JP2018201887A - Pharmaceutical container - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬品用容器に関し、詳しくは酸素バリア性に優れた医薬品用容器に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical container, and more particularly to a pharmaceutical container having excellent oxygen barrier properties.
従来から、医療現場等において薬液を密閉状態で充填し保管するための医療用包装容器として、ガラス性のバイアル等が使用されている。しかしながら、このようなガラス容器は、保管中に容器中の内容液にナトリウムイオン等が溶出する、フレークスという微細な物質が発生する、金属で着色した遮光性ガラス製容器を使用する場合には着色用の金属が内容物に混入する、落下等の衝撃により割れやすい、などの問題があった。また、比較的に比重が大きいため、医療用包装容器が重いという問題点もあった。そのため、代替材料の開発が期待されている。具体的には、ガラスに比べて軽量なプラスチック、例えば、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー(以下、「COP」と略すことがある。)等が、ガラス代替材料として検討されている。 2. Description of the Related Art Conventionally, glassy vials and the like have been used as medical packaging containers for filling and storing medicinal solutions in a sealed state at medical sites and the like. However, such a glass container is colored when using a light-shielding glass container colored with metal, in which a sodium ion or the like elutes in the content liquid in the container during storage, or a fine substance called flakes is generated. There is a problem that the metal for use is mixed into the contents and is easily broken by an impact such as dropping. Further, since the specific gravity is relatively large, there is a problem that the medical packaging container is heavy. Therefore, development of alternative materials is expected. Specifically, plastics that are lighter than glass, for example, polyester, polycarbonate, polypropylene, cycloolefin polymer (hereinafter may be abbreviated as “COP”), and the like are being studied as glass substitute materials.
中でも、低湿度から高湿度までの広範な湿度条件下で、酸素バリア性能および酸素吸収性能に優れる医薬品用容器として、所定のテトラリン環を有するポリマーと遷移金属触媒を含有する酸素吸収性樹脂(特許文献1)やポリメタキシリレンアジパミド(以下、「N−MXD6」と略することがある。)(特許文献2〜5)等を用いた樹脂容器が開発されている。 In particular, as a pharmaceutical container with excellent oxygen barrier performance and oxygen absorption performance under a wide range of humidity conditions from low to high humidity, an oxygen-absorbing resin containing a polymer having a predetermined tetralin ring and a transition metal catalyst (patented) Documents 1), polymetaxylylene adipamide (hereinafter sometimes abbreviated as “N-MXD6”) (Patent Documents 2 to 5) and the like have been developed.
しかしながら、上記特許文献1に記載された医療用容器では、用いるキャップの材料によっては、酸素バリア性能に課題がある場合があった。本発明は、上記課題を鑑みてなされたものであり、その目的は酸素バリア性に優れた医薬品用容器を提供することにある。 However, the medical container described in Patent Document 1 may have a problem in oxygen barrier performance depending on the cap material used. This invention is made | formed in view of the said subject, The objective is to provide the container for pharmaceuticals excellent in oxygen barrier property.
本発明者らは、医薬品用容器について鋭意検討した結果、酸素バリア性能に優れたキャップを用いることで上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies on pharmaceutical containers, the present inventors have found that the above problems can be solved by using a cap having excellent oxygen barrier performance, and have completed the present invention.
すなわち、本発明は以下の通りである。
<1>
(A)成形容器、(B)キャップを備えた医薬品用容器であって、前記(A)成形容器の酸素透過度が0.001mL/(0.21atm・day・package)以下であり、前記(B)キャップの材料の酸素透過係数が300mL・mm/(m2・day・atm)以下である、医薬品用容器。
<2>
前記(A)成形容器が多層である、上記<1>に記載の医薬品用容器。
<3>
前記(B)キャップがブチルゴムを含有する、上記<1>又は<2>に記載の医薬品用容器。
<4>
上記<1>〜<3>の何れか一項の医薬品用容器と、前記容器に収容された薬液とを備えた物品。
That is, the present invention is as follows.
<1>
(A) Molded container, (B) A pharmaceutical container provided with a cap, wherein the oxygen permeability of the molded container (A) is 0.001 mL / (0.21 atm · day · package) or less, B) The container for pharmaceuticals whose oxygen permeability coefficient of the material of a cap is 300 mL * mm / (m < 2 > * day * atm) or less.
<2>
The pharmaceutical container according to <1>, wherein the (A) molded container is a multilayer.
<3>
The pharmaceutical container according to <1> or <2>, wherein the (B) cap contains butyl rubber.
<4>
An article comprising the pharmaceutical container according to any one of the above items <1> to <3> and a chemical solution contained in the container.
本実施形態の医薬品用容器は、(A)成形容器及び(B)キャップを備える。本発明によれば、優れた酸素バリア性を有する(A)成形容器及び(B)キャップにより、酸素バリア性に優れた医薬品用容器を提供できる。また、収容する薬液等の酸化を抑制して長期間保存することができる。 The pharmaceutical container of this embodiment includes (A) a molded container and (B) a cap. ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the container for pharmaceuticals excellent in oxygen barrier property can be provided by (A) molded container and (B) cap which have the outstanding oxygen barrier property. Moreover, it can preserve | save for a long period of time, suppressing oxidation of the chemical | medical solution etc. to accommodate.
