JP2018511457A - 医用画像 - Google Patents
医用画像 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018511457A JP2018511457A JP2018503831A JP2018503831A JP2018511457A JP 2018511457 A JP2018511457 A JP 2018511457A JP 2018503831 A JP2018503831 A JP 2018503831A JP 2018503831 A JP2018503831 A JP 2018503831A JP 2018511457 A JP2018511457 A JP 2018511457A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- subject
- brain
- disorder
- value
- cognitive impairment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 167
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 166
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 114
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 102
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims abstract description 83
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 122
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 67
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 52
- 210000001769 parahippocampal gyrus Anatomy 0.000 claims description 49
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 48
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 claims description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 32
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims description 29
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 claims description 27
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 claims description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 26
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 24
- 241000027294 Fusi Species 0.000 claims description 15
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 11
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 11
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 claims description 10
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 9
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 8
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 5
- 210000000977 primary visual cortex Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002450 orbitofrontal effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000001152 parietal lobe Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 4
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000004630 mental health Effects 0.000 claims description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 4
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000976 primary motor cortex Anatomy 0.000 claims 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 62
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 37
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 35
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 18
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 18
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 13
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 13
- 238000002598 diffusion tensor imaging Methods 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 230000007792 alzheimer disease pathology Effects 0.000 description 8
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 8
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 8
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 7
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 7
- 238000002790 cross-validation Methods 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 6
- 210000003926 auditory cortex Anatomy 0.000 description 5
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 5
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 4
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 4
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 4
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 4
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 210000000337 motor cortex Anatomy 0.000 description 3
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010826 Nissl staining Methods 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 210000001353 entorhinal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000007576 microinfarct Effects 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024806 Brain atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 240000008570 Digitaria exilis Species 0.000 description 1
