JP2018100269A - Trpm8阻害薬 - Google Patents
Trpm8阻害薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018100269A JP2018100269A JP2017243314A JP2017243314A JP2018100269A JP 2018100269 A JP2018100269 A JP 2018100269A JP 2017243314 A JP2017243314 A JP 2017243314A JP 2017243314 A JP2017243314 A JP 2017243314A JP 2018100269 A JP2018100269 A JP 2018100269A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- added
- alkyl
- mixture
- ethyl acetate
- stirred
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 102000003610 TRPM8 Human genes 0.000 title abstract description 34
- 101150111302 Trpm8 gene Proteins 0.000 title abstract description 34
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 128
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 217
- -1 hydroxy, amino, formyl Chemical group 0.000 claims description 166
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 64
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 34
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N carbonazidic acid Chemical compound OC(=O)N=[N+]=[N-] JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 883
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 360
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 292
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 290
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 282
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 241
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 213
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 207
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 199
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 167
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 153
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 152
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- 239000000047 product Substances 0.000 description 136
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 134
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 127
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 104
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 98
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 95
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 92
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 68
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 44
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 39
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 38
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 38
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 33
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 32
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 22
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 22
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 22
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 22
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N benzoic acid n-propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 16
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical group [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- XSIFPSYPOVKYCO-UHFFFAOYSA-N benzoic acid butyl ester Natural products CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 XSIFPSYPOVKYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 9
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 8
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 7
- 206010071289 Lower urinary tract symptoms Diseases 0.000 description 7
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 7
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 6
- PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=NC=CC=N1 PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 6
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 6
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 6
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RCEFMOGVOYEGJN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyphenyl)-6-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyrimidin-2-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1C(=O)NC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC1 RCEFMOGVOYEGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010567 reverse phase preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- KMODKKCXWFNEIK-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=N1 KMODKKCXWFNEIK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMTJDRBHHBYYJS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)-1-(methoxymethyl)-5-phenylpyrazole Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1)C1=CC=CC=C1)COC RMTJDRBHHBYYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGWCJTNWUFFGFH-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropanal Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC=O WGWCJTNWUFFGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOHFYNOPRMXBHL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromophenyl)-1-(methoxymethyl)-3-phenylpyrazole Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1)C=1N(N=C(C=1)C1=CC=CC=C1)COC YOHFYNOPRMXBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVEPCFQLYFMSMK-CRSFEPEASA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](\C=N\[S@](=O)C(C)(C)C)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](\C=N\[S@](=O)C(C)(C)C)OC OVEPCFQLYFMSMK-CRSFEPEASA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010011796 Cystitis interstitial Diseases 0.000 description 3
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000027545 TRPM Human genes 0.000 description 3
- 108091008847 TRPM Proteins 0.000 description 3
- YOYJHJMRYRBBRO-IDKBZEPQSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC\C=N\[S@](=O)C(C)(C)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC\C=N\[S@](=O)C(C)(C)C YOYJHJMRYRBBRO-IDKBZEPQSA-N 0.000 description 3
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- UGZBFCCHLUWCQI-ZCFIWIBFSA-N methyl (2s)-3-iodo-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](CI)NC(=O)OC(C)(C)C UGZBFCCHLUWCQI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HSGZNJYVDMRTKS-GFCCVEGCSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-[methoxy(methyl)amino]-1-oxo-3-pyridin-2-ylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(=O)N(C)OC)CC1=CC=CC=N1 HSGZNJYVDMRTKS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- GYWHPULLAAZCJG-LRFDDAOPSA-N (ne)-n-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)\N=C\CO[Si](C)(C)C(C)(C)C GYWHPULLAAZCJG-LRFDDAOPSA-N 0.000 description 2