以下、本発明の実施の形態について説明する。なお、以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明はその実施の形態のみに限定されない。 Embodiments of the present invention will be described below. In addition, the following embodiment is an illustration for demonstrating this invention, and this invention is not limited only to the embodiment.
[(A)成形容器]
本実施形態で用いられる成形容器は一般的な樹脂成形容器を用いることができ、何ら制限はないが、医薬品用容器の酸素バリア性能確保の観点から、成形容器は0.001mL/(0.21atm・day・package)以下の酸素透過度を有することが好ましい。
[(A) Molded container]
The molded container used in the present embodiment can be a general resin molded container and is not limited at all. However, from the viewpoint of ensuring the oxygen barrier performance of the pharmaceutical container, the molded container is 0.001 mL / (0.21 atm). (Day / package) It is preferable to have an oxygen permeability equal to or lower than that.
上記成形容器は単層、多層等の形態の制限はないが、多層容器とすることで酸素バリア性能の向上や、酸素バリア性能以外の機能の付与が容易となるため好ましい。 The molded container is not limited in the form of a single layer or a multilayer, but it is preferable to use a multilayer container because it is easy to improve oxygen barrier performance and to provide functions other than oxygen barrier performance.
<多層容器>
多層容器の層構成は特に限定されないが、熱可塑性樹脂組成物(b)を含有する樹脂層(層B)と、バリア性熱可塑性樹脂組成物(a)からなる樹脂層(層A)と、熱可塑性樹脂組成物(b)を含有する樹脂層(層B)との少なくとも3層をこの順に有する物が好ましい。
<Multilayer container>
Although the layer structure of the multilayer container is not particularly limited, a resin layer (layer B) containing the thermoplastic resin composition (b), a resin layer (layer A) comprising the barrier thermoplastic resin composition (a), The thing which has at least 3 layer in this order with the resin layer (layer B) containing a thermoplastic resin composition (b) is preferable.
(層構成)
上記の好ましい多層容器における層構成は、これらの層がB/A/Bの順に配列されている限り、樹脂層(層A)及び樹脂層(層B)の数や種類は特に限定されない。例えば、1つの層A、2つの層B1及び2つの層B2からなるB1/B2/A/B2/B1の3種5層構成であってもよく、1層の層A並びに層B1及び層B2からなるB1/A/B2の3種3層構成であってもよい。また、本実施形態の医薬品用容器は、必要に応じて接着層(層AD)等の任意の層を含んでもよく、例えば、B1/AD/B2/A/B2/AD/B1の4種7層構成であってもよい。
(Layer structure)
As long as these layers are arranged in the order of B / A / B, the number and types of the resin layer (layer A) and the resin layer (layer B) are not particularly limited. For example, a three-layer five-layer configuration of B1 / B2 / A / B2 / B1 composed of one layer A, two layers B1, and two layers B2 may be used, and one layer A and layers B1 and B2 A B3 / A3 / B2 three-layer structure may be used. Moreover, the pharmaceutical container of the present embodiment may include an arbitrary layer such as an adhesive layer (layer AD) as necessary, for example, four types 7 of B1 / AD / B2 / A / B2 / AD / B1. A layer structure may be used.
(バリア性熱可塑性樹脂組成物(a))
バリア熱可塑性樹脂組成物(a)としては、酸素透過性が小さい樹脂組成物(a−1)や酸素吸収性樹脂組成物(a−2)を用いることが出来る。
(Barrier thermoplastic resin composition (a))
As the barrier thermoplastic resin composition (a), a resin composition (a-1) or an oxygen-absorbing resin composition (a-2) having a low oxygen permeability can be used.
酸素透過性が小さい樹脂組成物(a−1)としては、JIS K 7126に準拠した手法で得られる酸素透過係数が0.5mL・mm/(m2・day・atm)以下である樹脂が好ましく、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、エチレン−ビニルアルコール共重合体、植物由来樹脂及び塩素系樹脂が挙げられる。また内容物を視認しやすいよう透明性の観点から非晶性樹脂であると好ましい。 As the resin composition (a-1) having a small oxygen permeability, a resin having an oxygen permeability coefficient of 0.5 mL · mm / (m 2 · day · atm) or less obtained by a method based on JIS K 7126 is preferable. , Polyolefin, polyester, polyamide, ethylene-vinyl alcohol copolymer, plant-derived resin and chlorine-based resin. Moreover, it is preferable that it is an amorphous resin from a transparency viewpoint so that the contents can be easily recognized.
