BR112020000379B1

BR112020000379B1 - OIL IN WATER EMULSION

Info

Publication number: BR112020000379B1
Application number: BR112020000379-4A
Authority: BR
Inventors: Thorsten CHRISTIANS; Ulrich Knie; Christoph Abels
Original assignee: Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel
Priority date: 2017-07-17
Filing date: 2018-07-16
Publication date: 2023-08-01

Abstract

A presente invenção se refere a uma emulsão de óleo em água compreendendo um sal de glicopirrônio e um sistema emulsificante compreendendo pelo menos um éster de ácido graxo de macrogolglicerol, pelo menos um éster de ácido graxo de glicerol e pelo menos um álcool graxo. Além disso, a presente invenção se refere a essa emulsão para uso como medicamento, em particular para o tratamento e prevenção de doenças em conjunto com a transpiração excessiva. Além disso, a presente invenção se refere ao uso não terapêutico de uma emulsão de óleo em água para aplicação tópica na pele de um mamífero, a fim de reduzir a transpiração.The present invention relates to an oil-in-water emulsion comprising a glycopyrronium salt and an emulsifying system comprising at least one macrogolglycerol fatty acid ester, at least one glycerol fatty acid ester and at least one fatty alcohol. Furthermore, the present invention relates to such an emulsion for use as a medicine, in particular for the treatment and prevention of diseases in conjunction with excessive sweating. Furthermore, the present invention relates to the non-therapeutic use of an oil-in-water emulsion for topical application to the skin of a mammal to reduce sweating.

Description

[0001] A presente invenção se refere a uma emulsão de óleo em água que compreende um sal de glicopirrônio (sal de GP)e um sistema emulsificante que compreende, pelo menos, um éster de ácido graxo de macrogolglicerol, pelo menos um éster de ácido graxo de macrogolglicerol e, pelo menos, um álcool graxo. Além disso, a presente invenção se refere a essa emulsão para uso como medicamento, em particular para o tratamento e prevenção de doenças em conjunto com a transpiração excessiva (hiper-hidrose). Além disso, a presente invenção se refere ao uso não terapêutico (cosmético)de uma emulsão de óleo em água para aplicação tópica na pele de um mamífero, a fim de reduzir a transpiração.[0001] The present invention relates to an oil-in-water emulsion comprising a glycopyrronium salt (GP salt) and an emulsifying system comprising at least one macrogolglycerol fatty acid ester, at least one acid ester macrogolglycerol fatty acid and at least one fatty alcohol. Furthermore, the present invention relates to such an emulsion for use as a medicine, in particular for the treatment and prevention of diseases in conjunction with excessive sweating (hyperhidrosis). Furthermore, the present invention relates to the non-therapeutic (cosmetic) use of an oil-in-water emulsion for topical application to the skin of a mammal in order to reduce perspiration.

[0002] A sudorese excessiva ou hiper-hidrose é uma condição além do necessário fisiologicamente para manter a regulação térmica normal do corpo humano. Assim, a hiper-hidrose é uma condição extremamente inconveniente que afeta negativamente a vida diária de uma pessoa que sofre com a mesma. A hiper-hidrose pode ser dividida em hiper- hidrose focal e geral primária. A focal é bilateralmente simétrica: mãos, pés, axilas ou virilhas. A hiper-hidrose focal da face/cabeça ocorre, mas geralmente faz parte da forma geral. A transpiração generalizada geralmente envolve a cabeça e o tronco e, em casos graves, também extremidades e virilhas/glúteos. Enquanto a maioria dos pacientes afetados tem a forma primária hereditária, também existe uma forma secundária, geralmente relacionada a uma doença subjacente.[0002] Excessive sweating or hyperhidrosis is a condition beyond what is physiologically necessary to maintain normal thermal regulation of the human body. Thus, hyperhidrosis is an extremely inconvenient condition that negatively affects the daily life of a person suffering from it. Hyperhidrosis can be divided into primary focal and general hyperhidrosis. The focal point is bilaterally symmetrical: hands, feet, armpits or groin. Focal hyperhidrosis of the face/head occurs but is usually part of the overall form. Generalized sweating usually involves the head and trunk and, in severe cases, also the extremities and groin/buttocks. While most affected patients have the hereditary primary form, there is also a secondary form, usually related to an underlying disease.

[0003] Uma variedade de tratamentos foi proposta para o tratamento de transpiração/hiper-hidrose excessiva, que inclui antitranspirantes contendo alumínio, remoção cirúrgica das glândulas sudoríparas e tratamento sistêmico ou local com compostos anticolinérgicos. Qualquer um desses tratamentos, no entanto, traz sérias desvantagens. Os antitranspirantes que contêm alumínio, em particular após uso contínuo, mancham ou descolorem os tecidos que entram em contato com o antitranspirante. Além disso, a quantidade crescente de alumínio nas águas residuais também tem aumentado as questões ambientais. Por outro lado, a remoção das glândulas sudoríparas significa cirurgia que pode ser acompanhada de efeitos colaterais pelo menos inconvenientes ou mesmo graves.[0003] A variety of treatments have been proposed for the treatment of excessive sweating/hyperhidrosis, which include aluminum-containing antiperspirants, surgical removal of sweat glands, and systemic or local treatment with anticholinergic compounds. Either of these treatments, however, comes with serious disadvantages. Antiperspirants that contain aluminum, particularly after continuous use, stain or discolor fabrics that come into contact with the antiperspirant. Furthermore, the increasing amount of aluminum in wastewater has also increased environmental issues. On the other hand, removing sweat glands means surgery that can be accompanied by side effects that are at least inconvenient or even serious.