- 235000005459 Digitaria exilis Nutrition 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 238000010156 Dunnett's T3 test Methods 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 238000001295 Levene's test Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 238000010220 Pearson correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000157378 Rubus niveus Species 0.000 description 1
- 235000010787 Rubus niveus Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102100040347 TAR DNA-binding protein 43 Human genes 0.000 description 1
- 101710150875 TAR DNA-binding protein 43 Proteins 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000004326 gyrus cinguli Anatomy 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011327 histological measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000008897 memory decline Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- MWNFNXOAMKFJAE-UHFFFAOYSA-N methanamine;silver Chemical compound [Ag].NC MWNFNXOAMKFJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003147 molecular marker Substances 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007121 neuropathological change Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000010855 neuropsychological testing Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000010831 paired-sample T-test Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000013179 statistical model Methods 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 210000000857 visual cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
- G01R33/48—NMR imaging systems
- G01R33/54—Signal processing systems, e.g. using pulse sequences ; Generation or control of pulse sequences; Operator console
- G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
- G01R33/563—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution of moving material, e.g. flow contrast angiography
- G01R33/56341—Diffusion imaging
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves
- A61B5/055—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves involving electronic [EMR] or nuclear [NMR] magnetic resonance, e.g. magnetic resonance imaging
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/40—Detecting, measuring or recording for evaluating the nervous system
- A61B5/4076—Diagnosing or monitoring particular conditions of the nervous system
- A61B5/4088—Diagnosing of monitoring cognitive diseases, e.g. Alzheimer, prion diseases or dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B2576/00—Medical imaging apparatus involving image processing or analysis
- A61B2576/02—Medical imaging apparatus involving image processing or analysis specially adapted for a particular organ or body part
- A61B2576/026—Medical imaging apparatus involving image processing or analysis specially adapted for a particular organ or body part for the brain
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
- G01R33/48—NMR imaging systems
- G01R33/54—Signal processing systems, e.g. using pulse sequences ; Generation or control of pulse sequences; Operator console
- G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
- G01R33/5608—Data processing and visualization specially adapted for MR, e.g. for feature analysis and pattern recognition on the basis of measured MR data, segmentation of measured MR data, edge contour detection on the basis of measured MR data, for enhancing measured MR data in terms of signal-to-noise ratio by means of noise filtering or apodization, for enhancing measured MR data in terms of resolution by means for deblurring, windowing, zero filling, or generation of gray-scaled images, colour-coded images or images displaying vectors instead of pixels
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H30/00—ICT specially adapted for the handling or processing of medical images
- G16H30/40—ICT specially adapted for the handling or processing of medical images for processing medical images, e.g. editing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Developmental Disabilities (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
(a)被験者の脳から取得したミニカラムに基づくパラメータの1つ以上の拡散MRI測定値、またはそれから導出した値;と
(b)被験者における認知障害の有無
を相互に関連付け、それにより、被験者における認知障害の存在の徴候の取得するステップを含む。
(a)被験者の脳から取得したミニカラムに基づくパラメータの1つ以上の拡散MRI測定値、またはそれから導出した値;を
(b)認知障害のない対照被験者から取得した対応する測定値(複数可)または値(複数可)、と比較するステップを含み、
ステップ(a)で取得した測定値または値が、認知障害のある被験者の可能性に正に相関するか、または正比例するものである場合、ステップ(b)での対応する測定値もしくは値と比べてステップ(a)で取得した測定値もしくは値の増加は、認知障害のある被験者を示し;また、ステップ(a)で取得した測定値または値が、認知障害のある被験者の可能性に負に相関するか、または反比例するものである場合、ステップ(b)での対応する測定値もしくは値と比べて,ステップ(a)で取得した測定値もしくは値の減少は、認知障害のない被験者を示す。
(a)被験者の脳から取得したミニカラムに基づくパラメータの1つ以上の拡散MRI測定値、またはそれから導出した値;を