薬液充填時に如何にガス置換操作を行ったとしても、充填時に混入した気泡に含まれる酸素や、内容物の液中に溶存する酸素は完全には取り除けない可能性がある。バリア性熱可塑性樹脂組成物(a)として酸素吸収性樹脂組成物(a−2)を用いた場合は、容器の壁部を透過して外部から侵入してくる微量酸素の透過を抑制できることに加え、薬液充填時に混入した気泡に含まれる酸素や薬液中の溶存酸素をも吸収することが出来るため好ましい。好ましい酸素吸収性樹脂組成物(a−2)として、例えば、国際公開第2013/077436号に記載されたポリエステル化合物及び遷移金属触媒を含む酸素吸収性樹脂組成物を挙げることが出来る。 No matter how the gas replacement operation is performed at the time of filling the chemical solution, there is a possibility that oxygen contained in bubbles mixed at the time of filling or oxygen dissolved in the liquid of the contents cannot be completely removed. When the oxygen-absorbing resin composition (a-2) is used as the barrier thermoplastic resin composition (a), it is possible to suppress the permeation of trace amounts of oxygen that permeate through the wall of the container and enter from the outside. In addition, oxygen contained in bubbles mixed at the time of filling the chemical solution and dissolved oxygen in the chemical solution can be absorbed, which is preferable. As a preferable oxygen-absorbing resin composition (a-2), for example, an oxygen-absorbing resin composition containing a polyester compound and a transition metal catalyst described in International Publication No. 2013/0777436 can be given.
本実施形態の多層容器は、前記樹脂層(層A)及び熱可塑性樹脂を含有する樹脂層(層B)に加えて、所望する性能等に応じて任意の層を含んでいてもよい。そのような任意の層としては、例えば、接着層等が挙げられる。 In addition to the resin layer (layer A) and the resin layer (layer B) containing a thermoplastic resin, the multilayer container of the present embodiment may include an arbitrary layer depending on the desired performance. Examples of such an arbitrary layer include an adhesive layer.
本実施形態の多層容器において、隣接する2つの層の間で実用的な層間接着強度が得られない場合には、当該2つの層の間に接着層(層AD)を設けることが好ましい。接着層は、接着性を有する熱可塑性樹脂を含むことが好ましい。接着性を有する熱可塑性樹脂としては、例えば、ポリエチレン又はポリプロピレン等のポリオレフィン系樹脂をアクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、フマル酸、イタコン酸等の不飽和カルボン酸で変性した酸変性ポリオレフィン樹脂、ポリエステル系ブロック共重合体を主成分とした、ポリエステル系熱可塑性エラストマーが挙げられる。接着層としては、接着性の観点から、層Bとして用いられている熱可塑性樹脂と同種の樹脂を変性したものを用いることが好ましい。接着層の厚みは、実用的な接着強度を発揮しつつ成形加工性を確保するという観点から、好ましくは2〜100μm、より好ましくは5〜90μm、更に好ましくは10〜80μmである。 In the multilayer container of this embodiment, when practical interlayer adhesive strength cannot be obtained between two adjacent layers, it is preferable to provide an adhesive layer (layer AD) between the two layers. The adhesive layer preferably contains a thermoplastic resin having adhesiveness. As the thermoplastic resin having adhesiveness, for example, an acid modification in which a polyolefin resin such as polyethylene or polypropylene is modified with an unsaturated carboxylic acid such as acrylic acid, methacrylic acid, maleic acid, maleic anhydride, fumaric acid, itaconic acid, etc. Examples thereof include polyester-based thermoplastic elastomers mainly composed of a polyolefin resin and a polyester-based block copolymer. As the adhesive layer, it is preferable to use a modified resin of the same type as the thermoplastic resin used as the layer B from the viewpoint of adhesiveness. The thickness of the adhesive layer is preferably 2 to 100 μm, more preferably 5 to 90 μm, and still more preferably 10 to 80 μm, from the viewpoint of ensuring molding processability while exhibiting practical adhesive strength.
(熱可塑性樹脂組成物(b))
熱可塑性樹脂組成物(b)としては、公知のものを適宜用いることが出来る。例えば、低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、線状超低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ−1−ブテン、ポリ−4−メチル−1−ペンテン、あるいはエチレン、プロピレン、1−ブテン、4−メチル−1−ペンテン等のα−オレフィン同士のランダム又はブロック共重合体等のポリオレフィン;無水マレイン酸グラフトポリエチレンや無水マレイン酸グラフトポリプロピレン等の酸変性ポリオレフィン;エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、エチレン−塩化ビニル共重合体、エチレン−(メタ)アクリル酸共重合体やそのイオン架橋物(アイオノマー)、エチレン−メタクリル酸メチル共重合体等のエチレン−ビニル化合物共重合体;ポリスチレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体、α−メチルスチレン−スチレン共重合体等のスチレン系樹脂;ポリアクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル等のポリビニル化合物;ナイロン6、ナイロン66、ナイロン610、ナイロン12、ナイロン6IT、ポリメタキシリレンアジパミド(MXD6)等のポリアミド;ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリブチレンテレフタレート(PBT)、ポリトリメチレンテレフタレート(PTT)、ポリエチレンナフタレート(PEN)、グリコール変性ポリエチレンテレフタレート(PETG)、ポリエチレンサクシネート(PES)、ポリブチレンサクシネート(PBS)、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート等のポリエステル;ポリカーボネート;ポリエチレンオキサイド等のポリエーテル等;ノルボルネンとエチレン等のオレフィンを原料とした共重合体、およびテトラシクロドデセンとエチレン等のオレフィンを原料とした共重合体であるシクロオレフィンコポリマー(COC)、また、ノルボルネンを開環重合し、水素添加した重合物であるシクロオレフィンポリマー(COP)等あるいはこれらの混合物等が挙げられる。なお、熱可塑性樹脂組成物(b)は、1種を単独で或いは2種以上を組み合わせて用いることが出来る。
(Thermoplastic resin composition (b))
