JP2018145127A

JP2018145127A - Agent for improving skin retention and antifungal care preparation containing the same

Info

Publication number: JP2018145127A
Application number: JP2017040566A
Authority: JP
Inventors: 隆夫島谷; Takao Shimatani; 森田　泰弘; Yasuhiro Morita; 泰弘森田; 直久和田; Naohisa Wada; 翼菓子野; Tsubasa Kashino; 伸英宮地; Nobuhide Miyaji
Original assignee: Nissan Chemical Corp; Teika Pharamaceutical Co Ltd
Current assignee: Nissan Chemical Corp; Teika Pharamaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-03-03
Filing date: 2017-03-03
Publication date: 2018-09-20

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an agent for improving skin retention and an antifungal care preparation containing the same.SOLUTION: An agent for improving the skin retention of an antifungal agent contains a lipid peptide compound comprising at least one of a compound represented by the following formula (1) or its pharmaceutically acceptable salt, and a fatty acid (where Ris an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms, Ris a hydrogen atom, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which can have a branch having 1 or 2 carbon atoms, Ris a -(CH)-X group, n is the number of 1 to 4, X is an amino group, a guanidino group, a -CONHgroup, or a condensed heterocycle comprising a 5 membered ring or a 6 membered ring, or a 5 membered ring and a 6 membered ring, which can have 1 to 3 nitrogen atoms).SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、抗真菌薬の皮膚貯留性改善剤並びに該改善剤と、抗真菌薬とを含有する、抗真菌外用製剤に関する。 The present invention relates to an antifungal agent for improving skin retention and an antifungal external preparation containing the agent and an antifungal agent.

一般的に皮膚真菌は、皮膚の最外層部を覆っている角質層の内部に繁殖するものであり、そして、通常の組成物の状態では、該組成物中のテルビナフィン等の抗真菌剤は皮膚組織に浸透し難く、また、一旦抗真菌剤が皮膚組織に浸透しても、該抗真菌剤が真菌の生息する皮膚組織に長く貯留されず、さらに皮下組織に移行してしまうため、皮膚真菌による寄生性皮膚疾患を完全に治癒することは困難であった。
そのため、テルビナフィン等の抗真菌剤の皮膚浸透性や皮膚貯留性を高めるための提案が幾つかなされている。 In general, skin fungi are those that grow inside the stratum corneum covering the outermost layer of the skin, and in a normal composition state, an antifungal agent such as terbinafine in the composition is the skin. It is difficult to penetrate into the tissue, and once the antifungal agent penetrates into the skin tissue, the antifungal agent does not accumulate for a long time in the skin tissue where the fungus lives, and further migrates to the subcutaneous tissue. It was difficult to completely cure the parasitic skin disease.
For this reason, some proposals have been made to enhance skin permeability and skin retention of antifungal agents such as terbinafine.

例えば、特開平０８−０２０５２７号公報（特許文献１）には、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油またはメントールの１種もしくは２種以上を配合することで、テルビナフィン等の抗真菌剤の角質浸透性・貯留性を高めることが可能となることが報告されており、また、特開２００２−２８４７０２号公報（特許文献２）には、抗ヒスタミン剤、メントール等のテルペン類化合物および尿素を配合することで、テルビナフィン等の抗真菌剤の皮膚浸透性や皮膚滞留（貯留）性を高めることができることが報告されている。 For example, in Japanese Patent Application Laid-Open No. 08-020527 (Patent Document 1), one or more of salicylic acid methyl, salicylic acid glycol, crotamiton, mint oil, or menthol is blended to make the keratin of an antifungal agent such as terbinafine. It has been reported that it is possible to increase permeability and storage properties, and JP 2002-284702 A (Patent Document 2) contains an antihistamine, a terpene compound such as menthol, and urea. Thus, it has been reported that the skin permeability and skin retention (retention) property of antifungal agents such as terbinafine can be improved.

特開平０８−０２０５２７号公報Japanese Patent Application Laid-Open No. 08-020527 特開２００２−２８４７０２号公報JP 2002-284702 A

特許文献１に記載のサリチル酸メチルやサリチル酸グリコールは皮膚刺激性があり、また、ハッカ油やメントールは、過度の発赤や熱感を引き起こす場合があり、また、特許文献２に記載のメントール等のテルペン類化合物もまた、過度の発赤や熱感を引き起こす場合があり、そのため、特許文献１、２に記載の製剤は、皮膚に対する高い安全性が確保された製剤であるとは必ずしもいえるものではなかった。
加えて、特許文献２において、抗真菌剤の皮膚滞留（貯留）性を高めることができるとされる尿素は、水の存在下において、徐々に分解されることが記載されているため、水性の外用剤に適するとは考え難いものであった。 Methyl salicylate and glycol salicylate described in Patent Document 1 have skin irritation, and mint oil and menthol may cause excessive redness and heat sensation, and terpenes such as menthol described in Patent Document 2 Such compounds may also cause excessive redness and heat sensation. Therefore, the preparations described in Patent Documents 1 and 2 have not necessarily been said to be preparations that ensure high safety against the skin. .
In addition, Patent Document 2 describes that urea, which is said to be able to enhance the skin retention (retention) property of antifungal agents, is gradually decomposed in the presence of water. It was difficult to think that it was suitable for an external preparation.

一方、本発明者等は、テルビナフィン製剤において、低級アルコールであるエタノールを配合することでも、テルビナフィンの皮膚貯留性を高めることができることを見出した。
しかし、エタノールを配合した場合におけるテルビナフィンの高い皮膚貯留性は、比較的短い時間で達成されていることから、エタノールが皮膚の角質層を破壊し、それにより、テルビナフィンが容易に皮膚内に浸透して皮膚内に貯留したと考えるのが妥当なものであり、そのため、エタノールを配合した製剤は、皮膚に対する高い安全性を確保し得る製剤になるとは考え難いものである。
実際、一般的に、エタノールが、皮膚荒れ、発疹、刺激症状等を引き起こす場合があることはよく知られている。 On the other hand, the present inventors have found that the terbinafine preparation can also enhance the skin retention of terbinafine by adding ethanol, which is a lower alcohol.
However, terbinafine's high skin retention when combined with ethanol is achieved in a relatively short time, so ethanol destroys the stratum corneum of the skin, which allows terbinafine to easily penetrate into the skin. Therefore, it is appropriate to think that it has been stored in the skin, and therefore, a preparation containing ethanol is unlikely to be a preparation that can ensure high safety to the skin.
In fact, it is generally well known that ethanol can cause rough skin, rashes, irritation, and the like.

