JP2018502911A - クレアチンプロドラッグ、その組成物、及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年12月22出願の、米国仮出願第62/095,295号(発明の名称「CREATINE PRODRUGS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF(クレアチンプロドラッグ、その組成物、及びその使用方法)」)の優先権を主張し、その開示は、あらゆる目的でそのまま全体が本明細書において参照として援用される。
本発明は、膜透過性クレアチンプロドラッグ、膜透過性クレアチンプロドラッグを含む医薬組成物、ならびにクレアチンプロドラッグまたはその医薬組成物を投与することを含む、疾患、例えば、虚血、心不全、神経変性疾患、及びクレアチンキナーゼ系を冒す遺伝性障害などを治療する方法を記載する。実施形態によっては、本発明は、クレアチンプロドラッグまたはその医薬組成物を投与することを含む、クレアチンキナーゼ系を冒す遺伝病、例えば、クレアチン輸送体障害またはクレアチン合成障害の治療を記載する。
式(I)の化合物は、以下のものであり
式中:
Rは、−CH3または−CD3であり;
R1は、水素、−OR2、−C(O)OR2、−C(O)R2、
、
、
、または
であり;
nは、1〜2の整数であり;
各R2は、独立して、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
各R3及びR4は、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
R23は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C5−12シクロアルキル、置換C5−12シクロアルキル、C5−12アリール、及びC5−12置換アリール、−C(O)−OR22、または−C(O)−R22であり;
R22は、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;かつ
R48は、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルである。
式(III)の化合物は、以下のものであり:
式中:
Wは、−CH2OHまたは−C(O)OR7であり;
Rは、−CH3または−CD3であり;
R7は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)(NR3R4)、−C(R3R4)−C(O)OR22、−C(R3R4)−(O)C(O)R22、−C(R3R4)−(O)C(O)−OR22、
、
、または
であり
nは、1〜2の整数であり;
各R3及びR4は、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ
R5は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
R23は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C5−12シクロアルキル、置換C5−12シクロアルキル、C5−12アリール、及びC5−12置換アリール、−C(O)−OR22、または−C(O)−R22であり;かつ
R22は、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルである。
式(VI)の化合物は、以下のものであり:
式中:
Rは、−CH3または−CD3であり;
R10は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)(NR3R4)、−C(R3R4)−C(O)OR22、−C(R3R4)−(O)C(O)R22、−C(R3R4)−(O)C(O)−OR22;
、
、または
であり;
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素または−OR13であるか;もしくはR11及びR12は、それぞれ−C(O)R5であるが、ただしR11及びR12が両方とも水素であることはできず;
R13は、独立して、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル−CH(OR5)、−C(O)R5、−C(O)OR5、または−C(O)(NR3R4)であり;
各R3及びR4は、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
R5は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
R23は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C5−12シクロアルキル、置換C5−12シクロアルキル、C5−12アリール、及びC5−12置換アリール、−C(O)−OR22、または−C(O)−R22であり;
R22は、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;かつ
nは、1〜3の整数である。
式(VII)の化合物は、以下のものであり:
式中:
Rは、−CH3または−CD3であり;
各R14は、独立して、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル−CH(OR5)、−C(O)R5、−C(O)OR5、または−C(O)(NR3R4)であり;
各R3及びR4は、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ
R5は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルである。
式(X)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
式(XI)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;かつ
R24は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
式(XII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;かつ
R25は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
式(XIII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;かつ
R26は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
式(XIV)の化合物は、以下のものであり:
式(XV)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
式(XVa)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
式(XVb)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ
R53は、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルである。
式(XVII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
R29は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、−シクロヘキシル、−CH2−C(O)OR43、−CH2−(O)C(O)R43、−CH2−(O)C(O)OR43、または
であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
R43は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
式(XVIII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
式(XIX)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3である。
式(XXII)の化合物は、以下のものであり:
式(XXIII)の化合物は、以下のものであり:
式(XXIV)の化合物は、以下のものであり:
式(XXV)の化合物は、以下のものであり:
式(XXVI)の化合物は、以下のものであり:
式(XXVII)の化合物は、以下のものであり:
式(XXVIII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
Raは、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルであり;
R32は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、シクロヘキシル、−CH2−C(O)OR43、−CH2−(O)C(O)R43、−CH2−(O)C(O)OR43、または
であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
R33は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
R43は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルである。
式(XXIX)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;かつ
各R34は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルである。
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、または
;
もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体
を記載する。
2つの文字間または記号間にあるのではないダッシュ記号(「−」)は、部分または置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、−CONH2は、炭素原子を通じて結合する。
RT1は、Hまたは置換基を有してもよいアルキルであり、
RT2は、置換基を有してもよいアリールである。
ある特定の実施形態において、クレアチンプロドラッグは、式(I)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり:
式(I)の化合物は、以下のものであり、
式中:
Rは、−CH3または−CD3であり;
R1は、水素、−OR2、−C(O)OR2、−C(O)R2、
、
、
、または
であり;
nは、1〜2の整数であり;
各R2は、独立して、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
各R3及びR4は、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
R23は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C5−12シクロアルキル、置換C5−12シクロアルキル、C5−12アリール、及びC5−12置換アリール、−C(O)−OR22、または−C(O)−R22であり;
R22は、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;かつ
R48は、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルである。
式(X)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
式(XI)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;かつ
R24は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
式(XII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;かつ
R25は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
式(XIII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;かつ
R26は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
式(XIV)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
式(XV)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
式(XVa)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり、かつ
R3及びR4は、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
式(XVb)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ
R53は、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルである。
式(III)の化合物は、以下のものであり:
式中:
Wは、−CH2OHまたは−C(O)OR7であり;
Rは、−CH3または−CD3であり;
R7は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)(NR3R4)、−C(R3R4)−C(O)OR22、−C(R3R4)−(O)C(O)R22、−C(R3R4)−(O)C(O)−OR22、
、
、または
であり;
nは、1〜2の整数であり;
各R3及びR4は、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ
R5は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