[0004] Como alternativa aos tratamentos mencionados acima, sais de glicopirrônio (também chamados glicopirrolatos) foram propostos para o tratamento de transpiração excessiva e hiper-hidrose. O documento WO 2006/069998 divulga o uso de brometo de glicopirrônio juntamente com uma grande variedade de outros ingredientes ativos para o tratamento de transpiração excessiva. O documento WO 2014/134510 se refere a um sal específico de tosilato de glicopirrônio para o tratamento de transpiração excessiva e hiper-hidrose. No entanto, todas estas composições conhecidas sofrem basicamente de pelo menos uma insuficiência selecionada entre instabilidade da composição, aceitação cosmética inadequada e características de cuidados com a pele, efeitos colaterais sistêmicos e/ou eficácia limitada. Os documentos WO 2012/103038, US 2015/196490 e US 2017/087088 divulgam emulsões contendo glicopirrolato e um agente emulsificante específico para o tratamento da hiper-hidrose.[0004] As an alternative to the treatments mentioned above, glycopyrronium salts (also called glycopyrrolates) have been proposed for the treatment of excessive sweating and hyperhidrosis. Document WO 2006/069998 discloses the use of glycopyrronium bromide together with a wide variety of other active ingredients for the treatment of excessive sweating. Document WO 2014/134510 refers to a specific salt of glycopyrronium tosylate for the treatment of excessive sweating and hyperhidrosis. However, all of these known compositions basically suffer from at least one shortcoming selected from composition instability, inadequate cosmetic acceptance and skin care characteristics, systemic side effects and/or limited efficacy. Documents WO 2012/103038, US 2015/196490 and US 2017/087088 disclose emulsions containing glycopyrrolate and a specific emulsifying agent for the treatment of hyperhidrosis.

[0005] Em vista disso, ainda são necessárias, na técnica anterior, novas composições contendo sal de glicopirrônio com propriedades melhoradas.[0005] In view of this, new compositions containing glycopyrronium salt with improved properties are still necessary in the prior art.

[0006] Portanto, o objetivo subjacente com relação à presente invenção é o fornecimento de novas composições contendo sal de glicopirrônio para o tratamento melhorado da transpiração excessiva (hiper-hidrose) e, em particular, da hiper-hidrose primária.[0006] Therefore, the underlying objective with respect to the present invention is the provision of new compositions containing glycopyrronium salt for the improved treatment of excessive sweating (hyperhidrosis) and, in particular, primary hyperhidrosis.

[0007] Este objetivo é alcançado pela provisão da emulsão de óleo em água da presente invenção compreendendo, próximo a pelo menos um sal de glicopirrônio, o sistema emulsificante específico que compreende pelo menos um éster de ácido graxo de macrogolglicerol, pelo menos um éster de ácido graxo de glicerol e pelo menos um álcool graxo. Em particular, foi descoberto, surpreendentemente, que a emulsão de óleo em água de acordo com a presente invenção é altamente eficaz no tratamento da transpiração excessiva e em particular da hiper-hidrose. De fato, inesperadamente, a presente invenção permite uma liberação melhorada do sal glicopirrônio da emulsão, sendo considerada uma das razões para a eficácia melhorada. Além disso, a emulsão da invenção proporciona uma estabilidade aumentada (isto é, emulsão estável sem separação de fases ao longo do tempo) e uma aceitação cosmética que leva a um produto convenientemente aplicável, bem equilibrado, com características favoráveis para o cuidado da pele. Surpreendentemente, apesar do aumento da liberação dos sais de glicopirrônio, a emulsão está livre de efeitos colaterais típicos de composições comuns de glicopirrônio (por exemplo, efeitos colaterais locais e sistêmicos, como irritação da pele ou até inflamação no local da aplicação, dor no local da aplicação, boca seca (pele seca, olho seco, visão turva, midríase, constipação, hesitação urinária, retenção urinária e secura nasal). No estado da técnica, não era possível obter, de forma suficiente, essas propriedades ao mesmo tempo.[0007] This objective is achieved by providing the oil-in-water emulsion of the present invention comprising, next to at least one glycopyrronium salt, the specific emulsifying system comprising at least one macrogolglycerol fatty acid ester, at least one macrogolglycerol ester, glycerol fatty acid and at least one fatty alcohol. In particular, it has surprisingly been found that the oil-in-water emulsion according to the present invention is highly effective in treating excessive sweating and in particular hyperhidrosis. In fact, unexpectedly, the present invention allows for an improved release of the glycopyrronium salt from the emulsion, which is considered one of the reasons for the improved efficacy. Furthermore, the emulsion of the invention provides increased stability (i.e., stable emulsion without phase separation over time) and cosmetic acceptability that leads to a conveniently applicable, well-balanced product with favorable skin care characteristics. Surprisingly, despite the increased release of glycopyrronium salts, the emulsion is free from side effects typical of common glycopyrronium compositions (e.g., local and systemic side effects such as skin irritation or even inflammation at the application site, pain at the application site, application, dry mouth (dry skin, dry eyes, blurred vision, mydriasis, constipation, urinary hesitancy, urinary retention and nasal dryness).. In the state of the art, it was not possible to sufficiently obtain these properties at the same time.

[0008] Portanto, a presente invenção se refere a uma emulsão de óleo em água (também denominada emulsão O/W) compreendendo um ou mais sais de glicopirrônio (também denominado glicopirrolato ou GP) e um sistema emulsificante específico. A emulsão contém preferencialmente uma fase oleosa dispersa (interna) e uma fase aquosa (externa) contínua contendo o sal de glicopirrônio (GP). Nomeadamente, o sal glicopirrônio devido à sua propriedade hidrofílica e à sua solubilidade em água está principalmente contido na própria fase aquosa e, em particular, na interface das fases aquosa e oleosa da emulsão.[0008] Therefore, the present invention relates to an oil-in-water emulsion (also called O/W emulsion) comprising one or more glycopyrronium salts (also called glycopyrrolate or GP) and a specific emulsifying system. The emulsion preferably contains a dispersed (internal) oil phase and a continuous (external) aqueous phase containing glycopyrronium salt (GP). Namely, the glycopyrronium salt due to its hydrophilic property and its solubility in water is mainly contained in the aqueous phase itself and, in particular, at the interface of the aqueous and oil phases of the emulsion.