A well-known thing can be used suitably as a thermoplastic resin composition (b). For example, low density polyethylene, medium density polyethylene, high density polyethylene, linear low density polyethylene, linear ultra low density polyethylene, polypropylene, poly-1-butene, poly-4-methyl-1-pentene, or ethylene, propylene, Polyolefins such as random or block copolymers of α-olefins such as 1-butene and 4-methyl-1-pentene; acid-modified polyolefins such as maleic anhydride grafted polyethylene and maleic anhydride grafted polypropylene; ethylene-vinyl acetate copolymer Polymers, ethylene-vinyl alcohol copolymers, ethylene-vinyl chloride copolymers, ethylene- (meth) acrylic acid copolymers and their ionic cross-linked products (ionomers), ethylene-methyl methacrylate copolymers and other ethylene- Vinyl compound copolymer; Police Styrene resins such as Len, acrylonitrile-styrene copolymer, α-methylstyrene-styrene copolymer; polyvinyl compounds such as polymethyl acrylate and polymethyl methacrylate; nylon 6, nylon 66, nylon 610, nylon 12, Polyamides such as nylon 6IT and polymetaxylylene adipamide (MXD6); polyethylene terephthalate (PET), polybutylene terephthalate (PBT), polytrimethylene terephthalate (PTT), polyethylene naphthalate (PEN), glycol-modified polyethylene terephthalate (PETG) ), Polyethylene succinate (PES), polybutylene succinate (PBS), polyesters such as polylactic acid, polyglycolic acid, polycaprolactone, polyhydroxyalkanoate; Polycarbonate such as polyethylene carbonate; cycloolefin copolymer (COC) which is a copolymer made from olefins such as norbornene and ethylene, and a copolymer made from olefins such as tetracyclododecene and ethylene In addition, cycloolefin polymer (COP), which is a polymer obtained by ring-opening polymerization of norbornene and hydrogenation, or a mixture thereof can be used. In addition, a thermoplastic resin composition (b) can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
また、熱可塑性樹脂組成物(b)は、薬液を保存する都合上、耐薬品性、耐溶出性及び耐衝撃性に優れた性質のものが好ましい。また、水蒸気バリア性を有しているとさらに好ましく、JIS K 7126に準拠した手法で得られる水蒸気透過係数が1.0g・mm/m2・day以下である樹脂から選択するのがよい。特に好ましいのは、ノルボルネンとエチレン等のオレフィンを原料とした共重合体、およびテトラシクロドデセンとエチレン等のオレフィンを原料とした共重合体であるシクロオレフィンコポリマー(COC)、また、ノルボルネンを開環重合し、水素添加した重合物であるシクロオレフィンポリマー(COP)も好ましい。このようなCOCおよびCOPは例えば特開平5−300939号公報あるいは特開平5−317411号公報に記載されている。 Further, the thermoplastic resin composition (b) preferably has properties excellent in chemical resistance, elution resistance and impact resistance for the convenience of storing a chemical solution. Further, it is more preferable to have a water vapor barrier property, and it is preferable to select from resins having a water vapor transmission coefficient of 1.0 g · mm / m 2 · day or less obtained by a method based on JIS K 7126. Particularly preferred are copolymers of norbornene and olefins such as ethylene as raw materials, cycloolefin copolymer (COC) which is a copolymer of tetracyclododecene and olefins such as ethylene as raw materials, and norbornene. A cycloolefin polymer (COP) which is a polymer obtained by ring polymerization and hydrogenation is also preferable. Such COC and COP are described in, for example, JP-A-5-300939 or JP-A-5-317411.
<単層容器>
単層容器で使用する樹脂としては、上記熱可塑性樹脂組成物(b)と同じものが好ましい例として挙げられる。
<Single layer container>
As the resin used in the single-layer container, the same one as the thermoplastic resin composition (b) can be mentioned as a preferred example.
容器の厚さは単層・多層に関わらず特に限定されないが、薬液の長期保存安定性、成型性及び強度の観点から0.5〜5mm程度のものが好適である。また表面に長期保存安定の目的で、別のガスバリア層が形成されていてもよい。かかる層およびその形成方法としては、特開2004−323058号公報に記載された方法などを採用できる。 The thickness of the container is not particularly limited regardless of whether it is a single layer or multiple layers, but is preferably about 0.5 to 5 mm from the viewpoint of long-term storage stability, moldability and strength of the chemical solution. Further, another gas barrier layer may be formed on the surface for the purpose of long-term storage stability. As such a layer and a method for forming the layer, a method described in JP-A-2004-323058 can be employed.
[容器製造方法]
本実施形態の多層容器の製造方法については特に限定されず、通常の射出成形法により製造することができる。例えば、国際公開第2013/077436号(特許文献1)に記載された製造方法を用いることができる。
[Container manufacturing method]
The manufacturing method of the multilayer container of this embodiment is not particularly limited, and can be manufactured by a normal injection molding method. For example, a manufacturing method described in International Publication No. 2013/0777436 (Patent Document 1) can be used.