(b)被験者の脳から取得した、対応する以前に取得した拡散MRI測定値、またはそれから導出した対応する値と、比較するステップを含み、
ステップ(b)で取得した対応する測定値もしくは値と比べてステップ(a)で取得した測定値もしくは値における変化は、被験者の予後における変化を示す。
(a)被験者の脳から取得したミニカラムに基づくパラメータの第1および第2の拡散MRI測定値、またはそれから導出した値を比較することであって、薬剤が、第1と第2のMRI測定値を取得する合間に、被験者に投与されている、ステップを含み、
ステップ(a)で取得した測定値または値が、認知障害の重症度に正に相関するか、または比例するものである場合、第1の測定値もしくは値と比べて、ステップ(a)で取得した第2の測定値もしくは値の増加は、薬剤の有効性がないことを示し、また、第1の測定値もしくは値と比べて、ステップ(a)で取得した第2の測定値もしくは値の減少は、薬剤の有効性を示す。
(a)被験者の脳の1つ以上の領域からの1つ以上のミニカラムに基づくパラメータまたはそれから導出した値を、
(b)被験者における特定の認知障害の存在、と相互に関連付け、
それにより、被験者における特定の認知障害の存在の徴候を取得する、ステップを含む。
(a)被験者の脳の1つ以上の領域からの1つ以上のミニカラムに基づくパラメータまたはそれから導出した値から、被験者における特定の認知障害の存在の徴候を判断する、ステップを含む。
(i)被験者の脳の1つ以上の領域からの1つ以上のミニカラムに基づくパラメータまたはそれから導出した値を、
(ii)特定の認知障害のある対照被験者の脳の対応する領域からのミニカラムに基づくパラメータまたはそれから導出した値の参照セットと比較し、
それにより、被験者における特定の認知障害の存在の徴候を取得する、ステップを含む。
(i)被験者の脳の1つ以上の領域からの1つ以上のミニカラムに基づくパラメータまたはそれから導出した値から得たサインパターンを、
(ii)特定の認知障害のある対照被験者の脳の1つ以上の領域からのミニカラムに基づくパラメータまたはそれから導出した値から得た参照サインパターンと比較し、
それにより、被験者における特定の認知障害の存在の徴候を取得する、ステップを含む。
(a)被験者の脳の領域から取得した1つ以上の拡散MRI測定値、またはそれから導出した値、を
(b)定義されたミニカラムに基づくパラメータをもつ対照被験者の脳の対応する領域からの拡散MRI測定値またはそれから導出した値の参照セットと、比較し、
それにより、被験者の脳の領域内のミニカラムに基づくパラメータの測定値を取得する、ステップを含む。
(a)被験者の脳の領域から取得した1つ以上の拡散MRI測定値、またはそれから導出した値を、定義されたミニカラムに基づくパラメータをもつ対照被験者の脳の対応する領域からの拡散MRI測定値またはそれから導出した値の参照セットと比較し、それにより、被験者の脳の領域内の1つ以上のミニカラムに基づくパラメータの測定値を取得すること、および
(b)被験者の脳の領域内の1つ以上のミニカラムに基づくパラメータの測定値からサインパターンを導出すること
のステップを含む。
(i)被験者の脳の1つ以上の領域からの1つ以上のミニカラムに基づくパラメータまたはそれから導出した値を、
(ii)対照被験者の脳の対応する領域からのミニカラムに基づくパラメータまたはそれから導出した値の1つ以上の参照セットであって、異なる特定の認知障害があるか、または特定の認知障害のない、対照被験者から取得される、1つ以上の参照セットと、
比較するステップを含み、
被験者から取得したミニカラムに基づくパラメータまたはそれから導出した値が、特定の認知障害のある対照被験者の脳の対応する領域からの測定値またはそれから導出した値の参照セットの範囲内である場合、これは、被験者におけるその特定の認知障害の存在の徴候を提供し;また、被験者から取得したミニカラムに基づくパラメータまたはそれから導出した値が、特定の認知障害のない対照被験者の脳の対応する領域からの測定値またはそれから導出した値の参照セットの範囲内である場合、これは、被験者にその特定の認知障害がないことの徴候を提供する。
(i)左手皮質の上側頭溝、嗅内、帯状回峡、外後頭回、外側眼窩前頭、中側頭、海馬傍回、三角部、鳥距溝(pericalcarine)または後帯状回領域のバンク;および
(ii)右手皮質の上側頭溝、楔部、嗅内、中側頭、海馬傍回、中心傍または後帯状回領域のバンク、
から成る群から選択された1つ以上の脳領域から取得されるか、または導出される。
自閉症: 紡錘状皮質、上側頭溝、眼窩前頭皮質、dlPFC、下頭頂皮質、一次視覚野、一次聴覚皮質
統合失調症: dlPFC、背内側PFC、帯状回、上側頭回、PHG
双極性障害: PHG、膝下PFC、dlPFC、帯状
てんかん: 嗅内皮質、PHG
失読症: 下頭頂皮質、上側頭回
ダウン症候群: 上側頭回、PHG、dlPFC
パーキンソン病:嗅内皮質、帯状回
筋萎縮性側索硬化症:運動皮質
ハンチントン舞踏病:運動皮質、帯状回
多発性硬化症: 運動皮質、MRIスキャンで同定されたMS病変を含む皮質領
プリオン病: 一次視覚野、識別可能な縮みのない皮質領と対比して体積収縮を示す皮質領
抑うつ: dlPFC、背内側PFC、帯状回
強迫性障害: 帯状回、dlPFC、背内側PFC
ADHD: 眼窩前頭皮質、dlPFC、帯状
本発明は、以下の例でさらに説明し、例中、特に明記しない限り、部分および割合は重量により、度は摂氏である。これらの例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、実例として与えられているだけであることを理解すべきである。前述の説明およびこれらの例から、当業者は、本発明の本質的な特質を確かめることができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な利用および状況に適応させるために、本発明の様々な変更および修正を行うことができる。従って、当業者には、前述の説明から、本明細書で示して説明するものに加えて、本発明の様々な修正が明らかであろう。かかる修正も、添付のクレームの範囲に含まれることを意図する。
ホルマリン固定脳組織を、59歳〜101歳の年齢で死亡した58人の成人(20人の健常対照群、18人のMCI被験者、および20人の確認されたAD患者)から採取した(次の段落に記述するように、もっと若い対照被験者の追加の集合も調査した)。健常対照群には、神経性疾患も精神疾患もなかった。脳は、OPTIMAコホート−加齢および認知機能低下のプロスペクティブな長期臨床病理学的調査−から引き出された、Thomas Willis Oxford Brain Collectionの一部であった。被験者は、存命中にいくつかの時点において認知力検査を受けた。MMSEおよび全国成人読解テスト(NART)からの結果を本研究で使用した。MCI被験者は、存命中の臨床的評価により、そのようなものとして同定されて、死亡時にはADの基準を満足しなかった。AD患者は、死後、Braak病期のV/VIと確認された。症例を、もっと大規模なThomas Willisコレクションから選択し、ペアの照合はできなかったが、できるだけ比較可能なグループ平均固定時間および死亡年齢を得た。グループごとの人口統計学的情報は、表1で見られる。アルコールまたは違法薬物乱用の併存疾患は、我々の標本の記録では検出されなかった。最も一般的な死因は、気管支肺炎および心不全であった。このプロジェクトは、英国研究倫理サービスの承認、研究コード07/H0605/69、を得て実施し、全ての被験者および家族の代理人からインフォームドコンセントを得た。脳を二分し、第三者によってランダムなコードを割り当てて、測定値が診断に対して見えないようにした。左大脳半球だけが研究に利用でき、これを10%ホルマリン中に固定した。Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Dieses(CERAD)の基準および割り当てたBraakスコアに従った診断の確証のために、異なる脳領域からの標本を採取した。クロイツフェルト‐ヤコブ病、パーキンソン病、レビー小体病、ハンチントン舞踏病、脳血管疾患、および脳腫瘍を含む、他の病理の実質的な徴候が示された脳を除外した。
AD、MCIおよび対照被験者は、以前の研究で報告したのと同じであった(Chanceら、Van Veluwら)。
被験者は、存命中に定期神経心理学的検査を受けた(通常、6か月ごと)。本研究では、解剖学的相関を探すために3つの神経心理学的検査のスコアを使用した。一般に臨床で用いられているMMSEスコアを、全体的な記憶および認知機能低下に対する標準的な評価として使用した。NARTスコアは、信頼性のある発病前のIQ推定であることが示されている(McGurnら 2004)ので、使用した。別の包括的な認知機能低下試験、Cambridge cognitive examination(CAMCOG)スコアも考慮したが、それは全ての点に関してMMSEスコアと非常に良く似ていて(Pearsonのr=0.98;p\0.01)、解析に対して更に何も追加しなかったので、更なる解析には含めなかった。
対象領域(ROI)に5つの脳領域を含めた。これらには、ミニカラム組織と認知スコアとの間の相関関係が、以前、AD(Van Veluwら)、背外側前頭前野ブロードマン9野(dlPFC,BA9)および側頭平面(PT)において報告されている2つの領域を含めた。ヘシュル回(HG)内の一次聴覚野からのデータも含め、それは、ADに対して以前に報告されている(Chanceら)。追加として、腹側/内側側頭葉領域:海馬傍回(PHG)および、症例のサブセットに対して、紡錘状回(Fusi)からデータを収集した。