R23は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C5−12シクロアルキル、置換C5−12シクロアルキル、C5−12アリール、及びC5−12置換アリール、−C(O)−OR22、または−C(O)−R22であり;かつ
R22は、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルである。
式(XVII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
R29は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、−シクロヘキシル、−CH2−C(O)OR43、−CH2−(O)C(O)R43、−CH2−(O)C(O)OR43、または
であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
R43は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
式(XVIII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
式(XIX)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3である。
式(VI)の化合物は、以下のものであり:
式中:
Rは、−CH3または−CD3であり;
R10は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)(NR3R4)、−C(R3R4)−C(O)OR22、−C(R3R4)−(O)C(O)R22、−C(R3R4)−(O)C(O)−OR22;
、
、または
であり;
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素または−OR13であるか;もしくはR11及びR12は、それぞれ−C(O)R5であり、ただしR11及びR12が両方とも水素であることはできず、
R13は、独立して、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル−CH(OR5)、−C(O)R5、−C(O)OR5、または−C(O)(NR3R4)であり;
各R3及びR4は、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
R5は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
R23は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C5−12シクロアルキル、置換C5−12シクロアルキル、C5−12アリール、及びC5−12置換アリール、−C(O)−OR22、または−C(O)−R22であり;
R22は、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;かつ
nは、1〜2の整数である。
式(XXII)の化合物は、以下のものであり:
式(XXIII)の化合物は、以下のものであり:
式(XXIV)の化合物は、以下のものであり:
式(XXV)の化合物は、以下のものであり:
式(XXVI)の化合物は、以下のものであり:
式(XXVII)の化合物は、以下のものであり:
式(XXVIII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
Raは、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルであり;
R32は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、シクロヘキシル;
−CH2−C(O)OR43、−CH2−(O)C(O)R43、−CH2−(O)C(O)OR43、または
であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
各R33は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;R43は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルである。
式(VII)の化合物は、以下のものであり:
式中:
Rは、−CH3または−CD3であり;
各R14は、独立して、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル−CH(OR5)、−C(O)R5、−C(O)OR5、または−C(O)(NR3R4)であり;
各R3及びR4は、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ
R5は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルである。
式(XXIX)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;かつ
各R34は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルである。
当業者なら、式(I)、(III)、(VI)、(VII)のクレアチンプロドラッグ化合物、及びそれらの任意の亜種または化学種、もしくはそれらの薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体が、当該分野で利用可能な一般的合成方法を介して調製可能なことがわかるだろう(例えば、Wuts and Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley & Sons, 4th ed. 2006; Harrison et al., "Compendium of Organic Synthetic Methods," Vols. 1−11, John Wiley & Sons 1971−2003; Larock "Comprehensive Organic Transoformtions," John Wiley & Sons, 2nd ed. 2000;及びPaquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," John Wiley & Sons, 11th ed. 2003)。化合物及びそれらの中間体を調製するのに有用な出発物質は、市販されており、そうでなければ、周知の合成法により調製することができる。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び薬学上許容されるビヒクルを含むことができる。医薬組成物は、本発明の化合物を治療上有効量で、及び薬学上許容されるビヒクルを含むことができる。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、1種より多い本発明の化合物を含むことができる。薬学上許容されるビヒクルとして、希釈剤、アジュバント、賦形剤、及び担体が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、単位剤形で配合することができる。単位剤形は、治療を受けている患者用の単位用量として適切な物理的に孤立した単位を示し、各単位は、目的の治療効果をもたらすように計算された所定量の本発明の化合物を含有する。単位剤形は、1日1回の用量用であることも、1日複数回、例えば1日あたり2〜4回の用量の1回分であることも可能である。1日複数回の用量が使用される場合、単位剤形は、個々の用量が同一であることも異なることも可能である。1つまたは複数の剤形で一用量を形成することができ、この一用量が、ある1つの時点でまたはある時間間隔の間に患者に投与される場合がある。
クレアチンキナーゼ(クレアチン−クレアチンリン酸)系は、細胞内エネルギー恒常性を維持する上で複数の機能を担っている(例えば、Walsh et al., J Physiol, 2001, 537, 971−978を参照)。ホスホクレアチンは、ATP利用速度が、ミトコンドリアの呼吸によるATP生成速度よりも大きい場合に作動する細胞内高エネルギー移行部位において、一時的なエネルギーバッファーとして働く。ミトコンドリアクレアチンキナーゼは、新たに合成されたATPの高エネルギーリン酸結合をクレアチンに移させ、そうしてホスホクレアチンを生成させるが、ホスホクレアチンは、ATPよりはるかに安定である。ホスホクレアチンは、細胞全体に拡散することができ、その高エネルギーリン酸結合は、他のクレアチンキナーゼ酵素が戦略的に配置されている高エネルギー利用部位でADPからATPを再生するのに使用することができる。そのような部位として、イオン輸送に携わる膜、物質を微小管に沿ってシナプス前終末へ、またはシナプス前終末から輸送するのに関与する軸索領域、及び神経伝達にエネルギーを必要とするシナプス前終末が挙げられる。ニューロンは、クレアチンを合成するが、しかしながら、クレアチンの量は、傷害中は重篤に枯渇する可能性がある。骨格及び心筋と同様に、ニューロンクレアチン貯蔵は、クレアチンの経口補給によりある程度増加させることができる。クレアチンキナーゼ系は、細胞内空間的エネルギー輸送機構としても機能する。エネルギー担体としてのこの役割では、ミトコンドリア内のATP−ADP系により生成したエネルギーは、細胞質ゾルのクレアチン−クレアチンリン酸系とカップリングしており、このクレアチン−クレアチンリン酸系は、次いで、細胞内高エネルギー伝達の部位でミトコンドリア外ATP−ADP系とカップリングしている。クレアチン−クレアチンリン酸系は、細胞内位置のATP−ADP濃度比を維持する閾値の低いADPセンサーとして機能するとも考えられており、この場合クレアチンキナーゼは、ATP消費及びATP生成経路と機能的にカップリングしている。例えば、クレアチンは、ミトコンドリアクレアチンキナーゼにより触媒される反応でミトコンドリア呼吸に由来するATPと反応することができ、アデニンヌクレオチドトランスロカーゼと機能的にカップリングして、それにより局所的ADP濃度の上昇及びミトコンドリア呼吸の刺激をもたらすことができることが、示されている。したがって、クレアチンキナーゼ系は、高エネルギー消費を前提条件とする細胞、組織、及び器官、例えばニューロン及び筋肉などで、ATP恒常性を含むエネルギー恒常性を維持する上で特に重要である。
本発明の化合物及び医薬組成物は、急性または慢性の虚血性疾患、障害、または症状を治療するのに使用することができる。虚血は、細胞、組織、または器官における酸素供給と需要の不均衡である。虚血は、無酸素を含む低酸素、正常な細胞生体エネルギー動態用代謝物質の不足、及び代謝老廃物の蓄積を特徴とする。組織または器官の虚血は、血行不全、例えば、動脈硬化症、血栓症、塞栓形成、捻転または圧迫、ショックまたは出血などの血圧低下、組織腫瘤の増大(肥大)、作業負荷の増大(頻脈、運動負荷)により、及び/または心拡張などの組織ストレス低下により、引き起こされる場合がある。虚血は、外傷または外科手技からも起こる可能性がある。傷害の重篤度及び期間に応じて、虚血は、細胞機能の可逆的減少または不可逆的細胞死を招く可能性がある。細胞の型によって虚血性傷害の閾値は異なり、その値は、少なくとも部分的に、冒されている組織(複数可)または器官(複数可)の細胞エネルギー必要量に依存する。ニューロン(3〜4分)、心筋、肝細胞、腎尿細管細胞、胃腸上皮(20〜80分)及び線維芽細胞、表皮、ならびに骨格筋(数時間)などの実質細胞は、間質細胞よりも虚血性傷害を受けやすい。複数の研究が、クレアチンキナーゼ系の機能容量と所定組織の虚血耐性の間に相関があることを示唆しており、また、クレアチンキナーゼ系の機能容量を改善する戦略が組織の虚血耐性を改善するのに有効である可能性があることを示している(例えば、Wyss and Kaddurah−Daouk, Physiological Reviews, 2000, 80(3), 1107−1213を参照、これはそのまま全体が本明細書中参照として援用される)。例えば、経口クレアチン補給は、ミトコンドリアシトクロムC放出及び下流のカスパーゼ3活性化を阻害し、虚血性神経保護をもたらす。シトクロムC放出及びカスパーゼ3活性化の阻害ならびに神経保護と関連して、クレアチン投与は、虚血介在型ATP枯渇を阻害する。
再灌流傷害は、ある期間の虚血後、組織に血液供給が戻った際の組織に対する損傷である。組織または器官に、血液からの酸素及び栄養分が来ないことで、循環の回復が、正常機能の回復ではなく、酸素による炎症及び酸化的損傷をもたらす状態が作り出される。虚血再灌流傷害の損傷は、部分的には、損傷した組織の炎症反応によるものである。再灌流は、脳卒中及び脳外傷と関連する脳の虚血性カスケードの一因となる。虚血及び再灌流の繰り返し発作は、床ずれ及び糖尿病性足部潰瘍などの慢性創傷の形成及び治癒不成功を招く因子であるとも思われる(Mustoe, Am J Surgery 2004, 187(5), S65−S70、これは、そのまま全体が本明細書中に参照として援用される)。ある特定の実施形態において、本開示の方法及び組成物は、筋肉ならびに器官、例えば、心臓、肝臓、腎臓、脳、肺、脾臓、及びステロイド産生器官など、例えば、甲状腺、副腎、及び生殖腺などを、虚血再灌流傷害の結果としての損傷から保護することができる。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物またはそれらの医薬組成物は、本発明の化合物またはそれらの医薬組成物を用いて器官を灌流することにより、臓器移植の生存能を上昇させるのに使用することができる。クレアチンリン酸レベルの上昇は、器官の虚血性損傷を予防または最小限にすることが予想される。器官の取り出し中、ドナー器官の取り出し後、移植中、及び/または臓器移植後のクレアチンプロドラッグを用いた灌流は、器官、特に代謝活性な器官、例えば、心臓または膵臓などの生存能を向上させ、それにより、拒絶反応率を低下させる、及び/または臓器移植の時間幅を広げることができる。
