JP2018141753A - 異常検出装置、異常検出方法及び異常検出プログラム - Google Patents
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Abstract
Description
る方法、又はコンピュータに実行させるプログラムとして提供することができる。該プログラムはネットワーク上で実行されるようにすることも可能である。また、当該プログラムを保持する記録媒体を提供するようにしてもよい。
ことができる。
図1は、本実施形態に係る測定装置の一例を示す斜視図である。測定装置1は、チップホルダ11と、電位計測装置12と、モニタ13と、機械学習装置14とを備える。チップホルダ11には、細胞群から細胞外電位を測定するための複数の電極を備えるチップ111が載置される。細胞は、細胞外電位が取得できるものであれば良く、神経細胞や筋肉細胞(例えば、心筋細胞)等が挙げられる。電位計測装置12は、内蔵するアンプによってチップ111の電極を介して測定される電位を増幅し、増幅された電位と、所定の基準電位(グラウンド電位)との差を計測する。また、電位計測装置12によって計測された電位の値は機械学習装置14へ出力され、機械学習装置14は測定された電位の値を記録する。このとき、複数の電極の各々で測定された電位は、同期をとって処理できるよう、例えば測定時刻と関連付けて記録される。また、機械学習装置14は、DNN(Deep Neural Network)を利用して測定データから電位の変化の特徴を学習したり、特徴を学習し
て生成した予測モデルを用いて測定データから将来的な電位の変化を予測する。すなわち、機械学習装置14は、異常検出処理における基準(「標準」とも呼ぶ)として用いる、任意の状態の細胞群から測定された電位の変化の特徴を学習する。本実施形態では、細胞群に対し外的な刺激のない正常時の電位変化を「基準データ」とし、当該基準データの特
徴を学習させる。なお、外的な刺激とは、例えば物理的、電気的又は化学的な刺激をいうものとする。なお、候補試料を適用する場合、候補試料の適用前後にわたる一連の細胞外電位のデータのうち、候補試料の適用前のデータを基準データとしてもよい。また、候補試料を溶解させるための溶媒又は複数の試料又は外的刺激を適用する場合、評価する試料や刺激以外を適用した外的刺激のあるデータを基準データとして扱うようにしてもよい。また、機械学習装置14は、ユーザが上述した基準と対比させる、何らかの状態の細胞群から測定された電位の値と、上述のモデルに基づいて予測された予測値とを比較する。機械学習装置14は、例えば何らかの候補試料を適用した細胞群の細胞外電位の値と予測モデルとを用いて予測値を算出すると共に、予測値と細胞外電位の実測値との差分に基づいて、基準データとは異なる変化を検出する。モニタ13は、測定された細胞外電位の値や予測値、これらの差分に関する情報、検出された異常値等を適宜表示する。
ータは、ユーザが上述した基準データと対比させるための、任意の状態の細胞の細胞外電位の値である。なお、試験データについては、適用した候補試料を特定するための識別情報及び当該候補試料を適用した時点を示す情報を併せて保持しているものとする。
呼ぶ)、逆畳み込み(デコンボリューション)レイヤ(「逆畳み込み層」、「逆畳み込みNN」とも呼ぶ)を用いる。そして、1つの電極で測定される電位データ若しくは複数の電極で測定される電極ごとの電位データ、又は複数の電極の少なくとも一部で測定される電位データの経時的変化の特徴量を算出したり、複数の電極の少なくとも一部で測定される、同時期の電位の共時的変化の特徴量を算出する。学習処理部1422は、電位データ記憶部141が保持している教師値とNNによって出力される特徴量との差に基づいて、NNの各層において適用される係数の値を更新する。
図5は、コンピュータの一例を示す装置構成図である。機械学習装置14は、例えば図5に示すようなコンピュータである。図5に示すコンピュータ1000は、CPU(Central Processing Unit)1001、主記憶装置1002、補助記憶装置1003、通信I
