JP2018510011A - ポリマーインプラントに結合された強磁性粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年4月1日に出願された米国仮出願番号第62/141,720号に基づく利益および優先権を主張しており、この仮出願の全部が参考として本明細書中にその全体が援用される。
本出願は、米国国立衛生研究所によって授与されたT32認可授与番号5T32HL098069の下の政府支援でなされた。政府は本発明において特定の権利を有する。
本発明の分野は、概して、インビボにおける局在的な細胞の引きつけ、捕捉および保持、より詳細には、最小侵襲性手技を用いて、組織の修復および/または再生が必要とされる部位に標的細胞を引きつけ、捕捉および保持するための組成物および方法に関する。
組織工学は、バイオマテリアル科学、細胞生物学、細胞と材料との相互作用および表面の特徴付けが関わる急速に拡大している学際的分野である。この分野の研究は、組織の機能を回復させること、保存することまたは増強することを目標としている。また、罹患したまたは損傷した器官、あるいは欠損している組織または事故もしくは疾患の結果として失われた組織を置換することも目標としている。組織工学には、代表的には4つの重要な構成要素が必要である:(a)選択され、単離された細胞、(b)細胞の機能、接着および移植のためのプラットフォームを提供するための天然であっても合成であってもよいバイオマテリアルスキャフォールド、必要に応じて(c)目的の細胞機能を引き出す、タンパク質および成長因子などのシグナル伝達分子、および必要に応じて(d)細胞培養などの細胞の拡大および分化のための生物学的に活性な環境を支えるバイオリアクター。組織または器官は、潜在的にはいくつかのアプローチを介して発生させることができる。最も一般的なアプローチは、患者の小さな組織生検材料由来の組織特異的細胞およびインビトロで回収された組織特異的細胞を単離することを含む。次いで、単離された細胞は、拡大され、標的にされた組織の天然の細胞外マトリックス(ECM)を模倣している3次元スキャフォールドに播種される。これらのスキャフォールドの重要な機能は、(a)播種された細胞を患者の体内の所望の部位に送達すること、(b)細胞とバイオマテリアルとの相互作用を促進すること、(c)細胞接着を促すこと、(d)ガス、栄養分および成長因子の適切な輸送を可能にして、細胞の生存、増殖および分化を保証すること、(e)インビボにおいて無視できる炎症程度または毒性しか与えないこと、および(f)操作された組織の構造および機能を制御することである。続いて、細胞が積載されたスキャフォールドは、針を用いた直接的な注射もしくは他の最小侵襲性の送達法によって、または手術によって患者の体内の所望の部位に製作された組織を植え込むことによって、患者に移植される。
鉄または鉄−白金の磁性粒子などの磁性粒子が、ヒドロゲルポリマー、骨セメントもしくはポリマースキャフォールドの中もしくはそれらの上に分散、そして/またはそれらの中もしくはそれらの上にコーティングされるか、あるいはそれらに直接連結され、磁化され得ることが発見された。磁化された材料を用いることにより、磁気によって標識された細胞がインビボにおいてポリマー上に引きつけられ、捕捉され、そして/または保持される。この磁性デバイスは、生体液流の応力および力に曝露された細胞を捕捉および保持するために特に有用である。それらは、表面が金属の股関節部または膝の人工装具などのプロステーシスの植え込み部位における組織の統合を増大させるため、または金属の骨ねじ、ピンもしくはプレートの周囲の骨びらんを減少させるためにも使用することができる。
I.磁性粒子、磁性ポリマー材料および磁性細胞
身体内において細胞をポリマーインプラントに選択的に付着させるためのシステムが開発された。
磁性粒子には、2つのタイプがある:強磁性でなければならないスキャフォールドに結合したもの、およびそのスキャフォールドに結合する細胞内または細胞上に取り込まれるもの。「磁化可能な粒子」は、外部磁場に置かれたとき磁化されることが可能な粒子である。外部磁場で粒子を磁化する方法は、当該分野で公知である。その磁化工程は、磁性粒子がスキャフォールドまたは細胞に取り込まれる前、取り込まれている間、または取り込まれた後に、行うことができる。磁性粒子の磁性は、永続性または一過性であり得る。磁性粒子は、再磁化され得る。