細胞死を特徴とする神経変性疾患は、急性、例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、脊椎損傷など、ならびに慢性、例えば、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、及びアルツハイマー病などに分類することができる。これらの疾患は原因が様々であり、様々な神経集団に影響を及ぼすものの、それらは、細胞内エネルギー代謝で類似の障害を共有する。例えば、ATPの細胞内濃度は、低下して、Ca2+の細胞質蓄積及び容易な酸素種の形成の刺激をもたらす。Ca2+及び反応性酸素種は、次いで、アポトーシス細胞死を引き起こすことができる。これらの障害について、脳クレアチン代謝の障害も、低下した全クレアチン濃度、クレアチンリン酸濃度、クレアチンキナーゼ活性、及び/またはクレアチン輸送体含有量に反映されるとおり明白である(例えば、Wyss and Kaddurah−Daouk, Physiol Rev 2000, 80, 1107−1213; Tarnopolsky and Beal, Ann Neurol 2001, 49, 561−574;及びButterfield and Kanski, Mech Ageing Dev 2001,122, 945−962を参照、これはそれぞれ、そのまま全体が本明細書中に参照として援用される)。
パーキンソン病は、筋肉安静時の振戦(静止時振戦)、随意運動の緩慢さ、及び筋緊張の上昇(硬直)を特徴とする、神経系の緩徐進行性変性疾患である。パーキンソン病では、大脳基底核の神経細胞、例えば、黒質が、変性し、それにより大脳基底核でのドーパミンの産生及び神経細胞間の接続数が減少する。結果として、大脳基底核は、平滑筋運動及び姿勢変化の協調を取れなくなり、振戦、協調不能、及び緩慢で小さくなった運動(動作緩慢)を招く(Blandini, et al., Mol. Neurobiol. 1996, 12, 73−94)。
アルツハイマー病は、神経細胞の減少ならびに老人斑及び神経原線維濃縮体の発生を含む脳組織の変性を特徴とする、精神機能の進行性喪失である。アルツハイマー病では、脳が部分的に変性し、神経細胞が破壊され、維持ニューロンの神経伝達物質に対する反応性が低下する。脳組織の異常は、老人斑または神経突起斑、例えば、アミロイドと呼ばれる不溶性異常タンパク質を含有する死んだ神経細胞の凝集塊、及び神経原線維濃縮体、神経細胞中の不溶性タンパク質のねじれた鎖からなる。
ハンチントン病は、特定の細胞死が新線条体及び皮質で起こる常染色体優性神経変性疾患である(Martin, N Engl J Med 1999, 340, 1970−80、これは、そのまま全体が本明細書中に参照として援用される)。発病は、通常、人生の40代または50代で起こり、平均生存期間は、発症から14〜20年である。ハンチントン病は致死性であり、有効な治療は存在しない。症状として、特徴的な運動障害(ハンチントン舞踏病)、認知機能障害、及び精神症状が挙げられる。この疾患は、ハンチンチンタンパク質中のCAGポリグルタミンリピートの異常な伸長をコードする変異が原因である。複数の研究が、エネルギー代謝の進行性障害が存在することを示唆し、この障害はフリーラジカル生成の帰結としての酸化ストレスにより引き起こされるミトコンドリア損傷に由来する可能性がある。ハンチントン病の動物モデルにおける前臨床試験は、クレアチン投与の神経保護効果を報告している。例えば、クレアチンによる神経保護は、脳におけるクレアチンリン酸及びクレアチンの上昇したレベルならびに低下した乳酸レベルと関連しており、エネルギー産生の改善と一致する(Ryu et al., Pharmacology & Therapeutics 2005, 108(2), 193−207を参照、これは、そのまま全体が本明細書中に参照として援用される)。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、脳、脳幹、及び脊椎における運動ニューロンの進行性かつ特異的喪失を特徴とする進行性神経変性疾患である(Rowland and Schneider, N Engl J Med 2001, 344, 1688−1700、これは、そのまま全体が本明細書中に参照として援用される)。ALSは、脱力感から始まり、これは手で起こることが多くまたそれほど頻度は高くないが足でも起こり、一般に腕または脚を上がるように進行する。時間とともに、脱力感は増し、筋肉攣縮及び拘縮を特徴とする痙攣が発生し、続いて筋痙攣が起こり、振戦が起こる場合もある。発病の平均年齢は、55歳であり、臨床上発病後の平均寿命予測値は4年である。ALSの唯一の承認治療は、リルゾールであるが、これは約3ヶ月しか生存期間を延ばすことができない。経口クレアチンは、ALSの遺伝子組換え動物において神経保護効果を提供することが示されている(Klivenyi et al., Nat Med 1999, 5, 347−50、これは、そのまま全体が本明細書中に参照として援用される)。
多発性硬化症(MS)は、中枢神経系の絶縁軸索ミエリンシートに対する自己免疫攻撃を原因とする中枢神経系の多面的炎症性自己免疫疾患である。脱髄は、伝達の破壊を招き、局所軸索の破壊及び不可逆的神経細胞死を伴う深刻な疾患を招く。MSの症候は、個々の患者によって非常に様々であり、それぞれに特異的なパターンの運動障害、感覚障害、及び知覚障害を示す。MSは、病理学的には、脳及び脊椎内での複数の炎症病巣、脱髄斑、グリオーシス、及び軸索病態を特徴とし、これらはすべて、神経性身体障害の臨床病態の一因となっている(例えば、Wingerchuk, Lab Invest 2001, 81, 263−281;及びVirley, NeruoRx 2005, 2(4), 638−649を参照)。疾患を誘発する原因事象は完全には明らかになっていないものの、ほとんどの証拠が、環境要因、ならびに特定の遺伝的素因と合わせて自己免疫病因説に関与する。機能障害、身体障害、及びハンディキャップは、運動麻痺、感覚及び認知障害、痙攣、振戦、協調運動障害、及び視力障害として現れ、これらは、個体の生活の質に影響を及ぼす。MSの臨床過程は、個体によって様々に変わり得るが、いつもこの疾患は、3種の型に分類することができる:再発寛解型、二次性進行型、及び一次性進行型である。複数の研究が、クレアチンリン酸代謝の機能障害をこの疾患の病因及び症候と結びつけている(Minderhoud et al., Arch Neurol 1992, 49(2), 161−5; He et al., Radiology 2005, 234(1), 211−7; Tartaglia et al., Arch Neurology 2004, 61(2), 201−207; Duong et al., J Neurol 2007, Apr.20;及びJu et al., Magnetic Res Imaging 2004, 22, 427−429)ものの、クレアチン摂取のみでは、MSの個体で運動負荷能力を改善するのに有効ではないようである(Lambert et al., Arch Phys Med Rehab 2003, 84(8), 1206−1210)。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、精神障害、例えば、統合失調症、双極性障害、及び不安などを治療するのに使用することができる。
統合失調症は、320万人のアメリカ人を含む世界の人口の約1%が冒されている、慢性、重篤、かつ身体障害性脳障害である。統合失調症は、思考過程の機能障害、例えば、妄想、幻覚、及び患者の他者に対する関心の広範囲な離脱などを特徴とする精神神経障害の一群である。統合失調症には、サブタイプとして、妄想または聴覚性幻覚を伴う心的占有を特徴とする妄想性統合失調症、解体した会話、解体した行動、及び平坦なもしくは不適切な感情を特徴とする破瓜型または解体型統合失調症;不動、過剰運動活性、または奇異な姿勢での常同姿勢などの身体症候が主である緊張型統合失調症;他のサブタイプの症候特徴の組み合わせを特徴とする未分化統合失調症;ならびに、個人が、現在のところ陽性症候を患ってはいないが、統合失調症の陰性及び/または認知症状を発現している、残遺型統合失調症が含まれる(DSM−IV−TR分類295.30(妄想型)、295.10(解体型)、295.20(緊張型)、295.90(未分化型)、及び295.60(残遺型);Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, American Psychiatric Association, 297−319, 2005を参照)。統合失調症として、これら及び他の密接に関連する精神障害、例えば、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神病性障害、全身症状による精神障害、物質誘導型精神障害、及び不特定精神障害などが挙げられる(DSM−IV−TR, 4th Edition, pp. 297−344, American Psychiatric Association, 2005)。
双極性障害は、極端な気分の期間を特徴とする精神科症状である。そのような気分は、抑鬱(例えば、悲しみ、不安、罪悪感、怒り、孤独、及び/または絶望の持続的感情、睡眠及び摂食障害、疲労及び通常楽しんでいた活動の興味喪失、集中できなくなること、孤独感、自己嫌悪、無気力または無関心、離人症、性的活動の興味喪失、内気または社会不安、易怒性、慢性疼痛、やる気喪失、及び罹患/自殺念慮)から狂躁(例えば、爽快、多幸症、刺激、及び/または疑い深さ)まで及ぶスペクトルで起こり得る。双極性障害は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., Text Revision (DSM−IV−TR), American Psychiatric Assoc., 200, pages 382−401で、同定及び分類されている。双極性障害には、I型双極性障害、II型双極性障害、気分循環症、及び他に特定されない双極性障害が含まれる。
不安は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., Text Revision (DSM−IV−TR), American Psychiatric Assoc., 200, pages 429−484で同定及び分類されている。不安障害として、パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般不安症、全身症状による不安障害、物質誘導型不安障害、及び他に特定されない不安障害が挙げられる。最近の研究で、半卵円中心(大脳白質の代表的領域)でのクレアチン/ホスホクレアチンのレベル低下と不安の深刻度の相関が記述されている(Coplan et al., Neuroimaging, 2006, 147, 27−39)。
細胞内クレアチンプールは、食事からのクレアチン取り込みにより、及び内因性クレアチン合成により、維持される。多くの組織、特に、脳、肝臓、及び膵臓に、Na+−Cl−依存性クレアチン輸送(SLC6A8)が含まれており、これは、形質膜を通じた能動クレアチン輸送を担っている。クレアチン生合成には、2種の酵素、L−アルギニン:グリシンアミジノトランスフェラーゼ(AGAT)及びグアニジノ酢酸トランスフェラーゼ(GAMT)の作用が関与している。AGATは、アルギニンのアミジノ基をグリシンへ移してオルニチン及びグアニジノ酢酸を生成させる反応を触媒する。グアニジノ酢酸は、GAMTにより、アミジノ基でメチル化されてクレアチンを与える(例えば、Wyss and Kaddurah−Daouk, Phys Rev 2000, 80, 1107−213を参照)。
高強度の運動負荷中、ATP加水分解は、最初に、クレアチンキナーゼ反応を介してクレアチンリン酸により緩衝される(Kongas and van Beek, 2nd Int. Conf. Systems Biol 2001, Los Angeles Calif., Omnipress, Madison, Wis., 198−207;及びWalsh et al., J Physiol 2001, 537.3, 971−78、これらはそれぞれ、そのまま全体が本明細書中に参照として援用される)。運動負荷中、ATP再生のためクレアチンリン酸は即時利用可能であるのに対し、解糖は数秒遅れて誘導され、ミトコンドリア酸化的リン酸化の刺激はそれよりさらに遅れる。筋肉中のクレアチンリン酸貯蔵量は限りがあるため、高強度の運動負荷中、クレアチンリン酸は約10秒で枯渇する。筋肉の能力は、クレアチンリン酸の筋肉貯蔵量を増加させ、それによりクレアチンリン酸枯渇を遅らせることにより、向上させることが可能であると提案されてきている。クレアチン及び/またはクレアチンリン酸補給は、断続的な最大上運動負荷で筋肉の能力を改善する可能性があるものの、補給が持久能力を向上させることを示すものはない。他方で、クレアチンリン酸の静脈内注射は、長期の最大下運動負荷中の運動負荷耐性を改善するようである(Clark, J Athletic Train, 1997, 32, 45−51、これは、そのまま全体が本明細書中に参照として援用される)。
正常で健康な個体での食事によるクレアチン補給は、筋肉機能に有益な副作用をもたらし、そのため、アマチュア及びプロの運動選手によるクレアチンの利用が増加している。クレアチン補給が、高強度運動負荷の最初の数秒間におけるATPの即時再生のための最も重要なエネルギー源であるクレアチンリン酸の筋肉貯蔵量を増加させることにより、回復期中のクレアチンリン酸プールの回復を加速することにより、及び運動負荷中のアデノシンヌクレオチドの分解及びおそらくは乳酸の蓄積を抑制することにより、全筋肉能力を向上させ得ることを示唆する証拠が存在する(例えば、Wyss and Kaddurah−Daouk, Physiol Rev 2000, 80(3), 1107−1213を参照)。
ある特定の実施形態において、生きた脳、筋肉、膵臓細胞、または研究用もしくは細胞移植用の他の細胞型の単離は、クレアチンリン酸類似体プロドラッグを含有する単離媒体もしくは増殖媒体で、細胞を灌流する及び/またはその媒体と細胞を接触させることにより、向上させることができる。ある特定の実施形態において、組織器官または細胞の生存能は、組織器官または細胞を、有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物と接触させることにより、改善することができる。
クレアチンリン酸の投与は、血漿グルコースレベルを低下させるので、グルコースレベル調節に関連した疾患、例えば、高血糖、インシュリン依存性または非依存性糖尿病、及び糖尿病に続発する関連疾患などを治療するのに有用となり得る(米国特許出願第2005/0256134号)。