- YOYJHJMRYRBBRO-SHRNQRGKSA-N (ne)-n-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](=O)\N=C\CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C YOYJHJMRYRBBRO-SHRNQRGKSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXSWHQGIEKUBAS-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C#C)C=C1 QXSWHQGIEKUBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=N1 BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCBr JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOBNTOEOHTOIZ-RKDXNWHRSA-N C(C)(C)(C)OC(N[C@H](CI)[C@@H]1OC(OC1)(C)C)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N[C@H](CI)[C@@H]1OC(OC1)(C)C)=O GNOBNTOEOHTOIZ-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- KRPVWHARZPZRQK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=NC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)OC(C(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=NC=CC=C1)=O KRPVWHARZPZRQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMWHTSZOHYNDDF-NORZDRCHSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(NC(COCC1=CC=CC=C1)C=N[S@](=O)C(C)(C)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(NC(COCC1=CC=CC=C1)C=N[S@](=O)C(C)(C)C)=O MMWHTSZOHYNDDF-NORZDRCHSA-N 0.000 description 2
- MMWHTSZOHYNDDF-AFJIDDCJSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@H](COCC1=CC=CC=C1)C=N[S@](=O)C(C)(C)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@H](COCC1=CC=CC=C1)C=N[S@](=O)C(C)(C)C)=O MMWHTSZOHYNDDF-AFJIDDCJSA-N 0.000 description 2
- UHFHQZATDYFDSJ-SIVKAIQJSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](C(C1=NC=CC=C1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)N[S@](=O)C(C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](C(C1=NC=CC=C1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)N[S@](=O)C(C)(C)C UHFHQZATDYFDSJ-SIVKAIQJSA-N 0.000 description 2
- YUSAAFKCYZIVLW-GUMCSFBFSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](\C=N\[S@](=O)C(C)(C)C)OCC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](\C=N\[S@](=O)C(C)(C)C)OCC YUSAAFKCYZIVLW-GUMCSFBFSA-N 0.000 description 2
- MBZSZDPFIFXHJD-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC(C1=C(C=CC=C1)C=1N(N=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O Chemical compound C(CC)OC(C1=C(C=CC=C1)C=1N(N=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O MBZSZDPFIFXHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVJNSQOMIHBXRL-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OC(C1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1Br)C1=CC=CC=C1)COC)=O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O Chemical compound C(CCC)OC(C1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1Br)C1=CC=CC=C1)COC)=O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O KVJNSQOMIHBXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLISULTYQJPWQX-UHFFFAOYSA-N COC(C1=C(C(=CC=C1)C)C#C)=O Chemical compound COC(C1=C(C(=CC=C1)C)C#C)=O VLISULTYQJPWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOMVSYYMHVKOBC-QRPNPIFTSA-N Cl.N[C@@H](CCO)CC1=NC=CC=C1 Chemical compound Cl.N[C@@H](CCO)CC1=NC=CC=C1 UOMVSYYMHVKOBC-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 description 2
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 description 2
- DMEPDNFRHUGNPT-UHFFFAOYSA-N [5-(diethylamino)-2-methylpent-3-yn-2-yl] 2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OC(C)(C)C#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 DMEPDNFRHUGNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEQUKNOBWNFTRF-FBLTXCAQSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC([C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N[S@](=O)C(C)(C)C)C1=NC=CC=C1 Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC([C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N[S@](=O)C(C)(C)C)C1=NC=CC=C1 XEQUKNOBWNFTRF-FBLTXCAQSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- ZDVHQYVXWOYBEH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane hexane Chemical compound CCCCCC.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C ZDVHQYVXWOYBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- FVZKEPRDKJUCJR-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[1-(methoxymethyl)-5-phenylpyrazol-3-yl]benzoate Chemical compound C(CCC)OC(C1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1)C1=CC=CC=C1)COC)=O FVZKEPRDKJUCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036453 micturition reflex Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126569 noradrenaline reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229950000334 temiverine Drugs 0.000 description 2
- OYXRAJQQRHZBEK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-(pyridin-2-ylmethoxy)silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=CC=N1 OYXRAJQQRHZBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229940126158 β3 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- UNVDWLOVAOOSQC-SECBINFHSA-N (2R)-2-(methylamino)-3-pyridin-2-ylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@@H](CO)CC1=NC=CC=C1 UNVDWLOVAOOSQC-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- BOOMWZPUZQWOES-NSHDSACASA-N (2R)-2-methoxy-3-phenylmethoxypropanal Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](C=O)OC BOOMWZPUZQWOES-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MKKQIGWFSYHHFK-NDXYWBNTSA-N (2R,3S)-3,4-dimethoxy-1-pyridin-2-ylbutan-2-amine hydrochloride Chemical compound Cl.COC[C@@H](OC)[C@H](N)Cc1ccccn1 MKKQIGWFSYHHFK-NDXYWBNTSA-N 0.000 description 1
- JJIDHCDEPQMQCS-QZTJIDSGSA-N (2R,3S)-3-ethoxy-4-phenylmethoxy-1-pyridin-2-ylbutan-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H]([C@@H](CC1=NC=CC=C1)N)OCC JJIDHCDEPQMQCS-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- FCOYJKVUSLARSN-GHMZBOCLSA-N (2S,3R)-3-amino-1-ethoxy-4-pyridin-2-ylbutan-2-ol Chemical compound N[C@@H]([C@@H](COCC)O)CC1=NC=CC=C1 FCOYJKVUSLARSN-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- AHDUYNCHBZWAPA-RKDXNWHRSA-N (2S,3R)-3-amino-4-pyridin-2-ylbutane-1,2-diol Chemical compound N[C@@H]([C@@H](CO)O)CC1=NC=CC=C1 AHDUYNCHBZWAPA-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- QNYBOILAKBSWFG-JTQLQIEISA-N (2r)-2-(phenylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound C([C@@H]1OC1)OCC1=CC=CC=C1 QNYBOILAKBSWFG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IVKMLPKBZQTAMQ-ZCFIWIBFSA-N (2r)-3-cyano-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC#N IVKMLPKBZQTAMQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- LWCIBYRXSHRIAP-JTQLQIEISA-N (2s)-3-phenylmethoxypropane-1,2-diol Chemical compound OC[C@H](O)COCC1=CC=CC=C1 LWCIBYRXSHRIAP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PHJDCONJXLIIPW-QMMMGPOBSA-N (2s)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C