これらの磁性粒子は、強磁性粒子(すなわち、電気伝導または電気抵抗をもたらす鉄含有粒子)であり得る。好適な強磁性粒子には、鉄含有磁性金属酸化物(常磁性または超常磁性)、例えば、鉄をFe(II)、Fe(III)またはFe(II)/Fe(III)の混合物のいずれかとして含むものが含まれる。そのような酸化物の非限定的な例としては、FeO、γ−Fe2O3(磁赤鉄鉱)およびFe3O4(磁鉄鉱)が挙げられる。磁性粒子は、M1xM23−xO4型(M1は、二価の金属イオンを表し、M2は、三価の金属イオンを表す)の混合金属酸化物でもあり得る。例えば、磁性粒子は、純粋な、または互いに混合された、または第一鉄イオンと混合された、式M1Fe2O4(M1は、Mn、Co、Ni、Cu、ZnまたはBaから選択される二価イオンを表す)の磁性フェライトであり得る。他の金属酸化物としては、酸化アルミニウム、酸化クロム、酸化銅、酸化マンガン、酸化鉛、酸化スズ、酸化チタン、酸化亜鉛および酸化ジルコニウムが挙げられ、好適な金属としては、Fe、Cr、Niまたは磁性合金が挙げられる。
好ましい実施形態において、磁性粒子は、鉄/白金(FePt)粒子である。磁性粒子を作製する方法は、当該分野で公知である。例えば、Pt(acac)2の還元およびFe(CO)5の分解によって調製されるFePt粒子を記載しているSunら、IEEE Trans.Magn.,37:1239−1243(2001)を参照のこと。他の方法としては、Ag、CoをFePt粒子に付加してそれらの物理的特性および磁性特性を改善すること(Shevchenkoら、J.Am.Chem.Soc.,124(38):11480−11485(2002)、Kangら、Nano Lett.,2(3):1033−1036(2002))、FeCl2およびPt(acac)2ならびにFeアセチルアセトネートおよびPtアセチルアセトネートの同時の還元によるFePt粒子の形成(Sunら、IEEE Trans.Magn.,37:1239−1243(2001)、Jeyadevanら、J.Appl.Phys.,93(10):7574(2003))が挙げられた。上述の方法によってもたらされる粒径は、概して3〜4nmである。直径2nmのFePt粒子を作製する方法は、Elkinsら、Nano Letters,3(12):1647−49(2003)に記載されている。
焼きなまし中の崩壊を減少させるためまたは防止するために、Fe/Pt粒子は、シリカシェルでコーティングされる。シリカによる磁性粒子のコーティングは、凝集体の形成を減少させ;安定性を高め、磁性特性の望ましくない変化を減少させ;インビボにおいて使用されたときの生分解を減少させる(Santra,Langmuir,17:2900−06(2001))。磁性粒子をシリカでコーティングする方法は、当該分野で公知であり、代表的には、非イオン性界面活性剤およびオルトケイ酸テトラエチル(TOES)を用いてマイクロエマルションを調製した後の焼きなましを含む。焼きなましの後、フッ化水素酸(hudrofluoric acid)を用いてシリカが除去され得る。例示的な方法は、実施例に提供される。
代表的には、粒子は、それらを磁化するためまたは再磁化するために磁場に置かれる。その磁場は、永久磁石または電磁石の磁場であり得る。それらの粒子が示す磁性の強さおよび長さは、外部磁石の強度および粒子を磁化するために用いられる持続時間によって調整され得る。それらの粒子が、エキソビボ、インビボまたはそれらの組み合わせにあるとき、磁場が適用され得る。好ましくは、それらの粒子は、所望の用途を達成するのに好適な磁場/強度および持続時間の粒子である。
1.ポリマーメッシュおよびポリマースキャフォールド
ポリマーマトリックスは、非生分解性または生分解性ポリマーから形成され得る;しかしながら、好ましくは、ポリマーマトリックスは、生分解性である。ポリマーマトリックスは、1日間〜1年間、より好ましくは、7日間〜26週間、より好ましくは、7日間〜20週間、最も好ましくは、7日間〜16週間の範囲の時間にわたって分解するように選択され得る。
いくつかの実施形態において、焼きなましたFePt粒子は、ヒドロゲル形成ポリマーに結合体化される。ヒドロゲルは、有機ポリマー(天然高分子または合成高分子)が共有結合、イオン結合または水素結合を介して架橋されて、水分子を閉じ込めてゲルを形成する3次元の開放格子構造を形成するときに形成される物質である。1つの実施形態によると、焼きなましたFePt粒子が、約50%またはそれを超えるFe含有量であるモル組成を有するとき、ヒドロゲルにおけるそのFePt磁性粒子の重量パーセントは、約1〜50wt%の範囲内である。なおも別の実施形態において、FePt粒子が、約50%またはそれ未満のFe含有量であるモル組成を有するとき、ヒドロゲルにおけるそのFePt磁性粒子の重量パーセントは、約5〜50wt%の範囲内になるように選択される。