本発明の化合物または上記のいずれかのものの薬学上許容される塩もしくは薬学上許容される溶媒和物は、エネルギー代謝の機能障害と関連した疾患または障害を治療するために投与することができる。
本発明の化合物、その薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、もしくは上記のいずれかのものの医薬上許容される溶媒和物、もしくは上記のもののいずれかの医薬組成物は、任意の適切な経路により投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、断続的または連続的に投与することができる。適切な投与経路の例として、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または外用が挙げられるが、これらに限定されない。投与は、全身性でも局所性でも可能である。投与は、ボーラス注射でも、持続点滴でも、または上皮もしくは粘膜皮膚層、例えば口腔粘膜、直腸、及び腸管粘膜などを通じた吸収によるものでも可能である。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物、その薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、もしくは上記のいずれかのものの医薬上許容される溶媒和物は、併用療法で、少なくとも1種の他の治療薬とともに使用することができる。本発明の化合物と他の治療薬(複数可)は、相加的に、またはある特定の実施形態において、相乗的に作用することができる。実施形態によっては、本発明の化合物は、別の治療薬、例えば、エネルギー代謝の機能障害と関連した疾患を治療するための化合物;筋肉疲労を治療するための化合物;筋力及び持久力を向上させるための化合物;移植臓器の生存能を高めるための化合物;ならびに単離した細胞の生存能を改善するための化合物などの投与と同時に投与することができる。実施形態によっては、本発明の化合物、薬学上許容される塩、もしくは上記のいずれかのものの医薬上許容される溶媒和物は、別の治療薬、例えば、虚血、心室肥大などのエネルギー代謝の機能障害、ALS、ハンチントン病、パーキンソン病、またはアルツハイマー病などの神経変性疾患、手術関連虚血性組織損傷、及び再灌流組織損傷などと関連した疾患を治療するための化合物;多発性硬化症(MS)を治療するための化合物;統合失調症、双極性障害、または不安などの精神障害を治療するための化合物;筋肉疲労を治療するための化合物;筋力及び持久力を向上させるための化合物;移植臓器の生存能を高めるための化合物;ならびに単離した細胞の生存能を改善するための化合物などの投与の前、またはそれに続いて投与することができる。
化合物のNMRスペクトルは、400または500MHz(1H)で25℃で測定した。1H NMRスペクトルは、特に記載がない限り、0.3Hzの線幅広幅化で処理した。LC/MS分析については、Shimadzu LCMS 2010(カラム:sepax ODS 50×2.0mm、5um)、Agilent 1200 HPLC、1956 MSD(カラム:Waters XBridge C18 4.6×50mm、3.5mm)Shim−pack XR−ODS 30×3.0、2.2um)をES(+)イオン化モードで、Agilent 3110TM(またはAgilent Zorbax Bonus RP(商標)、2.1×50mm、3.5μm、を使用した。模範的な設定は、温度50℃及び流速0.8mL/分、2μLの注入量、移動相:A=水に0.1%ギ酸及び1%アセトニトリル添加、移動相B=メタノールに0.1%ギ酸添加;保持時間は分単位であった。方法詳細:(I)Binary Pump G1312B(商標)をUV/Visダイオードアレイ検出器G1315C及びAgilent 6130(商標)質量分析器とともに作動させる、モードはポジティブ及びネガティブイオンエレクトロスプレーモード、UV検出は220及び254nm、移動相Bを2.5分の線形勾配で5%から95%まで増加(II)95%Bに0.5分間維持(III)移動相Bを0.1分の線形勾配で95%から5%に低下させる(IV)5%Bに0.29分間維持。分析用HPLC試料分析については、Agilent 1200 Series(商標)にWaters HSS T3(商標)カラム、2.1×50mm、1.8μmを装着して使用し、温度60℃及び流速0.5mL/分、移動相:A=水に0.1%ギ酸及び0.1%アセトニトリル添加、移動相B=アセトニトリルに0.1%ギ酸添加;保持時間は分単位であった。融点は、Thomas Hoover Unimelt(商標)毛細管融点測定器を使用して記録した。反応の進行は、Merck EMD 60 F254シリカゲルガラスプレートでの薄層クロマトグラフィーに、UV光及び/またはヨウ素処理を用いて視覚化することで、監視した。クロマトグラフィー精製は、Teledyne ISCO CombiFlash Companion(商標)で、5〜100mL/分の様々な流速を用いて行った。使用したカラムは、Teledyne ISCO RediSep使い捨てフラッシュカラム(4、12、24、40、80、または120gのシリカゲルが予め充填)であった。ピークは、可変波長UV吸収(200〜360nm)により検出した。分取逆相クロマトグラフィーは、Gilson 215 Liquid HandlerにVarian Model 218ポンプを装備して使用し、Chromeleon(商標)ソフトウェアで操作して行った。検出は、Varian Pro Star(商標)UV−VisまたはSedex55(商標)ELSDユニットいずれかを用いて行った。クロマトグラフィー分離は、Phenomenex Kinetex(商標)5u C18 100A、Axia、100×30mmカラムを流速28mL/分で使用して行った。
クレアチンプロドラッグについては、プロドラッグが体循環にある間は未変化のままであり(すなわち、切断されず)、標的組織で切断される(すなわち、親薬物を放出する)ことが、一般に望ましい。有用な安定性レベルは、少なくとも部分的には、プロドラッグの機構及び薬物動態により決定され得る。有用な不安定性レベルも、少なくとも部分的には、経口投与された場合には、体循環での及び/または胃腸管での、プロドラッグ及び親薬物(例えば、クレアチン)の薬物動態により決定され得る。一般に、胃腸管(人工胃液、人工腸液、腸管S9、パンクレアチンまたは結腸洗浄アッセイでの安定性により査定した場合)ではより安定であり、かつマウス血漿、ラット血漿、ヒト血漿、マウス、ラット及び/またはヒト肝臓S9、肝臓ミクロソーム、及び/または肝細胞標本ではより不安定であるプロドラッグが、経口投与されるプロドラッグとして有用である可能性がある。一般に、マウス血漿、ラット血漿、ヒト血漿、マウス、ラット、及び/またはヒト肝臓S9、肝臓ミクロソーム、及び/または肝細胞標本ではより安定であり、かつ標的組織細胞破砕物または標的組織細胞単離標本、例えば、脳、筋肉、及びCaco−2 S9標本などではより不安定であるプロドラッグが、全身投与されるプロドラッグとして有用である可能性がある、及び/または標的組織にプロドラッグを送達するのにより有効となる可能性がある。一般に、様々なpHの生理緩衝液中でより安定なプロドラッグが、プロドラッグとしてより有用である可能性がある。一般に、標的組織細胞破砕物及び/または標的組織細胞単離標本、例えば、脳、筋肉、及びCaco−2 S9標本などではより不安定であるプロドラッグが、細胞内で切断されて、標的組織に親薬物を放出する可能性がある。この実施例で記載されるものなど、in vitroでのプロドラッグの酵素切断または化学切断を明らかにする試験の結果は、in vivo試験用のプロドラッグを選択するのに使用することができる。
プロドラッグが持つクレアチン放出能力、及びクレアチンを優先的に望ましくない環化に回してクレアチニンにする能力を査定するため、d3標識化(重水素標識化メチル基)プロドラッグを、N−レダクターゼ活性を失わないように特別に調製した肝臓破砕物(例えば、マウス、ヒト)とともにインキュベートする。d3標識化プロドラッグの使用は、プロドラッグ由来クレアチン(d3−クレアチン)を高濃度の内因性(非標識化)クレアチンと区別する目的において必須である。インキュベーション(37℃)を、100mMリン酸カリウム緩衝液、pH6.0中で行い、N−レダクターゼ活性を最適化する。プロドラッグを、最終濃度20μM及び200μMで試験する。各反応に約4〜5mgの破砕物を使用する。補因子(NADH)を最終濃度1mMで含有させる。ベンズアミドオキシム(最終濃度500μM)を、N−レダクターゼ活性の陽性対照として用いる。N−レダクターゼ活性は、ベンズアミドオキシムからベンズアミジンへの変換により確認する。陰性対照には、NADHなしでのインキュベーション(NADH非依存性プロドラッグ切断を査定するため)及びアッセイ条件下での非酵素プロドラッグ切断を査定するための肝臓破砕物なし(NAPDはあり)でのインキュベーションが含まれる。プロドラッグ原液(400または4000μM、40%DMSO含有水)10μLを、リン酸カリウム緩衝液100μLに加え、続いて肝臓破砕物70μLを加えることにより、プロドラッグインキュベーションを用意する。NADH溶液(10mM)20μL、または(−)NADH陰性対照用の水20μL水を加えることにより、反応を開始させる。選択した時点で(例えば、0、30、60、及び180分)、50μL分量を取り出し、氷冷したアセトニトリル(80%ACN/20%水)停止液150μLを加えることにより、反応を停止させる。試料を、4℃で、15890×gで10分間遠心し、続いて、LC−MSMS分析が決定するまで40Cでの貯蔵用に上清を移す。試料上清を、LC−MSMS(HILICカラム)により分析してd3−プロドラッグ、d3−クレアチン、及びd3−クレアチニンレベルを求める(表8)。
クレアチンプロドラッグの受動透過性を、当該分野で周知である標準方法を用いて、in vitroで査定する(例えば, Stewart, et al., Pharm. Res., 1995, 12, 693を参照)。例えば、受動透過性は、培養した分極細胞単層(例えば、Caco−2細胞)を横断するプロドラッグの流束を試験することにより、評価することができる。
Papp=Vr(dC/dt)/(ACo)
式中、Vrは、レシーバー区画の体積(mL)であり;dC/dtは、レシーバー区画中の濃度対時間のグラフの傾きから求められた、プロドラッグ及び親薬物の全流束(μM/s)であり;Coは、プロドラッグの初期濃度(μM)であり;かつAは、膜の表面積(cm2)である。ある特定の実施形態において、顕著な経細胞透過性を持つプロドラッグは、≧1×10−6cm/sというPappの値を示し、ある特定の実施形態において、≧1×10−5cm/sというPappの値を示し、及びある特定の実施形態において、≧5×10−5cm/sというPappの値を示す。
Caco−2またはHEKピークを、ポリリシンコーティングした24ウェルプラスチック細胞培養プレートに、それぞれ、250,000及び500,000細胞/ウェルで播種する。細胞を、37℃で一晩インキュベートする。プロドラッグを、新鮮な培地1mLに入れて各ウェルに加える。各濃度のプロドラッグを、3連で試験する。対照ウェルには、培地のみを加える。各時点で、細胞をハンクス平衡塩類溶液で4回洗う。細胞を溶解させ、各ウェルに50%エタノール200μLを加えて室温で20分間置くことにより、化合物を抽出する。エタノール溶液を一定分量で取り出して96ウェルV底プレートに移し、4℃で、5,700rpmで20分間遠心する。上清をLC/MS/MSにより分析して、プロドラッグ、クレアチン、及び/またはクレアチニンの濃度を求める。
ナトリウム依存性マルチビタミン輸送体(SMVT;SLC5A6遺伝子の産物)を、テトラサイクリンによる誘導発現を可能にするプラスミド(TREXプラスミド、Invitrogen Inc.、Carlsbad Calif.)にサブクローニングした。SMVT発現プラスミドをヒト胚性腎臓(HEK)細胞株に形質移入し、安定クローンを、G418選別及び流動標示式細胞分取(FACS)により単離した。SMVT−HEK細胞クローンでのビオチン取り込みを用いて検証した。SMVT−HEK/TREX細胞を、96ウェルプレートに100,000細胞/ウェルで播種し、37℃で24時間置いてから、テトラサイクリン(1μg/mL)を各ウェルに加えてさらに24時間置いて、SMVT輸送体発現を誘導した。放射標識化3H−ビオチン(約100,000cpm/ウェル)を各ウェルに加えた。プレートを、室温で10分間インキュベートした。過剰な3H−ビオチンを除去し、細胞を96ウェルプレート洗浄器で冷アッセイ液を用いて3回洗った。シンチレーション液を各ウェルに加え、プレートを密閉して96ウェルプレート対応シンチレーションカウンターで計数した。
クレアチンプロドラッグがSMVT輸送体と結合するかどうかを判断するため、競合結合アッセイを開発した。このアッセイは、試験化合物の濃度を変えた場合に、ビオチンまたはパントテン酸などの放射標識化基質の取り込みをどれだけ遮断するかを測定する。試験化合物による基質の輸送の阻害の最大半量阻害濃度(IC50)は、SMVT輸送体に対する試験化合物の親和性の指標である。試験化合物が、放射標識化基質と競合してSMVTと結合するならば、HEK細胞に輸送される放射標識化基質は少なくなる。基質と競合する様式でSMVTと相互作用するのではない試験化合物については、曲線は、基本的に平坦な線のままである、すなわち、用量反応は見られない。細胞により取り込まれる放射標識化基質の量を、細胞を溶解させ、1分あたりの放射能数を測定することにより、測定する。競合結合試験を以下のとおり行う。SMVT−HEK/TREX細胞を96ウェルプレートに100,000細胞/ウェルで播種し、37℃で24時間置いてから、テトラサイクリン(1μg/mL)を各ウェルに加えてさらに24時間置いて、SMVT輸送体発現を誘導する。2連または3連で、様々な濃度の未標識ビオチンまたはパントテン酸の存在下及び不在下で、放射標識化3H−ビオチン(約100,000cpm/ウェル)を各ウェルに加える。プレートを、室温で10分間インキュベートする。過剰な3H−ビオチンを除去し、細胞を96ウェルプレート洗浄器で冷アッセイ液を用いて3回洗う。シンチレーション液を各ウェルに加え、プレートを密閉して96ウェルプレート対応シンチレーションカウンターで計数する。Prismソフトウェア(GraphPad、Inc.、San Diego、Calif.)を用いて、データをグラフ化し、非線形回帰分析を用いて分析する。