[コート容器製造方法]
本実施形態において、単層容器に他の材料をコートすることで多層容器を作成することが出来る。コートに用いる材料は特に制限はない。酸素バリア性能を確保の観点からすれば、コートのバリア被膜の組成物としては、酸化ケイ素をベースとする膜であるのが好ましい。このような膜は、望ましくは揮発性の有機ケイ素化合物又はガスによって作られる。またコート層の数に制限はない。バリア被膜のコーティングの方法には、何らの制限はない。
[Coating container manufacturing method]
In this embodiment, a multilayer container can be produced by coating other materials on the single-layer container. The material used for the coating is not particularly limited. From the viewpoint of ensuring oxygen barrier performance, the composition of the barrier film of the coat is preferably a film based on silicon oxide. Such a film is desirably made of a volatile organosilicon compound or gas. There is no limit to the number of coat layers. There is no limitation on the method of coating the barrier film.
[(B)キャップ]
キャップは成形容器の開口部に、勘合・装着される。キャップの材料は特に限定されず、例えば、天然ゴム、ブチルゴム、イソプレンゴム、ブタジエンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、シリコーンゴムのような各種ゴム材料や、ポリウレタン系、ポリエステル系、ポリアミド系、オレフィン系、スチレン系等の各種熱可塑性エラストマー、あるいはそれらの混合物等の弾性材料が挙げられる。医薬品用容器の酸素バリア性能確保の観点から、キャップに用いられる材料は酸素バリア性の良い例えば、イソブチレンと少量のイソプレンの共重合体からなるブチルゴム、ブチルゴムをハロゲン化したクロロブチルゴムやブロモブチルゴムが挙げられ、ブロモブチルゴム、クロロブチルゴムが好ましい。キャップの材料としては、酸素透過係数が300mL・mm/(m2・day・atm)以下であるものが好ましく、200mL・mm/(m2・day・atm)以下がより好ましく、100mL・mm/(m2・day・atm)以下が特に好ましい。
[(B) Cap]
The cap is fitted and attached to the opening of the molded container. The material of the cap is not particularly limited. For example, various rubber materials such as natural rubber, butyl rubber, isoprene rubber, butadiene rubber, styrene-butadiene rubber, silicone rubber, polyurethane, polyester, polyamide, olefin, styrene Examples thereof include elastic materials such as various thermoplastic elastomers or mixtures thereof. From the viewpoint of ensuring the oxygen barrier performance of pharmaceutical containers, the material used for the cap has good oxygen barrier properties, such as butyl rubber made of a copolymer of isobutylene and a small amount of isoprene, chlorobutyl rubber or bromobutyl rubber halogenated from butyl rubber. Bromobutyl rubber and chlorobutyl rubber are preferred. The cap material preferably has an oxygen permeability coefficient of 300 mL · mm / (m 2 · day · atm) or less, more preferably 200 mL · mm / (m 2 · day · atm) or less, and 100 mL · mm / (M 2 · day · atm) or less is particularly preferable.
[医薬品用容器]
本発明の使用の一態様としては、上述した成形容器に薬液が収容され、キャップが装着された形態が挙げられる。
[Pharmaceutical containers]
As one aspect of the use of the present invention, a form in which a chemical solution is accommodated in the above-described molded container and a cap is attached may be mentioned.
収容する薬液としては特に制限はないが、本実施形態の効果の点から、例えば、ビタミンA、ビタミンB2、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンKなどのビタミン剤、アトロピンなどのアルカロイド、アドレナリン、インシュリンなどのホルモン剤、ブドウ糖、マルトースなどの糖類、セフトリアキソン、セファロスポリン、シクロスポリンなどの抗生物質、インシュリン、アドレナリンなどのホルモン剤、オキサゾラム、フルニトラゼパム、クロチアゼパム、クロバザムなどのベンゾジアゼピン系薬剤などが挙げられる。本実施形態の医薬品用容器は、これらの化合物を含む薬液等を収容した場合に酸化による変質を抑制する事ができる。 Although there is no restriction | limiting in particular as a chemical | medical solution to contain, From the point of the effect of this embodiment, vitamin agents, such as vitamin A, vitamin B2, vitamin B12, vitamin C, vitamin D, vitamin E, vitamin K, atropine, etc. Hormonal agents such as alkaloids, adrenaline and insulin, sugars such as glucose and maltose, antibiotics such as ceftriaxone, cephalosporin and cyclosporine, hormonal agents such as insulin and adrenaline, benzodiazepines such as oxazolam, flunitrazepam, clothiazepam and clobazam Examples include drugs. The container for pharmaceuticals of this embodiment can suppress the deterioration by oxidation, when the chemical | medical solution etc. containing these compounds are accommodated.
[殺菌処理]
なお、これらの薬液の収容前後に、薬液に適した形で、容器や薬液の殺菌処理を施すことができる。殺菌方法としては、例えば、100℃以下での熱水処理、100℃以上の加圧熱水処理、130℃以上の超高温加熱処理等の加熱殺菌;紫外線、マイクロ波、ガンマ線等の電磁波殺菌;エチレンオキサイド等のガス処理;過酸化水素や次亜塩素酸等の薬剤殺菌;等が挙げられる。
[Sterilization treatment]
It should be noted that the container and the chemical solution can be sterilized before and after the storage of these chemical solutions in a form suitable for the chemical solution. Examples of the sterilization method include heat sterilization such as hot water treatment at 100 ° C. or lower, pressurized hot water treatment at 100 ° C. or higher, and ultrahigh temperature heat treatment at 130 ° C. or higher; electromagnetic sterilization such as ultraviolet rays, microwaves, and gamma rays; Gas treatment of ethylene oxide and the like; chemical sterilization such as hydrogen peroxide and hypochlorous acid; and the like.