ヒドロゲルは、共有結合を通じて架橋された親水性ポリマーまたは分子内および分子間の物理的引力によって一体となった親水性ポリマーから構成される3次元ネットワークである。ヒドロゲルは、膨大な量の水または生体液を数千%まで吸収することができ、溶解せずに容易に膨潤し得る。ヒドロゲルの高親水性は、特に、ポリマー鎖の骨格に沿って分布する親水性部分(例えば、カルボキシル、アミド、アミノおよびヒドロキシル基)の存在に起因する。膨潤した状態では、ヒドロゲルは、軟らかく、弾性があり、生体組織に非常に似ている。さらに、多くのヒドロゲル(例えば、キトサンおよびアルギネートに基づくヒドロゲル)は、望ましい生体適合性を示す。ヒドロゲルの出現は、コンタクトレンズに応用するためにポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)系のヒドロゲルが開発された50年以上前にさかのぼる。ヒドロゲルの用途は、薬物送達、創傷治癒、眼科用材料および組織工学を含むがこれらに限定されない広範囲の用途を網羅するにまで及んだ。親水性ヒドロゲルマトリックスに水または生体液が入るのを促進する浸透圧推進力とヒドロゲル内のポリマー鎖によって発揮される凝集力との間に平衡が生じるとき、ヒドロゲルは、通常、平衡膨潤に達する。これらの凝集力は、ヒドロゲルの膨張に耐え、これらの力の程度は、特に、ヒドロゲル架橋密度に依存する。一般に、ヒドロゲルを形成するポリマーが親水性であるほど、ヒドロゲルによって吸収される水の総量が多くなる。同様に、特定のヒドロゲルの架橋の程度が高いほど、ゲルの膨潤の程度は低くなる。
粒子の表面は、いくつかの原子層の有機(ポリマー)または無機(金属または酸化物)表面を作製することによって改変することができ、その結果、粒子の表面は、治療薬、予防薬および/または診断薬によるさらなる機能化に好適である。これらは、小分子の活性な作用物質または生体高分子(例えば、タンパク質、ポリペプチドまたは核酸)であり得る。好適な小分子の活性な作用物質としては、有機化合物および有機金属化合物が挙げられる。小分子の活性な作用物質は、親水性、疎水性または両親媒性の化合物であり得る。追跡、位置決めおよび他の目的のために粒子をインビボにおいて画像化できるように、造影剤、放射線不透過性マーカー、蛍光(flourescent)色素または他の添加物を粒子上または粒子内に組み込むことも有益であり得る。
磁性粒子は、任意の好適な手段を用いて、スキャフォールド上にコーティングされ得るか、またはスキャフォールド内に含浸され得る。通常のスキャフォールドコーティング方法としては、例えば、イオンビーム蒸着、化学蒸着、プラズマ減圧技術、霧化、液浸、超音波、インクジェットプリンティング、気相成長、エレクトロスピニングおよびエレクトロスプレーが挙げられる。特に好ましい実施形態において、ポリマー/粒子の溶液、懸濁液またはエマルションは、エレクトロスプレーなどのスプレーベースの方法またはエレクトロナノスプレーによってスキャフォールドに適用される。
アルギネートを用いて例証されるが、他のゲル化剤も企図される。通常の一部のゲル化剤は、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、Carbopols(登録商標)(現在はカルボマーとして公知)、カルボキシメチルセルロース.エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum(登録商標))、メチルセルロース、ポロキサマー(PLURONIC(登録商標))、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガントおよびキサンタンガムである。各ゲル化剤は、いくつかのユニークな特性を有するが、いくつかの一般化が可能である。
カルボマーは、Carbopol(登録商標)として知られているポリマーのファミリーの総称である。Carbopol(登録商標)は、1950年代中ごろに初めて使用された。一群として、それらは、嵩密度が高い乾燥粉末であり、酸性水溶液(pHおよそ3.0)を形成する。それらは、より高いpH(およそ5または6)では濃密になる。それらはまた、そのpHの水溶液に、元の体積の1000倍膨潤し得る。それらの溶液の粘度は、0〜80,000センチポアズ(cps)の範囲である。この群のゲル化剤のいくつかの例は、以下である:
Carbopol(登録商標)910は、3,000〜7,000cpsの粘度を有し、低濃度において有効であり、低粘度製剤を提供する;
Carbopol(登録商標)934は、30,500〜39,400cpsの粘度を有し、濃い製剤(例えば、エマルション、懸濁液、徐放製剤、経皮剤および外用剤)において有効である;
Carbopol(登録商標)934Pは、29,400〜39,400cpsの粘度を有し、934と同じ特性を有するが、薬学的製剤向きである;
Carbopol(登録商標)940は、40,000〜60,000cpsの粘度を有し、濃い製剤において有効であり、水または局所用水性アルコールゲルにおいて非常に良好な透明性を有し;Carbopol(登録商標)941は、4,000〜11,000cpsの粘度を有し、非常に良好な透明性を有する低粘度ゲルを生成する。