安定してSMVTを発現するHEK細胞で、未標識クレアチンプロドラッグの取り込みを測定する。細胞を、ポリリシンコーティングした24ウェル組織培養プレートに、250,000細胞/ウェルの密度で播種する。24時間後、細胞をテトラサイクリン(1μg/mL)で処理して、SMVT発現を誘導するか、未処理のまま放置する。翌日(播種の約48時間後)、アッセイを行う。クレアチンプロドラッグ(最終濃度0.1mM)を緩衝生理食塩水(HBSS)に加え、各試験溶液0.5mLを各ウェルに加える。細胞に、1時間または3時間、試験化合物を取り込ませる。試験溶液を吸引し、細胞を氷冷したHBSSで4回洗う。次いで、細胞を、室温で15分間、50%エタノール溶液(0.2mL/ウェル)で溶解させる。溶解液を、4℃で、5477×gで15分間遠心し、細胞片を除去する。細胞中のクレアチンプロドラッグ及びクレアチン濃度を、分析LC/MS/MSにより求める。輸送体特異的取り込みを、輸送体発現を欠いた対照細胞との比較により求める。
SMVTを発現するHEK細胞を、実施例6のプロトコルに従って、指定の時間の間、緩衝液、クレアチンプロドラッグ(100μM)、クレアチン(100μM)、またはクレアチン類似体(100μM)で処理する。処理後、クレアチンプロドラッグ、クレアチンリン酸、ATP、ならびにクレアチン及び/またはクレアチン類似体の細胞内濃度を、分析LC/MS/MSにより測定する。
Weinstock and Shoham, Neural Transm. 2004, 111(3), 347−66により記載される方法を応用して、細胞内エネルギー恒常性に対する本発明の化合物の保護効果を評価する。
Brouillet et al., J. Neurochem 2005, 95(6), 1521−40により記載される方法を応用して、細胞内エネルギー恒常性に対する本発明の化合物の保護効果を評価する。
約6〜約24時間の時間をかけてゆっくりと薬物を放出する徐放性経口剤形は、一般に、結腸内で用量の相当な割合を放出する。すなわち、そのような剤形で使用するのに適した薬物は、結腸で吸収されるべきものである。この実験は、本発明の化合物などクレアチンプロドラッグの結腸内投与後の、血漿/血液または脳脊髄液(CSF)などの生体液中の該当するクレアチンプロドラッグ及びクレアチンの取り込みならびにその結果のレベルを査定し、それによりクレアチンプロドラッグの徐放性経口剤形での使用に対する適性を求めるために行う。クレアチンプロドラッグの同時投与後のクレアチンプロドラッグ及びクレアチンの生体利用度は、クレアチンプロドラッグの経口投与及び/または結腸投与に対して計算することができる。
ラットを購入し、上行結腸及び頸静脈の両方に予めカニューレ処置する。動物は、実験時に意識がある。全ての動物を、一晩及びクレアチンプロドラッグの投与後4時間まで、絶食させる。クレアチンプロドラッグを、体重1kgあたり約1mg〜約200mgに等しい用量で、溶液(水または他の適切な溶媒またはビヒクルに溶解)として、カニューレを介して直接結腸に投与する。血液試料(0.3mL)を、8時間にわたり間隔を開けて頸静脈カニューレから得て、直ちにメタ重亜硫酸ナトリウムまたは他の適切な抗酸化剤でクエンチして、クレアチンプロドラッグの酸化を防ぐ。血液試料は、クレアチンプロドラッグの試料採取後加水分解を防ぐために、メタノール/過塩素酸でさらにクエンチすることができる。血液試料を、以下に記載のとおり分析する。試料は、CSFまたは他の適切な生体液から採取することもできる。
空の1.5mLエッペンドルフ試験管に、メタノール/過塩素酸(300μL)を加える。ラット血液(300μL)を、様々な時点で採取してメタ重亜硫酸ナトリウム75μLの入ったEDTA試験管に入れ、ボルテックスして混合する。固定量の血液(100μL)を直ちにエッペンドルフ試験管に入れ、ボルテックスして混合する。クレアチンプロドラッグ(0.04、0.2、1、5、25、及び100μg/mL)の標準原液10マイクロリットル及び10%メタ重亜硫酸ナトリウム溶液10μLを、空ラット血液80μLに加え、最終較正標準(0.004、0.02、0.1、0.5、2.5、及び10μg/mL)を作る。次いで、メタノール/過塩素酸(50/50で300μL)を各試験管に加え、続いてp−クロロフェニルアラニン20μLを加える。試料をボルテックスし、14,000rpmで10分間遠心する。上清をLC/MS/MSにより分析する。
API 4000 LC/MS/MS分光計に、Agilent 1100バイナリポンプ、CTC HTS−PALオートサンプラー、及びZorbax XDB C84.6×150mmカラムを装着して、分析中使用する。適切な移動相、例えば、(A)0.1%ギ酸、及び(B)0.1%ギ酸含有アセトニトリルなどを使用することができる。適切な勾配条件、例えば、:5%Bを0.5分間、次いで3分で98%Bにし、98%Bを2.5分間維持し、次いで2分間で2%Bに戻す、を使用することができる。TurboIonSprayイオン源をAPI 4000で使用する。分析は、適切なイオンモードで行い、各分析物のMRM遷移は、標準溶液を使用して最適化する。各試料5μLを注入する。WinNonlinソフトウェア(v.3.1プロフェッショナルバージョン、Pharsight Corporation、Mountain view、Calif.)を使用して、個々の動物特性でノンコンパートメント分析を行う。主要パラメーター推定値の統計的要約は、Cmax(投薬後観測されたピーク濃度)、Tmax(最大濃度到達時は、ピーク濃度が観測された時点である)、AUC(0−t)(0時点から最終採血時までの血清濃度時間曲線下面積、対数線形台形法を使用して推定)、AUC(0−。infin。)(0時点から無限大までの血液濃度時間曲線下面積、最終採血時まで対数線形台形法を使用し無限大に外挿して推定)、及びt1/2,z(最終半減期)について行う。
1群4〜6匹のオス成熟Sprague−Dawleyラット(約250g)からなる各群に、クレアチンプロドラッグを、静脈内ボーラス注射として、または経口胃管栄養により投与する。動物は、実験時に意識がある。経口投与する場合、クレアチンプロドラッグを、体重1kgあたり適切なクレアチンプロドラッグ用量当量で、水溶液(または別の適切な溶媒の溶液として、任意選択で適切なビヒクルを含ませる)として投与する。血液試料(0.3mL)を、経口投与後8時間にわたり間隔を開けて頸静脈カニューレから得る。血液は、例えば、1%ギ酸含有アセトニトリルを使用して、直ちにクエンチし、次いで分析するまで±80℃で凍結する。試料は、CSFまたは他の適切な生体液から採取することもできる。
SOD1変異関連型ALSのマウスモデルが開発されている。このモデルでは、マウスが、93番残基(SOD1)で、ヒトスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)変異グリシン→アラニンを発現する。こうしたSOD1マウスは、SODの不都合な性質の優性獲得、及びヒトALSと同様な運動ニューロン変性及び機能障害の発症を示す(Gurney et al., Science 1994, 264(5166), 1772−1775; Gurney et al., Ann. Neurol. 1996, 39, 147−157; Gurney, J. Neurol. Sci. 1997, 152, S67−73; Ripps et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1995, 92(3), 689−693;及びBruijn et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A.1997, 94(14), 7606−7611)。SOD1遺伝子導入マウスは、約3ヶ月齢で後肢脱力の徴候を示し、4ヶ月齢で死亡する。ヒトALSと共通する特徴として、アストロサイト増加、マイクログリオーシス、酸化ストレス、シクロオキシゲナーゼ/プロスタグランジンのレベル上昇、及び疾患の進行として、深刻な運動ニューロン減少が挙げられる。
以下の臨床試験を用いて、パーキンソン病の治療におけるクレアチンプロドラッグの有効性を査定することができる。Queen Square Brain Bank基準(Gibb et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988, 51, 745−752)を満たし、運動変動及び規定の短期間GABA類似体反応(1.5〜4時間)がある突発性PD患者が、参加に適格である。患者の現在の投薬において毎朝の服薬後の臨床上関連するピークドーズジスキネジアがあることが、さらなる必須条件である。患者はまた、臨床試験を開始する前の少なくとも1ヶ月間、固定用量の治療で状態が安定していることが求められる。患者の現在の薬物レジメンに徐放性配合のL−Dopa、COMT阻害剤、セレギリン、抗コリン薬、または胃吸収と干渉する可能性がある他の薬物(例えば制酸剤)が含まれる場合は、その患者は除外される。他の除外基準として、精神病症状のある患者または向精神病治療中の患者、臨床上関連する認知機能障害のある患者、MMS(簡易知能評価)尺度で規定して24未満(Folstein et al., J Psychiatr Res 1975, 12, 189−198)、妊娠の可能性がある、オフ状態でHoehn&Yahrステージ5、重篤な不安定型真性糖尿病、及び不安定型循環器疾患または中度〜重度の腎臓または肝臓機能障害などの病状があることが挙げられる。ベースライン及び試験完了後に、全血球数、肝臓、及び腎臓機能血液検査を行う。
MPTP(1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)は、ヒト及び実験動物の両方でパーキンソン病様症候群を生じさせる神経毒である。MPTP神経毒性の機構についての研究は、主要代謝産物であるMPP+の生成がこの毒性に関わっていることを示し、MPP+は、モノアミンオキシダーゼのMPTPに対する作用により形成される。モノアミンオキシダーゼの阻害剤は、マウス及び霊長類の両方で、MPTPの神経毒性を遮断する。MPP+の神経毒性効果がドーパミン作動性ニューロンに特異的であるのは、シナプスドーパミン輸送体によるMPP+の取り込みによるものであるらしい。この輸送体の遮断剤は、MPP+神経毒性を防ぐ。MPP+は、ミトコンドリア複合体I活性の比較的特異的阻害剤であることが示されており、これは、ロテノン結合部位で複合体Iと結合して酸化的リン酸化を障害する。In vivo研究は、MPTPがマウスで線条体ATP濃度を枯渇させる可能性があることを示している。ラットで線条体内投与されたMPP+がATPの大幅な枯渇、ならびに注射部位の線条体に限って乳酸濃度の上昇をもたらすことが実証されている。ATP生成を向上させる化合物は、マウスでMPTP毒性に対する保護となる可能性がある。
テオフィリンなどのアデノシンアンタゴニストは、齧歯類において、ハロペリドールなどのドーパミンアンタゴニストの行動抑制効果を逆転させることができることが実証されており、抗パーキンソン病活性の可能性がある薬物をスクリーニングする妥当な方法として検討されている(Mandhane, et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 328, 135−141)。マウスで自発運動活性のハロペリドール誘導型欠損を遮断するクレアチンプロドラッグの能力は、抗パーキンソン病活性のin vivo活性及び可能性を査定するのに使用することができる。
パーキンソン病で見られる神経化学的欠損は、黒質線条体ニューロンの細胞体または軸索線維いずれかを含む脳領域にドーパミン系神経毒、6−ヒドロキシドーパミン(6−OHDA)を局所的に注射することにより再現することができる。脳の片側のみで黒質線条体経路を一側性に損傷させることにより、運動阻害における行動の非対称性を観察する。一側性損傷した動物は、依然として運動可能であり自力維持可能であるものの、損傷した側の残存ドーパミン感受性ニューロンは、刺激に対して過敏になっている。このことは、アポモルヒネなどのドーパミンアゴニストの全身投与後に、動物が損傷した側と反対側の方向に明白な回転を示すという観察により実証される。6−OHDA損傷ラットに反対回転を誘導するという化合物の能力は、パーキンソン病の治療における薬物有効性を予測する感受性モデルとなることが示されている。
成熟オスラットに、クレアチンプロドラッグを与え、約24時間後、麻酔して冠動脈閉塞の用意をする。追加用量のクレアチンプロドラッグを手術の開始時に投与し、左主冠動脈を30分間閉塞させ、その後開放する。次いで、同用量のクレアチンプロドラッグを手術後に適切な間隔及び期間で投与する。次いで、動物を心機能について調べる。偽注射(生理食塩水)を与えられた動物は、左拡張末期圧の大幅な上昇を示し、心筋梗塞に続発した心臓の拡張型硬直を示す。偽処置された対照と比較して心機能の欠損を排除または縮小するクレアチンプロドラッグは、虚血性傷害を防ぐのに有用である。
体重300〜330gのWistarオスラットに、クレアチンプロドラッグまたはビヒクルを投与してから、24時間後に、ex vivo試験のため心臓を取り出す。ペントバルビタール(0.3mL)及び静脈内ヘパリン化(0.2mL)を用いて動物を屠殺する。心臓は、最初に15分間平衡化させる。次いで、左心室バルーンを、約8mmHgの拡張末期圧を与える体積に膨張させる。0.02mL分量の上げ幅でバルーン体積を膨張させることにより、左心室圧体積曲線を構築する。ゼロ体積は、左心室拡張末期圧がゼロの時点と規定する。圧体積曲線の終了時、左心室バルーンを縮小させて、拡張末期圧を8mmHgに戻し、冠血流の確認後、安静期間を15分間継続する。次いで、心臓を50mLのCelsior+分子で停止させて、60cmH2O圧下、4℃で休止させる。次いで、心臓を取り出し、同溶液で満たし、砕いた氷で取り囲んだプラスチック容器に入れて4℃で5時間貯蔵する。
N171−82Q系統の遺伝子導入HDマウス及び非遺伝子導入の同腹仔を、10週齢からクレアチン類似体のプロドラッグまたはビヒクルで処置する。マウスを回転ロッド(「ロータロッド」)に乗せる。マウスがロータロッドから落ちるまでの時間の長さを、運動協調性の尺度として記録する。マウスが移動した合計距離も、全自発運動の尺度として記録する。N171−82Q遺伝子導入HDマウスモデルにおいて神経保護性であるクレアチンプロドラッグを投与されたマウスは、ビヒクルを投与されたマウスよりも長時間ロータロッドに乗り続け、より長い距離を移動する。