以下に実施例と比較例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。なお、特に記載がない限り、NMR測定は室温で行なった。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited thereto. Unless otherwise stated, NMR measurements were performed at room temperature.
(実施例1)
[モノマー合成]
内容積18Lのオートクレーブに、ナフタレン−2,6−ジカルボン酸ジメチル2.20kg、2−プロパノール11.0kg、活性炭にパラジウムを5質量%担持させた触媒350g(50wt%含水品)を仕込んだ。次いで、オートクレーブ内の空気を窒素と置換し、さらに窒素を水素と置換した後、オートクレーブ内の圧力が0.8MPaとなるまで水素を供給した。次に、撹拌機を起動し、回転速度を500rpmに調整し、30分かけて内温を100℃まで上げた後、さらに水素を供給し圧力を1MPaとした。その後、反応の進行による圧力低下に応じ、1MPaを維持するよう水素の供給を続けた。7時間後に圧力低下が無くなったので、オートクレーブを冷却し、未反応の残存水素を放出した後、オートクレーブから反応液を取り出した。反応液を濾過し、触媒を除去した後、分離濾液から2−プロパノールをエバポレーターで蒸発させた。得られた粗生成物に、2−プロパノールを4.40kg加え、再結晶により精製し、テトラリン−2,6−ジカルボン酸ジメチルを80%の収率で得た。尚、NMRの分析結果は下記の通りである。1H‐NMR(400MHz CDCl3)δ7.76−7.96(2H m)、7.15(1H d)、3.89(3H s)、3.70(3H s)、2.70−3.09(5H m)、2.19−2.26(1H m)、1.80−1.95(1H m)。
Example 1
[Monomer synthesis]
An autoclave with an internal volume of 18 L was charged with 2.20 kg of dimethyl naphthalene-2,6-dicarboxylate, 11.0 kg of 2-propanol, and 350 g of a catalyst in which 5% by mass of palladium was supported on activated carbon (50 wt% water-containing product). Next, after the air in the autoclave was replaced with nitrogen, and further nitrogen was replaced with hydrogen, hydrogen was supplied until the pressure in the autoclave reached 0.8 MPa. Next, the agitator was started, the rotation speed was adjusted to 500 rpm, the internal temperature was raised to 100 ° C. over 30 minutes, and hydrogen was further supplied to make the pressure 1 MPa. Thereafter, the supply of hydrogen was continued to maintain 1 MPa in accordance with the pressure drop due to the progress of the reaction. Since the pressure drop disappeared after 7 hours, the autoclave was cooled, unreacted residual hydrogen was released, and then the reaction solution was taken out from the autoclave. The reaction solution was filtered to remove the catalyst, and then 2-propanol was evaporated from the separated filtrate with an evaporator. To the obtained crude product, 4.40 kg of 2-propanol was added and purified by recrystallization to obtain dimethyl tetralin-2,6-dicarboxylate in a yield of 80%. The NMR analysis results are as follows. 1H-NMR (400 MHz CDCl 3 ) δ 7.76-7.96 (2H m), 7.15 (1H d), 3.89 (3H s), 3.70 (3H s), 2.70-3. 09 (5H m), 2.19-2.26 (1H m), 1.80-1.95 (1H m).
[ポリマー製造例]
充填塔式精留塔、分縮器、全縮器、コールドトラップ、撹拌機、加熱装置および窒素導入管を備えた0.03立方メートルのポリエステル樹脂製造装置に、テトラリン−2,6−ジカルボン酸ジメチル18.15kg、エチレングリコール7.26kg、テトラブチルチタネート2.86gを仕込み、窒素雰囲気下で230℃まで昇温してエステル交換反応を行った。ジカルボン酸成分の反応転化率を85%以上とした後、テトラブチルチタネート2.86gを添加し、昇温と減圧を徐々に行い、245℃、0.1kPa以下で重縮合を行い、ポリエステル化合物(1)を得た。得られたポリエステル化合物(1)のポリスチレン換算の重量平均分子量は8.5×104、数平均分子量は3.0×104、ガラス転移温度は67℃、融点は非晶性のため認められなかった。
[Polymer production example]
Tetralin-2,6-dicarboxylate dimethyl ester in 0.03 cubic meter polyester resin production equipment equipped with packed tower type rectification tower, partial condenser, total condenser, cold trap, stirrer, heating device and nitrogen introduction pipe 18.15 kg, 7.26 kg of ethylene glycol, and 2.86 g of tetrabutyl titanate were charged, and the temperature was raised to 230 ° C. in a nitrogen atmosphere to perform a transesterification reaction. After setting the reaction conversion rate of the dicarboxylic acid component to 85% or more, 2.86 g of tetrabutyl titanate was added, the temperature was increased and the pressure was gradually reduced, polycondensation was performed at 245 ° C. and 0.1 kPa or less, and the polyester compound ( 1) was obtained. The obtained polyester compound (1) has a weight-average molecular weight in terms of polystyrene of 8.5 × 10 4 , a number-average molecular weight of 3.0 × 10 4 , a glass transition temperature of 67 ° C., and a melting point of amorphous. There wasn't.