そのため、本発明は、テルビナフィン等の抗真菌薬の優れた皮膚貯留性を有し、且つ、皮膚に対する高い安全性を確保し得る、抗真菌薬の皮膚貯留性改善剤並びに該改善剤と、抗真菌薬とを含有する、抗真菌外用製剤の提供を課題とする。 Therefore, the present invention has an antifungal agent for improving skin retention and an antifungal agent that has excellent skin retention of an antifungal agent such as terbinafine and that can ensure high safety against the skin, It is an object of the present invention to provide an antifungal external preparation containing a fungal drug.

本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、特定の構造を有する脂質ペプチド型化合物と脂肪酸とを配合すると、テルビナフィンの皮膚貯留量が、比較的短時間（例えば、８時間後）では、低い値となるものの、時間が経過すると（例えば、２４時間後）、高い値となることを見出したが、これは、角質層が破壊されず、そのため、テルビナフィンの皮膚内への浸透が緩徐に生じ、そして、ある程度時間が経過した後に、テルビナフィンが皮膚内に十分に蓄積されて、高い皮膚貯留量になったものと考えられる。これは、特定の構造を有する脂質ペプチド型化合物と脂肪酸とを含有する剤が、テルビナフィンの優れた皮膚貯留性を有し、且つ、皮膚に対する高い安全性を確保し得る、テルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩の皮膚貯留性改善剤となり得ること及び該改善剤と、テルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩とを含有する剤が、テルビナフィンの優れた皮膚貯留性を有し、且つ、皮膚に対する高い安全性を確保し得る、抗真菌外用製剤となり得ることを意味する。
以上より、本発明者等は、テルビナフィン等の抗真菌薬の優れた皮膚貯留性を有し、且つ、皮膚に対する高い安全性を確保し得る、抗真菌薬の皮膚貯留性改善剤並びに該改善剤と、抗真菌薬とを含有する、抗真菌外用製剤を提供し得ることを見出し、本発明を完成させた。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have formulated a lipid peptide type compound having a specific structure and a fatty acid, so that the amount of terbinafine skin retained is relatively short (for example, 8 hours later), the value is low, but when time passes (for example, after 24 hours), it is found that the value is high, but this does not destroy the stratum corneum, and therefore, the terbinafine in the skin It is considered that the penetration into the skin slowly occurred, and after a certain amount of time had passed, terbinafine was sufficiently accumulated in the skin, resulting in a high skin reserve. This is because terbinafine or a pharmacologically effective terbinafine, which has an excellent skin retention property of terbinafine, and an agent containing a lipid peptide type compound having a specific structure and a fatty acid, can secure high skin safety. A skin retention-improving agent for a usable salt, and an agent containing the improvement agent and terbinafine or a pharmaceutically usable salt thereof have an excellent skin retention property of terbinafine, and skin It means that it can become an antifungal preparation for external use that can ensure high safety against
As described above, the present inventors have an excellent antifungal agent such as terbinafine, and the antifungal agent for improving skin retention, which can ensure high safety against the skin, and the improver. And an antifungal preparation containing the antifungal agent, and the present invention has been completed.

すなわち本発明は、第１観点として、下記式（１）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物と脂肪酸とを含有する、抗真菌薬の皮膚貯留性改善剤に関する。

（式中、Ｒ¹は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ²は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ³は−（ＣＨ₂）_n−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ₂基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）
第２観点として、前記脂肪酸がステアリン酸である第１観点に記載の皮膚貯留性改善剤に関する。
第３観点として、前記抗真菌薬がテルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩である第１観点又は第２観点に記載の皮膚貯留性改善剤に関する。
第４観点として、更に多価アルコールと界面活性剤を含む第１観点乃至第３観点の何れか１つに記載の皮膚貯留性改善剤に関する。
第５観点として、前記界面活性剤がポリオキシエチレンラウリルエーテルである第４観点に記載の皮膚貯留性改善剤に関する。
第６観点として、第１観点乃至第５観点の何れか１つに記載の皮膚貯留性改善剤と、抗
真菌薬とを含有する、抗真菌外用製剤に関する。
第７観点として、前記抗真菌剤がテルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩である第６観点に記載の抗真菌外用製剤に関する。
第８観点として、スティック剤の形態である第６観点又は第７観点に記載の抗真菌外用製剤に関する。
第９観点として、水虫の治療に用いるための第６観点乃至第８観点の何れか１つに記載の抗真菌外用製剤に関する。
尚、本発明において、「皮膚貯留性改善剤」とは、薬効成分（抗真菌薬）を皮膚内に持続的且つ緩徐に貯留することができ、それにより、高い安全性が期待できる剤を意図する。 That is, the present invention provides, as a first aspect, an antifungal agent comprising a lipid peptide compound comprising at least one of the compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically usable salt thereof and a fatty acid. It is related with the skin retention improvement agent.

(In the formula, R ¹ represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms, and R ² represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a branched chain having 1 or 2 carbon atoms. R ³ represents a — (CH ₂ ) _n —X group, n represents a number of 1 to 4, X represents an amino group, a guanidino group, a —CONH ₂ group, or 1 to 3 nitrogen atoms. And represents a condensed heterocyclic ring composed of a 5-membered ring or a 6-membered ring or a 5-membered ring and a 6-membered ring.)
As a second aspect, the present invention relates to the skin retention improver according to the first aspect, wherein the fatty acid is stearic acid.
As a third aspect, the present invention relates to the skin retention-improving agent according to the first aspect or the second aspect, wherein the antifungal agent is terbinafine or a pharmaceutically usable salt thereof.
As a 4th viewpoint, it is related with the skin retention improvement agent as described in any one of the 1st viewpoint thru | or 3rd viewpoint which contains a polyhydric alcohol and surfactant further.
As a fifth aspect, the present invention relates to the skin retention-improving agent according to the fourth aspect, in which the surfactant is polyoxyethylene lauryl ether.
As a sixth aspect, the present invention relates to a topical antifungal preparation comprising the skin retention-improving agent according to any one of the first aspect to the fifth aspect and an antifungal agent.
As a seventh aspect, the present invention relates to the antifungal external preparation according to the sixth aspect, wherein the antifungal agent is terbinafine or a pharmaceutically usable salt thereof.
As an 8th viewpoint, it is related with the antifungal external preparation as described in the 6th viewpoint or the 7th viewpoint which is the form of a stick agent.
As a ninth aspect, the present invention relates to the antifungal external preparation according to any one of the sixth to eighth aspects for use in the treatment of athlete's foot.
In the present invention, the “skin retention-improving agent” is intended to be an agent capable of storing a medicinal component (antifungal agent) continuously and slowly in the skin, and thereby expecting high safety. To do.