PHJDCONJXLIIPW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WFPSMPYVXFVVFA-LURJTMIESA-N (2s)-4-methoxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C WFPSMPYVXFVVFA-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- XWBQHRRVQXPAJJ-SECBINFHSA-N (3R)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-pyrimidin-2-ylbutanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)CC1=NC=CC=N1 XWBQHRRVQXPAJJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- AFIKGLAMEXCVAN-VIFPVBQESA-N (3s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybutanal Chemical compound O=CC[C@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C AFIKGLAMEXCVAN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YUZORPINVXQYOB-VIFPVBQESA-N (4S)-4-amino-5-pyridin-2-ylpentan-1-ol Chemical compound N[C@@H](CCCO)CC1=NC=CC=C1 YUZORPINVXQYOB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBFDSKSLTCMIPB-GFCCVEGCSA-N (4r)-2,2-dimethyl-4-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@H]1COCC1=CC=CC=C1 DBFDSKSLTCMIPB-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- OJNGCYYEONTWOP-AVKMBADPSA-N (R)-N-[(2R,3S)-1,3-dimethoxy-4-phenylmethoxy-1-pyridin-2-ylbutan-2-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H]([C@@H](C(C1=NC=CC=C1)OC)N[S@](=O)C(C)(C)C)OC OJNGCYYEONTWOP-AVKMBADPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MPNNCKDNMIHUIY-RKCSUWQLSA-N (ne)-2-methyl-n-(2-phenylmethoxyethylidene)propane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)\N=C\COCC1=CC=CC=C1 MPNNCKDNMIHUIY-RKCSUWQLSA-N 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDOYUFNRDGYGU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethynylbenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C#C RVDOYUFNRDGYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGYXKRGMSUHYCY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1Br KGYXKRGMSUHYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 1-butane boronic acid Chemical compound CCCCB(O)O QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Cl)=C(C)C GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLNUVAIYEOLXRN-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1C#C YLNUVAIYEOLXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMEOVHKKRMLNBM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4,6-trimethylpyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC(C)=[N+](F)C(C)=C1 JMEOVHKKRMLNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- YDYNSAUGVGAOLO-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1C=O YDYNSAUGVGAOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SREXEJWBJLGJAK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(methoxymethyl)-4-methyl-5-phenylpyrazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound COCN1N=C(C(=C1C1=CC=CC=C1)C)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1 SREXEJWBJLGJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAYNURTFILXCR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(methoxymethyl)-5-phenylpyrazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound COCN1N=C(C=C1C1=CC=CC=C1)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1 ISAYNURTFILXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYBXCGUWXFRFRI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methoxymethyl)-5-phenylpyrazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound COCN1N=C(C=C1C1=C(C(=O)O)C=CC=C1)C1=CC=CC=C1 PYBXCGUWXFRFRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNQVRFUQDYTCQR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-fluorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzoic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1 KNQVRFUQDYTCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQUWVTVZTSIMNM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-1-(methoxymethyl)-5-phenylpyrazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound COCN1N=C(C(Cl)=C1C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)C(O)=O GQUWVTVZTSIMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJLBTXPELHNQX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-(4-fluorophenyl)-1-(methoxymethyl)pyrazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=NN1COC)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1)Cl UBJLBTXPELHNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COBZQVDNSQMPOB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-ethenyl-1-(methoxymethyl)-5-phenylpyrazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound COCN1N=C(C(=C1C1=CC=CC=C1)C=C)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1 COBZQVDNSQMPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYFBYXKZTUFQML-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-fluorophenyl)-1-(methoxymethyl)-4-methylpyrazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=NN1COC)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1)C UYFBYXKZTUFQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTKFVWBLBSKNPT-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-fluorophenyl)-1-(methoxymethyl)pyrazol-3-yl]-3-(methoxymethoxymethyl)benzoic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NN1COC)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1COCOC FTKFVWBLBSKNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZCOHXADPHEPGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-imidazol-1-ylphenyl)-1-(methoxymethyl)pyrazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound N1(C=NC=C1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NN1COC)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1 JZCOHXADPHEPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYFMHJCLKYCBHT-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-imidazol-1-ylphenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound N1(C=NC=C1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=C(N(N=1)COC)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1 VYFMHJCLKYCBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEBFFOKESLAUSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyacetaldehyde Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC=O MEBFFOKESLAUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVGPDGSWGOYQAF-UHFFFAOYSA-N 2-azido-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(N=[N+]=[N-])=N1 DVGPDGSWGOYQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCCUFLITCDHRMG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Br ZCCUFLITCDHRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMBUMKRWADRFDQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(1,3-dioxolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound BrC1=C(C=O)C=CC(=C1)C1OCCO1 ZMBUMKRWADRFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVPOXPOQAKBD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound BrC1=C(C=O)C(=CC=C1)OCOC ZPWVPOXPOQAKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNILWKRAKKEQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1C=O PJNILWKRAKKEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQTXMBDCLHZDAM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1C=O LQTXMBDCLHZDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BPBDZXFJDMJLIB-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)C1=CC=CC=C1 BPBDZXFJDMJLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNDOKIVCXTFHJ-HNNXBMFYSA-N 3,5-dichloro-n-[[1-[[(4s)-2,2-dimethyloxan-4-yl]methyl]-4-fluoropiperidin-4-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1COC(C)(C)C[C@H]1CN1CCC(F)(CNC(=O)C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC1 DKNDOKIVCXTFHJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZWQJWSDUVWLNLU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)-5-thiophen-2-yl-1H-pyrazole Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1)C1=NNC(=C1)C=1SC=CC=1 ZWQJWSDUVWLNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIUJKDNEYKHOBV-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-phenylpropan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(CO)C1=CC=CC=C1 FIUJKDNEYKHOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFWQSJJLWDCEDS-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-[5-(4-fluorophenyl)-1-(methoxymethyl)pyrazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound C(#N)C=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)COC OFWQSJJLWDCEDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTQZXOGQAOFACU-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-[5-(4-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound C(#N)C=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)C=1N(N=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)F)COC OTQZXOGQAOFACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNUVKHDBXOHHLN-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-[3-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzoic acid Chemical compound FC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)C1=NNC(=C1)C1=CC=C(C=C1)F CNUVKHDBXOHHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNIRRJDRXUAULX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-[3-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzonitrile Chemical compound FC=1C(=C(C#N)C=CC=1)C1=NNC(=C1)C1=CC=C(C=C1)F PNIRRJDRXUAULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKEHITLYPGVQQP-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-[4-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzoic acid Chemical compound FC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)C1=NNC(=C1F)C1=CC=C(C=C1)F GKEHITLYPGVQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILZYKLSMAOXPQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-[4-fluoro-5-(4-fluorophenyl)-1-(methoxymethyl)pyrazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound FC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)C1=NN(C(=C1F)C1=CC=C(C=C1)F)COC XILZYKLSMAOXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNLCCCDUHCKJIM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-[4-fluoro-5-(4-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound FC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)C=1N(N=C(C=1F)C1=CC=C(C=C1)F)COC CNLCCCDUHCKJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALLLQQUASFFEKP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-[[6-[2-methylpropyl(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)amino]-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl]oxymethyl]benzoic acid Chemical compound N=1C=CSC=1S(=O)(=O)N(CC(C)C)C1=CC=2CCCC=2C=C1OCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C ALLLQQUASFFEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ANSYAMHYCYOWAW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxypropanal Chemical compound O=CCCOCC1=CC=CC=C1 ANSYAMHYCYOWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060511 4-Aminobutyrate Transaminase Proteins 0.000 description 1
- JPJVPHBXTHVMKX-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-pyridin-2-ylbutan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC(CN)C1=CC=CC=N1 JPJVPHBXTHVMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- JRHNLKSWMGGKGI-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-1-pyridin-2-ylbutan-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCC(CC1=NC=CC=C1)N JRHNLKSWMGGKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FRXYSFJMENBVLQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromo-6-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenyl)-1-(methoxymethyl)pyrazole Chemical compound BrC1=C(C(=CC=C1)F)C=1N(N=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)F)COC FRXYSFJMENBVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYFXJUUCGOCFE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromo-6-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole Chemical compound BrC1=C(C(=CC=C1)F)C1=NNC(=C1)C1=CC=C(C=C1)F KPYFXJUUCGOCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSBNMPJLTVOJC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromo-6-phenylmethoxyphenyl)-1-(methoxymethyl)-3-phenylpyrazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C(=CC=C1)Br)C=1N(N=C(C=1)C1=CC=CC=C1)COC LRSBNMPJLTVOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZDPHJPOWTWRU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromophenyl)-3-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1)C1=NNC(=C1)C1=CC=C(C=C1)F YGZDPHJPOWTWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLPFZZFBRJIECD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromophenyl)-3-(4-imidazol-1-ylphenyl)-1-(methoxymethyl)pyrazole Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1)C=1N(N=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)N1C=NC=C1)COC PLPFZZFBRJIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STTNBHIFTZEPSH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1h-pyrazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=NN1 STTNBHIFTZEPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- YUPHQMYXQQXVOE-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-b]isoindol-5-one Chemical compound FC1=CC=CC=2C(N3C(C1=2)=CC(=N3)C1=CC=C(C=C1)F)=O YUPHQMYXQQXVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPQIMUNKCJEISW-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=CC=C1)Br)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)COC.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O Chemical compound BrC1=C(C(=CC=C1)Br)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)COC.