JP2018501247A - 免疫療法による治療および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、本明細書に参考として全体を組み込んだ2014年12月19日出願の米国特許仮出願第62/094944号の優先権の利益を主張する。
本明細書と同時に提出し、以下に特定した、コンピュータによって読み取り可能なヌクレオチド/アミノ酸配列リスト、2015年12月16日作成の名称「配列リスト」のASCII(テキスト)ファイル895バイトを本明細書に参考として全体を組み込む。
本発明は、免疫応答を活性化するペプチドを含む組成物およびがんの治療を含む免疫療法のためのこの組成物の使用方法に関する。
本明細書では、「病原体」という用語は、疾患を起こすことができるものなら何でも意味する。したがって、この用語には、腫瘍細胞に形質転換した宿主細胞と共に、ウイルス、細菌、プリオン、真菌または原虫などの感染因子が含まれる。
免疫療法薬(例えば、抗体)によって誘導される所望の免疫応答を増強することができる「既成の」非毒性の根本的計画は、免疫療法の効果をより高め、毒性をより少なくする。免疫療法薬の作用は、免疫系が「刺激されて」療法薬の存在に対して最大限応答することが重要である。本発明の併用療法では、基本計画は、糖リガンド、例えば、グリカン複合体の末端の糖を模倣したペプチドを含む基本的なペプチド計画である。ペプチドは、免疫療法にとりわけ適している。ペプチドの設計は自由自在で、大規模に合成することが容易で、水溶性であり比較的安定で、高い結合力で受容体に選択的に結合する。免疫療法におけるペプチドの使用は、糖を模倣できること、したがって制御性レクチン型受容体、例えば、免疫系の細胞が発現するC型レクチン細胞表面受容体に結合することに基づいている(GeijtenbeekおよびGringhuis、2009年;Garcia−Vallejoおよびvan Kooyk、2009年)。ペプチドはグリカンリガンドよりもずっと高い結合力で結合し、薬物としての開発に適している。免疫療法のこの取り組みには顕著なレベルの毒性が伴わないことは重要である。
基本的ペプチド計画に加えて、本発明の併用療法には、免疫療法剤、例えば、抗体が含まれる。本発明の併用療法の好ましい実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。
併用療法は制御性レクチン型受容体を標的とするペプチドおよび免疫細胞に直接影響を及ぼす抗体を含むので、本発明の併用療法は免疫調節手段の組合せを標的とする。例えば、抗体が細胞表面のチェックポイントタンパク質に結合することによって作用する一方、CD45によるホスファターゼ活性およびその他のホスファターゼの刺激はCTLA−4およびPD−1およびこれらのタンパク質の作用を媒介する付属タンパク質SHP−1の脱リン酸化を引き起こし、したがって、本発明のペプチドおよび抗体を含む併用療法は細胞内の抑制性受容体も不活性化する。しかし、本発明の併用療法は複数のペプチドおよび/または複数の抗体を使用することによって免疫調節手段のより多くの組合せを標的とすることができる。したがって、併用療法は少なくとも1つのペプチドの治療有効量および少なくとも1つの抗体の治療有効量を含む。一部の実施形態では、併用療法のペプチドは、配列番号1(VQATQSNQHTPR)によって表される活性ペプチド配列を有する。このペプチドは4価であってもよい。4価ペプチドの活性ペプチド配列はリンカー配列を介してコアに連結する。一部の実施形態では、コアは3リシンコアで、リンカー配列は−GGGS−(配列番号2)である。4価ペプチドの1例は構造「(VQATQSNQHTPRGGGS)2K]2K−NH2(配列番号3)を有する。
投与方法
本発明はまた、ペプチドおよび抗体を別々に、または一緒にした薬物を1回の適用で投与することができる製剤で投与する、本発明の併用療法の投与方法を提供する。例えば、実施例8におけるように、本発明は、svL4およびモノクローナル抗体α−CTLA−4の1回の適用での投与を提供する。
svL4と称されるGalNAcのペプチド模倣体は、Helix pomatiaのGalNAc特異的レクチンでファージディスプレイライブラリーをスクリーニングして見いだされた(EgginkおよびHoober、2009年、2010年)。このペプチドの4価型は構造「(VQATQSNQHTPRGGGS)2K]2K−NH2(配列番号3、図1)を有する。このペプチドは、標準的固相化学法によって合成し、クロマトグラフィー手法によってエンドトキシンを除去して純度>95%で調製した(図2〜4)。
svL4の結合活性は、組換えヒトCLEC10a、ASGPR1およびランゲリンで測定した。図5は、svL4の様々な制御レクチンへの結合活性を表す。試験したレクチンのうち、svL4はCLEC10a、ランゲリン、ASGPR−1およびDectin−1に強く結合する。
腹腔免疫細胞の成熟を調べるために、マウス(C57BL/6種、雄、6〜8週齢)に4価svL4 1nmol/gを0、2、4および6日目に皮下注射した。マーカーに対する抗体で染色した細胞のバイオマーカーの発現を図6に示す。これらの動物の免疫機能の主要部位である腹腔から得られた細胞で劇的な変化が生じた。図6で例示したように、2回の治療後、免疫細胞の成熟は細胞のいくつかの集団で見いだされ、3日目に、治療したC57BL/6マウスでは強く染色した細胞の増加が示された。したがって、svL4を皮下投与すると腹腔における免疫細胞の成熟が増強される。