[0009] A fase oleosa da emulsão O/W da presente invenção pode ser uma fase oleosa típica de emulsões O/A conhecidas na técnica anterior. No entanto, como ingrediente principal (básico) de óleo da fase oleosa são alcoóis graxos lineares ou ramificados de cadeia longa, com 6 a 36 átomos de carbono, de preferência com 6 a 22 átomos de carbono. Mais preferencialmente, de acordo com a presente invenção, a fase oleosa contém octildodecanol devido aos seus efeitos suavizantes e hidratantes da pele e estabilidade contra a oxidação, mesmo sob condições ácidas (por exemplo, pH 4). O octilododecanol melhora ainda mais o comportamento de permeação da emulsão O/W da presente invenção. Assim, a fase oleosa contendo octildodecanol é preferida porque fornece efeitos aprimorados de cuidados com a pele (por exemplo, suavização e hidratação) correspondentes a uma aceitação cosmética aprimorada do paciente ou usuário.[0009] The oily phase of the O/W emulsion of the present invention can be an oily phase typical of O/W emulsions known in the prior art. However, as the main (basic) oil ingredient of the oily phase are long-chain linear or branched fatty alcohols with 6 to 36 carbon atoms, preferably with 6 to 22 carbon atoms. More preferably, according to the present invention, the oil phase contains octyldodecanol due to its skin softening and moisturizing effects and stability against oxidation, even under acidic conditions (e.g. pH 4). Octylododecanol further improves the permeation behavior of the O/W emulsion of the present invention. Thus, the oily phase containing octyldodecanol is preferred because it provides enhanced skin care effects (e.g., smoothing and hydration) corresponding to improved cosmetic patient or user acceptance.

[0010] A fase aquosa compreende principalmente água como solvente e o sal de GP como ingrediente ativo para o tratamento da hiper-hidrose. A fase aquosa também pode compreender compostos solúveis em água/miscíveis (por exemplo, alcoóis inferiores como etanol ou isopropanol), conservantes (como álcool benzílico ou fenoxietanol), agentes de ajuste de pH ou tampões (como ácido cítrico/citrato), além de agentes de hidratação (como propilenoglicol)e outros excipientes farmacêuticos/cosméticos hidrofílicos típicos.[0010] The aqueous phase mainly comprises water as a solvent and GP salt as an active ingredient for the treatment of hyperhidrosis. The aqueous phase may also comprise water-soluble/miscible compounds (e.g., lower alcohols such as ethanol or isopropanol), preservatives (such as benzyl alcohol or phenoxyethanol), pH-adjusting agents or buffers (such as citric acid/citrate), in addition to moisturizing agents (such as propylene glycol) and other typical hydrophilic pharmaceutical/cosmetic excipients.

[0011] As emulsões O/W da presente invenção contêm uma fase oleosa menor em comparação com a fase aquosa. Preferencialmente, a fase oleosa varia de 10 a 25% e a fase aquosa varia de 65 a 80% em peso do peso total da emulsão. Apesar da proporção relativamente pequena da fase oleosa, a emulsão da invenção surpreendentemente fornece melhor estabilidade (sem separação de fases)e melhores características de cuidados com a pele, como já mencionado acima. Ao mesmo tempo, era inesperado que a taxa de liberação de sais de GP da fase aquosa maior aumentasse. Na verdade, era esperado o oposto, a saber, uma menor taxa de liberação devido à maior fase aquosa e à alta solubilidade em água e propriedades hidrofílicas dos sais de GP. Isso permite reduzir ainda mais a quantidade de sais de GP, levando a um melhor perfil de efeitos colaterais sem reduzir a eficácia.[0011] The O/W emulsions of the present invention contain a smaller oil phase compared to the aqueous phase. Preferably, the oil phase ranges from 10 to 25% and the aqueous phase ranges from 65 to 80% by weight of the total weight of the emulsion. Despite the relatively small proportion of the oil phase, the emulsion of the invention surprisingly provides better stability (without phase separation) and better skin care characteristics, as already mentioned above. At the same time, it was unexpected that the release rate of GP salts from the larger aqueous phase increased. In fact, the opposite was expected, namely a lower release rate due to the larger aqueous phase and the high water solubility and hydrophilic properties of the GP salts. This allows the amount of GP salts to be further reduced, leading to a better side effect profile without reducing efficacy.

[0012] Os sais de glicopirrônio (GP)que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção não são particularmente limitados, e quaisquer sais de GP podem ser utilizados. Os sais de GP significam, quimicamente, sais (2-ciclopentil-2-hidróxi-2-fenilacetil)óxi]-1,1- dimetilpirrolidinio. Estes incluem os sais cloreto, brometo, fluoreto, iodeto, nitrato, sulfato, sulfonato e fosfato de GP. Também adequados são os sais acetato, propionato, glicolato, piruvato, oxalato, succinato, fumarato, tartarato, citrato, benzoato, metanossulfonato, 4-metilbenzenossulfonato (tosilato) e salicilato de GP. A emulsão da invenção pode conter um, dois, três ou mais sais GP diferentes. No entanto, de preferência contém apenas um sal de GP. Os sais de GP particularmente preferidos são brometo de GP (GPB), acetato de GP e tosilato de GP.[0012] The glycopyrronium (GP) salts that can be used according to the present invention are not particularly limited, and any GP salts can be used. GP salts chemically mean (2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium salts. These include the chloride, bromide, fluoride, iodide, nitrate, sulfate, sulfonate and phosphate salts of GP. Also suitable are the acetate, propionate, glycolate, pyruvate, oxalate, succinate, fumarate, tartrate, citrate, benzoate, methanesulfonate, 4-methylbenzenesulfonate (tosylate) and salicylate salts of GP. The emulsion of the invention may contain one, two, three or more different GP salts. However, it preferably contains only a GP salt. Particularly preferred GP salts are GP bromide (GPB), GP acetate and GP tosylate.