セルロース誘導体(メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース)が通常使用される。これらの化合物にはいくつかの集団があり、各々がユニークな特性を有する。
アルギネートまたはキトサンなどのイオン性多糖類が使用され得る。1つの実施形態において、そのヒドロゲルは、海藻から単離された炭水化物ポリマーであるアルギン酸の陰イオン塩を、カルシウム陽イオンなどのイオンで架橋することによって生成される。そのヒドロゲルの強度は、カルシウムイオンまたはアルギネートの濃度が上昇するにつれて高まる。例えば、米国特許第4,352,883号は、室温の水におけるアルギネートと二価の陽イオンとのイオン性架橋によって、ヒドロゲルマトリックスが形成されることを記載している。
温度依存性、すなわち熱感受性ヒドロゲルが使用され得る。これらのヒドロゲルは、いわゆる「逆ゲル化」特性を有し、すなわち、それらのヒドロゲルは、室温以下では液体であり、より高温、例えば、体温に加温するとゲル化する。したがって、これらのヒドロゲルは、室温以下では液体として容易に適用され得、体温に加温すると、半固体ゲルを自動的に形成する。そのような温度依存性ヒドロゲルの例は、PLURONICTM(BASF−Wyandotte)、例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンF−108、F−68およびF−127、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)ならびにN−イソプロピルアクリルアミド共重合体である。
他の好適なヒドロゲルは、pH依存性である。これらのヒドロゲルは、特定のpH値において、特定のpH値未満において、または特定のpH値超において液体であり、ヒト身体内の細胞外液の通常のpH範囲である特定のpH値、例えば、7.35〜7.45に曝露されるとゲル化する。したがって、これらのヒドロゲルは、液体として容易に投与され得、体内のpHに曝露されると、半固体ゲルを自動的に形成し得る。そのようなpH依存性ヒドロゲルの例は、TETRONICSTM(BASF−Wyandotte)エチレンジアミンのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンポリマー、ポリ(ジエチルアミノエチルメタクリレート−g−エチレングリコール)およびポリ(2−ヒドロキシメチルメタクリレート)である。これらの共重合体は、物理的特性に影響を及ぼす標準的な手法によって操作され得る。
使用され得る他のヒドロゲルは、可視光線または紫外線によって凝固される。これらのヒドロゲルは、米国特許第5,410,016号に記載されているように、水溶性領域、生分解性領域および少なくとも2つの重合可能領域を含むマクロマーでできている。例えば、そのヒドロゲルは、コア、そのコアの各端の伸長部分および各伸長部分における末端キャップを含む、生分解性の重合可能なマクロマーから始まり得る。そのコアは、親水性ポリマーであり、伸長部分は、生分解性ポリマーであり、末端キャップは、可視光線または紫外線、例えば、長波長紫外線に曝露されたときマクロマーを架橋できるオリゴマーである。
Thorntonら、Transplantation 77(12):1798−803(2004)が記載しているように、最小侵襲性組織工学用の形状規定スキャフォールドも使用され得る。最小侵襲性外科手技が医学においてますます重要になるが、植え込み後に材料の構造の制御が可能なこの送達アプローチと調和するバイオマテリアルは、不足している。形状記憶特性を有するバイオマテリアルは、細胞移植構築物の最小侵襲性送達を可能にし得、かつインビボにおいて所望の形状およびサイズの新しい組織または構造の形成を可能し得る。
下記でより詳細に論じられるように、開示される磁性材料は、細胞治療を必要とする被験体におけるそれを必要とする標的部位にインビボで標的細胞を引きつけ、捕捉、そして/または保持するために使用される。代表的には、それらの細胞は、磁性材料または磁気によって引きつけ可能な材料でタグ化されるかまたは標識され、それによって、それらの細胞は、磁性材料が示す磁場に引きつけられる。さらにまたは代替的に、開示される磁性材料は、1つまたはそれを超える生理活性物質で機能化された磁性粒子を引きつけ、捕捉、そして/または保持するために使用され得る。