本発明により、抗真菌薬の優れた皮膚貯留性を有し、且つ、皮膚に対する高い安全性を確保し得る、抗真菌薬の皮膚貯留性改善剤並びに該改善剤と、抗真菌薬とを含有する、抗真菌外用製剤が提供される。
角質浸透性を向上させる、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ハッカ油、メントール、エタノール等は、その多くが皮膚刺激性を有し、そのため、これらの物質が有する角質浸透性の向上は、皮膚に直接影響（刺激）して皮膚の角質の構造に何らかの変化をもたらし、それにより、薬効成分が角質を通過し易くなったためと考えることができるが、結果として、皮膚刺激性を回避できないこととなるため、コンプライアンスの点から必ずしも十分なものといえるものではなかった。
一方、本発明の皮膚貯留性改善剤は、薬効成分（例えば抗真菌薬として、テルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩）を皮膚内に持続的且つ緩徐に貯留するものであるため、角質の構造には全く影響しないか又は殆ど影響していないと考えられ、そのため、皮膚に対する高い安全性が期待できる。 According to the present invention, the antifungal agent has excellent skin retention properties and can ensure high safety against the skin, and contains an antifungal agent for improving skin retention properties and the improvement agent and an antifungal agent. An antifungal external preparation is provided.
Many of salicylic acid methyl, salicylic acid glycol, mint oil, menthol, ethanol, etc. that improve keratin permeability have skin irritation, so the improvement of keratin permeability that these substances have directly affects the skin. (Stimulation) to cause some change in the structure of the skin's keratin, which can be considered to have caused medicinal components to easily pass through the keratin, but as a result, skin irritation cannot be avoided, It was not necessarily sufficient from the viewpoint of compliance.
On the other hand, the skin retention-improving agent of the present invention retains medicinal ingredients (for example, terbinafine or a pharmaceutically usable salt thereof as an antifungal agent) continuously and slowly in the skin. It is considered that the structure is not affected at all or hardly affected, and therefore high safety to the skin can be expected.

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、下記式（１）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物と脂肪酸とを含有する、抗真菌薬の皮膚貯留性改善剤に関する。

（式中、Ｒ¹は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ²は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ³は−（ＣＨ₂）_n−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ₂基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。） Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The present invention relates to an antifungal agent for improving skin retention, comprising a lipid peptide type compound comprising at least one of the compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically usable salt thereof and a fatty acid. About.

(In the formula, R ¹ represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms, and R ² represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a branched chain having 1 or 2 carbon atoms. R ³ represents a — (CH ₂ ) _n —X group, n represents a number of 1 to 4, X represents an amino group, a guanidino group, a —CONH ₂ group, or 1 to 3 nitrogen atoms. And represents a condensed heterocyclic ring composed of a 5-membered ring or a 6-membered ring or a 5-membered ring and a 6-membered ring.)

本発明はまた、上述の皮膚貯留性改善剤と、テルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩とを含有する、抗真菌外用製剤にも関する。
ここで、本発明のテルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩の皮膚貯留性改善剤は、それ自体が単独で使用されるものではなく、実際の使用においては、テルビナフィン又
はその薬学的に使用可能な塩を含む剤、即ち、抗真菌外用製剤として使用されるものである。
そのため、以下に記載する詳細な説明は、主に本発明の抗真菌外用製剤、つまり、テルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩が添加された皮膚貯留性改善剤に関するものとなる。
［脂質ペプチド型化合物］
本発明の抗真菌外用製剤に使用し得る脂質ペプチド型化合物は、下記式（１）で表される化合物（脂質ペプチド）又はその薬学的に使用可能な塩（疎水性部位である脂質部と親水性部位であるペプチド部とを有する低分子化合物）である。

The present invention also relates to an antifungal external preparation containing the above-mentioned skin retention improving agent and terbinafine or a pharmaceutically usable salt thereof.
Here, the terbinafine or pharmaceutically acceptable salt skin retention-improving agent of the present invention is not used by itself, but in actual use, terbinafine or pharmaceutically acceptable salt thereof can be used. A salt-containing agent, that is, an antifungal preparation for external use.
Therefore, the detailed description described below mainly relates to the antifungal preparation for external use of the present invention, that is, the skin retention improving agent to which terbinafine or a pharmaceutically usable salt thereof is added.
[Lipid peptide type compound]
The lipid peptide type compound that can be used in the antifungal preparation for external use of the present invention is a compound (lipid peptide) represented by the following formula (1) or a pharmaceutically usable salt thereof (a lipid part that is a hydrophobic site and a hydrophilic part). Low molecular weight compound having a peptide moiety which is a sex site).

上記式（１）において、Ｒ¹は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましくは、Ｒ¹は不飽和結合を０乃至２個有し得る炭素原子数１１乃至２３の直鎖状脂肪族基であることが望ましい。
Ｒ¹と隣接するカルボニル基とで構成される脂質部（アシル基）の具体例としては、ラウロイル基、ドデシルカルボニル基、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、バクセノイル基、オクタデシルカルボニル基、アラキドノイル基、エイコシルカルボニル基、ベヘノイル基、エルシノイル基、ドコシルカルボニル基、リグノセロイル基、ネルボノイル基等を挙げることができ、特に好ましいものとして、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、マルガロイル基、ステアロイル基、オレオイル基、エライドイル基及びベヘノイル基が挙げられる。 In the above formula (1), R ¹ represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms, and preferably R ¹ is a straight chain having 11 to 23 carbon atoms which may have 0 to 2 unsaturated bonds. An aliphatic group is desirable.
Specific examples of the lipid moiety (acyl group) composed of R ¹ and the adjacent carbonyl group include lauroyl group, dodecylcarbonyl group, myristoyl group, tetradecylcarbonyl group, palmitoyl group, margaroyl group, oleoyl group, and eridoyl. Group, linoleoyl group, stearoyl group, baccenoyl group, octadecylcarbonyl group, arachidonoyl group, eicosylcarbonyl group, behenoyl group, erucinoyl group, docosylcarbonyl group, lignocelloyl group, nerbonoyl group, etc. , Lauroyl group, myristoyl group, palmitoyl group, margaroyl group, stearoyl group, oleoyl group, elidoyl group and behenoyl group.