[0013] O sal de GP de acordo com a presente invenção pode ser qualquer sal de (2-ciclopentil-2-hidróxi- 2-fenilacetil)óxi]-1,1-dimetilpirrolidínio e, em particular, uma mistura racêmica de (3R)-3-[(2S)-(2- ciclopentil-2-hidróxi-2-fenilacetil)óxi]-1,1- dimetilpirrolidínio e sais de (3S)-3-[(2R)-(2-ciclopentil- 2-hidróxi-2-fenilacetil)óxi]-1,1-dimetilpirrolidinio. De preferência, uma mistura racêmica de brometo de (3R)-3- [(2S)-(2-ciclopentil-2-hidróxi-2-fenilacetil)óxi]-1,1- dimetilpirrolidínio e brometo de (3S)-3-[(2R)-(2- ciclopentil-2-hidróxi-2-fenilacetil)óxi]-1,1- dimetilpirrolidínio ou uma mistura racêmica de tosilato de (3R)-3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidróxi-2-fenilacetil)óxi]- 1,1-dimetilpirrolidínio e tosilato de (3S)-3-[(2R)-(2- ciclopentil-2-hidróxi-2-fenilacetil)óxi]-1,1- dimetilpirrolidínio é empregada.[0013] The GP salt according to the present invention can be any (2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium salt and, in particular, a racemic mixture of (3R )-3-[(2S)-(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium and salts of (3S)-3-[(2R)-(2-cyclopentyl-2 -hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium. Preferably, a racemic mixture of (3R)-3- [(2S)-(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium bromide and (3S)-3- [(2R)-(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium or a racemic mixture of (3R)-3-[(2S)-(2-cyclopentyl-2) tosylate -hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]- 1,1-dimethylpyrrolidinium and (3S)-3-[(2R)-(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium tosylate is employed.

[0014] A emulsão óleo em água de acordo com a presente invenção pode conter o sal de GP, e em particular o brometo de GP (GPB), em uma quantidade de 0,05 a 5% em peso, preferencialmente de 0,1 a 3% em peso, mais preferencialmente de 0,2 a 2% em peso e ainda mais preferencialmente de 0,5 a 1,5% em peso, com base no peso da emulsão total. Quando o sal de GP, e em particular o GPB, está contido em uma quantidade dentro desses limites, pode ser alcançada uma alta eficácia na redução da transpiração excessiva, ao mesmo tempo em que efeitos colaterais indesejáveis potenciais dos sais de GP podem ser evitados. Além disso, surpreendentemente, uma emulsão estável pode ser obtida mesmo com grandes quantidades de sal de GP (nomeadamente com 2 a 5% em peso e em particular com 2 a 3% em peso). No geral, uma quantidade de cerca de 1,0% em peso de sal de GP (em particular GPB ou tosilato de GP, mais preferencialmente GPB)é a mais preferida, especialmente do ponto de vista de custo, eficácia e efeito colateral (segurança).[0014] The oil-in-water emulsion according to the present invention may contain the GP salt, and in particular the GP bromide (GPB), in an amount of 0.05 to 5% by weight, preferably 0.1 to 3% by weight, more preferably from 0.2 to 2% by weight and even more preferably from 0.5 to 1.5% by weight, based on the weight of the total emulsion. When GP salt, and in particular GPB, is contained in an amount within these limits, high effectiveness in reducing excessive sweating can be achieved, while potential undesirable side effects of GP salts can be avoided. Furthermore, surprisingly, a stable emulsion can be obtained even with large amounts of GP salt (namely with 2 to 5% by weight and in particular with 2 to 3% by weight). In general, an amount of about 1.0% by weight of GP salt (in particular GPB or GP tosylate, more preferably GPB) is most preferred, especially from the point of view of cost, effectiveness and side effect (safety). ).

[0015] O sistema emulsificante de acordo com a presente invenção contém pelo menos três componentes diferentes, ou seja, pelo menos um éster de ácido graxo de macrogolglicerol, pelo menos um éster de ácido graxo de glicerol e pelo menos um álcool graxo. No presente pedido, o termo "macrogol", comum no campo farmacêutico, é usado como sinônimo de "polietilenoglicol (PEG)". Isso também se sustenta pelo conhecimento geral comum de um versado na técnica. De preferência, o sistema emulsificante compreende uma combinação de um éster de ácido graxo de macrogolglicerol, um éster de ácido graxo de glicerol e um álcool graxo. Como álcool graxo, é preferível usar uma mistura de dois alcoóis graxos. Utilizando o sistema emulsificante específico na emulsão O/W da presente invenção, os efeitos acima mencionados (isto é, estabilidade aprimorada, maior taxa de liberação e eficácia, perfil aprimorado de efeitos colaterais e características cosméticas de aceitação/cuidados com a pele)podem ser alcançados.[0015] The emulsifying system according to the present invention contains at least three different components, that is, at least one macrogolglycerol fatty acid ester, at least one glycerol fatty acid ester and at least one fatty alcohol. In the present application, the term "macrogol", common in the pharmaceutical field, is used as a synonym for "polyethylene glycol (PEG)". This is also supported by the common general knowledge of one skilled in the art. Preferably, the emulsifying system comprises a combination of a macrogolglycerol fatty acid ester, a glycerol fatty acid ester and a fatty alcohol. As a fatty alcohol, it is preferable to use a mixture of two fatty alcohols. By utilizing the specific emulsifying system in the O/W emulsion of the present invention, the above-mentioned effects (i.e., improved stability, increased release rate and efficacy, improved side effect profile and cosmetic acceptance/skin care characteristics) can be achieved.