[樹脂組成物製造例]
ポリエステル化合物(1)100質量部に対し、ステアリン酸コバルト(II)をコバルト量が0.00025質量部となるようドライブレンドして得られた混合物を、直径37mmのスクリューを2本有する2軸押出機に15kg/hの速度で供給し、シリンダー温度290℃の条件にて溶融混練を行い、押出機ヘッドからストランドを押し出し、冷却後、ペレタイジングすることにより、酸素吸収性樹脂組成物(1)を得た。
[Production example of resin composition]
A biaxial extrusion having two screws with a diameter of 37 mm, obtained by dry blending cobalt stearate (II) with a cobalt content of 0.00025 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the polyester compound (1) The oxygen-absorbing resin composition (1) is supplied to the machine at a rate of 15 kg / h, melt kneaded at a cylinder temperature of 290 ° C., extruding a strand from the extruder head, cooling, and pelletizing. Obtained.
[容器の製造]
下記の条件により、層(B)を構成する材料を射出シリンダーから射出し、また、層(A)を構成する材料を別の射出シリンダーから、層(B)を構成する樹脂と同時に射出し、さらに、層(B)を構成する樹脂を必要量射出してキャビティーを満たすことにより、B/A/Bの3層構成の多層プリフォーム(5.1g)を得た。
なお、層(B)を構成する樹脂としては、シクロオレフィンポリマー(日本ゼオン(株)製、製品名:「ZEONEX(登録商標)5000」)を使用した。層(A)を構成する樹脂としては、上記酸素吸収性樹脂組成物(1)を使用した。
得られたプリフォームを所定の温度まで冷却後、二次加工として、ブロー金型へ移行し、口部から空気を吹込み、プリフォームを膨らませて金型に密着させ、冷却固化させることでブロー成形を行い、多層容器を製造した。
[Manufacture of containers]
Under the following conditions, the material constituting the layer (B) is injected from the injection cylinder, and the material constituting the layer (A) is injected from another injection cylinder simultaneously with the resin constituting the layer (B). Furthermore, a multilayer preform (5.1 g) having a three-layer structure of B / A / B was obtained by injecting a necessary amount of the resin constituting the layer (B) to fill the cavity.
In addition, as a resin constituting the layer (B), a cycloolefin polymer (manufactured by Zeon Corporation, product name: “ZEONEX (registered trademark) 5000”) was used. As the resin constituting the layer (A), the oxygen-absorbing resin composition (1) was used.
After the obtained preform is cooled to a predetermined temperature, it is transferred to a blow mold as secondary processing, air is blown from the mouth, the preform is inflated and brought into close contact with the mold, and blown by cooling and solidifying. Molding was performed to produce a multilayer container.
<多層容器の形状>
全長45mm、外径24mmφ、肉厚(多層容器の総厚み)1.0mm、外層(B)厚み600μm、内層(A)厚み200μm、中間層(B)厚み200μmとした。なお、多層容器の製造には、射出ブロー一体型成形機(日精エー・エス・ビー機械社製、型式:「ASB12N/10T」、4個取り)を使用して、射出ブロー成形した。
(多層容器の成形条件)
層(A)用の射出シリンダー温度:260℃
層(B)用の射出シリンダー温度:260℃
射出金型内樹脂流路温度 :260℃
ブロー温度 :150℃
ブロー金型冷却水温度 :40℃
<Shape of multilayer container>
The total length was 45 mm, the outer diameter was 24 mmφ, the thickness (total thickness of the multilayer container) was 1.0 mm, the outer layer (B) thickness was 600 μm, the inner layer (A) thickness was 200 μm, and the intermediate layer (B) thickness was 200 μm. The multilayer container was manufactured by injection blow molding using an injection blow integral molding machine (manufactured by Nissei ASB Machine Co., Ltd., model: “ASB12N / 10T”, 4 pieces).
(Molding conditions for multilayer containers)
Injection cylinder temperature for layer (A): 260 ° C
Injection cylinder temperature for layer (B): 260 ° C
Resin channel temperature in injection mold: 260 ° C
Blow temperature: 150 ° C
Blow mold cooling water temperature: 40 ° C
<成形容器の酸素透過度測定>
23℃、容器外部の相対湿度50%、容器内部の相対湿度100%の雰囲気にて、測定開始から30日目の酸素透過度を測定した。測定は、酸素透過率測定装置(MOCON社製、商品名「OX−TRAN 2−21ML」)を使用した。測定値が低いほど酸素バリア性が良好であることを示す。なお、測定の検出下限界は酸素透過率5×10−4mL/(0.21atm・day・package)であった。
<Measurement of oxygen permeability of molded container>
The oxygen permeability on the 30th day from the start of measurement was measured in an atmosphere of 23 ° C., 50% relative humidity outside the container, and 100% relative humidity inside the container. For the measurement, an oxygen permeability measuring device (manufactured by MOCON, trade name “OX-TRAN 2-21ML”) was used. The lower the measured value, the better the oxygen barrier property. The lower limit of detection of the measurement was an oxygen transmission rate of 5 × 10 −4 mL / (0.21 atm · day · package).
