＨ ３ である、項目７５〜８５のいずれかに記載の方法。
（項目８９）
Ｒ １ がクロロである、項目７５〜８５のいずれかに記載の方法。
（項目９０）
Ｒ １ がメトキシである、項目７５〜８５のいずれかに記載の方法。
（項目９１）
Ｒ ２ がＮＨ ２ である、項目７５〜９０のいずれかに記載の方法。
（項目９２）
Ｒ ２ がＮＯ ２ である、項目５〜９０のいずれかに記載の方法。
（項目９３）
式（Ｉ）の前記化合物がラセミ混合物の形態にある、項目７５〜９０のいずれかに記載の方法。
（項目９４）
式（Ｉ）の前記化合物がＳ立体配置を有する、項目７５〜９０のいずれかに記載の方法。
（項目９５）
式（Ｉ）の前記化合物がＲ立体配置を有する、項目７５〜９０のいずれかに記載の方法。
（項目９６）
式（Ｉ）の前記化合物が、
または上述のものの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および組合せからなる群から選択される、項目７５〜７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
式（Ｉ）の前記化合物が、第２の作用物質と組み合わせて提供される、項目７５〜９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９８）
前記第２の作用物質が、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤からなる群から選択される、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
前記第２の作用物質が抗がん剤である、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
タンパク質機能不全に関連する疾患、障害または状態を処置する、改善するまたは予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ−アミド、任意選択で置換されているＮ−アミド、任意選択で置換されているエステル、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミド、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミド、任意選択で置換されているスルホネート、任意選択で置換されているＯ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−カルバミル、任意選択で置換されているＯ−カルバミル、任意選択で置換されているウレア、任意選択で置換されているチオウレア、任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ アリール、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ ５ は、Ｈ、ジュウテリウム、オキソ、任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、任意選択で置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ アリール、任意選択で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ ５ ） ２ 、ＣＨ（Ｒ ５ ）、ＣＨ ２ 、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択され、
Ｑは、Ｃ（Ｒ ５ ） ２ 、ＣＨ（Ｒ ５ ）、ＣＨ ２ 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ ２ からなる群から選択され、
ｎは、１または２である］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記処置、改善または予防を必要とする被験体に投与するステップを含む方法。
（項目１０１）
前記疾患、障害または状態が、カゼインキナーゼ１に関連した疾患、障害または状態である、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記疾患、障害または状態ががんである、項目１０１に記載の方法。
（項目１０３）
前記がんが、白血病、リンパ腫、膀胱がん、骨がん、胃がん、結腸直腸がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頚がん、肉腫、眼がん、口腔がん、腎がん、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、転移性がん、黒色腫、中皮腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、精巣がん、喉頭がん、甲状腺がん、子宮がんから選択される、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
式（Ｉ）の前記化合物が、第２の治療剤と組み合わせて投与される、項目１００〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０５）
前記第２の治療剤が、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤からなる群から選択される、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記第２の治療剤が抗がん剤である、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
Ｑが、ＣＨ ２ およびＣ＝Ｏからなる群から選択される、項目１００〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
ＱがＣＨ ２ である、項目１００〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０９）
ＱがＣ＝Ｏである、項目１００〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１０）
ｎが１である、項目１００〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１１）
ｎが２である、項目１００〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１２）
Ｒ ５ がＨである、項目１００〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１３）
Ｒ ５ が任意選択で置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目１００〜１１１のいずれかに記載の方法。
（項目１１４）
Ｒ ５ が任意選択で置換されているＣ ６ 〜Ｃ １０ アリールである、項目１００〜１１１のいずれかに記載の方法。
（項目１１５）