血清タンパク質における応答が担がんマウスと健康なマウスとでは異なるかどうかを測定するために、乳がん4T1細胞を移植した雌マウスから血清を収集した。腫瘍が10から12日間の期間で約500mm3のサイズに成長した後、4価svL4を0.1および1.0nmol/gの用量で皮下注射した。血液を採取し、血清は注射の4時間後に調製した。4時間後の未治療動物の血清のサイトカインおよびケモカインのレベルは低かった。典型的な免疫細胞の活性化を反映する因子を表1に挙げる。IL−1β、IL−2、IL−6およびTNFαなどいくつかのタンパク質は、未治療動物では値が非常に低く、svL4で治療すると増加したもののアレイブロットではまだほとんど検出不可能であった。治療は全般的に、タンパク質の多くの増加、典型的には3から5倍の範囲の増加を引き起こした。増加したもののまだ量が少ないいくつかのサイトカインには、GM−CSF、CCL4、IGFBP−1、IL−21、リンホトキシン−αおよびIL−17が含まれた。主要なタンパク質には、CCL1、CCL8、CCL28、エンドスタチン、Fas、HVEM、IL−11、IL−12p70、IL−16、IL−27、IL−28、MIP−2、MMP−9、NOV、Soggy−1、SPARC、TIMP−2、TLR2およびVEGF−Bが含まれる。場合によっては高用量では大量のタンパク質が生じたが、いくつかのタンパク質では高用量でも量が少なかった。ほとんどのサイトカインでは、変化の程度はこの範囲でも用量依存応答性を示唆した。いくつかの可溶性タンパク質は、Fas、HVEMおよびTLR2などの細胞表面受容体として同定され、活性化細胞によってかなりシェディング(shedding)されることが示された。可溶性HVEMは、健康なマウスのように担がんマウスにおいて主要なタンパク質であるが、対照マウスでのレベルは乳がんを有するマウスよりも大きく、svL4で治療した後でも生じる増加は2倍にとどまった。
研究によって、GM−CSF源を追加しなければα−CTLA−4はマウスのメラノーマに対して効果がないことが示され、GM−CSF源は、常法では、照射した遺伝子改変GVAX細胞の注射によって供給した(Quezada等、2006年)。抑制性受容体、CTLA−4は腫瘍内のTreg細胞によって高レベルで発現したが、α−CTLA−4が結合した細胞の破壊にはFcγRIVを発現するマクロファージが必要であった(Simpson等、2013年)。svL4の投与は、単球の増殖および成熟を引き起こすので、svL4がGM−CSFの代わりとなるかどうかを試験した。この実験では、雄C57BL/6マウスの右側腹部にB16腫瘍細胞1.5×105個を移植した。4価svL4 1nmol/gの皮下注射を0日目に開始し、実験全体にわたってQ2Dで投与した。α−CTLA−4モノクローナル抗体(BioXCell社のクローン9H10)100μgを3日目から開始してQ3Dで腹腔内注射した。併用治療はこれらの注射頻度で維持した。
神経膠芽腫および転移性脳腫瘍では、サイトカイン分泌およびエフェクターリンパ球の増殖を効率よく抑制する制御性T(Treg)細胞の大量浸潤が認められた(Joannes等、2009年)。最も悪性の細胞はPD−L1を発現するが、PD−1はTエフェクター細胞の一部で発現した。svL4が脳腫瘍に対して有効性を示すかどうかを試験するために、マウス(C57BL/6種、雌、6〜8週齢)の脳の片方の半球に神経膠腫細胞(マウスGL261細胞系)を移植した。1週間腫瘍を進行させた後、4価svL4を1nmol/gの用量で1日おきに2週間皮下注射した(Kushchayev等、2012年a、2012年b)。
マウスによる実験のほとんどにおいて、4価svL4は1日おきに1nmol/gの用量で常法通り投与したが、これは最大限有効であるが必ずしも最適な用量ではないと考えられる。その他の実験において、0.1から0.2nmol/g(0.68から1.4mg/kg)の用量でより有効であることが見いだされた。神経膠腫細胞を脳に移植したマウスの実験において、1日おきに0.1nmol/gを投与するだけで、より高い用量よりも神経膠芽腫の腫瘍サイズの低下を引き起こすのに有効であった(図11)。