上記式（１）において、ペプチド部に含まれるＲ²は、水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。
上記炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至４であり、かつ炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。 In the above formula (1), R ² contained in the peptide part represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a branched chain having 1 or 2 carbon atoms.
The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms that may have a branched chain having 1 or 2 carbon atoms is a branched chain having 1 to 4 carbon atoms in the main chain and 1 or 2 carbon atoms. An alkyl group which may have, and specific examples thereof include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group or tert-butyl group Etc.

上記Ｒ²は好ましくは、水素原子、又は炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至３であり、かつ炭素原子数１の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、ｉ−プロピル基である。 R ² is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a branched chain having 1 carbon atom, and more preferably a hydrogen atom.
The alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which can have a branched chain having 1 carbon atom is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the main chain and having a branched chain having 1 carbon atom. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, and the like, preferably a methyl group and an i-propyl group.

上記式（１）において、Ｒ³は−（ＣＨ₂）_n−Ｘ基を表す。上記−（ＣＨ₂）_n−Ｘ基において、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ₂基、又は
窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環、又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。
上記Ｒ³を表す−（ＣＨ₂）_n−Ｘ基において、Ｘは好ましくはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ₂基）、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基であり、より好ましくはイミダゾール基である。また、上記−（ＣＨ₂）_n−Ｘ基において、ｎは好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。
従って、上記−（ＣＨ₂）_n−Ｘ基は、好ましくはアミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイルプロピル基、２−グアニジノエチル基、３−グアニジノプロピル基、ピロールメチル基、４−イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基、又は３−インドールメチル基を表し、より好ましくは４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−グアニジノプロピル基、４−イミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表し、さらに好ましくは４−イミダゾールメチル基である。 In the above formula (1), R ³ represents a — (CH ₂ ) _n —X group. In the — (CH ₂ ) _n —X group, n represents a number of 1 to 4, and X is an amino group, a guanidino group, a —CONH ₂ group, or a 5-membered ring that may have 1 to 3 nitrogen atoms or It represents a 6-membered ring or a condensed heterocyclic ring composed of a 5-membered ring and a 6-membered ring.
In the — (CH ₂ ) _n —X group representing R ³ , X is preferably an amino group, guanidino group, carbamoyl group (—CONH ₂ group), pyrrole group, imidazole group, pyrazole group or indole group, and more Preferably it is an imidazole group. In the — (CH ₂ ) _n —X group, n is preferably 1 or 2, and more preferably 1.
Accordingly, the — (CH ₂ ) _n —X group is preferably an aminomethyl group, 2-aminoethyl group, 3-aminopropyl group, 4-aminobutyl group, carbamoylmethyl group, 2-carbamoylethyl group, 3- It represents a carbamoylpropyl group, 2-guanidinoethyl group, 3-guanidinopropyl group, pyrrolemethyl group, 4-imidazolemethyl group, pyrazolemethyl group, or 3-indolemethyl group, more preferably 4-aminobutyl group, carbamoylmethyl. Represents a group, 2-carbamoylethyl group, 3-guanidinopropyl group, 4-imidazolemethyl group or 3-indolemethyl group, more preferably 4-imidazolemethyl group.

上記式（１）で表される化合物において、脂質ペプチド型化合物として特に好適な脂質ペプチドとしては、以下の脂質部とペプチド部（アミノ酸集合部）から形成される化合物である。なおアミノ酸の略称としては、アラニン（Ａｌａ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、リジン（Ｌｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）を表す。：ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、ラウロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ；ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、ミリストイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ；パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、パルミトイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ；ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、ステアロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ。 In the compound represented by the above formula (1), a lipid peptide particularly suitable as a lipid peptide type compound is a compound formed from the following lipid part and peptide part (amino acid assembly part). As abbreviations for amino acids, alanine (Ala), asparagine (Asn), glutamine (Gln), glycine (Gly), histidine (His), lysine (Lys), and tryptophan (Trp) are represented. : Lauroyl-Gly-His, Lauroyl-Gly-Gln, Lauroyl-Gly-Asn, Lauroyl-Gly-Trp, Lauroyl-Gly-Lys, Lauroyl-Ala-His, Lauroyl-Ala-Gln, Lauroyl-Ala-Asn, Lauroyl -Ala-Trp, Lauroyl-Ala-Lys; Myristoyl-Gly-His, Myristoyl-Gly-Gln, Myristoyl-Gly-Asn, Myristoyl-Gly-Trp, Myristoyl-Gly-Lys, Myristoyl-Ala-His, Myristoyl-Ala -Gln, Myristoyl-Ala-Asn, Myristoyl-Ala-Trp, Myristoyl-Ala-Lys; Palmitoyl-Gly-His, Palmitoyl-Gly-Gln, Palmitoyl-Gly-A n, Palmitoyl-Gly-Trp, Palmitoyl-Gly-Lys, Palmitoyl-Ala-His, Palmitoyl-Ala-Gln, Palmitoyl-Ala-Asn, Palmitoyl-Ala-Trp, Palmitoyl-Ala-Lys; Stearoyl-Gly-His Stearoyl-Gly-Gln, stearoyl-Gly-Asn, stearoyl-Gly-Trp, stearoyl-Gly-Lys, stearoyl-Ala-His, stearoyl-Ala-Gln, stearoyl-Ala-Asn, stearoyl-Ala-Trp, stearoyl- Ala-Lys.

最も好ましいものとして、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ；ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ；パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ；ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓが挙げられる。 Most preferred are: lauroyl-Gly-His, lauroyl-Ala-His; myristoyl-Gly-His, myristoyl-Ala-His; palmitoyl-Gly-His, palmitoyl-Ala-His; stearoyl-Gly-His, stearoyl-Ala -His.

本発明において、脂質ペプチド型化合物の配合量は、得られる抗真菌外用製剤の総質量に対して、例えば０．０１乃至３０質量％、好ましくは、０．１乃至１５質量％、より好ましくは１乃至１０質量％である。
本発明において用いられる脂質ペプチド型化合物は、上記式（１）で表される化合物（脂質ペプチド）又はその薬学的な使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなり、これら化合物を単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。 In the present invention, the amount of the lipid peptide type compound is, for example, 0.01 to 30% by mass, preferably 0.1 to 15% by mass, more preferably 1%, based on the total mass of the obtained antifungal external preparation. Thru | or 10 mass%.
The lipid peptide type compound used in the present invention comprises at least one of the compound represented by the above formula (1) (lipid peptide) or a pharmaceutically usable salt thereof, and these compounds can be used alone or in combination. A combination of more than one species can be used.