[0016] Mais preferencialmente em relação aos efeitos descritos acima, o sistema emulsificante compreende uma combinação de monoestearato de glicerol de macrogol, monoestearato de glicerol e uma mistura de álcool cetílico e álcool estearílico (por exemplo, com mínimo de 40,0% em peso de álcool estearílico). Ainda mais preferencialmente, o sistema emulsificante compreende uma combinação de monoestearato de glicerol 20 de macrogol, monoestearato de glicerol 40-55 e álcool cetostearílico. O álcool cetostearílico é uma mistura de alcoóis de ácidos graxos, em particular uma mistura de alcoóis cetílico e estearílico. Mais preferencialmente, o sistema emulsificante (essencialmente)consiste nessas combinações indicadas.[0016] More preferably in relation to the effects described above, the emulsifying system comprises a combination of macrogol glycerol monostearate, glycerol monostearate and a mixture of cetyl alcohol and stearyl alcohol (for example, with a minimum of 40.0% by weight of stearyl alcohol). Even more preferably, the emulsifying system comprises a combination of macrogol glycerol monostearate 20, glycerol monostearate 40-55 and cetostearyl alcohol. Cetostearyl alcohol is a mixture of fatty acid alcohols, in particular a mixture of cetyl and stearyl alcohols. More preferably, the emulsifying system (essentially) consists of these indicated combinations.

[0017] A emulsão óleo em água de acordo com a presente invenção pode conter os respectivos componentes do sistema emulsificante nas seguintes quantidades: 4,0 a 10,0% em peso, preferencialmente de 5,0 a 9,0% em peso, mais preferencialmente de 6,0 a 8,0% em peso, e ainda mais preferencialmente de 6,5 a 7,5% em peso do éster de ácido graxo de macrogolglicerol; 1,5 a 7,5% em peso, preferencialmente de 2,5 a 6,5% em peso, mais preferencialmente de 3,5 a 5,5% em peso, e ainda mais preferencialmente de 4,0 a 5,0% em peso de éster de ácido graxo glicerol; 5,0 a 11,0% em peso, preferencialmente de 6,0 a 10,0% em peso, mais preferencialmente de 7,0 a 9,0% em peso e ainda mais preferencialmente de 7,5 a 8,5% em peso de álcool graxo, com base no peso do total da emulsão, respectivamente. Ao aplicar essas faixas preferidas, a estabilidade, a aceitação e a eficácia cosméticas são melhoradas ainda mais.[0017] The oil-in-water emulsion according to the present invention may contain the respective components of the emulsifying system in the following amounts: 4.0 to 10.0% by weight, preferably 5.0 to 9.0% by weight, more preferably from 6.0 to 8.0% by weight, and even more preferably from 6.5 to 7.5% by weight of the macrogolglycerol fatty acid ester; 1.5 to 7.5% by weight, preferably from 2.5 to 6.5% by weight, more preferably from 3.5 to 5.5% by weight, and even more preferably from 4.0 to 5.0 % by weight glycerol fatty acid ester; 5.0 to 11.0% by weight, preferably 6.0 to 10.0% by weight, more preferably 7.0 to 9.0% by weight and even more preferably 7.5 to 8.5% in weight of fatty alcohol, based on the weight of the total emulsion, respectively. By applying these preferred ranges, cosmetic stability, acceptance and effectiveness are further improved.

[0018] O sistema emulsificante da emulsão de óleo em água de acordo com a presente invenção pode conter os respectivos componentes nas seguintes proporções: 21 a 51% em peso, preferencialmente de 26 a 46% em peso, mais preferencialmente de 31 a 41% em peso e, ainda mais preferencialmente de 33 a 38% em peso de éster de ácido graxo de macrogolglicerol; 8 a 38% em peso, preferencialmente de 13 a 33% em peso, mais preferencialmente de 18 a 28% em peso e ainda mais preferencialmente de 21 a 26% em peso de éster de ácido graxo de glicerol; 26 a 56% em peso, preferencialmente de 31 a 51% em peso, mais preferencialmente de 36 a 46% em peso e ainda mais preferencialmente de 38 a 44% em peso de álcool graxo (ou mistura de álcool graxo), com base no peso do sistema emulsificante, respectivamente. Ao aplicar estas razões preferidas, a estabilidade, a aceitação e a eficácia cosméticas são melhoradas ainda mais.[0018] The oil-in-water emulsion emulsifying system according to the present invention may contain the respective components in the following proportions: 21 to 51% by weight, preferably 26 to 46% by weight, more preferably 31 to 41% by weight and even more preferably from 33 to 38% by weight macrogolglycerol fatty acid ester; 8 to 38% by weight, preferably from 13 to 33% by weight, more preferably from 18 to 28% by weight and even more preferably from 21 to 26% by weight of glycerol fatty acid ester; 26 to 56% by weight, preferably from 31 to 51% by weight, more preferably from 36 to 46% by weight and even more preferably from 38 to 44% by weight of fatty alcohol (or mixture of fatty alcohol), based on the weight of the emulsifying system, respectively. By applying these preferred ratios, cosmetic stability, acceptance and efficacy are further improved.

[0019] A emulsão óleo em água da presente invenção pode ser usada como composição/medicamento farmacêutico, como dispositivo médico ou como composição cosmética, dependendo da indicação a ser tratada e dos respectivos requisitos regulatórios.[0019] The oil-in-water emulsion of the present invention can be used as a pharmaceutical composition/medicine, as a medical device or as a cosmetic composition, depending on the indication to be treated and the respective regulatory requirements.

[0020] As composições de acordo com a presente invenção podem conter excipientes cosméticos, farmacêutica/dermatologicamente aceitáveis conhecidos do versado na técnica. Isso inclui, além dos já mencionados acima, por exemplo, outros solventes, tais como solventes orgânicos, agentes gelificantes, tampões, detergentes, emulsificantes, solubilizantes, umectantes, cargas, bioadesivos, emolientes, conservantes, bactericidas, surfactantes, perfumes, espessantes, agentes amaciantes, amaciantes, agentes hidratantes, óleos, gorduras, ceras, água, alcoóis, polióis, polímeros, estabilizadores de espuma, agentes espumantes, agentes antiespumantes, agentes de revestimento capilar ou outros componentes adequados de uma preparação farmacêutica ou cosmética.[0020] The compositions according to the present invention may contain pharmaceutically/dermatologically acceptable cosmetic excipients known to those skilled in the art. This includes, in addition to those already mentioned above, for example, other solvents such as organic solvents, gelling agents, buffers, detergents, emulsifiers, solubilizers, humectants, fillers, bioadhesives, emollients, preservatives, bactericides, surfactants, perfumes, thickeners, softeners, softeners, moisturizing agents, oils, fats, waxes, water, alcohols, polyols, polymers, foam stabilizers, foaming agents, defoaming agents, hair coating agents or other suitable components of a pharmaceutical or cosmetic preparation.