エネルギー生成経路に関与する酵素の一連の可逆的及び不可逆的阻害剤は、パーキンソン病及びハンチントン病などの神経変性疾患の動物モデルを作り出すために使用されてきている。細胞エネルギー恒常性に影響を及ぼす酵素であるコハク酸デヒドロゲナーゼの阻害剤は、ハンチントン病のモデルを作るために使用されてきている(Brouillet et al., J. Neurochem. 1993, 60, 356−359; Beal et al., J. Neurosci. 1993, 13, 4181−4192; Henshaw et al., Brain Research 1994, 647, 161−166 (1994);及びBeal et al., J. Neurochem. 1993, 61, 1147−1150)。コハク酸デヒドロゲナーゼ酵素は、トリカルボン酸サイクルならびにミトコンドリアの電子伝達系両方で中心的役割を果たす。マロン酸は、コハク酸デヒドロゲナーゼの可逆的阻害剤マロン酸である。ラットにおけるマロン酸の線条体内注射は、競合的及び非競合的NMDAアンタゴニストの両方により減弱される用量依存性線条体興奮毒性病変をもたらすことが示されている(Henshaw et al., Brain Research 1994, 647, 161−166)。グルタミン酸放出阻害剤であるラモトリジンも、病変を減弱する。コハク酸との同時注射は病変を遮断し、コハク酸デヒドロゲナーゼに対する効果と一致する。病変は、化学シフト共鳴画像化法により示されるとおり、in vivoでATPレベルの大幅な低下、ならびに乳酸レベルの大幅な上昇を伴う(Beal et al., J. Neurochem. 1993, 61, 1147−1150)。病変は、ハンチントン病で見られるものと同じパターンの細胞節約をもたらし、マロン酸負荷が、ハンチントン病の神経病理学的及び神経化学的特徴の有用なモデルであることを示唆する。
ヒトCrT欠損のマウスモデルが作り出されており、この症状のための治療の開発が可能である(Skelton et al., PloS One, 201, 6(1), e16187)。loxP部位と隣接しているSlc6a8のエクソン2−4を持つマウスを、Cre:CMVマウスと交雑させて、ユビキタスCrTノックアウト発現マウスの系統を作りだした。オスCrT−/y(罹患)マウスは、脳及び筋肉にCrが欠けており、心臓及び精巣を含む他の組織でCrが大幅に減少している。CrT−/yマウスは、モリス水迷路で、獲得及び逆転学習中の経路長の増加を示す。プローブ試験中、CrT−/yマウスは、プラットホームの場所からの平均距離の増加を示す。CrT−/yマウスは、CrT+/yと比較して、新規対象認識及び条件付け恐怖記憶の減少を示す。CrT−/yマウスは、海馬及び前頭前皮質でセロトニン及び5−ヒドロキシインドール酢酸が増加している。ユビキタスCrTノックアウトマウスは、ヒトCrT欠乏症に類似した学習及び記憶欠陥を有するので、このモデルは、この障害を理解しこの障害の治療としてクレアチンプロドラッグを試験するのに有用である。
エチル=(N’−ヒドロキシ−N−メチルカルバムイミドアミド)アセタートは、Zbinden et al., Bioorganicic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15: 5344−5352に記載される手順を使用して合成することができる。手短に述べると、エチル=[シアノ(メチル)アミノ]アセタート(MP Biomedicals、Inc.から入手)を、EtOH中、ヒドロキシルアミン塩酸塩とともに還流させて、表題化合物とする。
工程1:tert−ブチル=2−(N−メチルシアナミド)アセタートの合成
撹拌子を備えた丸底フラスコに、tert−ブチル=2−(メチルアミノ)アセタート(500mg、2.75mmol)、炭酸カリウム(761mg、5.50mmol)及びアセトニトリル(10mL)を投入した。混合物を室温で30分間撹拌し、それから臭化シアン(320mg、3.025mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌放置し、デカンテーションにより不溶性残渣を残して溶媒を取り出した。次いで溶媒を減圧エバポレートして、生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで石油エーテル−酢酸エチル(勾配は酢酸エチルを0%から40%へ)を用いて精製することにより、tert−ブチル=2−(N−メチルシアナミド)アセタート(410mg、2.41mmol、収率88%)を白色固体として得た。ES LC−MS m/z = 171 (M+H+) & 193 (M+Na+).
撹拌子を備えた丸底フラスコに、tert−ブチル=2−(N−メチルシアナミド)アセタート(300mg、1.76mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)を投入した。この混合物に、ヒドロキシルアミン(50%水溶液、583mg、8.80mmol)を加えた。1時間後、水10mLを加え、混合物を、ジクロロメタン5mLで3回抽出した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、粗tert−ブチル=2−(2−ヒドロキシ−1−メチルグアニジノ)アセタート(349mg、1.72mmol、収率98%)を白色固体として得た。これは、次の工程に直ちに使用した。ES LC−MS m/z = 204 (M+H+).
撹拌子を備えた丸底フラスコに、tert−ブチル=2−(2−ヒドロキシ−1−メチルグアニジノ)アセタート(349mg、1.72mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)を投入した。この混合物に、重炭酸ジ−tert−ブチル(375mg、1.72mmol)を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧エバポレートし、生成物をフラッシュクロマトグラフィーでジクロロメタン−酢酸エチル(勾配は酢酸エチルを0%から30%へ)を用いて溶出させることにより精製して、tert−ブチル=2−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルグアニジノ)アセタート(151mg、0.50mmol、収率29%)を白色固体として得た.ES LC−MS m/z = 304 (M+H+).1H NMR (ジメチルスルホキシド−d) δ: 5.73 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 9H).
工程1:tert−ブチル=2−(4−ニトロフェニルスルホンアミド)アセタートの合成
窒素下、撹拌子を備えた丸底フラスコに、グリシンtert−ブチルエステル塩酸塩(20g、119.76mmol)及びピリジン(260mL)を投入した。混合物を0℃に冷却し、それから4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(28.98g、131.74mmol)を少しずつ、混合物の温度を10℃未満に維持しながら加えた。次いで、反応物を室温まで昇温させた。室温で18時間後、反応混合物を水(1000mL)に注いだ。生じた沈殿を、濾過し、真空乾燥させて、tert−ブチル=2−(4−ニトロフェニルスルホンアミド)アセタート(30.8g、97.46mmol、収率81%)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 8.36−8.34 (m, 2H), 8.07−8.05 (m, 2H), 5.23 (brs, 1H), 3.75−3.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).
窒素下、撹拌子を備えた丸底フラスコに、tert−ブチル=2−(4−ニトロフェニルスルホンアミド)アセタート(30.8g、97.46mmol)、DMF(320mL)、及びCD3I(14.13g、97.46mmol)を投入した。この混合物に、室温で、Cs2CO3(34.85g、107.22mmol)を加え、反応物を45分間撹拌した。次いで、反応混合物を水(1000mL)に注ぎ、EtOAc(3×500mL)で抽出した。有機相を1つにまとめ、NaCl(500mL)で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧エバポレートして、tert−ブチル=2−[(4−ニトロフェニル)スルホニル−(トリジュウテリオメチル)アミノ]アセタート(27.8g、83.48mmol、収率81%)を、淡黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 8.36−8.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01−7.99 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.38 (s, 9H).
窒素下、撹拌子を備えた丸底フラスコに、tert−ブチル=2−[(4−ニトロフェニル)スルホニル−(トリジュウテリオメチル)アミノ]アセタート(27.8g、83.48mmol)、Cs2CO3(67.83g、208.7mmol)、アセトニトリル(400mL)、及びTHF(40mL)を投入した。この溶液に、チオフェノール(34mL、333.93mmol)を加え、反応物を45℃で90分間加熱し、それから反応混合物をMTBE(500mL)で希釈して、水(5×100mL)で抽出した。水抽出物を1つにまとめてMTBE(500mL)で洗い、水混合物に、DCM(500mL)、続いて(BOC)2O(36.4g、166.97mmol)を加えた。二相反応混合物を一晩激しく撹拌した。次いで、相を分離させ、水層をDCM(500mL×5)で抽出した。有機相を1つにまとめて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧エバポレートした。生成物を、クロマトグラフィーで120gシリカカートリッジを使用してヘプタン−EtOAc(勾配はEtOAcを0%から30%へ)で溶出させることにより精製し、tert−ブチル=2−(tert−ブトキシカルボニル(トリジュウテリオメチル)アミノ)アセタート(6g、24.19mmol、収率28%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 3.84−3.74 (m, 2H), 1.45−1.41 (m, 18H).
撹拌子を備えた丸底フラスコに、tert−ブチル=2−(tert−ブトキシカルボニル(トリジュウテリオメチル)アミノ)アセタート(500mg、2.02mmol)及びジクロロメタン(2mL)を投入した。混合物を0℃に冷却し、それからトリフルオロ酢酸(TFA)1mLを加えた。次いで、混合物を0℃で3時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧エバポレートして、tert−ブチル=2−(N−トリジュウテリオメチルアミノ)アセタートTFA塩(320mg、2.02mmol、収率100%)を淡褐色油状物として得た。これは次の工程に直接用いた。ES LC−MS m/z = 149 (M+H+).
撹拌子を備えた丸底フラスコに、tert−ブチル=2−(N−トリジュウテリオメチルアミノ)アセタートTFA塩(320mg、2.02mmol)、炭酸カリウム(837mg、6.06mmol)、及びアセトニトリル(10mL)を投入した。混合物を室温で0.5時間撹拌し、それから臭化シアン(235mg、2.22mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌放置した。次いで、デカンテーションにより不溶性残渣を残して溶媒を取り出した。溶媒を減圧エバポレートし、次いでフラッシュクロマトグラフィーで石油エーテル−酢酸エチル(勾配は酢酸エチルを0%から40%へ)を用いて溶出させることにより精製して、tert−ブチル=2−(N−トリジュウテリオメチルシアナミド)アセタート(260mg、1.50mmol、収率74%)を白色固体として得た。ES LC−MS m/z = 174 (M+H+) & 196 (M+Na+).
撹拌子を備えた丸底フラスコに、tert−ブチル=2−(N−トリジュウテリオメチルシアナミド)アセタート(260mg、1.50mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)を投入した。この混合物に、ヒドロキシルアミン(50%水溶液、495mg、7.50mmol)を加えた。1時間後、水10mLを加え、混合物をジクロロメタン5mLで3回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、tert−ブチル=2−(2−ヒドロキシ−1−トリジュウテリオメチルグアニジノ)アセタート(298mg、1.45mmol、収率97%)を白色固体として得た。これは、直ちに次の工程に用いた。ES LC−MS m/z = 207 (M+H+).
撹拌子を備えた丸底フラスコに、tert−ブチル=2−(2−ヒドロキシ−1−トリジュウテリオメチルグアニジノ)アセタート(298mg、1.45mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)を投入した。この混合物に、重炭酸ジ−tert−ブチル(316mg、1.72mmol)を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧エバポレートし、生成物を、フラッシュクロマトグラフィーでジクロロメタン−酢酸エチル(勾配は酢酸エチルを0%から30%へ)を用いて溶出させることにより精製して、tert−ブチル=2−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ヒドロキシ−1−トリジュウテリオメチルグアニジノ)アセタート(90mg、0.29mmol、収率20%)を白色固体として得た。ES LC−MS m/z = 307 (M+H+).1H NMR (ジメチルスルホキシド−d) δ: 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H).