ＸがＣＨ ２ である、項目１００〜１１４のいずれかに記載の方法。
（項目１１６）
ＸがＣ＝Ｏである、項目１００〜１１４のいずれかに記載の方法。
（項目１１７）
Ｒ １ がＮＨ ２ である、項目１００〜１１６のいずれかに記載の方法。
（項目１１８）
Ｒ １ がＮＯ ２ である、項目１００〜１１６のいずれかに記載の方法。
（項目１１９）
Ｒ １ がＣＨ ３ である、項目１００〜１１６のいずれかに記載の方法。
（項目１２０）
Ｒ １ がクロロである、項目１００〜１１６のいずれかに記載の方法。
（項目１２１）
Ｒ １ がメトキシである、項目１００〜１１６のいずれかに記載の方法。
（項目１２２）
Ｒ ２ がＮＨ ２ である、項目１００〜１２１のいずれかに記載の方法。
（項目１２３）
Ｒ ２ がＮＯ ２ である、項目１００〜１２１のいずれかに記載の方法。
（項目１２４）
式（Ｉ）の前記化合物がラセミ混合物の形態にある、項目１００〜１２３のいずれかに記載の方法。
（項目１２５）
式（Ｉ）の前記化合物がＳ立体配置を有する、項目１００〜１２３のいずれかに記載の方法。
（項目１２６）
式（Ｉ）の前記化合物がＲ立体配置を有する、項目１００〜１２３のいずれかに記載の方法。
（項目１２７）
式（Ｉ）の前記化合物が、
、上述のものの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および組合せからなる群から選択される、項目１００〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２８）
前記処置、改善または予防を必要とする前記被験体が、野生型ｐ５３を有することが既知である、項目１００〜１２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２９）
前記処置、改善または予防を必要とする前記被験体が、異常なカゼインキナーゼ１を有することが既知である、項目１００〜１２９のいずれか一項に記載の方法。

Claims (129)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ−アミド、任意選択で置換されているＮ−アミド、任意選択で置換されているエステル、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミド、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミド、任意選択で置換されているスルホネート、任意選択で置換されているＯ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−カルバミル、任意選択で置換されているＯ−カルバミル、任意選択で置換されているウレア、任意選択で置換されているチオウレア、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、オキソ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択され、
    Ｑは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ２からなる群から選択され、
    ｎは、１または２である］
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｑが、ＣＨ２およびＣ＝Ｏからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. ＱがＣＨ２である、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
  4. ＱがＣ＝Ｏである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
  5. ｎが１である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. ｎが２である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ５がＨである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ５が任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ５が任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  10. ＸがＣＨ２である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. ＸがＣ＝Ｏである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｒ１がＮＨ２である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ１がＮＯ２である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ１がＣＨ３である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｒ１がクロロである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｒ１がメトキシである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  17. Ｒ２がＮＨ２である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
  18. Ｒ２がＮＯ２である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
  19. 式（Ｉ）の前記化合物がラセミ混合物の形態で存在する、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
  20. 式（Ｉ）の前記化合物がＳ立体配置を有する、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
  21. 式（Ｉ）の前記化合物がＲ立体配置を有する、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
  22. 式（Ｉ）の前記化合物が、
    または上述のものの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および組合せからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  23. 式（Ｉ）の化合物：