F(Interface)1004、入出力IF(Interface)1005、ドライブ装置1006、通信バス1007を備えている。CPU1001は、プログラム(「ソフトウェア」又は「アプリケーション」とも呼ぶ)を実行することにより本実施の形態に係る処理等を行う。主記憶装置1002は、CPU1001が読み出したプログラムやデータをキャッシュしたり、CPUの作業領域を展開したりする。主記憶装置は、具体的には、RAM(Random Access Memory)やROM(Read Only Memory)等である。補助記憶装置1003は、CPU1001により実行されるプログラムや、本実施の形態で用いる設定情報などを記憶する。補助記憶装置1003は、具体的には、HDD(Hard-disk Drive)やSSD(Solid State Drive)、フラッシュメモリ等である。主記憶装置1002や補助記憶装置1003は、電位データ記憶部141、予測モデル記憶部143及び予測結果記憶部145
として働く。なお、説明の便宜上、図3では複数の記憶部を示したが、物理的には1つの記憶装置でも複数の記憶装置でもよい。通信IF1004は、他のコンピュータとの間でデータを送受信する。機械学習装置14は、通信IF1004を介して接続された図示していないコンピュータから電位データ受信するようにしてもよい。通信IF1004は、具体的には、有線又は無線のネットワークカード等である。入出力IF1005は、入出力装置と接続され、ユーザから入力を受け付けたり、ユーザへ情報を出力したりする。入出力装置は、具体的には、キーボード、マウス、ディスプレイ、タッチパネル等である。ドライブ装置1006は、磁気ディスク、光磁気ディスク、光ディスク等の記憶媒体に記録されたデータを読み出したり、記憶媒体にデータを書き込んだりする。そして、以上のような構成要素が、通信バス1007で接続されている。なお、これらの構成要素はそれぞれ複数設けられていてもよいし、一部の構成要素(例えば、ドライブ装置1006)を設けないようにしてもよい。また、入出力装置がコンピュータと一体に構成されていてもよい。また、ドライブ装置1006で読み取り可能な可搬性の記憶媒体や、フラッシュメモリのような可搬性の補助記憶装置1003、通信IF1004などを介して、本実施の形態で実行されるプログラムが提供されるようにしてもよい。そして、CPU1001がプログラムを実行することにより、上記のようなコンピュータを図3に示した機械学習装置14として働かせる。
図6は、測定装置1が実行する機械学習処理の一例を示す処理フロー図である。測定装置1は、まず、電位データのうち訓練データを用いて学習段階の処理を行う(S1)。本ステップでは、後述する構成のNN及び所定の係数を用いて、電位データに対し所定区間ごとに前段の区間の電位の値に基づいて予測値を算出すると共に、算出された予測値と当該区間の実測値との差分の大きさに基づいて係数を更新する処理を繰り返す。具体的には、予測値と実測値との差分の二乗値の総和が小さくなるようなパラメータを求める。
図9は、複数の層(「レイヤ」とも呼ぶ)を含むNNの構成の一例を示す図である。図9のNNは、測定された電位の値が入力される入力層と予測結果を示す出力層との間で、複数の変換処理が行われる。入力層と出力層との間に存在するN1〜N5の構成及び処理を中間層と呼ぶ。また、図3に示した機械学習装置14の機械学習部142及び予測処理
部144は、図6に示したS1〜S3の各々において、図9に示すNNを繰り返し利用し、処理を行う。
態では、測定電極1111ごと且つ区間ごとに、測定値に対して畳み込みレイヤによる処理を行うことにより、波形の傾きやピークの大きさ等、各電極で測定される電位の値の区間内における経時的変化の特徴量を算出することができる。
y=Wx+b ・・・(1)