最も好ましい実施形態において、スキャフォールドは、磁気によって引きつけ可能な細胞と組み合わせて使用される。好適な細胞としては、初代細胞および樹立細胞株、胚細胞、免疫細胞、幹細胞および分化細胞(外胚葉、内胚葉および中胚葉に由来する細胞を含むがこれらに限定されない)が挙げられるがこれらに限定されず、これらには、線維芽細胞、実質細胞、造血細胞、上皮細胞、間葉系細胞、神経細胞、内皮細胞、筋芽細胞、軟骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、骨髄細胞、幹細胞、臍帯血細胞またはそれらの組み合わせが含まれる。本明細書中で使用されるとき、幹細胞には、単能性細胞、多能性(multipotent)細胞および多能性(pluripotent)細胞;胚性幹細胞および成体幹細胞、例えば、造血幹細胞、間葉系幹細胞、上皮幹細胞および筋衛星細胞が含まれる。それらの細胞は、人工多能性幹細胞(iPSC)であり得る。
任意の好適な磁性材料または磁気によって引きつけ可能な材料を用いることにより、細胞を標識することができる。好ましくは、その材料は、生体適合性であって、細胞または治療が意図されている被験体に対して毒性でない。磁性細胞および磁気によって引きつけ可能な細胞ならびにそれらを調製するための方法は、当該分野で公知である。例えば、Nkansahら、Magn Reson Med.,65(6):1776−1785(2011)ならびにその中で引用されている参考文献を参照のこと。方法は、細胞が内部移行するために好適な条件下において、その細胞を磁性材料とともにインキュベートする工程を含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、磁性材料は、エンドサイトーシスまたはピノサイトーシスによって内部移行される。フルオロフォアまたは磁気ビーズ(例えば、酸化鉄)でタグ化された抗体は、特異的な抗体/抗原認識に基づいて標的細胞に付着され得、それによって、フローサイトメトリーまたは磁気活性化細胞選別を用いた、免疫標識に基づく細胞分離が可能になる。場合によっては、粒子を使用せずに細胞を磁気によって標識することも可能である。
細胞は、薬学的組成物として被験体に投与され得る。通常、薬学的組成物は、有効量の細胞を含み、薬学的に許容され得る希釈剤、代表的には、ダルベッコのリン酸緩衝食塩水(PBS)、リンガー溶液、5%デキストロース水溶液(D5W)および通常の/生理的な食塩水(0.9%NaCl)を必要に応じて含む。電解質(例えば、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムであるがこれらに限定されない)も、治療的組成物に含められ得る。好ましくは、薬学的組成物は、約6.8〜約7.4の範囲内のpHを有する。なおも別の実施形態では、薬学的組成物は、約7.4のpHを有する。薬学的組成物の多種多様の好適な製剤が公知である(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,22nd ed.2012)を参照のこと)。
磁性細胞または磁気によって引きつけ可能な細胞、活性な作用物質で機能化された磁気によって引きつけ可能な粒子、およびそれらの組み合わせを引きつけるために、磁性スキャフォールドが、被験体に植え込まれ得るかまたはその他の方法で被験体に投与され得る。最も代表的には、そのスキャフォールドを、細胞治療を必要とする部位に植え込み、被験体に別個に投与された磁性細胞または磁気によって引きつけ可能な細胞がインビボにおいてその部位に磁気によって引きつけられる。さらにまたは代替として、磁性細胞または磁気によって引きつけ可能な細胞が、エキソビボで細胞と共にスキャフォールド上またはスキャフォールド内に播種され得、そのスキャフォールドをインビボで被験体に植え込んだ後、そのデバイスが発生する磁場によって、それらの細胞はそのスキャフォールド上にまたはそのスキャフォールドの近傍に保持される。いくつかのインビボアプローチにおいて、細胞は、治療有効量で被験体に投与される。本明細書中で使用されるとき、用語「有効量」または「治療有効量」は、処置されている障害の1つまたはそれを超える症候を処置、阻害もしくは緩和するために十分な、または別様に所望の薬理学的効果および/もしくは生理学的効果を提供するために十分な投与量を意味する。例えば、細胞は、組織の機能を高めるために有効な量で投与され得る。好ましい実施形態において、細胞は、損傷からの組織修復を増強するために有効な量で投与される。
材料および方法は、組織の機能を高めるため、増強するためまたは改善するため、力学的支持を提供するため、ならびに組織の治癒および修復プロセスを促進するために特に有用である。材料および方法は、損傷した組織に関連する疾患または障害の1つまたはそれを超える症候を低減する、緩和するまたは軽減するためにも有効であり得る。さらに、処置という用語は、損傷した組織に関連する疾患または障害の発症の予防または延期を含む。