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O LPQIMUNKCJEISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDJHKFWISXLYAK-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=CC=C1)Br)C=1N(N=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)F)COC Chemical compound BrC1=C(C(=CC=C1)Br)C=1N(N=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)F)COC JDJHKFWISXLYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVLSWXKEMDYSX-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=CC=C1)COCOC)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)COC Chemical compound BrC1=C(C(=CC=C1)COCOC)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)COC PBVLSWXKEMDYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOECYWJBVSDRQM-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=CC=C1)F)C1=NNC(=C1)C1=CC=CC=C1.FC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)C1=NNC(=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound BrC1=C(C(=CC=C1)F)C1=NNC(=C1)C1=CC=CC=C1.FC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)C1=NNC(=C1)C1=CC=CC=C1 YOECYWJBVSDRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSWHDVJQRUSVSE-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=CC=C1)F)C1=NNC(=C1F)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound BrC1=C(C(=CC=C1)F)C1=NNC(=C1F)C1=CC=C(C=C1)F FSWHDVJQRUSVSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLFYWBFLXZMBJK-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)C1OCCO1 Chemical compound BrC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)C1OCCO1 FLFYWBFLXZMBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBNIZOMXGDVGMF-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC(=C1)C1OCCO1)CO Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)C1OCCO1)CO KBNIZOMXGDVGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPKXTRFOADPBGQ-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1)C1=CC=CC=C1)COC.C(C1=CC=CC=C1)(=O)OCCCC Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1)C1=CC=CC=C1)COC.C(C1=CC=CC=C1)(=O)OCCCC VPKXTRFOADPBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKVZUNTWUHLNM-UHFFFAOYSA-N BrC1=NC=CC=C1C1=NN(C(=C1)C1=CC=CC=C1)COC.C1(=CC=CC=C1)C1=CC(=NN1)C=1C(=NC=CC1)C(=O)O Chemical compound BrC1=NC=CC=C1C1=NN(C(=C1)C1=CC=CC=C1)COC.C1(=CC=CC=C1)C1=CC(=NN1)C=1C(=NC=CC1)C(=O)O HGKVZUNTWUHLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVCMEICZJDLKNS-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=C(C#N)C=CC=1)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)COC Chemical compound BrC=1C(=C(C#N)C=CC=1)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)COC DVCMEICZJDLKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWKYLYNYGJDHD-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)COC Chemical compound BrC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)COC GVWKYLYNYGJDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSUKUEZAQCRHLP-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=C(C=CC=1)CO)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)COC Chemical compound BrC=1C(=C(C=CC=1)CO)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)COC FSUKUEZAQCRHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNSXPASTUAGFSB-HNNXBMFYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(OC[C@H]1C(=COC)C1=NC=CC=C1)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(OC[C@H]1C(=COC)C1=NC=CC=C1)(C)C DNSXPASTUAGFSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IWRFNJFNHJVAON-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NCCC1=CC=CC(=N1)C(=O)O.Cl.C(C)(C)(C)OC(NC1=NC(=CC=C1)CCN)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCCC1=CC=CC(=N1)C(=O)O.Cl.C(C)(C)(C)OC(NC1=NC(=CC=C1)CCN)=O IWRFNJFNHJVAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUKNFPSYVJFYRX-SNVBAGLBSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H](CC)CC1=NC=CC=N1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H](CC)CC1=NC=CC=N1 IUKNFPSYVJFYRX-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- MJRWWVKKKDGIDG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(NC1=NC(=CC=C1)CCNC(=O)OC(C)(C)C)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NC1=NC(=CC=C1)CCNC(=O)OC(C)(C)C)=O MJRWWVKKKDGIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUWAVJYNXTRLH-XQGRADOOSA-N C(C)(C)(C)OC(N[C@@H](CC(N)=O)CC1=CC=CC=C1)=O.Cl.N[C@@H](CC(=O)N)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N[C@@H](CC(N)=O)CC1=CC=CC=C1)=O.Cl.N[C@@H](CC(=O)N)CC1=CC=CC=C1 UUUWAVJYNXTRLH-XQGRADOOSA-N 0.000 description 1
- VDQXYZUZKMBKND-CUFXEYFYSA-N C(C)(C)(C)OC(N[C@@H](CO)CC1=CC=CC=C1)=O.Cl.N[C@@H](CN1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O)CC2=CC=CC=C2 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N[C@@H](CO)CC1=CC=CC=C1)=O.Cl.N[C@@H](CN1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O)CC2=CC=CC=C2 VDQXYZUZKMBKND-CUFXEYFYSA-N 0.000 description 1
- ZDPSUNRVKUSLMD-GFCCVEGCSA-N C(C)(C)(C)OC(N[C@H](CC1=NC=CC=C1)C(C)=O)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N[C@H](CC1=NC=CC=C1)C(C)=O)=O ZDPSUNRVKUSLMD-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- GBLFSFAYBQAPNS-LLVKDONJSA-N C(C)(C)(C)OC(N[C@H](CC1=NC=CC=C1)C(NC)=O)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N[C@H](CC1=NC=CC=C1)C(NC)=O)=O GBLFSFAYBQAPNS-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- CGFIQVJMHMXZIT-JTQLQIEISA-N C(C)(C)(C)OC(N[C@H](CC1=NC=CC=N1)CCO)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N[C@H](CC1=NC=CC=N1)CCO)=O CGFIQVJMHMXZIT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XGHWMYUSNDOYBD-VXGBXAGGSA-N C(C)(C)(C)OC(N[C@H](CC1=NC=CC=N1)[C@@H]1OC(OC1)(C)C)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N[C@H](CC1=NC=CC=N1)[C@@H]1OC(OC1)(C)C)=O XGHWMYUSNDOYBD-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- BCADTDZGVKYAES-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C1=C(C(=CC=C1)C)C#C[Si](C)(C)C)=O Chemical compound C(C)OC(C1=C(C(=CC=C1)C)C#C[Si](C)(C)C)=O BCADTDZGVKYAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRLFLVVFFENGI-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C1=C(C(=CC=C1)C)I)=O.CC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)C1=NNC(=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)OC(C1=C(C(=CC=C1)C)I)=O.CC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)C1=NNC(=C1)C1=CC=CC=C1 TYRLFLVVFFENGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZFMKLBYFGYUCU-AWEZNQCLSA-N C(C)OC(CC[C@@H](CC1=NC=CC=C1)NC(=O)OC(C)(C)C)=O Chemical compound C(C)OC(CC[C@@H](CC1=NC=CC=C1)NC(=O)OC(C)(C)C)=O