ここで、Wは重み係数であり、xの要素数×yの要素数の行列で表される。また、bはバイアス項であり、yと同数のベクトルで表すことができる。N2によっても、各電極で測定される電位の値の区間ごとの特徴量を算出することができる。
部の電極又は全電極の特徴値となる。したがって、N3により、細胞群の少なくとも一部において同時期に発生した電位の変動パターンの共時的特徴量を算出することができる。細胞の電位の変動は広範囲の細胞群において一斉に起こる傾向もあるため、特に全電極のように複数の電極で同時期に発生した電位の変動の特徴を学習することで予測の精度を向上させることができる。
なお、複数の電極を備えるチップ111を用いる場合、細胞外電位の値は化合物の適用前において、短期間における電位の急激な上昇及び下降として表れる細胞電位の変動が測定された電極を用いて図6の処理を行うようにしてもよい。このような電極を採用することにより、異常検出の精度を向上させることができる。
本実施形態によれば、細胞外電位の基準時の値の変動パターンを学習することにより、基準時の電位の値を予測することができるようになる。また、予測値と実測値との差に基づいて、基準とは異なる電位の変動パターンを検出することができるようになる。特に、既知の異常時における電位の変化の特徴を検出するのではなく、基準時における予測値との差によって異常を検出するため、未知の異常を検出することができる。したがって、例
えば創薬スクリーニングのような場面において、細胞群に与える影響が未知の候補試料による細胞群への影響の一次的な評価に好適に用いることができる。
図12は、ラットの神経細胞に対して化合物(候補試料)を適用した場合の結果を示す表である。本実施例では、ラットの初代培養細胞(Cell)である皮質神経細胞(Cortex)及び海馬神経細胞(Hippocampus)に対し、候補試料として興奮性の化合物(Compound)
である4−アミノピリジン(4-AP)、アスピリン(Aspirin)、ギャバジン(Gabazine)
、ピクロトキシン(Picrotoxin)、テオフィリン(Theophylline)、及び抑制性の化合物であるトリアゾラム(Triazolam)を適用した。各サンプルは、それぞれ適用前(Before
)、溶媒(DMSO:Dimethyl sulfoxide)のみを適用したとき、段階的に化合物の濃度を上げて適用したとき(Drug Low〜Drug High)、最後にテトロドトキシン(TTX:Tetrodotoxin)を適用したときの細胞外電位の値を適用後直ちに10分間ずつ測定した。溶媒の適用は溶媒による影響の評価を確認する為に行った。テトロドトキシンの適用は神経細胞の発火を抑え、ホワイトノイズ等を確認するために行った。また、基準時の電位の変化を示す値として、各サンプルそれぞれの化合物の適用前の区間のデータを学習させたそれぞれの予測モデルを生成した。(図6:S1)。なお、上述した所定の区間を2000ミリ秒とし、電位の値のサンプリング間隔は0.05ミリ秒とした。また、生成した予測モデルと化合物の適用前の区間のデータとを用いて予測の精度を評価し、一定の精度で細胞外電位の値を予測できることを確認した(図6:S2)。そして、生成した予測モデルによる予測値と、化合物の適用前後の実測値との差に基づいて、各化合物の影響を評価した(図6:S3)。
NNの構造は、図9に示した例には限定されない。上述したNNは、入力層と出力層との間に1層以上の中間層を備えているが、層の数や、各層に属するユニットの数等は、適宜変更することができる。また、図9に示したレイヤのうち、一部のレイヤによってNNを構成するようにしてもよいし、レイヤの順序を入れ替えるようにしてもよい。
て変換後の特徴量を算出するようにしてもよく、またこれらのレイヤを複数段階繰り返すようにしてもよい。