冠動脈アテローム性動脈硬化症(CAD)は、西洋社会における死亡および障害の主な原因であり、2020年までに世界の死因第1位になると予想されている((Topolら、2006 Hum,Mol.Genet.,15 Spec No 2:R117−23)。米国だけで1100万人超がCADに罹患している。冠血管が閉塞すると、心筋への血流が減少して、この組織が損傷し、最終的には心筋梗塞(MI)に至り、そのうち毎年150万人超が米国に存在する。MIは、代表的には、心筋組織の急性の喪失、および左心室(LV)リモデリングを誘導する負荷条件の急増を引き起こす。早期のLVリモデリングは、梗塞の区域の拡大を伴い、それは、早期の心室破裂または動脈瘤形成をもたらすことが多い。後期のリモデリングは、LV全体を含み、時間依存的拡張、瘢痕への境界域心筋の漸増、心室形状の乱れおよび壁の肥大を伴う。
(材料および方法)
(鉄/白金ナノ粒子の合成)
この合成は、溶液相における高温(250℃)での1,2−ヘキサデカンジオールによるPt(acac)2およびFe(acac)3の同時の化学的還元を含む。この合成は、アルゴン雰囲気における標準的な無空気法で扱われた。試薬は、商業的供給源から入手し、さらに精製せずに使用した。0.5mmolのPt(acac)2、1.0mmolのFe(acac)3および1,2−ヘキサデカンジオール(5.0mmol)の混合物を、PTFEでコーティングされたマグネチックスターバーが入った125mLのヨーロピアンフラスコに加えた。次いで、ジオクチルエーテル(30mL)をそのフラスコに移し、室温で20分間Arをパージしながら内容物を撹拌した。次いで、そのフラスコを100℃に加熱し、20分間100℃で保持した。この保持の間に、0.05mmol(0.17mL)のオレイルアミンおよび0.05mmol(0.16mL)のオレイン酸を、Arパージを続けながら、そのフラスコに注入した。その20分間の保持の後、混合物をArブランケット下で維持し、およそ7℃/分の速度で250℃に加熱した(還流)。そのフラスコをこの温度で30分間維持した後、Arブランケット下で室温に冷却した。その後、すべての操作を、大気に開放して行った。
Fe/Pt粒子、ヨウ化デンドリマー(ID)粒子またはその両方の存在下におけるポリマー層のコーティング安定性を、色素の放出を計測することによって調べた。ローダミンB(1wt.%)をPLAクロロホルム溶液に溶解し、粒子をその溶液に加えた。粒子を含むまたは含まない溶液をカバーガラス上に垂らし、一晩乾燥させた。そのカバーガラスを37℃のPBS中でインキュベートし、所望の時点において、PBS(1mL)を採取して、放出された色素を計測した。
DiR色素((1,1’−ジオクタデシル−3,3,3’,3’−テトラメチルインドトリカルボシアニンヨウ化物),LiFe Technologies)および/またはFePtを被包しているPLGA粒子を代表的なエマルション法で調製した。簡潔には、PLGA(75mg)、FePt(25mg)およびdir色素(1mg)をクロロホルムに溶解し、次いで、5%ポリビニルアルコール(PVA)に滴下した。その混合物を3回超音波処理し、次いで、0.2%PVA溶液に加えた。溶媒を撹拌しながら2時間蒸発させ、PLGA粒子を遠心した後、凍結乾燥した。PBS(250μL)中に12mgのFePtを含むPLGA粒子(48mg/kg)をマウスの腹腔内に投与し、8時間後、1日後、2日後、4日後、7日後および10日後にBrukerによって走査した。マウスを屠殺して血液および器官をサンプリングし、蛍光(ex740nm、em790nm)を計測した。
急性毒性研究を10週齢のC57BL/6雌マウスにおいて行った。0日目に記載の処置群をマウスに投与した。ALKP、ALT、tBILおよびBUNの血清濃度を、1、7および14日目に、Teco Diagnostics製の試薬を使用して計測した。C57BL/6マウスに異なる3つの用量の粒子を投与し、PBS群と比較した。血清臨床化学は、アルカリホスファターゼ(62〜209IU/L)、アラニントランスフェラーゼ(28〜152IU/L)、総ビリルビン(0.1〜0.9mg/dL)および血中尿素窒素(18〜29mg/dL)について正常な生理学的範囲内であった。肝毒性または腎毒性は認められなかった。マウスの生理学的参照範囲は、IDEXX VetTest Operator’s Reference Manual(2007)からのものである。エラーバーは、標準偏差を表す。サンプルサイズは、1群あたりn=5匹のマウスである。体重は、正常であった。EDTA抗凝固処理血液を血液毒性について解析した。白血球(1.8〜10.7K/μL)、血小板(592〜2971K/μL)およびヘモグロビン(11.0〜15.1g/dL)についてのCBC実測値のすべてが、正常な参照範囲内であった。マウスCBCの参照範囲は、Drew Scientific Hemavet 950 Reference Ranges(2010)からのものである。エラーバーは、標準偏差を表す。サンプルサイズは、1群あたりn=5匹のマウスである。