IZFMKLBYFGYUCU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BPDZUFVCEOABEV-QGZVFWFLSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@@](C(=O)O)(CC1=NC=CC=C1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@@](C(=O)O)(CC1=NC=CC=C1)C BPDZUFVCEOABEV-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- PCSPYSSFZXZWHS-QGZVFWFLSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@@](CC1=NC=CC=C1)(C)C(N)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@@](CC1=NC=CC=C1)(C)C(N)=O)=O PCSPYSSFZXZWHS-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- DBOBFPWYVHSZEG-CVEARBPZSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@H](CC1=NC=CC=N1)[C@H]1OC(OC1)(C)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@H](CC1=NC=CC=N1)[C@H]1OC(OC1)(C)C)=O DBOBFPWYVHSZEG-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- UZAAPSMYZFFKRX-AVGYROAISA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@H](COCC1=CC=CC=C1)C(CC1=NC=CC=C1)N[S@](=O)C(C)(C)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@H](COCC1=CC=CC=C1)C(CC1=NC=CC=C1)N[S@](=O)C(C)(C)C)=O UZAAPSMYZFFKRX-AVGYROAISA-N 0.000 description 1
- DXCCSFPRJATJOX-QGZVFWFLSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@](C=O)(C)CC1=NC=CC=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@](C=O)(C)CC1=NC=CC=C1)=O DXCCSFPRJATJOX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- PPAMUIAHKCEHNV-PPPUBMIESA-N C(C1=CC=CC=C1)OCC(C=O)OC.C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]([C@@H](CC1=NC=CC=C1)N)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC(C=O)OC.C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]([C@@H](CC1=NC=CC=C1)N)OC PPAMUIAHKCEHNV-PPPUBMIESA-N 0.000 description 1
- PPAMUIAHKCEHNV-GBNZRNLASA-N C(C1=CC=CC=C1)OCC(C=O)OC.C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H]([C@@H](CC1=NC=CC=C1)N)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC(C=O)OC.C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H]([C@@H](CC1=NC=CC=C1)N)OC PPAMUIAHKCEHNV-GBNZRNLASA-N 0.000 description 1
- WHXQWAFBOMRYHX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCCC(CC1=NC=CC=C1)N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC=2)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCC(CC1=NC=CC=C1)N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC=2)=O WHXQWAFBOMRYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUCXRJPTKMOIQD-VWMQRFCASA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](C(C1=NC=CC=C1)OC)N[S@](=O)C(C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](C(C1=NC=CC=C1)OC)N[S@](=O)C(C)(C)C FUCXRJPTKMOIQD-VWMQRFCASA-N 0.000 description 1
- XDUMGAUEVOHWCL-GFCCVEGCSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](COCC)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](COCC)O XDUMGAUEVOHWCL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- UIJDIZBHIWWJOL-OWOAZTCBSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]([C@H](CC1=NC=CC=C1)N[S@](=O)C(C)(C)C)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]([C@H](CC1=NC=CC=C1)N[S@](=O)C(C)(C)C)OC UIJDIZBHIWWJOL-OWOAZTCBSA-N 0.000 description 1
- OVEPCFQLYFMSMK-AFVLYDJWSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](\C=N\[S@](=O)C(C)(C)C)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](\C=N\[S@](=O)C(C)(C)C)OC OVEPCFQLYFMSMK-AFVLYDJWSA-N 0.000 description 1
- IVFZIJPESUHPAP-LBPRGKRZSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](CO)OCC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](CO)OCC IVFZIJPESUHPAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FYIBLRQSNUNDLO-CQSZACIVSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](COCOC)OCC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](COCOC)OCC FYIBLRQSNUNDLO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- GKXYUWGWTHVVKS-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC(C1=C(C(=CC=C1)COCOC)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O Chemical compound C(CC)OC(C1=C(C(=CC=C1)COCOC)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O GKXYUWGWTHVVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIXFZFFBMIWSID-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC(C1=C(C(=CC=C1)F)C1=NN(C(=C1F)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O Chemical compound C(CC)OC(C1=C(C(=CC=C1)F)C1=NN(C(=C1F)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O WIXFZFFBMIWSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXCFDCKIMDAKX-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC(C1=C(C(=CC=C1)F)C1=NNC(=C1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(CC)OC(C1=C(C(=CC=C1)F)C1=NNC(=C1)C1=CC=CC=C1)=O BLXCFDCKIMDAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBDXVRXANTVQTA-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC(C1=C(C(=CC=C1)F)C=1N(N=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O Chemical compound C(CC)OC(C1=C(C(=CC=C1)F)C=1N(N=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O MBDXVRXANTVQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYHSNOLLQIWGEU-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC(C1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O Chemical compound C(CC)OC(C1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O QYHSNOLLQIWGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYXNJJJPNHKAIB-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC(C1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1Br)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O Chemical compound C(CC)OC(C1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1Br)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O LYXNJJJPNHKAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAURBOCYWSPVRE-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC(C1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1C)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O Chemical compound C(CC)OC(C1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1C)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O XAURBOCYWSPVRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDRQLJFTGXCMSP-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC(C1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1Cl)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O Chemical compound C(CC)OC(C1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1Cl)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O ZDRQLJFTGXCMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAJRPBWNTOMUOL-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC(C1=C(C=CC=C1)C=1N(N=C(C=1)C1=CC=CC=C1)COC)=O Chemical compound C(CC)OC(C1=C(C=CC=C1)C=1N(N=C(C=1)C1=CC=CC=C1)COC)=O HAJRPBWNTOMUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQDXICPAMSFYJT-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC(C1=C(C=CC=C1)C=1N(N=C(C=1C)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O Chemical compound C(CC)OC(C1=C(C=CC=C1)C=1N(N=C(C=1C)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O DQDXICPAMSFYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEQIQQBGLFGCTC-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OC(=O)C1=NC=CC=C1C1=NN(C(=C1)C1=CC=CC=C1)COC Chemical compound C(CCC)OC(=O)C1=NC=CC=C1C1=NN(C(=C1)C1=CC=CC=C1)COC OEQIQQBGLFGCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROIBYXYXAKFSFJ-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OC(=O)C1=NC=CC=C1C1=NNC(=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(CCC)OC(=O)C1=NC=CC=C1C1=NNC(=C1)C1=CC=CC=C1 ROIBYXYXAKFSFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCQHOSOJIOPEKE-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OC(=O)C1=NC=CC=C1C=1N(N=C(C=1)C1=CC=CC=C1)COC Chemical compound C(CCC)OC(=O)C1=NC=CC=C1C=1N(N=C(C=1)C1=CC=CC=C1)COC NCQHOSOJIOPEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFGJKIWSNICOCC-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OC(C1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1C=C)C1=CC=CC=C1)COC)=O Chemical compound C(CCC)OC(C1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1C=C)C1=CC=CC=C1)COC)=O XFGJKIWSNICOCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEIBNJYZMOCDSF-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OC(C1=C(C=CC=C1)C=1N(N=C(C=1C)C1=CC=CC=C1)COC)=O Chemical compound C(CCC)OC(C1=C(C=CC=C1)C=1N(N=C(C=1C)C1=CC=CC=C1)COC)=O VEIBNJYZMOCDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADQJSHCMDWCOSH-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OC(C1=C(C=CC=C1)C=1N(N=C(C=1C=C)C1=CC=CC=C1)COC)=O Chemical compound C(CCC)OC(C1=C(C=CC=C1)C=1N(N=C(C=1C=C)C1=CC=CC=C1)COC)=O ADQJSHCMDWCOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGPPZZVVMZYUSW-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OC(C1=C(C=CC=C1)C=1N(N=C(C=1Cl)C1=CC=CC=C1)COC)=O Chemical compound C(CCC)OC(C1=C(C=CC=C1)C=1N(N=C(C=1Cl)C1=CC=CC=C1)COC)=O WGPPZZVVMZYUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSQOAERXWUPJLL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(CN)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(CN)C1=CC=CC=C1 SSQOAERXWUPJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXAXFEIKHMLPAE-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NN.BrC1=C(C(=CC=C1)F)C1=NNC(=C1)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NN.BrC1=C(C(=CC=C1)F)C1=NNC(=C1)C1=CC=C(C=C1)F RXAXFEIKHMLPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWGULAFGTMEJIO-UHFFFAOYSA-N COC(C(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=NC=CC=C1)=O Chemical compound COC(C(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=NC=CC=C1)=O GWGULAFGTMEJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZDIFAFUYIKINC-UHFFFAOYSA-N COC(C1=C(C=C(C=C1)C1OCCO1)Br)=O Chemical compound COC(C1=C(C=C(C=C1)C1OCCO1)Br)=O WZDIFAFUYIKINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLZRYJMTLVURPK-NWWUXDCXSA-N COC(CC1=NC=CC=C1)=O.Cl.N[C@H](C(CCO)C1=NC=CC=C1)C Chemical compound COC(CC1=NC=CC=C1)=O.Cl.N[C@H](C(CCO)C1=NC=CC=C1)C SLZRYJMTLVURPK-NWWUXDCXSA-N 0.000 description 1
- DLDKPAYUBXREKA-SNVBAGLBSA-N COC([C@@H](CC1=NC=CC=C1[N+](=O)[O-])NC(=O)OC(C)(C)C)=O Chemical compound COC([C@@H](CC1=NC=CC=C1[N+](=O)[O-])NC(=O)OC(C)(C)C)=O DLDKPAYUBXREKA-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- RJBCXJDJBGFAGE-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OIOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical group CS(=O)(=O)OIOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 RJBCXJDJBGFAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- VCAKXPPJTMWIPA-FVGYRXGTSA-N Cl.COCC[C@@H](CC1=NC=CC=C1)N Chemical compound Cl.COCC[C@@H](CC1=NC=CC=C1)N VCAKXPPJTMWIPA-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- RNWGZBLFPVCZRY-HQVOVKSBSA-N Cl.Cl.N[C@@H](C(C)(O)C)CC=1NC(C=CN1)C Chemical compound Cl.Cl.N[C@@H](C(C)(O)C)CC=1NC(C=CN1)C RNWGZBLFPVCZRY-HQVOVKSBSA-N 0.000 description 1
- HHRUQFSUMGTAFZ-KLQYNRQASA-N Cl.Cl.N[C@@H](CC(C)(O)C)CC1=NC=CC=C1 Chemical compound Cl.Cl.N[C@@H](CC(C)(O)C)CC1=NC=CC=C1 HHRUQFSUMGTAFZ-KLQYNRQASA-N 0.000 description 1
- MHQRFNOIHDOAEX-KLXURFKVSA-N Cl.Cl.N[C@@H](CCO)CC=1NCC=CN1 Chemical compound Cl.Cl.N[C@@H](CCO)CC=1NCC=CN1 MHQRFNOIHDOAEX-KLXURFKVSA-N 0.000 description 1
- BOYZVKVHVYRWSE-LJGVWRNTSA-N Cl.N[C@@H](C(C)O)CC1=NC=CC=C1 Chemical compound Cl.N[C@@H](C(C)O)CC1=NC=CC=C1 BOYZVKVHVYRWSE-LJGVWRNTSA-N 0.000 description 1
- BOOOGZWIWBQZLR-FJXQXJEOSA-N Cl.N[C@@H](CCO)CC1=NC=CC=N1 Chemical compound Cl.N[C@@H](CCO)CC1=NC=CC=N1 BOOOGZWIWBQZLR-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- OCIMPVUYZFPBSJ-MTICXXPYSA-N Cl.N[C@@H](CO)C(C)C1=NC=CC=C1 Chemical compound Cl.N[C@@H](CO)C(C)C1=NC=CC=C1 OCIMPVUYZFPBSJ-MTICXXPYSA-N 0.000 description 1
- SCNYOJKYKZZJQA-FYZOBXCZSA-N Cl.N[C@@H](CO)CC1=NC=CC=N1 Chemical compound Cl.N[C@@H](CO)CC1=NC=CC=N1 SCNYOJKYKZZJQA-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- GVRXYSCPSYDYOI-SBSPUUFOSA-N Cl.N[C@@](CO)(CC1=NC=CC=C1)C Chemical compound Cl.N[C@@](CO)(CC1=NC=CC=C1)C GVRXYSCPSYDYOI-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- AIUSWZITMROXID-PGMHMLKASA-N Cl.N[C@H](CC#N)CO Chemical compound Cl.N[C@H](CC#N)CO AIUSWZITMROXID-PGMHMLKASA-N 0.000 description 1
- UOMVSYYMHVKOBC-DDWIOCJRSA-N Cl.N[C@H](CCO)CC1=NC=CC=C1 Chemical compound Cl.N[C@H](CCO)CC1=NC=CC=C1 UOMVSYYMHVKOBC-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- ZBHKHFNPRWQENN-NUBCRITNSA-N Cl.N[C@H]1C(NC2=CC=CN=C2C1)=O Chemical compound Cl.N[C@H]1C(NC2=CC=CN=C2C1)=O ZBHKHFNPRWQENN-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFCHFHSPHYUYBN-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(N(N1C)OC)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(N(N1C)OC)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1)C GFCHFHSPHYUYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000764872 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000844510 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000844521 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000844519 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000844518 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7 Proteins 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940119568 Inducible nitric oxide synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710086716 Metabotropic glutamate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N Moxonidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1NC1=NCCN1 WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QANXYTXMQPCWQA-RKOGDMNLSA-N N(=[N+]=[N-])C1=CC=CC(=N1)C[C@H](CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N[S@](=O)C(C)(C)C Chemical compound N(=[N+]=[N-])C1=CC=CC(=N1)C[C@H](CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N[S@](=O)C(C)(C)C QANXYTXMQPCWQA-RKOGDMNLSA-N 0.000 description 1