svL4の最適な濃度が約0.1nmol/gであることは、卵巣がんのマウスモデルによる実験でさらに立証された(Roby等、2000年)。卵巣がん細胞系をC57BL/6雌マウスの腹腔に移植し、ほとんどの女性が診断を受ける後期を模倣するために、4価svL4による治療を45日後から開始した。治療は50日間継続し、がんの進行は腹水の発生の徴候として動物の体重によってモニターした。(腹水は、浮遊性腫瘍細胞を含有する液体の腹部における異常な蓄積を示す用語である)。この系では、腹腔における腫瘍の進行は、最初はゆっくりであるが、その後迅速に進行し、最終的には腫瘍腹水が発生する。対照動物の体重は約70日目から迅速に増加し(図12A)、129日目までには対照マウス全てが死亡した(図12B)。0.1nmol/gで治療した動物の体重は、正常な成長速度を上回って増加することはなく、8匹の動物全てが治療終了後20日の110日目まで生きて(図12B)、8匹のうち4匹は150日目でもまだ生きていた。1nmol/gで治療した動物が1匹、治療中(約80日目)に死亡したが、130日目までに死亡したのはさらに1匹だけだった。治療終了後、動物の体重は最終的に増加し、svL4による治療は腹水の発生を抑制するが、腫瘍は排除しなかったことが示唆された。しかし、治療中止後5週間、生存したマウスは健康そうであった。治療を継続すると、腹水の形成をいつまでも抑制することができる。マウスのほとんどは治療中止後数週間生き続けたことは重要で、記憶B細胞の発生が示唆される。
様々ながんのイヌにおける低用量svL4の効果の予備試験では、4価svL4を単独で毎週注射すると、標準的な化学療法薬よりも、さらにはsvL4と組み合わせた化学療法薬よりも単独の方が寿命が顕著に延長して有効であった(図13)。これらのデータは、化学療法薬がsvL4の免疫刺激作用を妨害することを示唆する。したがって、この組合せ免疫療法は、化学療法なしで使用することが最も良い。したがって、svL4およびα−CTLA−4またはα−PD−1を混合物として1回の注射で提供することが有利であろう。各成分の用量は最適の利益を得るために個々に、例えば、週1回注射の頻度で調整することができる。
Claims (39)
- ペプチドの治療有効量および第1抗体の治療有効量を含む医薬組成物であって、該ペプチドが配列番号1によって表される活性配列を有し、該抗体が免疫チェックポイントタンパク質に対するものである、医薬組成物。
- ペプチドが、配列番号3に記載の構造を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 第2抗体をさらに含み、第2抗体が第1抗体とは異なる免疫チェックポイント経路の免疫チェックポイントタンパク質に対するものである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 治療有効量が、対象の免疫応答を活性化するために十分な量である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 治療有効量が、がんを有する対象におけるがんを治療するために十分な量である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- がんが、膀胱がん、脳がん、乳がん、結腸がん、頭部および頸部がん、肝臓がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、腎臓がんまたは皮膚がんである、請求項6に記載の医薬組成物。
- がんが、結腸直腸腺癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、ホルモン不応性前立腺がん、卵巣上皮癌、卵巣腺癌、メラノーマ、中皮腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは腎細胞癌である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 治療有効量が、ウイルス、マイコバクテリアまたは寄生虫によって生じる感染症を治療するために十分な量である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 治療有効量が、腫瘍内の制御性T細胞集団を抑制するために十分な量である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 治療有効量が、エフェクターT細胞集団を増加させるために十分な量である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 治療有効量が、IL−2、IL−12p70、IL−21、IL−27、TNFαおよびIFNγからなる群から選択される少なくとも1つの抗がんサイトカインのレベルを増大させるために十分な量である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象における免疫系を活性化するための医薬品の製造における組成物の使用であって、該組成物が免疫系を活性化するために十分な量のペプチドおよび第1抗体を含み、ペプチドが配列番号1によって表される活性配列を有し、第1抗体が免疫チェックポイントタンパク質に対するものである、使用。
- 対象における免疫系の活性化に使用するための組成物であって、組成物が免疫系を活性化するために十分な量のペプチドおよび第1抗体を含み、ペプチドが配列番号1によって表される活性配列を有し、第1抗体が免疫チェックポイントタンパク質に対するものである、組成物。
- ペプチドが、配列番号3に記載の構造を有する、請求項13または14に記載の組成物の使用または組成物。
- 免疫系を活性化するために十分な量が、対象におけるがんを治療するために十分な量である、請求項12〜15のいずれか一項に記載の組成物の使用または組成物。