[0021] Exemplos de bactericidas são ácidos orgânicos como ácido fórmico, ácido sórbico e ácido benzóico. Além disso, ésteres do ácido p-hidroxibenzóico, agentes liberadores de formaldeído como DMDM hidantoína, imidazolidinilureia ou metilcloroisotiazolinona, metilisotiazolinona, dibromodicianobutano, iodopropinilbutilcarbamido, fenoxietanol ou álcool benzílico podem ser usados como bactericidas.[0021] Examples of bactericides are organic acids such as formic acid, sorbic acid and benzoic acid. In addition, p-hydroxybenzoic acid esters, formaldehyde releasing agents such as DMDM hydantoin, imidazolidinylurea or methylchloroisothiazolinone, methylisothiazolinone, dibromodicyanobutane, iodopropynylbutylcarbamido, phenoxyethanol or benzyl alcohol can be used as bactericides.

[0022] Além disso, excipientes farmacêutica/dermatologicamente aceitáveis de acordo com a presente invenção podem ser substâncias inorgânicas ou orgânicas para administração tópica. O valor de pH da formulação pode ser estabilizado usando sistemas tampão que consistem em poliácidos e seus sais. Exemplos para esses poliácidos são ácido cítrico, ácido tartárico e ácido málico.[0022] Furthermore, pharmaceutically/dermatologically acceptable excipients according to the present invention may be inorganic or organic substances for topical administration. The pH value of the formulation can be stabilized using buffer systems consisting of polyacids and their salts. Examples for these polyacids are citric acid, tartaric acid, and malic acid.

[0023] Na presente invenção, a emulsão é preferencialmente uma composição dermatológica adequada para ser aplicada topicamente na pele de um mamífero. A forma da composição não é particularmente limitada. Em formas de realização preferidas, as composições estão na forma de loções, cremes, sprays, xampus, espumas ou compressas saturadas. De preferência, as mesmas podem ser aplicadas usando um distribuidor.[0023] In the present invention, the emulsion is preferably a dermatological composition suitable for being applied topically to the skin of a mammal. The form of the composition is not particularly limited. In preferred embodiments, the compositions are in the form of lotions, creams, sprays, shampoos, foams or saturated compresses. Preferably, they can be applied using a distributor.

[0024] Os distúrbios/indicações clínicas que podem ser tratados com a emulsão da invenção geralmente são todas indicações associadas à transpiração, em particular transpiração excessiva. Isso inclui hiper-hidrose primária e secundária, sudorese gustativa associada à síndrome de Frey, sudorese gustativa associada à neuropatia autonômica diabética e sudorese excessiva em geral. Em particular, as seguintes indicações podem ser tratadas de acordo com a presente invenção e estão associadas à dermatologia, por exemplo, nevo écrino, hiper-hidrose focal unilateral idiopática, deformidades vasculares, mixedema pretibial; associada à ginecologia, por exemplo, hiper-hidrose pós- menopáusica; iatrogênica, tal como associada aos medicamentos, nomeadamente metadona ou outros opiáceos, colinérgicos como galantamina, ISRS; associada à infecção, por exemplo, brucelose, HIV, malária crônica, hemograma completo, endocardite; associado à cirurgia, por exemplo, hiper-hidrose compensatória após simpatectomia; associada aos medicamentos, como diabetes (hiper-hidrose devido a neuropatia ou hipoglicemia), doenças endócrinas (acromegalia, feocromocitoma, hipertireoidismo, hipogonadismo, insulinoma, insuficiência cardíaca, obesidade); associado a neurologia, por exemplo, lesão central ou periférica, síndrome de Harlequin, síndrome de Horner, hiper-hidrose compensatória, síndrome de Ross, doença de Parkinson, polineuropatias; associada à oncologia, como carcinoide, linfoma, com diversas neoplasias; associada à ortopedia, por exemplo, hiper- hidrose do coto de amputação; associada à psiquiatria, por exemplo, transtorno de ansiedade, drogas psicotrópicas, fobia social.[0024] The clinical disorders/indications that can be treated with the emulsion of the invention are generally all indications associated with sweating, in particular excessive sweating. These include primary and secondary hyperhidrosis, gustatory sweating associated with Frey syndrome, gustatory sweating associated with diabetic autonomic neuropathy, and excessive sweating in general. In particular, the following indications can be treated in accordance with the present invention and are associated with dermatology, for example, eccrine nevus, idiopathic unilateral focal hyperhidrosis, vascular deformities, pretibial myxedema; associated with gynecology, for example, postmenopausal hyperhidrosis; iatrogenic, such as associated with medications, namely methadone or other opioids, cholinergics such as galantamine, SSRIs; associated with infection, e.g. brucellosis, HIV, chronic malaria, complete blood count, endocarditis; associated with surgery, for example, compensatory hyperhidrosis after sympathectomy; associated with medications, such as diabetes (hyperhidrosis due to neuropathy or hypoglycemia), endocrine diseases (acromegaly, pheochromocytoma, hyperthyroidism, hypogonadism, insulinoma, heart failure, obesity); associated with neurology, for example, central or peripheral lesion, Harlequin syndrome, Horner syndrome, compensatory hyperhidrosis, Ross syndrome, Parkinson's disease, polyneuropathies; associated with oncology, such as carcinoid, lymphoma, with various neoplasms; associated with orthopedics, for example, amputation stump hyperhidrosis; associated with psychiatry, for example, anxiety disorder, psychotropic drugs, social phobia.