高齢被験者(若年対照グループを除外する)のdlPFCおよびPHGでの老人斑を実証するために、メテナミン銀染色を30−lm厚さの切片に適用し、乾燥器内で60℃で90分間、溶液中で加熱した。対比染色のために、クレシルバイオレット(0.1%)を使用した。dlPFCおよびPHGの両方で濃縮体病理を評価するたに、30−lm厚さの切片を、Innogeneticsから取得したリン酸化依存性の抗タウ単クローンマウス抗体AT8と反応させた。1:1,500の一次抗体濃度を室温で60分間、温置した。HRPウサギ/マウス二次抗体を45分間適用し、ニッケル増強ジアミノベンジジンをヘマトキシリン対比染色と共に使用して、染色を可視化した。
以前の研究(Chanceら 2011)に関して記述したように、プラーク負荷を評価して、濃縮体をカウントした。要するに、標準化された検索パターンを使用して、ROIの4つのデジタル顕微鏡写真上でグリッド点をカウントすることにより、プラークによって覆われた無傷組織の割合を取得して、プラーク負荷を計算した。濃縮体は、代替検索パターンを使用して、生(live)のコンピュータ化顕微鏡画像上で640 9 400lm集計フレームの複数設置を使用して、カウントした。濃縮体密度は、結合した錐体細胞層IIIおよびVからmm2当たりで計算した。ミニカラム幅は、半自動画像解析を使用して定量化した。この方法およびその検証も、以前に詳細に記述されている(CasanovaおよびSwitala 2005;Buxhoevedenら 2000)。要約すると、ミニカラム幅は、高密度コア領域とコアの周囲の関連した末梢神経網空間の結合された幅から計算される。ミニカラムはコアの両方の周囲から構成されると解釈される。ミニカラムは、コアとその末梢の両方から構成されると解釈される。我々が以前に報告した(例えば、Chanceら 2006a,2011;Di Rosaら 2009)ように、測定は、実際上、ミニカラムの中心間の間隔の推定であることは、注目に値する。ある研究では、幅はコアの幅だけとして、また間隔はコア間の空間だけとして定義されるが、これらの境界の指定は、中心間からの周期性よりも明白ではない傾向があり、中心間は、より広い文献に最も容易に関連する測定である(Peters 2010)。測定値に関して、サンプリングのために、各ROIからの2つの切片を使用した。各ROIにおいて各被験者に対して4枚の写真を撮り、各顕微鏡写真は、範囲内の約1mm2の領域を含む。視野は、溝の基底(fundi of sulsi)または回の尖部などの高皮質湾曲の領域を除外した[しかし、ミニカラムは依然として明確に確認でき、高湾曲は細胞分布に影響を及ぼす(Chanceら 2004)]ランダム検索パターンによって選択した。ミニカラムは、層IIIで最もはっきりとしており、そのため、ミニカラム検出はその層を中心とした。写真は、Olympus BX40顕微鏡を用いて、49対物レンズを通して取得した(図1)[更なる詳細については、Di Rosaら(2009)およびChanceら(2004)に見られる]。
統計的解析は、SPSSソフトウェア(バージョン17.0)を使用して実施した。One−way ANOVAを使用して、dlPFCおよびPHGプラークおよび濃縮体、dlPFCおよびPHGミニカラム幅に対する主効果、ならびに標本グループ内の神経心理学的スコアを比較した。分散の均一性のLevene検定を使用して、分散の平等を評価した。主効果が見られたところで、独自の標本t検定を使用して、グループ間の平均の差に注目した。事後検定として、Fisherの最小有意差(LSD)、またはデータの不均質分布の事例ではDunnettのT3検定を使用した。ペア標本t検定を使用して、各診断グループ内で病理(プラークおよび濃縮体)を比較し、反復測定ANOVAを使用して、t検定で明らかになった知見を確認した。さらに、Pearsonの相関解析を使用して、IQとMMSEスコアとの間の関係を比較した。ミニカラム幅に関する年齢の影響も、正常老化被験者におけるPearsonの相関によって評価した。グループを高IQスコアおよび低IQスコアで分割した際に、独自の標本t検定を使用して、AD患者における病理学的な差異を探求した。潜在的な共分散を、死亡年齢、固定時間、死後間隔、および脳総重量として同定した。これらのうち、脳重量(F=8.23;df=2,55;p\0.01)および死亡年齢(F=7.62;df=2,55;p\0.01)がグループ間で異なっていた。従って、これら2つの共分散の影響は、それらをANOVAに取り込むことにより常に検査した。
脳血管疾患
人口統計:
脳重量は、診断グループ間で有意に異なり(一変量ANOVA;F=6.1、df3,72,P<0.01);脳は、対照群においてMCIおよびCVDより重く、全てのグループは、AD症例よりも重かった。死亡年齢は、主に、AD症例は他のグループでの症例よりも若い年齢で死亡しているために、診断グループ間で有意に異なっていた(一変量ANOVA;F=6.3、df 3,75,P<0.01)。
死後間隔はグループ間で異なっておらず(F=1.4、df 3,70,P=0.24)、固定時間はグループ間で異なっていなかった(F=0.8、df 3,75,P=0.53);従って、これらは後のANOVAにおいて共分散として含めなかった。
ミニカラム測定は、正規分布に対するKolmogorov−Smirnov検定にパスした;従って、反復測定ANOVAをこれらのデータに適用した。分散の均一性に対する低いBoxのM検定の結果(P<0.05)(これはクリティカルなP=0.001レベルを下回っていないが)のために、Pillaiのトレース基準をこれらの検定内で使用した。ミニカラム幅の測定に対して、診断の有意な主効果(Pillaiのトレース、F=4.0、df 3,60,P=0.01)および診断と脳領域との間の有意な相互作用(Pillaiのトレース、F=3.7,df 12,177,P<0.01)があった。事後t検定で効果を明確にした:ADでは、対照群と比較して、全脳領域においてミニカラム幅が減少した(全ての皮質領に対してP<0.05)。CVDでは、ミニカラム幅は、対照群と比較して、2つの脳領域:前頭前野(t=2.3,df 35,P<0.05)および海馬傍回(t=3.6,df 32,P<0.01)で減少した。CVDをADと区別する場合、ミニカラム幅は、CVDでは、紡錘状皮質内で保たれており(ADより有意に広い;t=5.4,df 32,P<0.01)、CVDでは側頭平面内でミニカラム幅が保たれる傾向があった(ADより広い;t=1.7,df 34,P<0.1)。別々の脳領域のこれらの事後検定では、MCI症例は、対照群と比較して、いずれの領域に対しても有意に減少したミニカラム幅はなかった(しかし、組み合わせた統計的検定を、PT、PHGおよびPFCを含む、複数の領域に適用する場合、これらのMCI症例で全体的な減少が検出されることが以前に示されている(Van Veluwら 2012))。MCIと比較して、AD症例では、PFC(t=4.3,df 36,P<0.01)、紡錘状(t=5.0,df 33,P<0.01)でミニカラム幅の減少、ヘシュル回(t=1.6,df 36,P=0.06)で境界減少があり、他方、ミニカラムは、PHGおよびPTで十分に薄く、これらの領域に対して、MCI症例はADと有意には異なっていなかった。
脳重量は有意な共分散だった(F=7.8,df 1,60,P<0.01)ので、mANOVAに含めた(しかし、他の有意な相互作用は示さなかった)。年齢は有意な共分散ではなく(F=0.08,df 1,59,P=0.78)、他のデータ相互作用に有意な影響を及ぼさなかったので、メインmANOVAに含めなかった。
本研究での、対照、MCIおよびAD被験者におけるプラークおよび濃縮体の測定値は、調査した3つの脳領域に対して、以前に報告している。しかし、本明細書では、2つの新しいグループの症例:CVDおよび(以下を参照)FTDとの比較のために、更なる解析を報告する。プラークおよび濃縮体の測定値は、多くの被験者が、ADを除く全ての診断グループで、ゼロに近い値を有した床効果のために、正規分布に対するKolmogorov−Smirnov検定に失敗した(ADグループは、3つの全ての脳領域からのデータに対してこの検定をパスした)。従って、グループ比較のために、ノンパラメトリック検定を使用した。
プラークで覆われた%皮質領(本明細書では「%プラーク領域」と記述)が、上側頭葉、内側側頭葉領域および前頭前野の各々に対して診断グループ間で有意に異なった(全領域に対する独自の標本Kruskal−Wallis検定P<0.01)。事後のMann−Whitney検定で、AD被験者は、対照群およびCVD症例と比較して、3つ全部の脳領域でより大きな%プラーク領域を有することを確認した。MCIは、これらのグループの間で中程度で、内側側頭葉領域において対照群(U=34.0,Z=−4.2,P<0.01)およびCVD(U=2.0,Z=−4.8,P<0.01)の両方よりもプラーク負荷が高かったが、前頭前野または上側頭葉領域では、対照群またはCVDと違いがなかった。
上側頭葉、内側側頭葉領域および前頭前野の各々に対して、濃縮体数/mm2が診断グループ間で有意に異なった(全領域に対する独自の標本Kruskal−Wallis検定P<0.01)。事後のMann−Whitney検定で、AD症例は、対照群、MCIおよびCVDと比較して、3つ全部の脳領域でより大きな濃縮体密度を有したことが示された(全部P<0.01)。CVD症例は、また、対照群と比較して、3つ全部の領域内により多くの濃縮体があった(全領域P<0.05)が、MCIは、対照群と比較して、1つの領域:PHGにだけより多くの濃縮体があった(U=74.5,Z−3.2,P<0.01)。MCIにおけるPHGの選択的脆弱性も、この領域に対して、濃縮体密度が、CVD症例におけるよりも同様に大きい(U=101.0,Z=−1.9,P=0.05)が、他の2つの領域に対しては、濃縮体密度は、CVDにおけるよりもわずかに大きいだけ(統計的には有意ではないが)であったために、注目に値した。
残念ながら、大部分のFTD症例でのミニカラム解析で、腹側および内側側頭葉組織標本が利用できなかった。従って、PFC、PTおよびHG領域だけをFTDミニカラムの解析に含めた。ミニカラムデータは、正規分布に対するKolmogorov−Smirnov検定および分散の均一性に対するBoxのM検定結果にパスし、従って、mANOVAを適用した。