［脂肪酸］
本発明の抗真菌外用製剤に使用し得る脂肪酸としては、好ましくは炭素原子数１０乃至
２０の飽和脂肪酸及び不飽和脂肪酸並びにそれら脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種であり、好ましくは、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸が挙げられる。さらに好ましくは、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸が挙げられ、ステアリン酸が好ましい。
本発明において、脂肪酸の配合量は、得られる抗真菌外用製剤の総質量に対して、例えば０．０１乃至３質量％、好ましくは、０．０５乃至２質量％、より好ましくは０．１乃至１質量％である。
本発明において用いられる脂肪酸は、単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。 [fatty acid]
The fatty acid that can be used in the antifungal external preparation of the present invention is preferably at least one selected from the group consisting of saturated and unsaturated fatty acids having 10 to 20 carbon atoms and salts of these fatty acids, preferably , Capric acid, undecanoic acid, lauric acid, tridecanoic acid, myristic acid, pentadecanoic acid, palmitic acid, margaric acid, stearic acid. More preferably, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, and stearic acid are mentioned, and stearic acid is preferable.
In the present invention, the amount of the fatty acid is, for example, 0.01 to 3% by mass, preferably 0.05 to 2% by mass, more preferably 0.1 to 3% by mass with respect to the total mass of the obtained antifungal external preparation. 1% by mass.
The fatty acids used in the present invention can be used alone or in combination of two or more.

［抗真菌薬］
本発明の抗真菌外用製剤に配合される抗真菌薬としては、外用に用いることのできるものであれば特に制約はないが、具体例としては、チオコナゾール、エコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、イソコナゾール、スルコナゾール、クロコナゾール、ケトコナゾール、ネチコナゾール、ラノコナゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、イトラコナゾール、オモコナゾール、フェンチコナゾール、ターコナゾール、ビホナゾール、ジエチルジチオカルバミン酸、トルナフタート、トルシクラート、リラナフタート（ピリテトレート）、テルビナフィン、ナフチフィン、エキサラミド、ブテナフィン、アモロルフィン、ハロプロジン、シクロピロクスオラミン、グアニジノチアゾール、トリコマイシン、バリオチン、シッカニン、ピロールニトリン、ウンデシレン酸、フェニル−１１−ヨード−１０−ウンデシノエート、チアントール、ナイスタチン、２，４，６−トリブロムフェニルカプロン酸エステル、トリメチルセチルアンモニウムペンタクロロフェネート、イオウ、木槿皮などが挙げられる。 [Antifungal]
The antifungal agent to be blended in the antifungal external preparation of the present invention is not particularly limited as long as it can be used for external use. Specific examples include thioconazole, econazole, miconazole, oxyconazole, isconazole, Sulconazole, Croconazole, Ketoconazole, Neticonazole, Ranoconazole, Fluconazole, Clotrimazole, Itraconazole, Omoconazole, Fenticonazole, Turconazole, Bifonazole, Diethyldithiocarbamic acid, Tolnaphthalate, Tolcyclate, Rilanafate, Tibratefinate , Amorolfine, haloprozine, ciclopirox olamine, guanidinothiazole, tricomycin, variotin, siccanin, Rorunitorin, undecylenic acid, phenyl-11-iodo-10 Undeshinoeto, thianthol, nystatin, 2,4,6-tribromophenyl caproic acid ester, trimethyl cetyl ammonium pentachlorophenol phenates, sulfur, and the like Sharon skin.

更に、上記化合物の塩、具体例としては、硝酸エコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸スルコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸アモロルフィン、塩酸クロコナゾール、塩酸ブテナフィンなどの有機酸塩又は無機酸塩や、ジエチルジチオカルバミン酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛などの金属塩が挙げられる。これらの抗真菌薬は、１種または２種以上を組合せて使用することができる。
好ましい抗真菌薬としては、テルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩が挙げられ、具体的には、テルビナフィン、テルビナフィン塩酸塩等が挙げられる。
本発明において、抗真菌薬の配合量は、得られる抗真菌外用製剤の総質量に対して、例えば０．０１乃至１０質量％、好ましくは、０．０５乃至５質量％、より好ましくは０．１乃至２質量％である。
尚、本発明の皮膚貯留性改善剤には、抗真菌薬は含まれない。 Furthermore, salts of the above compounds, specific examples include organic acid salts or inorganic acid salts such as econazole nitrate, miconazole nitrate, oxyconazole nitrate, isoconazole nitrate, sulconazole nitrate, terbinafine hydrochloride, amorolfine hydrochloride, croconazole hydrochloride, butenafine hydrochloride, etc. And metal salts such as zinc diethyldithiocarbamate and zinc undecylenate. These antifungal agents can be used alone or in combination of two or more.
Preferable antifungal agents include terbinafine or a pharmaceutically usable salt thereof, and specific examples include terbinafine and terbinafine hydrochloride.
In the present invention, the compounding amount of the antifungal agent is, for example, 0.01 to 10% by mass, preferably 0.05 to 5% by mass, more preferably 0.00%, based on the total mass of the obtained antifungal external preparation. 1 to 2% by mass.
In addition, the antifungal agent is not contained in the skin retention improvement agent of this invention.

本発明の抗真菌外用製剤は、更に多価アルコールと界面活性剤を含み得る。
［多価アルコール］
本発明の抗真菌外用製剤において多価アルコールを使用する場合において使用し得る多価アルコールとしては、外用に用いることのできるものであれば特に制約はないが、具体例としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコールなどが挙げられ、これらの中でも、プロピレングリコールが特に好ましい。 The antifungal external preparation of the present invention may further contain a polyhydric alcohol and a surfactant.
[Polyhydric alcohol]
The polyhydric alcohol that can be used when the polyhydric alcohol is used in the antifungal external preparation of the present invention is not particularly limited as long as it can be used for external use. Specific examples include glycerin and propylene glycol. , Polyethylene glycol, 1,3-butylene glycol, dipropylene glycol and the like. Among these, propylene glycol is particularly preferable.