[0025] O uso não terapêutico (cosmético)da emulsão de óleo em água da presente invenção inclui a aplicação tópica da emulsão na pele de um mamífero em indivíduos que sofrem de transpiração inconveniente (isto é, ambos incluindo transpiração comum e/ou transpiração excessiva).[0025] Non-therapeutic (cosmetic) use of the oil-in-water emulsion of the present invention includes topical application of the emulsion to the skin of a mammal in individuals suffering from inconvenient sweating (i.e., both including ordinary sweating and/or excessive sweating). ).

[0026] A emulsão ou composição da presente invenção é preferencialmente aplicada topicamente na pele de um mamífero. Os locais de aplicação típicos incluem a face (por exemplo, testa, queixo, pescoço e couro cabeludo), axilas, palmas das mãos, solas dos pés, parte de trás dos joelhos, tronco e virilha.[0026] The emulsion or composition of the present invention is preferably applied topically to the skin of a mammal. Typical application sites include the face (e.g. forehead, chin, neck and scalp), armpits, palms of the hands, soles of the feet, back of the knees, torso and groin.

[0027] A emulsão ou composição da presente invenção é preferencialmente aplicada topicamente na pele de um mamífero 1-4 vezes ao dia, mais preferencialmente 1-2 vezes ao dia, ainda mais preferencialmente 1 vez ao dia antes de dormir, mais preferencialmente 2-3 vezes por semana.[0027] The emulsion or composition of the present invention is preferably applied topically to the skin of a mammal 1-4 times a day, more preferably 1-2 times a day, even more preferably 1 time a day before bed, more preferably 2- 3 times a week.

[0028] Os exemplos a seguir mostram modalidades preferidas da invenção.[0028] The following examples show preferred embodiments of the invention.

Examples

[0029] Os exemplos a seguir foram preparados combinando os ingredientes indicados usando um misturador convencional (por exemplo, Becomix RW 320). Todos os ingredientes estão disponíveis comercialmente. O monoestearato de macrogolglicerol 20 também é conhecido como estearato de glicerila de polietileno glicol (PEG)-20. O monoestearato de glicerol 40-55 também é conhecido como monoestearato de glicerol 40-55% (Tipo II). O álcool cetostearílico é uma mistura dos alcoóis cetílico e estearílico. Exemplo de Preparação 1: Exemplo de Preparação 2: Exemplo de Preparação 3: [0029] The following examples were prepared by combining the indicated ingredients using a conventional mixer (for example, Becomix RW 320). All ingredients are commercially available. Macrogolglycerol 20 monostearate is also known as polyethylene glycol glyceryl stearate (PEG)-20. Glycerol monostearate 40-55 is also known as glycerol monostearate 40-55% (Type II). Cetostearyl alcohol is a mixture of cetyl and stearyl alcohols. Preparation Example 1: Preparation Example 2: Preparation Example 3:

[0030] Todos os Exemplos de Preparação exibiram uma boa estabilidade das emulsões O/W durante 24 meses durante o teste de estabilidade (estabilidade da emulsão em termos de separação de fases e em termos de estabilidade do ingrediente farmacêutico ativo (API)).[0030] All Preparation Examples exhibited good stability of the O/W emulsions for 24 months during the stability test (stability of the emulsion in terms of phase separation and in terms of stability of the active pharmaceutical ingredient (API)).

[0031] Uma preparação de formulação do Exemplo 1 e a formulação de placebo que foram armazenadas a 30°C/75% RH por 18 meses foram armazenadas a 5°C ou 50°C, respectivamente, por 3 dias. Posteriormente, as amostras foram avaliadas quanto aos parâmetros aparência macroscópica e microscópica, odor e viscosidade. Foi demonstrado que o armazenamento em curto espaço de tempo das formulações a 5°C ou 50°C não resultou em mudanças significativas de odor, aparência macroscópica e microscópica. Pequenas alterações na viscosidade foram observadas com valores dentro da especificação.[0031] A formulation preparation of Example 1 and the placebo formulation that were stored at 30°C/75% RH for 18 months were stored at 5°C or 50°C, respectively, for 3 days. Subsequently, the samples were evaluated for macroscopic and microscopic appearance, odor and viscosity parameters. It was demonstrated that short-term storage of the formulations at 5°C or 50°C did not result in significant changes in odor, macroscopic and microscopic appearance. Small changes in viscosity were observed with values within specification.

Example - Hyperhidrosis Treatment

[0032] As amostras de preparação de acordo com o presente pedido foram testadas em um ensaio clínico avaliando farmacocinética, tolerabilidade local e sistêmica e eficácia local de concentrações ascendentes de brometo de glicopirrônio (GPB)em uma formulação tópica, em um estudo duplo-cego controlado por placebo, em indivíduos com hiper- hidrose axilar.[0032] Preparation samples according to the present application were tested in a clinical trial evaluating pharmacokinetics, local and systemic tolerability and local efficacy of ascending concentrations of glycopyrronium bromide (GPB) in a topical formulation, in a double-blind study placebo-controlled trial in individuals with axillary hyperhidrosis.

[0033] Os Exemplos de Preparação 1 a 3 acima, contendo 0,5 a 2,0 em peso GPB foram avaliados quanto à sua eficácia no tratamento da hiper-hidrose. Eles foram aplicados topicamente uma vez ao dia por 14 dias na pele de pacientes que sofrem de hiper-hidrose.[0033] Preparation Examples 1 to 3 above, containing 0.5 to 2.0 by weight GPB were evaluated for their effectiveness in treating hyperhidrosis. They were applied topically once a day for 14 days to the skin of patients suffering from hyperhidrosis.