シミュレートされた血流条件下において、磁化されたステントが磁化された細胞を保持する能力を試験するためのインビトロシステムを開発した。
細胞(例えば、内皮細胞、マクロファージまたは前駆細胞)は、酸化鉄の細胞内取り込みまたは表面への接着によって磁気により感受性にされ得る。
細胞における酸化鉄の高ローディングを容易にするために、高濃度の酸化鉄および色素(Coumarin 6)を被包するPLGA粒子をダブルエマルション法によって製作する。疎水性の超常磁性酸化鉄(SPIO)を被包しているPLGA粒子を調製し、アビジン−パルミチン酸で表面を機能化した。簡潔には、PLGA(107mg)および疎水性SPIO(26mg)をクロロホルム(2mL)に溶解し、次いで、5%PVA(4mL)のボルテックス溶液に滴下し、得られた混合物の超音波処理を38%の振幅(400W)で10秒間、3回行った。次いで、その混合物を100mLの0.2%PVAに滴下し、3時間撹拌することにより、溶媒を蒸発させた。粒子を、4℃、12,000RPMでの10分間の遠心分離によって回収し、次いで、脱イオン水で3回洗浄した。粒子を凍結乾燥し、使用するまで−20℃で保管した。アビジンで表面を機能化された粒子を、5%PVA溶液に組み込まれたアビジン−パルミテートを用いて、同一の様式で調製した。Coumarin−6を被包している、アビジンで機能化された粒子を、水−油−水の手法の改変ダブルエマルション変法を用いて製造した。
ステントは、Fe/Pt粒子でコーティングされたとき、永久磁石になり、鉄で標識された細胞を、そのフローシステムにおいて非磁性ステント、次いで磁性ステントに連続的に通したとき、それらの細胞は、主に磁性ステント上に選択的に捕捉された。50ml/分の流速(冠動脈における血流)では、1mm2あたり47000個を超える細胞が引きつけられ、それらの細胞の10%が、1回目の循環において捕捉された。それらの細胞は、流速が25ml/分もの低さであったとき、より効率的に(4倍)かつ速く(10倍)捕捉された。ステント上に適用されるFe/Pt粒子の量が少ないと、より少ない細胞しか捕捉されなかった。
(材料および方法)
上で論じられたFe/Ptナノ粒子は、図4A〜4Cに示されているようにアルギネート骨格に繋ぎ止められ得る。
低粘度を示し、梗塞への注入後に相転移を起こしてヒドロゲルになる、カルシウムによって架橋されたアルギネート溶液から構成される吸収性バイオマテリアルが開発された。
Claims (34)
- 磁化可能な粒子を含む、ヒドロゲル、ポリマーインプラント、骨セメントまたは組織工学スキャフォールドからなる群より選択される材料。
- 前記粒子が、強磁性粒子である、請求項1に記載の材料。
- 前記粒子が、酸化鉄粒子、またはL10内部結晶相を有する鉄(Fe)と白金(Pt)との複合体を含む強磁性粒子である、請求項2に記載の材料。
- 400℃を超える温度でのFe/Pt粒子の焼きなましによって形成される、請求項3に記載の材料。
- 前記Fe/Ptが、シリカ、アルミナ粉末、セラミックス、酸化鉄、酸化チタン、ウレタンおよびエポキシからなる群より選択される熱抵抗性無機材料のコロイドコーティングの適用によって、焼きなましの前に安定化される、請求項4に記載の材料。
- ヒドロゲルマトリックスにおける、請求項1〜5のいずれか1項に記載の材料。
- 前記粒子が、インプラント、人工装具、心臓弁、ペースメーカリード、顔面再建プレートまたは頭蓋再建プレート、組織工学スキャフォールド、乳房再建メッシュまたは膀胱再建メッシュに結合されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の材料。
- 前記材料が、骨セメントまたは整形外科的デバイス、例えば、プレート、ピン、リベット、ねじまたは人工装具である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の材料。
- 前記粒子が、前記材料内に分散されている、請求項1〜8のいずれか1項に記載の材料。
- 前記粒子が、ポリエステル、好ましくは、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)またはポリ−L−ラクチド(PLLA)からなる群より選択されるポリヒドロキシ酸ポリマー中に分散されている、請求項9に記載の材料。