脳重量は、診断グループ間で有意に異なり(一変量ANOVA;F=12.0,df 4,85,P<0.01);脳は、対照群において、全てのグループと比較して重く、AD症例およびFTD症例は、対照群、MCIおよびCVDよりも軽く、FTD症例は他の全てのグループより軽かった。死亡年齢は、ADおよびFTD症例では他のグループの被験者よりも若い年齢で死亡しているために、診断グループ間で有意に異なっていた(一変量ANOVA;F=7.7、df 4,87,P<0.01)。固定時間はグループ間で異なっておらず(F=1.4、df 4,87,P=0.24)、従って、メインmANOVAにおける共分散として含めなかった。死後間隔もグループ間で異なっていなかった(F=2.1、df 4,79,P=0.09)が、これは弱い傾向(すなわち、P<0.1)であったので、共分散として有意性に対して検査された。PMIは、有意な共分散ではなく(F=2.4,df 1,64,P=0.13)、他のデータ相互作用の有意性に著しく影響を及ぼさなかったので、それは、メインmANOVAには含めなかった。年齢も有意な共分散ではなかった(F=0.6,df 1,72,P=0.43)。しかし、FTD被験者は、ADを除き、他のグループよりも有意に若い年齢で死亡したので、mANOVAにおけるその効果が調査され、その包含は、他のデータ相互作用に影響した(以下を参照)。脳重量は、有意な共分散(F=5.7,df 1,73,P<0.05)であり、そのためmANOVAに含めた(しかし、他の有意な相互作用は示さなかった)。
ミニカラム幅の測定に対して、診断と脳領域との間の有意な相互作用(F=4.1、df 4,73、P<0.01)、および診断の主効果の傾向(F=2.2、df 4,73、P=0.08)があった。Pillaiのトレース基準も脳領域間の全体的な差異の傾向を明らかにした。しかし、共分散として年齢を含めると、有意な共分散ではないが(以下を参照)、この傾向の喪失という結果となった(F=0.7、df 2,71、P=0.52)が、診断と脳領域との間の相互作用は残った(F=2.4、df 8,144、P<0.05)。
脳血管疾患でのグループ比較に対して既に確証したように、%プラーク領域および濃縮体数/mm2も、FTDデータを含めて、診断間で異なった(全ての測定P<0.01)。事後検定で、FTDは、CVD症例と同じレベルのこれらの病理マーカーを有し、(しかし、より高い濃縮体数/mm2の傾向があり;Mann−Whitney U=74.5,Z=−1.7,p=0.09)全てのマーカーは、FTDに対しては、ADに対してより低かった(全ての測定P<0.01)ことを確認した。FTD症例は、PHG内でMCI症例よりも低いレベルの神経病理学的マーカー(プラーク領域、U=2.0,Z=−4.4,p<0.01、および濃縮体密度、U=42.5,Z=−2.6,p<0.01、の両方)およびPT内で低いプラーク領域(U=50.0,Z=−2.5,p<0.05)を有した。対照群と比較して、プラークおよび濃縮体は、PHGを除き、FTDにおいて異なっておらず、PHGでは、%プラーク領域は対照群で大きかった(U=59.0,Z=−2.2,p<0.05)。
全ての被験者にわたって全体的な相関を検査した後、事後検定を続けて、診断グループ内の関係性の程度を判断した。
ミニカラム幅に対して、前頭前野だけが、全ての症例にわたって年齢との相関を示した(r 0.31,p<0.01)(より高齢で死亡した被験者は、ミニカラム幅がより広かった)。他のどの領域もこの効果を示さなかった。しかし、診断グループ内で、CVD症例は、年齢と、紡錘状ミニカラム幅(r −0.68,p<0.01)およびPHGミニカラム幅(r −0.53,p=0.05)の両方との間に負の相関関係があるという点で他と異なった(高齢でのミニカラム菲薄化)。
データセット全体にわたり、全脳領域に対して、重たい脳は幅広いミニカラムと関連していた。対照群内で、HGは、この関係性が真(r 0.54,p<0.05)であった唯一の脳領域であり、紡錘状皮質または他の連合脳領域に対して関係性は見つからなかった。CVD症例は、PTミニカラム幅と脳重量(r=0.53,p<0.05)およびHGミニカラム幅と脳重量(r=0.55,p=0.05)との間に正の関係性を示しているという点において、MCIおよびAD症例と異なっており、他方、MCIは、紡錘状ミニカラム幅と脳重量(r=0.55,p<0.05)との間に正の関係性を示し、ADは同様の傾向(r=0.050,p=0.06)を示していた。
全ての症例にわたり、より大きな脳のドナーは、より高いMMSE(r=0.56,p<0.01)およびIQ(r=0.40,p<0.01)スコアを有していた。診断グループ内での事後調査で、この関係はADグループにおいてのみ一致したことが分かった(MMSE:r=0.57,p<0.01;IQ:r=0.52,p<0.02)。
全ての被験者にわたり、各脳領域内で、%プラーク領域および濃縮体密度は相互に正に相関した。診断グループ内で、STG内の%プラーク領域は、PFC内の%プラーク領域と相関関係があった。これは、STG濃縮体密度とPFC濃縮体密度との間(r=0.70,p<0.01)にも相関関係があったCVD症例(r=0.65,p<0.01)に当てはまった。MTLにおける病理の程度は、他の変数とあまり一貫して相関せず、CVDでは関係性を示さなかったが、他方、FTDでは、PFCプラークおよび濃縮体は相互に(r=0.95,p<0.01)、およびMTL%プラーク領域と(PFCプラーク:r=0.92,p<0.01;PFC濃縮体:r=0.98,p<0.01)高度に相関関係があった。前頭前野では、より幅の広いミニカラムはより低い%プラーク領域と関連があった(以前に報告したとおり;Van Veluwら 2012)。ミニカラム幅と病理との間に同様の関連を示した他の領域は、より狭いミニカラム幅が、内側側頭葉および他の領域(MTLおよびPFC)内でのプラークおよび濃縮体の増加と関連を示した、紡錘状皮質であった。診断グループ内で、これらの効果は、増加した%プラーク領域が、PHG(r=−0.47,p<0.05)およびPFC(r=−0.47,p<0.05)の両方における減少したミニカラム幅と関連を示した、ADにおいて主に見られた。1つの注目すべき対照的な関係は、PFCにおけるミニカラム幅と病理との間の関係が、プラーク(r=0.70,p<0.05)および濃縮体(r=0.68,p<0.05)の両方に対して反対方向(正)であった、FTDグループにおいて見られた。
PFC、PHG、およびPF(参照)に対して以前に報告したように、全ての被験者にわたり、紡錘状皮質内のより幅の広いミニカラム幅は、より高い認知スコア;MMSE(r=0.46,p<0.01)およびIQ(r=0.28,p<0.05)、と相関関係があった。診断グループ内で、この効果は主に、紡錘状皮質内のミニカラム菲薄化がより低いMMSE(r=0.47,p<0.05)およびより低いIQスコア(r=0.6,p<0.01)と関係性があったADにおいて見られた。それと対照的に、CVDでは、この関係性は、適用されず、錘状皮質内および他の全ての脳領域内のミニカラム幅は、認知スコアとやや(有意ではないが)負の関係性を示した。FTDに対して、認知スコアと、どの領域のミニカラム幅との間にも明らかな関係性はなかった。
例1で使用されたのと同じデータであるが、異なる形式の統計的解析、すなわち、1つのケースの状態を、他の全てのケースから導出したモデルに基づいて予測し、次いで、このプロセスを全てのケースに対して繰り返し、その結果、データセット内の全てのケースに対して、データセット全体から導出した判別関数モデルの予測値の最終解析となる、一個抜き交差検証(leave−one−out cross−validation)を適用した。それは、標準形式の解析であり、このケースではSPSS統計ソフトウェアを使用して実施した。
対照群、CVDおよびADを比較するために、5つの脳領域:PFC、HG、PT、PHG、およびFusiからのミニカラム幅を使用して、判別分析を実施した。結果として生じた、予測グループ重心およびテリトリをもつマップを図7に示す。
正常老化対照群を、軽度認知障害症例(MCI)と比較する判別分析を実施して、認知症の診断前に早期発見の可能性を推定した。前述した5つの脳領域を使用して、解析により、元のグループ化した症例の72%を正確に分類したモデルを生成した。一個抜き交差検証テストで、64%の正確な分類が示された。
全領域からのデータの判別分析により、FTDグループの有意とは言えない程度のわずかなメンバーが含まれて、かかる分析はADおよびCVDデータに偏った。しかし、FTDの残りの症例は、AD診断からの分離の可能性を示唆するCVDとして分類され、それは、現在のところ、FTDとADの鑑別診断は非常に困難であるので、診療を支援するために非常に興味深いことが注目され得る。従って、判別分析では、これらの症例の大部分に対して利用可能であった3つの脳領域:PFC、HG、およびPTを使用して、最も意味のある臨床対比−FTDとADとの間の対比−に重点を置いた。この分析では、元のグループ症例の71%が正確に分類され、一個抜き交差検証で、症例の68%が正確に分類されたことが分かった。
この解析では、ミニカラム構造の徴候としての可能性のある測定値の1つを拡散MRI(「垂直拡散」)内で抽出した。この測定は、解剖および顕微鏡スライド解析に続いて、死後画像から抽出し、次いで、同じ脳領域からの組織学的測定値と比較した。
このデータは、別の研究で以前に収集したMRIデータから抽出したもので、この解析にとって最適ではなかった(低解像度データ収集)が、生体内データ収集の可能性という感覚を抱かせることを意図した。これにより、2つの診断カテゴリ:MCIおよび健常な高齢対照群、の被験者の生体内MRIから平均拡散率データ(ミニカラム組織の前述した測定値よりも精度が低い可能性がある徴候)を提供した。
単一の対照および単一のAD症例からの皮質拡散データの多領域解析の例を脳領域のリストと共に図11に示す。鑑別診断のための対象のいくつかの領域例が丸で囲まれている。