[0034] Resultados exemplificativos do Exemplo de Preparação 1 são os seguintes: A produção de suor após uma aplicação foi reduzida em até 80%. Além disso, a redução da produção de suor após 7 dias de tratamento no dia 8 foi de > 95%. No HDSS de quatro pontos (escala de gravidade da doença da hiper-hidrose), foi observada uma melhora de dois pontos para > 70% dos pacientes no dia 8 após 7 dias de tratamento. Uma eficácia tão alta de uma composição contendo apenas 1,0% em peso de GPB é evidência de uma taxa de liberação surpreendentemente aumentada de GPB a partir da emulsão O/W da presente invenção. Isso se deve ao fato de que era esperado que GPB, devido à sua propriedade hidrofílica e solubilidade significativa na água, proporcionasse uma taxa de liberação reduzida da fase aquosa contínua (externa)da emulsão O/W.[0034] Exemplary results from Preparation Example 1 are as follows: Sweat production after one application was reduced by up to 80%. Furthermore, the reduction in sweat production after 7 days of treatment on day 8 was >95%. On the four-point HDSS (hyperhidrosis disease severity scale), a two-point improvement was observed for >70% of patients on day 8 after 7 days of treatment. Such a high efficacy of a composition containing only 1.0% by weight of GPB is evidence of a surprisingly increased release rate of GPB from the O/W emulsion of the present invention. This is due to the fact that GPB, due to its hydrophilic property and significant solubility in water, was expected to provide a reduced release rate from the continuous (external) aqueous phase of the O/W emulsion.

[0035] Além da eficácia, a emulsão da presente invenção mostrou excelente tolerabilidade local e principalmente um efeito local. Além disso, a aceitação cosmética da emulsão O/W foi alta. A emulsão fornece características aprimoradas de cuidados com a pele, incluindo efeitos suavizante e hidratante.[0035] In addition to effectiveness, the emulsion of the present invention showed excellent local tolerability and mainly a local effect. Furthermore, the cosmetic acceptance of the O/W emulsion was high. The emulsion provides enhanced skin care characteristics, including softening and moisturizing effects.

Claims

1. Oil-in-water emulsion characterized by comprising: at least one glycopyrronium salt (GP) and an emulsifying system, wherein the emulsion comprises as the emulsifying system a combination of: macrogolglycerol monostearate, glycerol monostearate, and a mixture of alcohol cetyl and stearyl with a minimum of 40.0% by weight stearyl alcohol.

2. Oil-in-water emulsion, according to claim 1, characterized by comprising: a) a dispersed/internal oily phase; b) a continuous/external aqueous phase containing glycopyrronium salt (GP); and c) the emulsifying system.

3. Oil-in-water emulsion according to claim 1 or 2, characterized in that the GP salt is selected from the group consisting of GP bromide, GP acetate and GP tosylate.

4. Oil-in-water emulsion according to any one of claims 1 to 3, characterized by the fact that the GP salt is a racemic mixture of (3R)-3-[(2S)-(2-cyclopentyl-bromide) 2-hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium and (3S)-3-[(2R)-(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]-1,1- bromide dimethylpyrrolidinium or a racemic mixture of (3R)-3-[(2S)-(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium tosylate and (3S)-3-[ (2R)-(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium.

5. Oil-in-water emulsion according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the GP salt is contained in an amount of 0.05 to 5% by weight, preferably 0.1 to 3% by weight, more preferably 0.2 to 2% by weight, and even more preferably 0.5 to 1.5% by weight, based on the weight of the total emulsion.

6. Oil-in-water emulsion, according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the emulsifying system comprises a combination of: macrogolglycerol monostearate 20; glycerol monostearate 40-55; and cetostearyl alcohol.

7. Oil-in-water emulsion according to any one of claims 1 to 6, characterized in that it comprises: an amount of 4.0 to 10.0% by weight, preferably 5.0 to 9.0% by weight, more preferably from 6.0 to 8.0% by weight, and even more preferably from 6.5 to 7.5% by weight of macrogolglycerol monostearate; an amount of 1.5 to 7.5% by weight, preferably 2.5 to 6.5% by weight, more preferably 3.5 to 5.5% by weight, and even more preferably 4.0 to 5.0% by weight glycerol monostearate; and an amount of 5.0 to 11.0% by weight, preferably 6.0 to 10.0% by weight, more preferably 7.0 to 9.0% by weight, and even more preferably 7.5 to 8.5% by weight of the mixture of cetyl and stearyl alcohols, based on the weight of the total emulsion, respectively.

8. Oil-in-water emulsion according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the emulsifying system comprises: an amount of 21 to 51% by weight, preferably 26 to 46% by weight, more preferably of 31 to 41% by weight, and even more preferably 33 to 38% by weight, macrogolglycerol monostearate; an amount of 8 to 38% by weight, preferably 13 to 33% by weight, more preferably 18 to 28% by weight, and even more preferably 21 to 26% by weight of glycerol monostearate; and an amount of 26 to 56% by weight, preferably 31 to 51% by weight, more preferably 36 to 46% by weight, and even more preferably 38 to 44% by weight of the mixture of cetyl and stearyl alcohols, with based on the weight of the emulsifying system.

9. Oil-in-water emulsion according to any one of claims 1 to 8, characterized in that it is for use as a medicine.

10. Oil-in-water emulsion according to claim 9, characterized in that it is for use in the treatment of a clinical disorder selected from the group consisting of primary and secondary hyperhidrosis, gustatory sweating associated with Frey's Syndrome, gustatory sweating associated with autonomic neuropathy diabetic and excessive sweating.

11. Oil-in-water emulsion according to claim 9 or 10, characterized in that the emulsion is applied topically to the skin of a mammal, preferably 1 to 4 times a day, more preferably 1 to 2 times a day, further more preferably 1 time per day before bed, more preferably 2 to 3 times per week.

12. Pharmaceutical composition characterized by comprising the oil-in-water emulsion, as defined in any one of claims 1 to 8, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

13. Cosmetic composition characterized by comprising the oil-in-water emulsion, as defined in any one of claims 1 to 8, and one or more cosmetically acceptable excipients.

14. Non-therapeutic use of the oil-in-water emulsion, as defined in any one of claims 1 to 8, characterized in that it is as a cosmetic, preferably for topical application to the skin of a mammal, in particular to reduce sweating in individuals suffering from common sweating and/or excessive sweating.