- Fe/Pt粒子1つあたりFeが50%超であるFe/Pt粒子の場合、1重量%以上30重量%以下の前記ポリマー、およびFe/Pt粒子1つあたりFeが50%未満であるFe/Pt粒子の場合、5重量%以上30重量%以下の該ポリマーを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の材料。
- 前記粒子が、該粒子を前記材料、治療薬またはイメージング剤に結合させる1つまたはそれを超えるリンカーを含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の材料。
- 前記粒子が、治療薬、予防薬またはイメージング剤に結合されている、請求項1〜12のいずれか1項に記載の材料。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の材料であって、細胞に結合されているか、または該材料上もしくは該材料内に細胞を組み込んでいる、請求項1〜13のいずれか1項に記載の材料。
- 0.1〜2.0テスラの範囲内の全磁力を有する強磁性粒子を含む、植え込み型医療用スキャフォールド。
- 治療薬を含む、請求項15に記載のスキャフォールド。
- イメージング剤を含む、請求項15または16に記載のスキャフォールド。
- 請求項15〜17のいずれか1項に記載のスキャフォールドであって、該スキャフォールドに結合された、細胞内または細胞上に取り込まれた磁性材料を含む細胞を有する、請求項15〜17のいずれか1項に記載のスキャフォールド。
- 前記スキャフォールドが、心臓血管、ペースメーカリード、心臓弁、整形外科的スキャフォールドならびに頭蓋修復スキャフォールドおよび顔面修復スキャフォールドからなる群より選択される、請求項15〜18のいずれか1項に記載のスキャフォールド。
- ステントおよびグラフトからなる群より選択される、請求項19に記載のスキャフォールド。
- 骨ねじ、骨ピン、骨プレートならびに頭蓋および顔面の欠陥を修復するためのプレートからなる群より選択される、請求項19に記載のスキャフォールド。
- 前記スキャフォールドが、全体または一部がポリマーから形成されている、請求項15〜21のいずれか1項に記載のスキャフォールド。
- 前記スキャフォールドが、ヒドロゲルである、請求項15〜21のいずれか1項に記載のスキャフォールド。
- 組織の成長を促すことを必要とする個体に投与することを含む組織の成長を促す方法であって、該方法は、
請求項15〜23のいずれか1項に記載の医療用スキャフォールドを該個体に植え込む工程、および
個々の細胞にそれに結合した磁性粒子またはその中に組み込まれた磁性粒子を提供する工程
を含む、方法。 - 前記スキャフォールドを磁化するために、少なくとも60日間、磁化を維持する条件下に前記スキャフォールドを曝露する工程を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記スキャフォールドを再磁化する工程を含む、請求項24および25に記載の方法。
- 前記細胞もしくは前記スキャフォールドに結合、または該細胞内もしくは該スキャフォールド内に組み込まれたイメージング剤を提供する工程を含む、請求項24〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記スキャフォールドまたは細胞を1回またはそれを超えてイメージングする工程を含む、請求項27に記載の方法。
- 細胞を提供する工程、該細胞を磁化する工程、および次いで該細胞を前記個体に投与する工程を含む、請求項24〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞が、初代細胞および樹立細胞株、胚細胞、免疫細胞、幹細胞ならびに分化細胞からなる群より選択される、請求項24〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞が、線維芽細胞、実質細胞、造血細胞、上皮細胞、間葉系細胞、神経細胞、内皮細胞、筋芽細胞、軟骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、骨髄細胞、幹細胞および臍帯血細胞からなる群より選択される分化細胞である、請求項30に記載の方法。
- 前記細胞が、前記スキャフォールドが植え込まれる個体から得られる、請求項24〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞が、酸化鉄を含む粒子で磁化される、請求項24〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 身体における材料の生体適合性および/または統合を高めるための方法であって、請求項1〜14のいずれか1項に記載の材料を提供する工程を含む、方法。
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