ミニカラムの偏位角度に関連した新しいDTI測定の1つを使用した、自閉症および対照群に関する生体内データの比較を図13に示す。
Claims (26)
- 被験者における特定の認知障害の存在の徴候または前記障害の形質を取得するコンピュータ実装方法であって、
(a)前記被験者の脳の1つ以上の領域からの1つ以上のミニカラムに基づくパラメータまたはそれから導出した値を、
(b)被験者における特定の認知障害の存在と、
相互に関連付け、
それにより、前記被験者における特定の認知障害の前記存在の徴候または前記障害の形質を取得するステップ
を含む、方法。 - 被験者における特定の認知障害の存在の徴候または前記障害の形質を取得するコンピュータ実装方法であって、
(a)前記被験者の脳の1つ以上の領域からの1つ以上のミニカラムに基づくパラメータまたはそれから導出した値から、前記被験者における特定の認知障害の存在の徴候または前記障害の形質を判断するステップ
を含む、方法。 - 被験者における特定の認知障害の存在の徴候または前記障害の形質を取得するコンピュータ実装方法であって、
(i)前記被験者の脳の1つ以上の領域からの1つ以上のミニカラムに基づくパラメータまたはそれから導出した値を、
(ii)特定の認知障害のある対照被験者の脳の対応する領域からのミニカラムに基づくパラメータまたはそれから導出した値の参照セットと比較し、
それにより、前記被験者における特定の認知障害の存在の徴候または前記障害の形質を取得するステップ
を含む、方法。 - 被験者における特定の認知障害の存在の徴候または前記障害の形質を取得するコンピュータ実装方法であって、
(i)前記被験者の脳の1つ以上の領域からの1つ以上のミニカラムに基づくパラメータまたはそれから導出した値から取得したサインパターンを、
(ii)特定の認知障害のある対照被験者の脳の1つ以上の領域からのミニカラムに基づくパラメータまたはそれから導出した値から取得した参照サインパターンと比較し、
それにより、前記被験者における特定の認知障害の存在の徴候または前記障害の形質を取得するステップ
を含む、方法。 - 前記ミニカラムに基づくパラメータは、ミニカラム幅、ミニカラム間隔、軸索線維束幅、軸索線維束間隔、樹状繊維束幅、樹状繊維束間隔、ミニカラムコア幅、およびミニカラム末梢神経網空間から成る群から選択された、1つ以上のパラメータである、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ミニカラムに基づくパラメータは、拡散MRIによって取得される、請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記拡散MRI測定値は、垂直拡散率、平均ミニカラム拡散率、放射状拡散率、ミニカラム幅、異方性度、灰白質密度、またはカラム状偏位の角度である、請求項6に記載の方法。
- 被験者における認知障害の存在の徴候または前記障害の形質を取得するコンピュータ実装方法であって、
(a)前記被験者の脳から取得したミニカラムに基づくパラメータの1つ以上の拡散MRI測定値、またはそれから導出した値を
(b)前記被験者における認知障害の有無または前記障害の形質と
相互に関連付け、
それにより、前記被験者における認知障害の存在の徴候または前記障害の形質を取得するステップ
を含む、方法。 - 被験者における認知障害の存在の徴候または前記障害の形質を取得するコンピュータ実装方法であって、
(a)前記被験者の脳から取得したミニカラムに基づくパラメータの1つ以上の拡散MRI測定値、またはそれから導出した値から、前記被験者における認知障害の存在の徴候または前記障害の形質を判断するステップ
を含む、方法。 - 被験者における認知障害の存在の徴候または前記障害の形質を取得するコンピュータ実装方法であって、
(a)前記被験者の脳から取得したミニカラムに基づくパラメータの1つ以上の拡散MRI測定値、またはそれから導出した値を
(b)認知障害のない対照被験者から取得した前記対応する測定値(複数可)または値(複数可)と比較するステップ
を含み、
ステップ(a)で取得した前記測定値または値が、前記被験者が認知障害もしくは前記障害の形質をもつ可能性に正に相関するか、または正比例するものである場合、ステップ(b)での前記対応する測定値もしくは値と比べてステップ(a)で取得した前記測定値もしくは値の増加は、前記被験者が認知障害もしくは前記障害の形質をもつことを示し、
かつ、
ステップ(a)で取得した前記測定値または値が、前記被験者が認知障害もしくは前記障害の形質をもつ可能性に負に相関するか、または反比例するものである場合、ステップ(b)での前記対応する測定値もしくは値と比べて、ステップ(a)で取得した前記測定値もしくは値の減少は、前記被験者が認知障害もしくは前記障害の形質をもたないことを示す、
方法。 - 認知障害または前記障害の形質のある被験者の予後の徴候を取得するコンピュータ実装方法であって、
(a)前記被験者の脳から取得したミニカラムに基づくパラメータの1つ以上の拡散MRI測定値、またはそれから導出した値を
(b)前記被験者の脳から取得した、対応する以前に取得した拡散MRI測定値、またはそれから導出した対応する値と比較するステップ
を含み、
ステップ(b)で取得した前記対応する測定値もしくは値と比べてステップ(a)で取得した前記測定値もしくは値における変化は、前記被験者の前記予後における変化を示す、
方法。 - (i)ステップ(a)で取得した前記測定値もしくは値が、前記認知障害もしくは前記障害の形質の前記重症度に正に相関するか、または正比例するものである場合、ステップ(b)における前記対応する測定値もしくは値と比べて、ステップ(a)で取得した前記測定値もしくは値の増加は、前記被験者の前記予後における減退を示し、かつ、
ステップ(b)における前記対応する測定値もしくは値と比べて、ステップ(a)で取得した前記測定値もしくは値の減少は、前記被験者の前記予後における改善を示し、かつ
(ii)ステップ(a)で取得した前記測定値もしくは値が、前記認知障害もしくは前記障害の形質の前記重症度に負に相関するか、または反比例するものである場合、ステップ(b)における前記対応する測定値もしくは値と比べて、ステップ(a)で取得した前記測定値もしくは値の減少は、前記被験者の前記予後における減退を示し、かつ、
ステップ(b)における前記対応する測定値もしくは値と比べて、ステップ(a)で取得した前記測定値もしくは値の増加は、前記被験者の前記予後における改善を示す、
請求項9に記載の方法。 - 被験者において認知障害を治療するために使用されている薬剤の有効性の徴候を取得するコンピュータ実装方法であって、前記方法は、
(a)前記被験者の脳から取得したミニカラムに基づくパラメータの第1および第2の拡散MRI測定値、またはそれから導出した値を比較することであって、
前記薬剤は、前記第1と第2のMRI測定値を取得する合間に、前記被験者に投与されている、比較するステップ
を含み、
ステップ(a)で取得した前記測定値または値が、前記認知障害もしくは前記障害の形質の前記重症度に正に相関するか、または比例するものである場合、前記第1の測定値もしくは値と比べて、ステップ(a)で取得した前記第2の測定値もしくは値の増加は、前記薬剤の有効性がないことを示し、また、
前記第1の測定値もしくは値と比べて、ステップ(a)で取得した前記第2の測定値もしくは値の減少は、前記薬剤の前記有効性を示し、かつ
ステップ(a)で取得した前記測定値もしくは値が、前記認知障害もしくは前記障害の前記重症度に負に相関するか、または反比例するものである場合、前記第1の測定値もしくは値と比べて、ステップ(a)で取得した前記第2の測定値もしくは値の増加は、前記薬剤の前記有効性を示し、また、
前記第1の測定値もしくは値と比べて、ステップ(a)で取得した前記第2の測定値もしくは値の減少は、前記薬剤の前記有効性がないことを示す、
方法。 - 被験者の脳の領域内のミニカラムに基づくパラメータの測定値を取得するコンピュータ実装方法であって、
(a)前記被験者の前記脳の領域から取得した1つ以上の拡散MRI測定値、またはそれから導出した値を
(b)明確にされたミニカラムに基づくパラメータをもつ対照被験者の前記脳の対応する領域からの拡散MRI測定値またはそれから導出した値の参照セットと比較し、
それにより、前記被験者の前記脳の前記領域内の前記ミニカラムに基づくパラメータの測定値を取得するステップ
を含む、方法。 - 被験者の脳の領域内の1つ以上のミニカラムに基づくパラメータからサインパターンを導出するコンピュータ実装方法であって、
(a)前記被験者の前記脳の領域から取得した1つ以上の拡散MRI測定値、またはそれから導出した値を、明確にされたミニカラムに基づくパラメータをもつ対照被験者の脳の対応する領域からの拡散MRI測定値またはそれから導出した値の参照セットと比較し、それにより、前記被験者の前記脳の前記領域内の1つ以上のミニカラムに基づくパラメータの測定値を取得することと、
(b)前記被験者の前記脳の前記領域内の前記1つ以上のミニカラムに基づくパラメータの前記測定値からサインパターンを導出することと