撹拌子及び窒素導入管を備えた丸底フラスコに、エチル=2−[シアノ(メチル)アミノ]アセタート(852mg、6.0mmol)及びテトラヒドロフラン(30mL)を投入した。この混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.1g、30.0mmol)及びトリエチルアミン(1.3mL、9.0mmol)を加えた。18時間後、カルボニルジイミド(5.8g、36.0mmol)を加え、反応物を1時間放置した。デカンテーションにより不溶性残渣を残して溶媒を取り出した。溶媒を減圧エバポレートし、生成物を、逆相クロマトグラフィーでそれぞれ0.1%トリフルオロ酢酸で修飾した水−アセトニトリルを用いて溶出させることにより、精製した。これにより、エチル=2−[メチル−(5−オキソ−4H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ]アセタートを白色固体として得た:80mg、0.40mmol、収率7%。ES LC−MS m/z = 202 (M+H+).1H NMR (クロロホルム−d) δ: 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).融点120−123℃.
撹拌子及び窒素導入管を備えた丸底フラスコに、エチル=2−[メチル−(5−オキソ−4H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ]アセタート(20mg、0.1mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)、及び水(5mL)を投入した。この混合物に、水酸化リチウム一水和物(4mg、0.1mmol)を加えた。1時間後、溶媒を減圧エバポレートし、生成物を、逆相クロマトグラフィーでそれぞれ0.1%トリフルオロ酢酸で修飾した水−アセトニトリルを用いて溶出させることにより、精製した。これにより、2−[メチル−(5−オキソ−4H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ]酢酸を白色固体として得た:15mg、0.09mmol、収率90%。ES LC−MS m/z = 174 (M+H+).1H NMR (メタノール−d4) δ: 3.97 (s, 2H), 2, 96 (s, 3H).融点150−155℃.
工程1:メチル=2−[エトキシカルボニルカルバモチオイル(トリジュウテリオメチル)アミノ]アセタートの合成
撹拌子及び窒素導入管を備えた丸底フラスコに、エチル=N−(チオキソメチレン)カルバメート(4.1mL、35.0mmol)及びジクロロメタン(300mL)を投入した。混合物を0℃に冷却し、メチル=2−(トリジュウテリオメチルアミノ)アセタートトリフルオロ酢酸塩(7.70g、35.0mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(4.9mL、35.0mmol)を加えた。混合物を、室温まで昇温させながら一晩撹拌した。混合物を、1NのHCl(100mL)で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧エバポレートした。生成物を、クロマトグラフィーで120gシリカカートリッジを使用して、ヘプタン−酢酸エチル(勾配は酢酸エチルを0から30%へ)で溶出させることにより精製した。これにより、メチル=2−[エトキシカルボニルカルバモチオイル(トリジュウテリオメチル)アミノ]アセタートを得た:8.0g、33.8mmol、収率96%。ES LC−MS m/z = 238 (M+H+).1H NMR (クロロホルム−d) δ: 7.38 (br s, 1H), 4.41−4.59 (m, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
撹拌子(stir)及び窒素導入管を備えた丸底フラスコに、[エトキシカルボニルカルバモチオイル(トリジュウテリオメチル)アミノ]アセタート(7.82g、33.0mmol)、ヨウ化メチル(4.1mL、66.0mmol)、及びテトラヒドロフラン(200mL)を投入した。この混合物に、室温で、水素化ナトリウム(油中60%;1.32g、33.0mmol)を加えた。1時間後、生成物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)に加え、水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧エバポレートした。生成物を、クロマトグラフィーで120gシリカカートリッジを用いてヘプタン−酢酸エチル(勾配は酢酸エチルを0から40%へ)で溶出させることにより精製した。これにより、メチル=2−[[(Z)−N−エトキシカルボニル−C−メチルスルファニル−カルボンイミドイル]−(トリジュウテリオメチル)アミノ]アセタートを得た:8.0g、32.0mmol、収率97%。ES LC−MS m/z = 252 (M+H+).1H NMR (クロロホルム−d) δ: 4.30 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
撹拌子、ビグリューカラム、及び窒素導入管を備えた丸底フラスコに、メチル=2−[[(Z)−N−エトキシカルボニル−C−メチルスルファニル−カルボンイミドイル]−(トリジュウテリオメチル)アミノ]アセタート(7.53g、30.0mmol)及びピリジン(50mL)を投入した。この混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.09g、30.0mmol)を加え、混合物を60℃で1時間加熱した。溶媒を減圧エバポレートした。酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)を加えた。相を分離させ、水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機相を1つにまとめて乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧エバポレートした。生成物を、クロマトグラフィーで120gシリカカートリッジを用いてヘプタン−酢酸エチル(勾配は酢酸エチルを0から100%へ)で溶出させることにより精製した。これにより、メチル=2−[(5−オキソ−2H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−(トリジュウテリオメチル)アミノ]アセタートを白色固体として得た:3.0g、15.8mmol、収率53%。ES LC−MS m/z = 191 (M+H+).1H NMR (クロロホルム−d) δ: 3.98 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).融点120−125℃.
撹拌子及び窒素導入管を備えた丸底フラスコに、メチル=2−[(5−オキソ−2H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−(トリジュウテリオメチル)アミノ]アセタート(95mg、0.5mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)、及び水(5mL)を投入した。この混合物に、水酸化リチウム一水和物(21mg、0.5mmol)を加えた。1時間後、溶媒を減圧エバポレートし、生成物を、逆相クロマトグラフィーでそれぞれ0.1%トリフルオロ酢酸で修飾した水−アセトニトリルを用いて溶出させることにより、精製した。これにより、2−[(5−オキソ−2H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−(トリジュウテリオメチル)アミノ]酢酸を白色固体として得た:50mg、0.28mmol、収率57%。ES LC−MS m/z = 177 (M+H+).1H NMR (メタノール−d4) δ: 3.98 (s, 2H).融点150−155℃.
撹拌子を備えたシンチレーションバイアルに、2−[(5−オキソ−2H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−(トリジュウテリオメチル)アミノ]酢酸(88mg、0.50mmol)、1−ヘプタノール(58mg、0.50mmol)、ジメチルアミノピリジン(92mg、0.75mmol)、及びジクロロメタン(10mL)を投入した。この混合物に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(144mg、0.75mmol)を加えた。1時間後、トリエチルアミン(0.07mL、0.50mmol)を加えた。反応物をさらに1時間放置した。溶媒を減圧エバポレートし、生成物を、逆相クロマトグラフィーでそれぞれ0.1%トリフルオロ酢酸で修飾した水−アセトニトリルを用いて溶出させることにより、精製した。これにより、ヘプチル=2−[(5−オキソ−2H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−(トリジュウテリオメチル)アミノ]アセタートを白色固体として得た:70mg、0.25mmol、収率50%。ES LC−MS m/z = 275 (M+H+).1H NMR (クロロホルム−d) δ: 11.06 (br s, 1H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.56−1.82 (m, 4H), 1.19−1.44 (m, 7H), 0.85−0.94 (m, 2H).融点110−115℃.
撹拌子を備えたシンチレーションバイアルに、2−[(5−オキソ−2H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−(トリジュウテリオメチル)アミノ]酢酸(176mg、1.00mmol)、エタノール(46mg、1.00mmol)、ジメチルアミノピリジン(183mg、1.50mmol)、及びジクロロメタン(20mL)を投入した。この混合物に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(288mg、1.50mmol)を加えた。1時間後、トリエチルアミン(0.14mL、1.00mmol)を加えた。反応物をさらに1時間放置した。溶媒を減圧エバポレートし、生成物を、逆相クロマトグラフィーでそれぞれ0.1%トリフルオロ酢酸で修飾した水−アセトニトリルを用いて溶出させることにより、精製した。これにより、エチル=2−[(5−オキソ−2H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−(トリジュウテリオメチル)アミノ]アセタートを白色固体として得た:133mg、0.65mmol、収率65%。ES LC−MS m/z = 205 (M+H+).1H NMR (クロロホルム−d) δ: 11.13 (br s, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).融点12−130℃.
撹拌子を備えたシンチレーションバイアルに、2−[(5−オキソ−2H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−(トリジュウテリオメチル)アミノ]酢酸(176mg、1.00mmol)、イソプロパノール(60mg、1.00mmol)、ジメチルアミノピリジン(183mg、1.50mmol)、及びジクロロメタン(20mL)を投入した。この混合物に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(288mg、1.50mmol)を加えた。1時間後、トリエチルアミン(0.14mL、1.00mmol)を加えた。反応物をさらに1時間放置した。溶媒を減圧エバポレートし、生成物を、逆相クロマトグラフィーでそれぞれ0.1%トリフルオロ酢酸で修飾した水−アセトニトリルを用いて溶出させることにより、精製した。これにより、イソプロピル=2−[(5−オキソ−2H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−(トリジュウテリオメチル)アミノ]アセタートを白色固体として得た:139mg、0.64mmol、収率64%。ES LC−MS m/z = 219 (M+H+).1H NMR (クロロホルム−d) δ: 11.09 (br s, 1H), 5.10 (sept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6H).融点143−145℃.
撹拌子及び窒素導入管を備えた丸底フラスコに、2−[(5−オキソ−2H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−(トリジュウテリオメチル)アミノ]酢酸(528mg、3.0mmol)及びテトラヒドロフラン(THF)(60mL)を投入した。この混合物に、BH3・THF(1.0MのTHF溶液)(6.0mL、6.0mmol)を加えた。2時間後、反応物をメタノール(5mL)でクエンチして、溶媒を減圧エバポレートした。生成物を、逆相クロマトグラフィーでそれぞれ0.1%トリフルオロ酢酸で修飾した水−アセトニトリルを用いて溶出させることにより、精製した。これにより、3−[2−ヒドロキシエチル(トリジュウテリオメチル)アミノ]−2H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オンを白色固体として得た:372mg、2.30mmol、収率77%。ES LC−MS m/z = 163 (M+H+).1H NMR (メタノール−d4) δ: 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 3.33 (s, 1H).融点98−104℃.