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ−アミド、任意選択で置換されているＮ−アミド、任意選択で置換されているエステル、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミド、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミド、任意選択で置換されているスルホネート、任意選択で置換されているＯ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−カルバミル、任意選択で置換されているＯ−カルバミル、任意選択で置換されているウレア、任意選択で置換されているチオウレア、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、オキソ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択され、
    Ｑは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ２からなる群から選択され、
    ｎは、１または２である］
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    少なくとも１つの薬学的に許容される担体
    を含む医薬組成物。
  24. Ｑが、ＣＨ２およびＣ＝Ｏからなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. ＱがＣＨ２である、請求項２３〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
  26. ＱがＣ＝Ｏである、請求項２３〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
  27. ｎが１である、請求項２３〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。
  28. ｎが２である、請求項２３〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。
  29. Ｒ５がＨである、請求項２３〜２８のいずれかに記載の医薬組成物。
  30. Ｒ５が任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２３〜２９のいずれかに記載の医薬組成物。
  31. Ｒ５が任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである、請求項２３〜２９のいずれかに記載の医薬組成物。
  32. ＸがＣＨ２である、請求項２３〜３１のいずれかに記載の医薬組成物。
  33. ＸがＣ＝Ｏである、請求項２３〜３１のいずれかに記載の医薬組成物。
  34. Ｒ１がＮＨ２である、請求項２３〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
  35. Ｒ１がＮＯ２である、請求項２３〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
  36. Ｒ１がＣＨ３である、請求項２３〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
  37. Ｒ１がクロロである、請求項２３〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
  38. Ｒ１がメトキシである、請求項２３〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
  39. Ｒ２がＮＨ２である、請求項２３〜３８のいずれかに記載の医薬組成物。
  40. Ｒ２がＮＯ２である、請求項２３〜３８のいずれかに記載の医薬組成物。
  41. 式（Ｉ）の前記医薬組成物がラセミ混合物の形態にある、請求項２３〜４０のいずれかに記載の医薬組成物。
  42. 式（Ｉ）の前記医薬組成物がＳ立体配置を有する、請求項２３〜４０のいずれかに記載の医薬組成物。
  43. 式（Ｉ）の前記医薬組成物がＲ立体配置を有する、請求項２３〜４０のいずれかに記載の医薬組成物。
  44. 式（Ｉ）の前記化合物が、
    または上述のものの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および組合せからなる群から選択される、請求項２３〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
  45. 前記組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、眼科的投与、吸入投与、経鼻投与または静脈内投与用に製剤化されたものである、請求項２３〜４４のいずれかに記載の医薬組成物。
  46. 前記医薬組成物は、第２の治療剤をさらに含む、請求項２３〜４５のいずれかに記載の医薬組成物。
  47. 前記第２の治療剤が、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤からなる群から選択される、請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. 前記第２の治療剤が抗がん剤である、請求項４７に記載の医薬組成物。
  49. サイトカインに関連する疾患、障害または状態を処置する、改善するまたは予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ−アミド、任意選択で置換されているＮ−アミド、任意選択で置換されているエステル、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミド、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミド、任意選択で置換されているスルホネート、任意選択で置換されているＯ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−カルバミル、任意選択で置換されているＯ−カルバミル、任意選択で置換されているウレア、任意選択で置換されているチオウレア、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、オキソ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択され、
    Ｑは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ２からなる群から選択され、
    ｎは、１または２である］
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記処置、改善または予防を必要とする被験体に投与するステップを含む方法。
  50. 前記疾患、障害または状態が、炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病およびがんからなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