のステップを含む、方法。 - 前記拡散MRI測定値は、垂直拡散率、平均ミニカラム拡散率、放射状拡散率、ミニカラム幅、異方性度、灰白質密度、またはカラム状偏位の角度である、請求項8〜請求項15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記認知障害は、学習、記憶、認知、および/または問題解決に影響を及ぼす、精神的健康障害である、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記認知障害は、認知症の1つの型である、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記認知障害は、アルツハイマー病(AD)、脳血管性認知症(CVD)、軽度認知障害(MCI)、前頭側頭型認知症(FTD)、レビー小体型認知症(DLB)、自閉症、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症(MS)、てんかん、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、統合失調症、双極性障害、失読症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、プリオン病、抑うつ、強迫性障害、および注意欠陥多動障害(ADHD)から成る群から選択され、好ましくは、自閉症スペクトラム障害である、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ミニカラムに基づくパラメータ測定値は、前記脳の1つ以上の異なる領域、好ましくは、前記脳の2以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上、もしくは8以上の異なる領域、最も好ましくは、前記脳の5以上の異なる領域から、または前記全脳から取得される、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ミニカラムに基づくパラメータ測定値は、前記脳の前記皮質の1つ以上の領域もしくは層から、好ましくは、表層3、表層5、または表層4〜6から、取得される、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ミニカラムに基づくパラメータ測定値は、海馬傍回(PHG)、紡錘状回(Fusi)、背外側前頭前野9野(dlPFC)、ヘシュル回(HG)、側頭平面(PT)、下頭頂小葉(IPL)、中側頭回(MTG)一次視覚野(V1;17野)、眼窩前頭皮質、および一次運動皮質から成る群から選択された1つ以上の脳領域から、または前記全脳から、取得されるか、または導出される、請求項1〜請求項21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記認知障害は、アルツハイマー病(AD)であり、前記ミニカラムに基づくパラメータ測定値は、
(i)前記左手皮質の前記上側頭溝、嗅内、帯状回峡、外後頭回、外側眼窩前頭、中側頭、海馬傍回、三角部、鳥距溝または後帯状回領域の前記バンク;および
(ii)前記右手皮質の上側頭溝、楔部、嗅内、中側頭、海馬傍回、中心傍または後帯状回領域の前記バンク、
から成る群から選択された1つ以上の脳領域から取得されるか、または導出される、
請求項1〜請求項21のいずれか1項に記載の方法。 - 前記認知障害は、アルツハイマー病(AD)であり、前記ミニカラムに基づくパラメータ測定値は、前記全脳から取得されるか、または導出される、請求項1〜請求項21のいずれか1項に記載の方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法の前記ステップを実行するように構成された少なくとも1つの処理手段を含む、システムまたは装置。
- 請求項1〜請求項24のいずれか1項に記載の方法の前記ステップを実行するためにプロセッサを構成するための命令を含むキャリアベアリングソフトウェア。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1505940.5 | 2015-04-08 | ||
GBGB1505940.5A GB201505940D0 (en) | 2015-04-08 | 2015-04-08 | Medical imaging |
PCT/GB2016/050982 WO2016162682A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-04-07 | Medical imaging |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018511457A true JP2018511457A (ja) | 2018-04-26 |
JP2018511457A5 JP2018511457A5 (ja) | 2020-09-17 |
JP6827464B2 JP6827464B2 (ja) | 2021-02-17 |
Family
ID=53190298
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018503831A Active JP6827464B2 (ja) | 2015-04-08 | 2016-04-07 | 医用画像 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10884090B2 (ja) |
EP (1) | EP3280328A1 (ja) |
JP (1) | JP6827464B2 (ja) |
GB (1) | GB201505940D0 (ja) |
WO (1) | WO2016162682A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020150989A (ja) * | 2019-03-18 | 2020-09-24 | 株式会社Erisa | アルツハイマー病生存分析装置、アルツハイマー病生存分析プログラム及びアルツハイマー病生存分析方法 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022513538A (ja) | 2018-12-10 | 2022-02-08 | オックスフォード ユニヴァーシティ イノヴェーション リミテッド | 脳イメージング |
CN113712530A (zh) * | 2020-05-25 | 2021-11-30 | 中日友好医院(中日友好临床医学研究所) | 对阿尔茨海默病的扩散磁共振成像处理方法 |
GB2609230B (en) * | 2021-07-23 | 2023-12-27 | Oxford Brain Diagnostics Ltd | Brain image processing |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6819952B2 (en) | 2001-03-23 | 2004-11-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Magnetic resonance spectroscopic imaging method to monitor progression and treatment of neurodegenerative conditions |
US7006859B1 (en) | 2002-07-20 | 2006-02-28 | Flint Hills Scientific, L.L.C. | Unitized electrode with three-dimensional multi-site, multi-modal capabilities for detection and control of brain state changes |
US8430816B2 (en) * | 2008-05-20 | 2013-04-30 | General Electric Company | System and method for analysis of multiple diseases and severities |
US7903251B1 (en) | 2009-02-20 | 2011-03-08 | Acuitas Medical Limited | Representation of spatial-frequency data as a map |
US8760163B2 (en) * | 2011-05-10 | 2014-06-24 | Isis Innovation Limited | Diffusion-weighted magnetic resonance imaging using 3D mosaic segmentation and 3D navigator phase correction |
JP2014526339A (ja) * | 2011-09-13 | 2014-10-06 | アキュイタス・メディカル・リミテッド | アルツハイマー病及び関連する病態の特徴を検知するための方法 |
EP3189345A4 (en) * | 2014-09-01 | 2018-05-09 | Bioprotonics LLC | Selective sampling magnetic resonance-based method for assessing structural spatial frequencies |
US10061003B2 (en) * | 2014-09-01 | 2018-08-28 | bioProtonics, L.L.C. | Selective sampling for assessing structural spatial frequencies with specific contrast mechanisms |
-
2015
- 2015-04-08 GB GBGB1505940.5A patent/GB201505940D0/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-04-07 EP EP16716652.9A patent/EP3280328A1/en active Pending
- 2016-04-07 US US15/564,344 patent/US10884090B2/en active Active
- 2016-04-07 WO PCT/GB2016/050982 patent/WO2016162682A1/en active Application Filing
- 2016-04-07 JP JP2018503831A patent/JP6827464B2/ja active Active
-
2020