本発明の抗真菌外用製剤において多価アルコールを使用する場合におけるその配合量は、得られる抗真菌外用製剤の総質量に対して、例えば、５乃至７０質量％、好ましくは１０乃至６０質量％、より好ましくは２０乃至５０質量％である。 When the polyhydric alcohol is used in the antifungal external preparation of the present invention, the blending amount thereof is, for example, 5 to 70 mass%, preferably 10 to 60 mass%, based on the total mass of the obtained antifungal external preparation, More preferably, it is 20 to 50% by mass.

［界面活性剤］
本発明の抗真菌外用製剤において界面活性剤を使用する場合において使用し得る界面活性剤としては、非イオン界面活性剤を用いることができ、例えば、ラウレス（ポリオキシエチレンラウリルエーテル）類、セテス（ポリオキシエチレンセチルエーテル）類、ステアレス（ポリオキシエチレンステアリルエーテル）類、ベヘネス類（ポリオキシエチレンベヘニルエーテル）、イソステアレス（ポリオキシエチレンイソステアリルエーテル）類、オクチルドデセス（ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル）類等の種々のポリオキシエチレン付加数のポリオキシエチレンアルキルエーテル類が挙げられ、好ましくは、ラウレス（ポリオキシエチレンラウリルエーテル）類が挙げられ、また、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。 [Surfactant]
As the surfactant that can be used in the case of using the surfactant in the antifungal external preparation of the present invention, a nonionic surfactant can be used. For example, laureth (polyoxyethylene lauryl ether), ceteth ( Polyoxyethylene cetyl ether), steareth (polyoxyethylene stearyl ether), behenes (polyoxyethylene behenyl ether), isosteares (polyoxyethylene isostearyl ether), octyldecesses (polyoxyethylene octyldodecyl ether), etc. And polyoxyethylene alkyl ethers having various polyoxyethylene addition numbers, preferably laureth (polyoxyethylene lauryl ether), and polyoxyethylene lauryl ether. It is.

本発明の抗真菌外用製剤において界面活性剤を使用する場合におけるその配合量は、得られる抗真菌外用製剤の総質量に対して、例えば、０．１乃至３０質量％、好ましくは０．５乃至２０質量％、より好ましくは１乃至１０質量％である。 The amount of the surfactant used in the antifungal external preparation of the present invention is, for example, 0.1 to 30% by mass, preferably 0.5 to 0.5%, based on the total mass of the antifungal external preparation to be obtained. 20% by mass, more preferably 1 to 10% by mass.

本発明の抗真菌外用製剤は、上述した成分以外に、本発明の目的を損なわない範囲で、保湿剤、清涼剤、消炎剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、防腐剤、香料、色素等を配合する事もできる。
さらに、本発明の抗真菌外用製剤は、上述した成分以外に、溶媒として水を含む。
水としては、精製水を用いることができる。抗真菌外用製剤に含まれる水の量は、通常、上述した各成分の合計量を１００質量％から差し引いた残部である。
抗真菌外用製剤に含まれる水の量は、通常、抗真菌外用製剤の総質量に基づいて、４０乃至６０質量％程度となる。
尚、本発明の抗真菌外用製剤は、好ましくは、エタノールを含有しない。 In addition to the components described above, the antifungal external preparation of the present invention contains a moisturizer, a refreshing agent, a flame retardant, an ultraviolet absorber, an antioxidant, an antiseptic, a fragrance, a pigment, and the like, as long as the object of the present invention is not impaired. Can be blended.
Furthermore, the antifungal external preparation of this invention contains water as a solvent other than the component mentioned above.
As water, purified water can be used. The amount of water contained in the antifungal preparation for external use is usually the remainder obtained by subtracting the total amount of each component described above from 100% by mass.
The amount of water contained in the antifungal external preparation is usually about 40 to 60% by mass based on the total mass of the antifungal external preparation.
The antifungal preparation for external use of the present invention preferably does not contain ethanol.

［抗真菌外用製剤の調製］
本発明に使用し得る抗真菌外用製剤は、例えば、上述した成分と、溶媒として水を混合し、必要に応じて加熱、攪拌等の処理を行って、上記の成分を溶解することにより調製することができるが、事前に、脂質ペプチド型化合物及び脂肪酸等を含む調製液を調製しておき、これをテルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩を含む溶液に添加し、必要に応じて加熱、攪拌等の処理を行う２段階の調製方法でも調製することができ、２段階の調製方法により調製するのが好ましい。 [Preparation of antifungal external preparation]
The antifungal external preparation that can be used in the present invention is prepared, for example, by mixing the above-described components and water as a solvent, and performing treatment such as heating and stirring as necessary to dissolve the above-described components. In advance, a preparation solution containing a lipid peptide type compound and a fatty acid is prepared in advance, and this is added to a solution containing terbinafine or a pharmaceutically usable salt thereof, and heated as necessary. It can also be prepared by a two-stage preparation method in which a treatment such as stirring is performed, and it is preferably prepared by a two-stage preparation method.

上記２段階の調製方法は、具体的には、例えば、脂質ペプチド型化合物、脂肪酸、所望により、界面活性剤、多価アルコール及びその他の成分を攪拌混合した後、水を添加して攪拌溶解して調製液を調製し、これを、テルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩、所望により、多価アルコール及びその他の成分を攪拌溶解した溶液に添加し、更に水を添加して攪拌混合することにより達成される。 Specifically, the above two-stage preparation method is, for example, a lipid peptide type compound, a fatty acid, and optionally, a surfactant, a polyhydric alcohol and other components are mixed with stirring, and then water is added and dissolved by stirring. Prepare a prepared solution, add terbinafine or a pharmaceutically usable salt thereof, if necessary, a solution in which polyhydric alcohol and other components are dissolved by stirring, add water, and mix by stirring. Is achieved.

かくして得られる本発明の抗真菌外用製剤の形態は、患部に適用できる形態であれば特に制限されない。その形態の例としては、液剤、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、スティック剤などが挙げられる。また、その形態に応じて、各種任意成分、例えば、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、湿潤剤、乳化剤、賦形剤、粘着剤、粘稠剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、界面活性剤、防腐剤、ｐＨ調整剤などを適宜使用することができる。 The form of the antifungal external preparation of the present invention thus obtained is not particularly limited as long as it can be applied to the affected area. Examples of the form include solutions, aerosols, creams, gels, ointments, sticks and the like. Depending on the form, various optional components such as solubilizers, solubilizers, solvents, wetting agents, emulsifiers, excipients, adhesives, thickeners, preservatives, antioxidants, stabilizers, Surfactants, preservatives, pH adjusters, and the like can be used as appropriate.