また、図9に示した入力層、畳み込みレイヤ、全結合レイヤ、出力層からなる畳み込みNNを採用するようにしてもよい。この場合、例えば、同一の電極における同一の区間内において図10に示したような畳み込みレイヤの処理を行う。また、電極ごと且つ区間ごとに、畳み込みレイヤの出力値を入力値xとし、後続の区間における電位の予測値を出力値yとして全結合レイヤの処理を行う。なお、入力層の値及び出力層の値は、上述した実施形態と同様である。また、畳み込みレイヤ、全結合レイヤは、それぞれ図10、図11に示した構成を複数段階繰り返す構成としてもよい。また、畳み込みレイヤ、全結合レイヤは、異なる電極によって同時期に測定された複数の電位の値又はこれに基づく特徴量を用いて変換後の特徴量を算出するようにしてもよいし、同一の電極によって所定の期間内における異なる時点に測定された複数の電位の値又はこれに基づく特徴量を用いて変換後の特徴量を算出するようにしてもよく、またこれらのレイヤを複数段階繰り返すようにしてもよい。
また、図9に示した入力層、畳み込みレイヤ、出力層からなる畳み込みNNを採用するようにしてもよい。この場合、例えば、同一の電極における同一の区間内において図10に示したような畳み込みレイヤの処理を行う。なお、入力層の値及び出力層の値は、上述した実施形態と同様である。また、畳み込みレイヤは、図10に示した構成を複数段階繰り返す構成としてもよい。また、畳み込みレイヤは、異なる電極によって同時期に測定された複数の電位の値又はこれに基づく特徴量を用いて変換後の特徴量を算出するようにしてもよいし、同一の電極によって所定の期間内における異なる時点に測定された複数の電位の値又はこれに基づく特徴量を用いて変換後の特徴量を算出するようにしてもよく、またこれらのレイヤを複数段階繰り返すようにしてもよい。
また、上述した変形例1〜3に対し、出力層の前に逆畳み込みレイヤを追加した畳み込みNNを採用するようにしてもよい。この場合、例えば、同一の電極における同一の区間内に測定された電位の値に基づく特徴量に対し、上述した逆畳み込みレイヤの処理を行う。また、逆畳み込みレイヤを複数段階繰り返す構成としてもよい。なお、逆畳み込みレイヤは、異なる電極によって同時期に測定された複数の電位の値に基づく特徴量を用いて変換後の特徴量又は予測値を算出するようにしてもよいし、同一の電極によって所定の期間内における異なる時点に測定された複数の電位の値に基づく特徴量を用いて変換後の特徴量又は予測値を算出するようにしてもよく、またこれらのレイヤを組み合わせて複数段階繰り返すようにしてもよい。
また、上述の実施形態では、ある期間の電位の変化に対し、後の期間の電位の変化を教師値として学習を行った。すなわち、例えば図13Aに示すように、学習元の期間(「第1の期間」とも呼ぶ)の電位の値を入力として、学習対象期間(「第2の期間」とも呼ぶ)の電位の値が出力されるように、2つの期間をスライドさせながら機械学習を行う。なお、運用段階においては、第1の期間に対応する予測元の期間(「第3の期間」とも呼ぶ)の電位の値を入力として、第2の期間に対応する予測対象期間(「第4の期間」とも呼ぶ)の電位の予測値を出力することができるようになる。しかしながら、学習(予測)元期間と学習(予測)対象期間との前後関係及び期間の長さは、上述の実施形態には限定されず、ある期間の電位の変化に対し、別の期間の電位の変化を学習及び予測することができる。
また、上述の実施例では神経細胞の細胞外電位の値について学習及び予測を行ったが、神経細胞に限らず細胞外電位の値について学習及び予測を行うことができる。例えば、筋肉細胞(例えば、心筋細胞)についても、上述の測定装置によって細胞外電位の値を測定することができ、神経細胞の場合と同様に細胞外電位の値の変化を学習及び予測するとともに異常を検出することができる。すなわち、細胞外電位を測定できる様々な細胞を対象
として所定の標準とは異なる異常な電位の変化を検出することができる。
本発明は、上述した処理を実行するコンピュータプログラムや、当該プログラムを記録した、コンピュータ読み取り可能な記録媒体を含む。当該プログラムが記録された記録媒体は、プログラムをコンピュータに実行させることにより、上述の処理が可能となる。
11 :チップホルダ
111 :チップ
1111 :測定電極
1112 :参照電極
1113 :配線
12 :電位計測装置