  51. 式（Ｉ）の前記化合物が、第２の治療剤と組み合わせて投与される、請求項４９〜５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記第２の治療剤が、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記第２の治療剤が抗がん剤である、請求項５２に記載の方法。
  54. Ｑが、ＣＨ２およびＣ＝Ｏからなる群から選択される、請求項４９〜５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. ＱがＣＨ２である、請求項４９〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. ＱがＣ＝Ｏである、請求項４９〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  57. ｎが１である、請求項４９〜５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. ｎが２である、請求項４９〜５６のいずれか一項に記載の方法。
  59. Ｒ５がＨである、請求項４９〜５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. Ｒ５が任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４９〜５８のいずれかに記載の方法。
  61. Ｒ５が任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである、請求項４９〜５８のいずれかに記載の方法。
  62. ＸがＣＨ２である、請求項４９〜６１のいずれかに記載の方法。
  63. ＸがＣ＝Ｏである、請求項４９〜６１のいずれかに記載の方法。
  64. Ｒ１がＮＨ２である、請求項４９〜６３のいずれかに記載の方法。
  65. Ｒ１がＮＯ２である、請求項４９〜６３のいずれかに記載の方法。
  66. Ｒ１がＣＨ３である、請求項４９〜６３のいずれかに記載の方法。
  67. Ｒ１がクロロである、請求項４９〜６３のいずれかに記載の方法。
  68. Ｒ１がメトキシである、請求項４９〜６３のいずれかに記載の方法。
  69. Ｒ２がＮＨ２である、請求項４９〜６８のいずれかに記載の方法。
  70. Ｒ２がＮＯ２である、請求項４９〜６８のいずれかに記載の方法。
  71. 式（Ｉ）の前記化合物がラセミ混合物の形態にある、請求項４９〜７０のいずれかに記載の方法。
  72. 式（Ｉ）の前記化合物がＳ立体配置を有する、請求項４９〜７０のいずれかに記載の方法。
  73. 式（Ｉ）の前記化合物がＲ立体配置を有する、請求項４９〜０のいずれかに記載の方法。
  74. 式（Ｉ）の前記化合物が、
    、上述のものの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および組合せからなる群から選択される、請求項４９〜５３のいずれか一項に記載の方法。
  75. サイトカイン活性を阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物：
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ−アミド、任意選択で置換されているＮ−アミド、任意選択で置換されているエステル、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミド、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミド、任意選択で置換されているスルホネート、任意選択で置換されているＯ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−カルバミル、任意選択で置換されているＯ−カルバミル、任意選択で置換されているウレア、任意選択で置換されているチオウレア、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、オキソ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択され、
    Ｑは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ２からなる群から選択され、
    ｎは、１または２である］
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に接触させるステップを含む方法。
  76. Ｑが、ＣＨ２およびＣ＝Ｏからなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
  77. ＱがＣＨ２である、請求項７５〜７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. ＱがＣ＝Ｏである、請求項７５〜７６のいずれか一項に記載の方法。
  79. ｎが１である、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. ｎが２である、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。
  81. Ｒ５がＨである、請求項７５〜８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. Ｒ５が任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７５〜８０のいずれかに記載の方法。
  83. Ｒ５が任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである、請求項７５〜８０のいずれかに記載の方法。
  84. ＸがＣＨ２である、請求項７５〜８３のいずれかに記載の方法。
  85. ＸがＣ＝Ｏである、請求項７５〜８３のいずれかに記載の方法。
  86. Ｒ１がＮＨ２である、請求項７５〜８５のいずれかに記載の方法。
  87. Ｒ１がＮＯ２である、請求項７５〜８５のいずれかに記載の方法。
  88. Ｒ１がＣＨ３である、請求項７５〜８５のいずれかに記載の方法。
  89. Ｒ１がクロロである、請求項７５〜８５のいずれかに記載の方法。
  90. Ｒ１がメトキシである、請求項７５〜８５のいずれかに記載の方法。
  91. Ｒ２がＮＨ２である、請求項７５〜９０のいずれかに記載の方法。
  92. Ｒ２がＮＯ２である、請求項５〜９０のいずれかに記載の方法。
  93. 式（Ｉ）の前記化合物がラセミ混合物の形態にある、請求項７５〜９０のいずれかに記載の方法。
  94. 式（Ｉ）の前記化合物がＳ立体配置を有する、請求項７５〜９０のいずれかに記載の方法。
  95. 式（Ｉ）の前記化合物がＲ立体配置を有する、請求項７５〜９０のいずれかに記載の方法。
  96. 式（Ｉ）の前記化合物が、
    または上述のものの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および組合せからなる群から選択される、請求項７５〜７９のいずれか一項に記載の方法。
  97. 式（Ｉ）の前記化合物が、第２の作用物質と組み合わせて提供される、請求項７５〜９６のいずれか一項に記載の方法。
  98. 前記第２の作用物質が、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤からなる群から選択される、請求項９７に記載の方法。
  99. 前記第２の作用物質が抗がん剤である、請求項９８に記載の方法。
  100. タンパク質機能不全に関連する疾患、障害または状態を処置する、改善するまたは予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ−アミド、任意選択で置換されているＮ−アミド、任意選択で置換されているエステル、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＳ−スルホンアミド、任意選択で置換されているＮ−スルホンアミド、任意選択で置換されているスルホネート、任意選択で置換されているＯ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−チオカルバミル、任意選択で置換されているＮ−カルバミル、任意選択で置換されているＯ−カルバミル、任意選択で置換されているウレア、任意選択で置換されているチオウレア、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、オキソ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群から選択され、
    Ｑは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ２からなる群から選択され、
    ｎは、１または２である］
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記処置、改善または予防を必要とする被験体に投与するステップを含む方法。
  101. 前記疾患、障害または状態が、カゼインキナーゼ１に関連した疾患、障害または状態である、請求項１００に記載の方法。
  102. 前記疾患、障害または状態ががんである、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記がんが、白血病、リンパ腫、膀胱がん、骨がん、胃がん、結腸直腸がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頚がん、肉腫、眼がん、口腔がん、腎がん、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、転移性がん、黒色腫、中皮腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、精巣がん、喉頭がん、甲状腺がん、子宮がんから選択される、請求項１０２に記載の方法。
  104. 式（Ｉ）の前記化合物が、第２の治療剤と組み合わせて投与される、請求項１００〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記第２の治療剤が、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤からなる群から選択される、請求項１０４に記載の方法。
  106. 前記第２の治療剤が抗がん剤である、請求項１０５に記載の方法。
  107. Ｑが、ＣＨ２およびＣ＝Ｏからなる群から選択される、請求項１００〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
  108. ＱがＣＨ２である、請求項１００〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
  109. ＱがＣ＝Ｏである、請求項１００〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
  110. ｎが１である、請求項１００〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
  111. ｎが２である、請求項１００〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
  112. Ｒ５がＨである、請求項１００〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
  113. Ｒ５が任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１００〜１１１のいずれかに記載の方法。
  114. Ｒ５が任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである、請求項１００〜１１１のいずれかに記載の方法。
  115. ＸがＣＨ２である、請求項１００〜１１４のいずれかに記載の方法。
  116. ＸがＣ＝Ｏである、請求項１００〜１１４のいずれかに記載の方法。
  117. Ｒ１がＮＨ２である、請求項１００〜１１６のいずれかに記載の方法。
  118. Ｒ１がＮＯ２である、請求項１００〜１１６のいずれかに記載の方法。
  119. Ｒ１がＣＨ３である、請求項１００〜１１６のいずれかに記載の方法。
  120. Ｒ１がクロロである、請求項１００〜１１６のいずれかに記載の方法。
  121. Ｒ１がメトキシである、請求項１００〜１１６のいずれかに記載の方法。
  122. Ｒ２がＮＨ２である、請求項１００〜１２１のいずれかに記載の方法。
  123. Ｒ２がＮＯ２である、請求項１００〜１２１のいずれかに記載の方法。
  124. 式（Ｉ）の前記化合物がラセミ混合物の形態にある、請求項１００〜１２３のいずれかに記載の方法。
  125. 式（Ｉ）の前記化合物がＳ立体配置を有する、請求項１００〜１２３のいずれかに記載の方法。
  126. 式（Ｉ）の前記化合物がＲ立体配置を有する、請求項１００〜１２３のいずれかに記載の方法。
  127. 式（Ｉ）の前記化合物が、
    、上述のものの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および組合せからなる群から選択される、請求項１００〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
  128. 前記処置、改善または予防を必要とする前記被験体が、野生型ｐ５３を有することが既知である、請求項１００〜１２８のいずれか一項に記載の方法。
  129. 前記処置、改善または予防を必要とする前記被験体が、異常なカゼインキナーゼ１を有することが既知である、請求項１００〜１２９のいずれか一項に記載の方法。
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