本発明の抗真菌外用製剤は、真菌の寄生により生じる種々の皮膚疾患、例えば、水虫、いんきんたむし、ぜにたむし、爪白癬、カンジダ、癜風等の治療、特に、水虫の治療への使用において、高い治療効果を有し且つ皮膚に対して非常に安全性が高い極めて有用な治療薬となり得るものである。 The antifungal preparation for external use of the present invention is used for the treatment of various skin diseases caused by fungal infestation, for example, athlete's foot, insects, worms, onychomycosis, candida, folding screen, etc. It can be an extremely useful therapeutic agent having a high therapeutic effect and extremely high safety for the skin.

以下、実施例及び比較例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example are given and this invention is demonstrated in more detail, these do not limit this invention at all.

［合成例１：脂質ペプチド型化合物（Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ）の合成］
本実施例で用いた脂質ペプチド型化合物は、以下に示す方法で合成した。
５００ｍＬの４つ口フラスコに、ヒスチジン１４．２ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−メチル３０．０ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、トルエン３００ｇを投入し、塩基であるナトリウムメトキサイド２８％メタノール溶液３５．３ｇ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加え、油浴で６０℃に加熱し１時間撹拌を続けた。その後、油浴を外し、２５℃まで放冷し、この溶液をアセトン６００ｇで再沈殿させ、濾取した。ここで得られた固体を、水６００ｇとメタノール７５０ｇの混合溶液に溶解し、ここに６規定塩酸３０．５ｍｌ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加えて中和し固体を析出させ、ろ過した。次に、得られた固体をテトラヒドロフラン１２０ｇと水３０ｇの混合液に６０℃で溶解させ、酢酸エチル１５０ｇを加え、６０℃から３０℃まで冷却した。その後、析出した固体をろ過した。さらに得られた固体を、テトラヒドロフラン１２０ｇとアセトニトリル６０ｇ溶剤中に溶解し、６０℃に加熱し、１時間撹拌した後に冷却し、ろ過した。ここで得られた固体を水１２０ｇで洗浄し、ろ過後に減圧乾燥を行いＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓフリー体（以下、単にＰａｌ−ＧＨとも称する）の白色の結晶、２６．９ｇ（収率６５％）を得た。 [Synthesis Example 1: Synthesis of lipid peptide type compound (N-palmitoyl-Gly-His)]
The lipid peptide type compound used in this example was synthesized by the method shown below.
A 500 mL four-necked flask was charged with 14.2 g (91.6 mmol) of histidine, 30.0 g (91.6 mmol) of N-palmitoyl-Gly-methyl and 300 g of toluene, and a 28% methanol solution of sodium methoxide as a base. 35.3 g (183.2 mmol) was added, and the mixture was heated to 60 ° C. in an oil bath and stirred for 1 hour. Thereafter, the oil bath was removed and the mixture was allowed to cool to 25 ° C., and this solution was reprecipitated with 600 g of acetone and collected by filtration. The solid obtained here was dissolved in a mixed solution of 600 g of water and 750 g of methanol, and 30.5 ml (183.2 mmol) of 6N hydrochloric acid was added thereto for neutralization to precipitate a solid, followed by filtration. Next, the obtained solid was dissolved in a mixed solution of 120 g of tetrahydrofuran and 30 g of water at 60 ° C., 150 g of ethyl acetate was added, and the mixture was cooled from 60 ° C. to 30 ° C. Thereafter, the precipitated solid was filtered. Further, the obtained solid was dissolved in 120 g of tetrahydrofuran and 60 g of acetonitrile, heated to 60 ° C., stirred for 1 hour, cooled, and filtered. The solid obtained here was washed with 120 g of water, dried under reduced pressure after filtration, and 26.9 g (yield 65) of white crystals of N-palmitoyl-Gly-His free form (hereinafter also simply referred to as “Pal-GH”). %).

(１-１)抗真菌外用製剤の製造
実施例１
後掲の表１に示す組成に基づき、合成例１で得た脂質ペプチド型化合物１５．００ｇ、ポリオキシエチレンラウリルエーテル１２．００ｇ、オクタンジオール６．００ｇ、ステアリン酸０．７５ｇ、及びプロピレングリコール（１）１５．００ｇを撹拌混合した後、水（１）２６．２５ｇを添加して、撹拌溶解した(調製液)。更に、テルビナフィン塩酸塩３．００ｇに、セタノール３．００ｇ、及びプロピレングリコール（２）８７．００ｇを添加して撹拌溶解した後、上述した調製液の全量、及び水（２）１３２．００ｇを添加して、撹拌混合し、調製した。 (1-1) Production Example 1 of Antifungal External Preparation
Based on the composition shown in Table 1 below, 15.00 g of the lipid peptide compound obtained in Synthesis Example 1, 12.00 g of polyoxyethylene lauryl ether, 6.00 g of octanediol, 0.75 g of stearic acid, and propylene glycol ( 1) After stirring and mixing 15.00 g, 26.25 g of water (1) was added and dissolved by stirring (preparation solution). Further, 3.00 g of cetanol and 87.00 g of propylene glycol (2) were added to 3.00 g of terbinafine hydrochloride and dissolved by stirring, and then the total amount of the preparation solution described above and 132.00 g of water (2) were added. Then, the mixture was stirred and prepared.

比較例１
薬効成分として、製剤１ｇ中にテルビナフィン塩酸塩を１０ｍｇ、並びにエタノールを含有（約２０質量％）している、市販の外用液剤(商品名：ラミシール外用液１％、ノバ
ルティス・ファーマ社製)。 Comparative Example 1
As a medicinal ingredient, 10 mg of terbinafine hydrochloride per 1 g of the preparation and ethanol (about 20% by mass) are commercially available external liquids (trade name: Lamiceal external liquid 1%, manufactured by Novartis Pharma).

比較例２
薬効成分として、製剤１ｇ中にテルビナフィン塩酸塩を１０ｍｇ含有している、市販のクリーム剤(商品名：ラミシールクリーム１％、ノバルティス・ファーマ社製)。 Comparative Example 2
A commercially available cream preparation (trade name: Lamiseal cream 1%, manufactured by Novartis Pharma Co., Ltd.) containing 10 mg of terbinafine hydrochloride in 1 g of the preparation as a medicinal ingredient.