13 :モニタ
14 :機械学習装置
141 :電位データ記憶部
142 :機械学習部
1421 :特徴量算出部
1422 :学習処理部
143 :予測モデル記憶部
144 :予測処理部
145 :予測結果記憶部
146 :検証処理部
147 :異常検出部
Claims (8)
- 異常検出において標準とする細胞外電位の経時変化を表すデータについて、第1の期間に測定された電位の値と、前記第1の期間とは別の第2の期間に測定された電位の値との関係を、前記第1の期間及び第2の期間を変更させながら学習して生成した予測モデルを用いて、前記標準と対比させる細胞外電位の経時変化を表すデータのうち前記第1の期間に対応する第3の期間に測定された電位の値に基づいて前記第2の期間に対応する第4の期間に測定される電位の予測値を求める予測処理部と、
前記第4の期間において測定された電位の実測値と、前記予測値との差に基づいて、当該差の大きさに応じた指標値を算出する異常検出部と、
を備える異常検出装置。 - 前記予測処理部は、前記第3の期間に測定された電位の値又はこれに基づく特徴量を入力とし、入力側の全ノードが出力側の全ノードと結合された全結合層及び各結合に関連付けられた所定の係数に基づいて前記第4の期間に測定される電位の特徴量又は予測値を求める
請求項1に記載の異常検出装置。 - 前記予測処理部は、前記第3の期間に測定された電位の値又はこれに基づく特徴量を入力として、所定の畳み込みニューラルネットワークにより前記第4の期間に測定される電位の特徴量又は予測値を求める
請求項1又は2に記載の異常検出装置。 - 前記予測処理部は、前記第3の期間に測定された電位の値に基づく特徴量を入力とし、所定のデコンボリューショナルニューラルネットワークにより前記第4の期間に測定される電位の予測値を求める
請求項1から3のいずれか一項に記載の異常検出装置。 - 前記細胞外電位の値は、細胞に接するように配置される複数の電極を介して測定され、前記予測処理部は異なる電極によって同時期に測定された複数の前記電位の値又はこれに基づく特徴量を用いて、前記電位の予測値を求める
請求項1から4のいずれか一項に記載の異常検出装置。 - 前記細胞外電位の値は、細胞に接するように配置される1又は複数の電極を介して測定され、前記予測処理部は、同一の電極によって前記第3の期間内における異なる時点に測定された複数の前記電位の値又はこれに基づく特徴量を用いて、前記電位の予測値を求める
請求項1から4のいずれか一項に記載の異常検出装置。 - コンピュータが、
異常検出において標準とする細胞外電位の経時変化を表すデータについて、第1の期間に測定された電位の値と、前記第1の期間とは別の第2の期間に測定された電位の値との関係を、前記第1の期間及び第2の期間を変更させながら学習して生成した予測モデルを用いて、前記標準と対比させる細胞外電位の経時変化を表すデータのうち前記第1の期間に対応する第3の期間に測定された電位の値に基づいて前記第2の期間に対応する第4の期間に測定される電位の予測値を求め、
前記第4の期間において測定された電位の実測値と、前記予測値との差に基づいて、当該差の大きさに応じた指標値を算出する、
異常検出方法。 - 異常検出において標準とする細胞外電位の経時変化を表すデータについて、第1の期間に測定された電位の値と、前記第1の期間とは別の第2の期間に測定された電位の値との関係を、前記第1の期間及び第2の期間を変更させながら学習して生成した予測モデルを用いて、前記標準と対比させる細胞外電位の経時変化を表すデータのうち前記第1の期間に対応する第3の期間に測定された電位の値に基づいて前記第2の期間に対応する第4の期間に測定される電位の予測値を求め、
前記第4の期間において測定された電位の実測値と、前記予測値との差に基づいて、当該差の大きさに応じた指標値を算出する
処理をコンピュータに実行させる異常検出プログラム。
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