工程1:メチル=2−[シアノ(トリジュウテリオメチル)アミノ]アセタートの合成
フラスコに、メチル=2−(トリジュウテリオメチルアミノ)アセタート(3.00g、21.04mmol、HCl塩)、K2CO3(5.82g、42.08mmol)、及びMeOH(20.00mL)を入れた。次いで、臭化シアン(2.23g、21.04mmol)を加えた。それから、反応混合物を25℃で約5時間撹拌した。反応混合物をエバポレートして残渣を得た。H2O(20mL)を加え、EtOAc(35mL×5)を用いて生成物を抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、エバポレートしてメチル=2−[シアノ(トリジュウテリオメチル)アミノ]アセタート(2.00g、収率72.48%)を黄赤色油状物として得た。1H NMR (MeOD, 400MHz) δ: 3.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
フラスコに、メチル=2−[シアノ(トリジュウテリオメチル)アミノ]アセタート(1.00g、7.62mmol)、ヒドロキシルアミン(2.12g、30.50mmol、HCl塩)、及びAcONa(2.81g、34.31mmol)のMeOH(20.00mL)溶液を入れた。反応混合物を、25℃で約4時間撹拌した。反応溶液をエバポレートして、ほとんどのMeOHを除去した。次いで、H2O(約3mL)を加えて、全ての固体を溶解させた。溶液の半分を、特殊分取HPLC(中性)により直接精製して、所望のMSを持つピークを4種得た。ピークC、39.7mg、明桃色。ES LC−MS m/z=130(M+H+).1H NMR (DMSO−d6) δ: 3.67 (s, 2H).ピークD、70.7mg、白色固体。ES LC−MS m/z=130(M+H+).1H NMR (DMSO−d6) δ: 3.64 (s, 2H).残りのピークは、3−ヒドロキシ−2−イミノ−1−(メチル−d3)イミダゾリジン−4−オン、(Z)−2−(ヒドロキシイミノ)−1−(メチル−d3)イミダゾリジン−4−オン、または(E)−2−(ヒドロキシイミノ)−1−(メチル−d3)イミダゾリジン−4−オンに該当すると思われる。
表題化合物である4−アミノ−2,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3,5−オキサジアゼピン−7(2H)−オンは、容易に入手可能な出発物質であるクレアチン(Sigma Aldrichから入手可能)及びプロパン−2−オン(アセトン、同じくSigma Aldrichから入手可能)から合成することができる。クレアチン(6.55g;50mmol)及びアセトン(3.70mL、50mmol)を無水ジオキサン(100mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、そこにトリフルオロ酢酸(TFA;2.0mL;26mmol)を10分かけて加える。この溶液を、室温で10分間撹拌し、続いて1時間還流させ、次いで減圧濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を、最小量の無水ジオキサンに溶解させ、続いて、無水HClガス流を導入する。生じる沈殿を濾過し、無水ジエチルエーテルで洗い、表題化合物のHCl塩を得る。
Claims (34)
- 式(I)、式(III)、式(VI)、式(VII)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であって:
式(I)の化合物は以下のものであり
式中:
Rは、−CH3または−CD3であり;
R1は、水素、−OR2、−C(O)OR2、−C(O)R2、
、
、
、
または
であり;
nは、1〜2の整数であり;
各R2は、独立して、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
各R3及びR4は、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
R23は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C5−12シクロアルキル、置換C5−12シクロアルキル、C5−12アリール、及びC5−12置換アリール、−C(O)−OR22、または−C(O)−R22であり;
R22は、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;かつ
R48は、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
式(III)の化合物は、以下のものであり:
式中:
Wは、−CH2OHまたは−C(O)OR7であり;
Rは、−CH3または−CD3であり;
R7は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)(NR3R4)、−C(R3R4)−C(O)OR22、−C(R3R4)−(O)C(O)R22、−C(R3R4)−(O)C(O)−OR22、
、
、または
であり;
nは、1〜2の整数であり;
各R3及びR4は、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ
R5は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
R23は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C5−12シクロアルキル、置換C5−12シクロアルキル、C5−12アリール、及びC5−12置換アリール、−C(O)−OR22、または−C(O)−R22であり;かつ
R22は、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
式(VI)の化合物は、以下のものであり:
式中:
Rは、−CH3または−CD3であり;
R10は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)(NR3R4)、−C(R3R4)−C(O)OR22、−C(R3R4)−(O)C(O)R22、−C(R3R4)−(O)C(O)−OR22;
、
、または
であり;
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素または−OR13であるか;もしくはR11及びR12は、それぞれ−C(O)R5であり、ただし、R11及びR12が両方とも水素であることはできず
R13は、独立して、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル、−CH(OR5)、−C(O)R5、−C(O)OR5、または−C(O)(NR3R4)であり;
各R3及びR4は、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
R5は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;
R23は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C5−12シクロアルキル、置換C5−12シクロアルキル、C5−12アリール、及びC5−12置換アリール、−C(O)−OR22、または−C(O)−R22であり;
R22は、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルであり;かつ
nは、1〜2の整数であり;
式(VII)の化合物は、以下のものであり:
式中:
Rは、−CH3または−CD3であり;
各R14は、独立して、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、置換C6−20ヘテロアリールアルキル、−CH(OR5)、−C(O)R5、−C(O)OR5、または−C(O)(NR3R4)であり;
各R3及びR4は、独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ
R5は、水素、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12ヘテロアルキル、置換C1−12ヘテロアルキル、C3−12シクロアルキル、置換C3−12シクロアルキル、C4−20シクロアルキルアルキル、置換C4−20シクロアルキルアルキル、C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4−20ヘテロシクロアルキルアルキル、C5−12アリール、置換C5−12アリール、C5−12ヘテロアリール、置換C5−12ヘテロアリール、C6−20アリールアルキル、置換C6−20アリールアルキル、C6−20ヘテロアリールアルキル、または置換C6−20ヘテロアリールアルキルである、
前記化合物。 - 各nは、独立して、整数1である、請求項1に記載の化合物。
- 各nは、独立して、整数2である、請求項1に記載の化合物。
- 各R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R18、及びR22は、独立して、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、置換C3−7シクロアルキル、C5−7アリール、または置換C5−7アリールである、請求項1に記載の化合物。
- 各R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R18、及びR22は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、ネオペンチル、ドデシル、1,1−ジメトキシエチル、1,1−ジエトキシエチル、フェニル、4−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2−ピリジル、3−ピリジル、または4−ピリジルである、請求項1に記載の化合物。
- 各R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R18、及びR22は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、ネオペンチル、ドデシル、1,1−ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、または3−ピリジルである、請求項1に記載の化合物。
- 各R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R18、及びR22は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ドデシル、tert−ブチル、フェニル、またはシクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物。
- 各R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R18、及びR22は、独立して、エチル、イソプロピル、またはドデシルである、請求項1に記載の化合物。
- 各R3及びR4は、独立して、水素である、請求項1に記載の化合物。
- 各R23は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物。
- R23は、メチルである、請求項1に記載の化合物。
- 各置換基は、独立して、ハロゲン、−NO2、−OH、−NH2、−CN、−CF3、−OCF3、=O、C1−12アルキル、置換C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、または置換C1−12アルコキシ、−COOR10’であり、式中、R10’は、水素、C1−3アルキル、または−(NR11’)2であり、式中各R11’は、独立して、水素またはC1−3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 前記式(I)の化合物は、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVa)、または式(XVb)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり、;
式(X)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
式(XI)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;かつ
R24は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
式(XII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;かつ
R25は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
式(XIII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;かつ
R26は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
式(XIV)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
式(XV)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
前記式(XVa)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
式(XVb)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ、
R53は、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記式(III)の化合物は、式(XVII)、式(XVIII)、または式(XIX)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり;
式(XVII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
R29は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、−シクロヘキシル、−CH2−C(O)OR43、−CH2−(O)C(O)R43、−CH2−(O)C(O)OR43、または
であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
R43は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
式(XVIII)の化合物は、以下のものであり:
Rは、−CH3または−CD3であり;
式(XIX)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3である、
請求項1に記載の化合物。 - 前記式(VI)の化合物は、式(XXII)、式(XXIII)、式(XXIV)、式(XXV)、式(XXVI)、式(XXVII)、または式(XXVIII)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり;
式(XXII)の化合物は、以下のものであり:
(XXIII)の化合物は、以下のものであり:
式(XXIV)の化合物は、以下のものであり:
式(XXV)の化合物は、以下のものであり:
式(XXVI)の化合物は、以下のものであり:
式(XXVII)の化合物は、以下のものであり:
式(XXVIII)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
Raは、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルであり;
R32は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、シクロヘキシル;
−CH2−C(O)OR43、−CH2−(O)C(O)R43、−CH2−(O)C(O)OR43、または
であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
各R33は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
R43は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記式(VII)の化合物は、式(XXIX)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり;
式(XXIX)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;かつ
各R34は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記式(VIII)の化合物は、式(XXX)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり;
式(XXX)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
R35は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、シクロヘキシル、−CH2−C(O)OR43、−CH2−(O)C(O)R43、−CH2−(O)C(O)OR43、
;
、または
であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
R37及びR38は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
R36は、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
R43は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;かつ
nは、1〜2の整数である、
請求項1に記載の化合物。 - 前記式(IX)の化合物は、式(XXXI)、式(XXXII)、式(XXXIII)、式(XXXIV)、または式(XXXV)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり、
式(XXXI)の化合物は、以下のものであり:
式中、Rは、−CH3または−CD3であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルであり;
式(XXXII)の化合物は、以下のものであり:
式(XXXIII)の化合物は、以下のものであり:
式(XXXIV)の化合物は、以下のものであり:
式(XXXV)の化合物は、以下のものであり:
式中、各Rは、−CH3または−CD3であり;
各R40、R41、またはR42は、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、シクロヘキシル、−CH2−C(O)OR43、−CH2−(O)C(O)R43、−CH2−(O)C(O)OR43、または
であり;
R39は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;R43は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ドデシル、フェニル、またはシクロヘキシルであり;かつ
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1−12アルキル、または置換C1−12アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - 以下、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、及び
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から19のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物を治療上有効量で、及び薬学上許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
- 1つまたは複数の徐放性経口剤形に含まれている、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の化合物は、患者の疾患を治療するのに有効な量で存在し、前記疾患は、虚血、酸化ストレス、神経変性疾患、虚血再灌流傷害、循環器疾患、クレアチンキナーゼ系を冒す遺伝病、多発性硬化症、精神障害、及び筋肉疲労であるか;疾患に冒された組織または器官にエネルギー恒常性をもたらすのに十分な量で存在するか;患者の筋力を向上させるのに有効な量で存在するか;組織または器官の生存能を改善するのに有効な量で存在するか;もしくは細胞生存能を改善するのに有効な量で存在する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の化合物は、クレアチンキナーゼ系を冒す遺伝病の治療に有効な量で存在する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の化合物は、クレアチン輸送体障害の治療に有効な量で存在する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の化合物は、クレアチン合成障害の治療に有効な量で存在する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 疾患の治療を必要としている患者の疾患の治療方法であって、請求項21に記載の医薬組成物を治療上有効量で投与することを含み;前記疾患は、虚血、酸化ストレス、神経変性疾患、虚血再灌流傷害、循環器疾患、クレアチンキナーゼ系を冒す遺伝病、多発性硬化症、精神障害、または筋肉疲労である、前記方法。
- 前記クレアチンキナーゼ系を冒す遺伝病は、クレアチン輸送体障害またはクレアチン合成障害である、請求項26に記載の方法。
- クレアチンキナーゼ系を冒す遺伝病の治療を必要としている患者でのクレアチンキナーゼ系を冒す遺伝病の治療方法であって、請求項20に記載の医薬組成物を治療上有効量で投与することを含む、前記方法。
- クレアチン輸送体障害の治療を必要としている患者でのクレアチン輸送体障害の治療方法であって、請求項20に記載の医薬組成物を治療上有効量で投与することを含む、前記方法。
- クレアチン合成障害の治療を必要としている患者でのクレアチン合成障害の治療方法であって、請求項20に記載の医薬組成物を治療上有効量で投与することを含む、前記方法。
- 患者の筋力の向上方法であって、そのような向上を必要とする患者に、請求項20に記載の医薬組成物を治療上有効量で投与することを含む、前記方法。
- 細胞の生存能の改善方法であって、細胞を有効量の請求項20に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
- 組織または器官の生存能の改善方法であって、組織または器官を有効量の請求項20に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
- 組織または器官にエネルギー恒常性をもたらす方法であって、組織または器官を有効量の請求項20に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
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