- がんが、膀胱がん、脳がん、乳がん、結腸がん、頭部および頸部がん、肝臓がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、腎臓がんまたは皮膚がんである、請求項16に記載の組成物の使用または組成物。
- がんが、結腸直腸腺癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、ホルモン不応性前立腺がん、卵巣上皮癌、卵巣腺癌、メラノーマ、中皮腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは腎細胞癌である、請求項16に記載の組成物の使用または組成物。
- 免疫系を活性化するために十分な量が、ウイルス、マイコバクテリアまたは寄生虫によって生じる感染症を治療するために十分な量である、請求項13または14に記載の組成物の使用または組成物。
- 免疫系を活性化するために十分な量が、制御性T細胞集団を抑制するために十分な量である、請求項13〜19のいずれか一項に記載の組成物の使用または組成物。
- 免疫系を活性化するために十分な量が、エフェクターT細胞集団を増加させるために十分な量である、請求項13〜20のいずれか一項に記載の組成物の使用または組成物。
- 免疫系を活性化するために十分な量が、IL−2、IL−12p70、IL−21、IL−27およびIFNγからなる群から選択される少なくとも1つの抗がんサイトカインの対象血清レベルを増大するために十分な量である、請求項12〜21のいずれか一項に記載の組成物の使用または組成物。
- ペプチドの治療量が約0.1nmol/kg体重から約1500nmol/kg体重の間である、請求項13〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- 第1ペプチドおよび第2ペプチドの治療量が約1nmol/kg体重から約1000nmol/kg体重の間である、請求項13〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- 第1ペプチドおよび第2ペプチドの治療量が約1nmol/kg体重である、請求項13〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- 免疫チェックポイントタンパク質がCTLA−4、PD−1、PD−L1およびPD−L2の少なくとも1つである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項13〜22のいずれか一項に記載の組成物の使用または請求項14〜25のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗体が、α−CTLA−4、α−PD−1、α−PD−L1およびα−PD−L2からなる群から選択されるモノクローナル抗体である、請求項26に記載の医薬組成物または組成物の使用または組成物。
- 対象における免疫応答を活性化する方法であって、
対象にペプチドの治療有効量を投与するステップ、ここで該ペプチドは配列番号1によって表される活性配列を有する、および
抗体の治療有効量を対象に投与するステップ、ここで該抗体は免疫チェックポイントタンパク質に対するものである、
を含む方法。 - 抗体がα−CTLA−4、α−PD−1、α−PD−L1、α−PD−L2およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- ペプチドが、抗体の前に投与される、請求項28または29に記載の方法。
- ペプチドが、抗体の少なくとも5日前に投与される、請求項30に記載の方法。
- ペプチドが、抗体の少なくとも3日前に投与される、請求項30に記載の方法。
- ペプチドが、1日おきに投与される、請求項28〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体が抗体治療期間に投与され、抗体治療期間の後、ペプチドの投与が継続される、請求項28〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体が、少なくとも2つの異なる免疫チェックポイント経路の免疫チェックポイントタンパク質に対する抗体を含む、請求項28〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 対象ががんを有し、対象に照射治療を投与することをさらに含む、請求項28〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫応答を活性化するためのキットであって、
ペプチドの治療有効量、ここで該ペプチドは配列番号1によって表される活性配列を有する、および
1つまたは複数の抗体の治療有効量、ここで該抗体は免疫チェックポイントタンパク質に対するものである、
を含む、キット。 - 少なくとも1つの抗体がα−CTLA−4、α−PD−1、α−PD−L1、α−PD−L2からなる群から選択される、請求項37に記載のキット。
- ペプチドが、配列番号3に記載の構造を有する、請求項37または38に記載のキット。
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