- 2020-12-08 US US17/115,129 patent/US11796619B2/en active Active
-
2023
- 2023-09-13 US US18/367,858 patent/US20240069138A1/en active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020150989A (ja) * | 2019-03-18 | 2020-09-24 | 株式会社Erisa | アルツハイマー病生存分析装置、アルツハイマー病生存分析プログラム及びアルツハイマー病生存分析方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10884090B2 (en) | 2021-01-05 |
JP6827464B2 (ja) | 2021-02-17 |
US11796619B2 (en) | 2023-10-24 |
EP3280328A1 (en) | 2018-02-14 |
US20180143282A1 (en) | 2018-05-24 |
US20210132171A1 (en) | 2021-05-06 |
US20240069138A1 (en) | 2024-02-29 |
WO2016162682A1 (en) | 2016-10-13 |
GB201505940D0 (en) | 2015-05-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Moreno-Jiménez et al. | Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease | |
US11796619B2 (en) | Medical imaging | |
Salvatore et al. | Magnetic resonance imaging biomarkers for the early diagnosis of Alzheimer's disease: a machine learning approach | |
Ikram et al. | The Rotterdam Scan Study: design update 2016 and main findings | |
Laske et al. | Innovative diagnostic tools for early detection of Alzheimer's disease | |
Caine et al. | The application of Fourier transform infrared microspectroscopy for the study of diseased central nervous system tissue | |
Schmand et al. | Meta-analysis of CSF and MRI biomarkers for detecting preclinical Alzheimer's disease | |
Vijayakumar et al. | Comparison of hippocampal volume in dementia subtypes | |
Westerberg et al. | Distinct medial temporal contributions to different forms of recognition in amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer's disease | |
Dou et al. | Characterizing white matter connectivity in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment: An automated fiber quantification analysis with two independent datasets | |
Kulason et al. | Entorhinal and transentorhinal atrophy in preclinical Alzheimer's disease | |
Li et al. | Cognition-related white matter integrity dysfunction in Alzheimer's disease with diffusion tensor image | |
Margraf et al. | Cerebrospinal fluid biomarkers in cerebral amyloid angiopathy: New data and quantitative meta-analysis | |
Münch et al. | Segmental alterations of the corpus callosum in motor neuron disease: A DTI and texture analysis in 575 patients | |
Perez-Gonzalez et al. | Mild cognitive impairment classification using combined structural and diffusion imaging biomarkers | |
Kim et al. | Diagnosis of Alzheimer disease and tauopathies on whole-slide histopathology images using a weakly supervised deep learning algorithm | |
You et al. | Characterization of brain iron deposition pattern and its association with genetic risk factor in Alzheimer’s disease using susceptibility-weighted imaging | |
Laczó et al. | Spatial pattern separation testing differentiates Alzheimer’s disease biomarker-positive and biomarker-negative older adults with amnestic mild cognitive impairment | |
Chu et al. | Comparison of brain microstructure alterations on diffusion kurtosis imaging among Alzheimer’s disease, mild cognitive impairment, and cognitively normal individuals | |
He et al. | Validation of the Alzheimer’s disease-resemblance atrophy index in classifying and predicting progression in Alzheimer’s disease | |
Sharma et al. | Machine Learning of Diffusion Weighted Imaging for Prediction of Seizure Susceptibility Following Traumatic Brain Injury | |
Bature et al. | Can non-invasive biomarkers lead to an earlier diagnosis of Alzheimer’s disease? | |
Chollet et al. | Functional imaging for neurodegenerative diseases | |
US20190346458A1 (en) | Gfap accumulating in stroke | |
Colliot et al. | Magnetic resonance imaging for diagnosis of early Alzheimer's disease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190325 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190325 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200129 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200225 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200525 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20200804 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201027 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201106 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201222 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210119 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6827464 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |