JP2018512893A - 角膜模倣生体物質:ガラス化コラーゲン−シクロデキストリンインプラント - Google Patents
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- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/16—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of eye parts, e.g. intraocular lens, cornea
Abstract
Description
本出願は、2015年4月24日に出願された国際特許出願番号PCT/US2015/027503及び2015年5月4日に出願された米国仮特許出願番号62/156,833の利益を主張し、その両者は本明細書に完全に記載されたように全ての目的のために参照により援用する。
開示された実施態様に従って、本発明は真の角膜模倣構造を調製するための組成物及び方法を提供する。角膜は、最も厚い領域が主に1型コラーゲンに基づく細胞外マトリクスでわずかに角膜実質細胞が存在する角膜実質である、上皮層と内皮層とから構成される透明な多層状組織である。ある実施態様において、可能な戦略は、角膜実質を再現することに焦点をおいた角膜生体模倣物を開発することであり、それに続いて他の層を加えることができる。その後、この再現された角膜実質は、角膜模倣構造へと自己組織化するよう変化するコラーゲンに基づく角膜インプラントを製作するための基礎として使用される。その目的は、天然の健常な角膜の超微細構造及び物理的特性を模倣することである。
1つ又は複数の実施態様に従って、発明者は生体模倣型のコラーゲンに基づくマトリクス組成物を作製するためにシクロデキストリンをプロテオグリカンの代替物として使用した。本発明のコラーゲン組成物において生じたシクロデキストリンの組み入れによりコラーゲンの熱安定性が増加し、コラーゲンの線維形成が低減した。結果として、厚く透明で機械的に強度なコラーゲンに基づく組成物が形成された。これらのシクロデキストリン−コラーゲン組成物は角膜修復のための治療用の眼のインプラントとして使用できる大きな可能性を有している。
全ての3つのシクロデキストリン、特にα−CDは、透明で機械的強度のあるCD−col膜の形成につながる、I型コラーゲントリプルへリックスとの強い相互作用を示した。図1Aに示されるように、通常のビトリゲルは熱流中55°Cで大きく幅の広い吸熱ピークを示し、このことによりコラーゲン膜は40.8J/gのエンタルピーで熱変性を引き起こすことが示された。対照的に、架橋ビトリゲルの対照試料においては認識可能なピークが見られず、架橋反応によるコラーゲン膜の熱変性が示唆された。通常のビトリゲルと比較して、コラーゲン膜にα‐CDを加えることにより、増強された熱安定性を示す、熱変性温度の増加が引き起こされた。α−CD−colにおいては、単独のより狭いピークのみが観察され、これはマトリクスが均質な構造を有することを意味する。もしエンタルピーの全てがコラーゲントリプルへリックスの熱転移に由来すると仮定すると、α−CD−colの変性エンタルピーは通常のビトリゲル由来のエンタルピーの70.1%であり、コラーゲン線維形成の減少を示唆している。同様の結果はβ−CD−col及びγ−CD−colでも観察された。
従来のコラーゲン膜と比較して、CD−col膜は非常に増強された透明度を示し(図2)、これはコラーゲン線維形成の減少により説明されうる。
本発明の組成物は優れた機械的特性を実証した。その厚さがヒトの角膜の厚さと比較可能な時(すなわち、〜500μm)、縫合のために十分な強度になった。図3に示すように、ナイロン縫合糸を、厚さが520μmであるα−CD−col膜における穴を通して引っ張った。縫合糸の応力の元、その厚みのある膜における穴は、厚さが170μmである薄い膜において観察されたような膜を通しての引き裂き(図4)ではなく、引き延ばされただけだった。
コラーゲンのナノ構造は、細胞応答を特徴づける。ウシ角膜実質細胞の初代培養は、低密度及び高密度のコラーゲンを有するビトリゲル組成物上でなされた。図5に示されるように、本発明の組成物のコラーゲン密度により、通常のビトリゲル対照と比較したとき、角膜実質細胞は培地中でより大きな突起領域を有した。さらに、本発明のビトリゲル組成物のコラーゲン密度の関数が増加することに応じて、角膜実質細胞の細胞突起の総数は著しく増加した(図5)。
角膜実質細胞の遺伝子発現は、原線維の構造に依存する。角膜実質細胞を、対照ビトリゲル上で又は5℃又は39℃で脱水された本発明のビトリゲル組成物と共に培養した。血清に基づく培地中での6日間の増殖後、細胞は回収され、ケラトカン、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)及びビグリカンの遺伝子発現を解析した。これらの遺伝子の発現は、TRIzol試薬(Life Technologies)を使用して培養した角膜実質細胞から全RNAを分離し、SuperScript II First Strand Synthesis Kit(Life Technologies)を使用してcDNAへ逆転写し、それからStepOnePlus Real−Time PCR System (Applied Biosystems(登録商標)、Life Technologies)でリアルタイムPCR反応を使用してcDNAを試験することにより解析した。図6に示されるように、対照と比較した時、細胞を高温で脱水したビトリゲル組成物で増殖した時、ケラトカン及びALDHの遺伝子発現は大いに増加した。低温と高温との両方で対照と比較した時、ビグリカンの発現はビトリゲル組成物において減少した。
本発明のビトリゲル組成物は、生理活性物質を送達するために使用されうる。ビトリゲル組成物は上述のように調製され、ビトリゲルを水和した後市販の点眼薬製剤の0.1%インドメタシンエタノール溶液を2滴使用して10分間又は1mLの点眼薬に浸漬させて一晩のいずれかでこの組成物に添加し、HPLCを用いて遊離速度式を試験した。ビトリゲル組成物が5時間を超えて、ビトリゲル組成物からインドメタシンを遊離することが見出された。
コラーゲン原線維が組織化する時のコラーゲンとシクロデキストリンの相互作用の効果を調べた。酸性溶液中の1型コラーゲンを各種組成物から成るシクロデキストリン溶液と混合する。その後、この溶液を中和してゲルを形成するようpHを上げることができる。これらのゲルは、それから一週間以上ガラス化され、続けてCD−Colのドライシートを再水和した。治療の際の上記インプラントの要件を満たすため、試料の各種特性評価がなされた。
Claims (24)
- コラーゲン及びシクロデキストリンを含む、整列した原線維を含有する組成物。
- コラーゲン及びシクロデキストリンを含む、ガラス化されたマトリクスゲルから成る整列した原線維を含有する組成物。
- コラーゲン及びシクロデキストリンを含む、ガラス化されたマトリクスゲルから成る整列した原線維を含有する組成物であって、前記組成物が多層状である、組成物。
- 前記組成物が1型、2型、3型及び/又は4型コラーゲンを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物がα−CD、β−CD及び/又はγ−CDを含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記α−CD、β−CD及び/又はγ−CDが、異なる官能基又は部分と化学的に置換することができる複数の水酸基を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記異なる官能基又は部分が、疎水性基、親水性基、ペプチド、水酸基、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6 ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、ジ−C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C2−C6チオアルケニル、C2−C6チオアルキニル、C6−C22アリールオキシ、C2−C6アシルオキシ、C2−C6チオアシル、C1−C6アミド、C1−C6スルホンアミド、C1−C6カルボキシル及びそれらの誘導体から成る群より選択されて、ホスホン酸及びスルホンを含むこともできる、請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物が1型コラーゲンを含む、請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物がα−シクロデキストリンを含む、請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物のコラーゲン含有量の実質的部分が1型コラーゲンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物のシクロデキストリン含有量の実質的部分がα−CDである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 1型コラーゲン及びα−シクロデキストリンを含むガラス化マトリクスゲルを含有する、組成物。
- 前記組成物がさらに少なくとも1つの生理活性物質を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物がインドメタシンを含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記層状組成物の厚さが10−500ミクロンの間である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 生物学的作用を増強するための表面コーティングをさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が人工角膜としての使用に適した形状に形成される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が角膜代替品、パッチ又はグラフトである、請求項17に記載の組成物。
- 前記組成物が使用前に水和される、請求項18に記載の組成物。
- 前記組成物が550nmで90%を超える光透過性を有する、請求項19に記載の組成物。
- 哺乳動物の組織を修復するためのマトリクスとしての、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 前記組成物が水和された後、目に外科的に移植される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 患者に請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、前記患者の治療方法。
- 患者の目を治療するステップを含む、請求項23の方法。
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