[容器の評価]
得られた医薬品用容器の酸素バリア性について、以下の方法および基準にしたがって測定し、評価した。
[Evaluation of container]
The oxygen barrier properties of the obtained pharmaceutical container were measured and evaluated according to the following methods and standards.
<メチレンブルーゲル酸素バリア試験>
ショ糖脂肪酸エステル5.0gを90℃の水5.0Lに溶解させた。この水溶液に寒天粉末75g、水酸化ナトリウム2.4g、D−グルコース300g、メチレンブルー0.75gを添加し、溶解させてメチレンブルーゲルを作製した。次いで、このゲルを10分間煮沸して、溶存酸素を除去した。煮沸後のゲルの色は黄色で、酸素と反応すると青色に変色する。このゲルを作製した容器に充填して、クロロブチルゴム製のキャップ(住友ゴム工業株式会社製、L10−2、酸素透過係数:45mL・mm/(m2・day・atm))を装着し、容器開口部を密閉した。23℃で1か月、6か月保存後の変化を観察した。保存後の酸素バリア性能を以下の基準に従ってゲルの色彩で評価した。評価結果を表1に示す。
<ゲル色彩評価基準>
A:充填直後と同じ黄色
B:開口部付近が薄い青色
C:全体が薄い青色
D:開口部付近が青色
E:全体が青色
<Methylene blue gel oxygen barrier test>
5.0 g of sucrose fatty acid ester was dissolved in 5.0 L of water at 90 ° C. To this aqueous solution, 75 g of agar powder, 2.4 g of sodium hydroxide, 300 g of D-glucose and 0.75 g of methylene blue were added and dissolved to prepare a methylene blue gel. The gel was then boiled for 10 minutes to remove dissolved oxygen. The color of the gel after boiling is yellow, and when it reacts with oxygen, it turns blue. A container made of this gel was filled, and a cap made of chlorobutyl rubber (Sumitomo Rubber Industries, Ltd., L10-2, oxygen transmission coefficient: 45 mL · mm / (m 2 · day · atm)) was attached to the container. The opening was sealed. The changes after storage at 23 ° C. for 1 month and 6 months were observed. The oxygen barrier performance after storage was evaluated by gel color according to the following criteria. The evaluation results are shown in Table 1.
<Gel color evaluation criteria>
A: Yellow just after filling B: Light blue near the opening C: Light blue overall D: Blue near the opening E: Blue overall
(実施例2)
酸素吸収樹脂組成物(1)に代えて、芳香族ポリアミド樹脂(三菱ガス化学株式会社製、商品名「MXナイロンS6007」)を用い、シクロオレフィンポリマー(日本ゼオン(株)製、製品名:「ZEONEX(登録商標)5000」)に代えて、シクロオレフィンポリマー(日本ゼオン(株)製、製品名:「ZEONEX(登録商標)690R」)を用いること以外は、実施例1と同様に行い、容器を製造した。得られた容器の性能評価を実施例1と同様にそれぞれ行った。評価結果を表1に示す。
(Example 2)
Instead of the oxygen-absorbing resin composition (1), an aromatic polyamide resin (Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd., trade name “MX Nylon S6007”) is used, and a cycloolefin polymer (manufactured by Nippon Zeon Co., Ltd., product name: “ In place of ZEONEX (registered trademark) 5000 "), a cycloolefin polymer (manufactured by Nippon Zeon Co., Ltd., product name:" ZEONEX (registered trademark) 690R ") was used in the same manner as in Example 1, except that Manufactured. Performance evaluation of the obtained container was performed in the same manner as in Example 1. The evaluation results are shown in Table 1.
(比較例1)
酸素吸収樹脂組成物(1)に代えて、ナイロン6IT(DSMジャパンエンジニアリングプラスチックス株式会社製、ノバミッド(登録商標))を用いること以外は、実施例1と同様に試験を行なった。評価結果を表1に示す。
(Comparative Example 1)
A test was performed in the same manner as in Example 1 except that nylon 6IT (DSM Japan Engineering Plastics, Novamid (registered trademark)) was used instead of the oxygen-absorbing resin composition (1). The evaluation results are shown in Table 1.
(比較例2)
実施例1において、層(B)のみからなる単層の容器を製造した。層(B)の厚さは、1000μmとした。得られた容器の性能評価を実施例1と同様にそれぞれ行った。評価結果を表1に示す。
(Comparative Example 2)
In Example 1, a single-layer container consisting only of the layer (B) was produced. The thickness of the layer (B) was 1000 μm. Performance evaluation of the obtained container was performed in the same manner as in Example 1. The evaluation results are shown in Table 1.
実施例1〜2および比較例1〜2で得られた容器における、評価結果を表1に示す。 Table 1 shows the evaluation results of the containers obtained in Examples 1-2 and Comparative Examples 1-2.
表1から明らかなように、実施例1、2の医薬品用容器は酸素バリア性に優れることが確認された。 As is apparent from Table 1, it was confirmed that the pharmaceutical containers of Examples 1 and 2 were excellent in oxygen barrier properties.
Claims (4)
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