(１-２)経皮吸収性試験
ヘアレスマウス摘出皮膚（７週齢、雄）を、フランツ型拡散セル（有効面積２．０１ｃｍ²）に装着し、ドナー側に製剤０．０８ｇを、レシーバー側にリン酸緩衝生理食塩液(ＰＢＳ、ｐＨ７．２)を適用した。実験温度は３２℃とし、適用２４時間後の皮膚を取り出し、皮膚中テルビナフィン塩酸塩の濃度を測定した。また、テルビナフィン塩酸塩の濃度の測定は、皮膚表面をＰＢＳに浸漬したキムワイプで拭き取った後、製剤適用部位をテープストリッピングし、テープ中のテルビナフィン塩酸塩をメタノール溶液中で超音波照射により抽出した後、液体クロマトグラフィーにより行った。以下の表皮は細断後、メタノール溶液中でホモジネートして、テルビナフィン塩酸塩の濃度を測定した。 (1-2) Transdermal absorbability test Hairless mouse-extracted skin (7 weeks old, male) is attached to a Franz-type diffusion cell (effective area 2.01 cm ² ), and 0.08 g of the preparation on the donor side, the receiver side To this, phosphate buffered saline (PBS, pH 7.2) was applied. The experimental temperature was 32 ° C., the skin 24 hours after application was taken out, and the concentration of terbinafine hydrochloride in the skin was measured. The concentration of terbinafine hydrochloride was measured after wiping the skin surface with a Kimwipe soaked in PBS, then tape stripping the formulation application site, and extracting terbinafine hydrochloride in the tape by sonication in a methanol solution. By liquid chromatography. The following epidermis was shredded and homogenized in a methanol solution to measure the concentration of terbinafine hydrochloride.

(１-３)液体クロマトグラフィーの試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８２ｎｍ）
カラム：内径３．０ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：室温
移動相：ラウリル硫酸ナトリウム１ｇを水／アセトニトリル／リン酸混液（４００:６００:１）１０００ｍＬに溶かす。
流量：テルビナフィンの保持時間が約６．５分になるように調整する。（１．５ｍＬ/分）
試料注入量：５μＬ (1-3) Liquid Chromatography Test Condition Detector: UV Absorbance Spectrometer (Measurement wavelength: 282 nm)
Column: A stainless tube having an inner diameter of 3.0 mm and a length of 15 cm is filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Room temperature Mobile phase: 1 g of sodium lauryl sulfate is dissolved in 1000 mL of a water / acetonitrile / phosphoric acid mixture (400: 600: 1).
Flow rate: Adjust the flow rate so that the retention time of terbinafine is about 6.5 minutes. (1.5mL / min)
Sample injection volume: 5 μL

これらの結果から、２４時間後の皮膚貯留量では、実施例１は、比較例１とほぼ同程度の値を示し、比較例２に対して、約１０倍の高い値を示しており、皮膚浸透性、及び皮膚貯留性に優れることが分かる。
また、比較例１の８時間後の皮膚貯留量は、実施例１や比較例２の８時間後の皮膚貯留量の各々約３倍、約１０倍と非常に高い値を示しているが、これは、比較例１の製剤中に含まれるエタノールが、皮膚の最外層部を覆っている角質層を破壊し、皮膚のバリアー機能を低下させることで、抗真菌薬の皮膚浸透性を高めていると考えられる。そのため、この上述した現象は、治療患者の皮膚への副作用を発生させることになると考えられる。
上記に対して、実施例１は、エタノールを含有しない比較例２の約３倍の皮膚貯留量であることから、比較例１のような、治療患者の皮膚への副作用を発生させないと考えられる。 From these results, in the amount of accumulated skin after 24 hours, Example 1 shows a value almost the same as that of Comparative Example 1, and shows a value about 10 times higher than that of Comparative Example 2. It turns out that it is excellent in permeability and skin retention.
In addition, the amount of skin retention after 8 hours of Comparative Example 1 shows very high values of about 3 times and about 10 times the amount of skin retention after 8 hours of Example 1 and Comparative Example 2, respectively. This is because the ethanol contained in the preparation of Comparative Example 1 destroys the stratum corneum covering the outermost layer of the skin and lowers the skin barrier function, thereby enhancing the skin permeability of the antifungal drug. It is thought that there is. Therefore, this phenomenon described above is considered to cause side effects on the skin of the patient to be treated.
On the other hand, since Example 1 has about three times the amount of retained skin in Comparative Example 2 that does not contain ethanol, it is considered that side effects on the skin of the treated patient as in Comparative Example 1 do not occur. .

本発明の抗真菌外用製剤は、含有した抗真菌薬の皮膚透過性、及び皮膚貯留性が優れており、更に、皮膚に対する特異的な刺激感や使用感が低減された製剤である。 The antifungal preparation for external use of the present invention is excellent in skin permeability and skin retention of the contained antifungal drug, and further reduced in specific irritation and use feeling to the skin.

従って、本発明の抗真菌外用製剤は、治療患者の皮膚に対する副作用が低く、抗真菌薬が速やかに皮膚中に浸透し、しかも十分な時間貯留して寄生した真菌に作用を有するものであり、真菌の寄生により生じる種々の皮膚疾患、例えば、水虫、いんきんたむし、ぜにたむし、爪白癬、カンジダ、癜風等の治療に極めて有用なものである。 Therefore, the antifungal preparation for external use of the present invention has low side effects on the skin of the patient to be treated, the antifungal drug quickly penetrates into the skin, and has an action on the parasitic fungus stored for a sufficient time, It is extremely useful for the treatment of various skin diseases caused by fungal infestation, such as athlete's foot, snails, colander, onychomycosis, candida, and folding screen.

Claims

An antifungal agent for improving skin retention, comprising a lipid peptide compound comprising at least one of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically usable salt thereof and a fatty acid.

The skin retention improver according to claim 1, wherein the fatty acid is stearic acid.

The skin retention improvement agent according to claim 1 or 2, wherein the antifungal agent is terbinafine or a pharmaceutically usable salt thereof.

Furthermore, the skin retention improvement agent of Claim 1 thru | or 3 containing a polyhydric alcohol and surfactant.

The skin retention-improving agent according to claim 4, wherein the surfactant is polyoxyethylene lauryl ether.

The antifungal external preparation containing the skin retention improvement agent of any one of Claims 1 thru | or 5, and an antifungal agent.

The antifungal preparation for external use according to claim 6, wherein the antifungal agent is terbinafine or a pharmaceutically usable salt thereof.

The antifungal external preparation according to claim 6 or 7, which is in the form of a stick.

The antifungal external preparation according to any one of claims 6 to 8, for use in the treatment of athlete's foot.