- JDBGLGIGLJOUOJ-IVCQMTBJSA-N NC1=CC=CC(=N1)C[C@H](CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N[S@](=O)C(C)(C)C Chemical compound NC1=CC=CC(=N1)C[C@H](CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N[S@](=O)C(C)(C)C JDBGLGIGLJOUOJ-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- HZTGYDZPLHLERP-BDAKNGLRSA-N N[C@@H](CO)[C@@H](COC)C1=NC=CC=C1 Chemical compound N[C@@H](CO)[C@@H](COC)C1=NC=CC=C1 HZTGYDZPLHLERP-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- HZTGYDZPLHLERP-IUCAKERBSA-N N[C@@H](CO)[C@H](COC)C1=NC=CC=C1 Chemical compound N[C@@H](CO)[C@H](COC)C1=NC=CC=C1 HZTGYDZPLHLERP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- HGFVFNXCYVDKOK-UHFFFAOYSA-N O1CCCC1.[Li].[Li].C(C)(CC)B(C(C)CC)C(C)CC Chemical compound O1CCCC1.[Li].[Li].C(C)(CC)B(C(C)CC)C(C)CC HGFVFNXCYVDKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCWWTZPRMAFYNX-ZUOKHONESA-N OC(C[C@@H](CC1=NC=CC=C1)N[S@](=O)C(C)(C)C)(C)C Chemical compound OC(C[C@@H](CC1=NC=CC=C1)N[S@](=O)C(C)(C)C)(C)C DCWWTZPRMAFYNX-ZUOKHONESA-N 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008646 TRPA Proteins 0.000 description 1
- 102000027549 TRPC Human genes 0.000 description 1
- 108060008648 TRPC Proteins 0.000 description 1
- 102000003617 TRPM1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003615 TRPM2 Human genes 0.000 description 1
- 101150095096 TRPM2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003620 TRPM3 Human genes 0.000 description 1
- 108060008547 TRPM3 Proteins 0.000 description 1
- 102000003609 TRPM5 Human genes 0.000 description 1
- 102000003608 TRPM6 Human genes 0.000 description 1
- 102000003611 TRPM7 Human genes 0.000 description 1
- 229940080309 TRPM8 agonist Drugs 0.000 description 1
- 108091008846 TRPML Proteins 0.000 description 1
- 102000027544 TRPML Human genes 0.000 description 1
- 108091008849 TRPN Proteins 0.000 description 1
- 108060009332 TRPP Proteins 0.000 description 1
- 102000003563 TRPV Human genes 0.000 description 1
- 108060008564 TRPV Proteins 0.000 description 1
- 102000003568 TRPV3 Human genes 0.000 description 1
- 102000003567 TRPV4 Human genes 0.000 description 1
- 101150098315 TRPV4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026186 Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1 Human genes 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 101150043371 Trpv3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010065584 Urethral stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 239000009975 Urodyn Substances 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- VHHPDZDTKZOHTB-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C.C1CCOC1 Chemical compound [Br-].[Mg+]C.C1CCOC1 VHHPDZDTKZOHTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSAORVHLFJWIKT-KGWBRHQFSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC1=NC=CC=C1.Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](C(C1=NC=CC=C1)OC)N Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC1=NC=CC=C1.Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](C(C1=NC=CC=C1)OC)N FSAORVHLFJWIKT-KGWBRHQFSA-N 0.000 description 1
- ZTJXTOOQBAYDRL-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCC(CN1C(C=2C(C1=O)=CC=CC=2)=O)C1=NC=CC=C1 Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCC(CN1C(C=2C(C1=O)=CC=CC=2)=O)C1=NC=CC=C1 ZTJXTOOQBAYDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTLVUAVMLYVWFE-WNERBTADSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCC([C@@H](C)N[S@@](=O)C(C)(C)C)C1=NC=CC=C1 Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCC([C@@H](C)N[S@@](=O)C(C)(C)C)C1=NC=CC=C1 RTLVUAVMLYVWFE-WNERBTADSA-N 0.000 description 1
- RTLVUAVMLYVWFE-CIYPRMSGSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCC([C@H](C)N[S@@](=O)C(C)(C)C)C1=NC=CC=C1 Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCC([C@H](C)N[S@@](=O)C(C)(C)C)C1=NC=CC=C1 RTLVUAVMLYVWFE-CIYPRMSGSA-N 0.000 description 1
- NQPYDAAUCCRPGU-FJXQXJEOSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCC=O.N[C@@H](CCO)CC1=NC(=CC=C1)N Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCC=O.N[C@@H](CCO)CC1=NC(=CC=C1)N NQPYDAAUCCRPGU-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- PCJCSQOXUCCQSD-ZDUSSCGKSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC[C@@H](CC1=NC=CC=C1)N Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC[C@@H](CC1=NC=CC=C1)N PCJCSQOXUCCQSD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BZGBQUNZVGUCEJ-BXKMTCNYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC[C@@H](CC1=NC=CC=C1)N[S@](=O)C(C)(C)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC[C@@H](CC1=NC=CC=C1)N[S@](=O)C(C)(C)C BZGBQUNZVGUCEJ-BXKMTCNYSA-N 0.000 description 1
- BZGBQUNZVGUCEJ-OSPHWJPCSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC[C@H](CC1=NC=CC=C1)N[S@@](=O)C(C)(C)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC[C@H](CC1=NC=CC=C1)N[S@@](=O)C(C)(C)C BZGBQUNZVGUCEJ-OSPHWJPCSA-N 0.000 description 1
- MTZYHQVQEXONAV-AHKVVBLOSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC[C@@H](C(C)C1=NC=CC=C1)N[S@](=O)C(C)(C)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC[C@@H](C(C)C1=NC=CC=C1)N[S@](=O)C(C)(C)C MTZYHQVQEXONAV-AHKVVBLOSA-N 0.000 description 1
- KEBADAMGVKBAGF-ZSRHXDPLSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@@H](\C=N\[S@](=O)C(C)(C)C)COCC Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@@H](\C=N\[S@](=O)C(C)(C)C)COCC KEBADAMGVKBAGF-ZSRHXDPLSA-N 0.000 description 1
- HHSNBYWXVXONAM-MQSMKUSWSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H](C\C=N\[S@](=O)C(C)(C)C)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H](C\C=N\[S@](=O)C(C)(C)C)C HHSNBYWXVXONAM-MQSMKUSWSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002380 aminotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MYVCYPIYFZXUAE-OLZOCXBDSA-N benzyl N-[(1S)-1-[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2-iodoethyl]carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@H](CI)[C@H]1OC(OC1)(C)C)=O MYVCYPIYFZXUAE-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- CIXVORFOBMIEAV-WCSIJFPASA-N benzyl N-[(2R)-3-amino-1-phenylmethoxy-4-pyridin-2-ylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@@H](COCC1=CC=CC=C1)C(CC1=NC=CC=C1)N)=O CIXVORFOBMIEAV-WCSIJFPASA-N 0.000 description 1
- UZAAPSMYZFFKRX-QAJXPZEFSA-N benzyl N-[(2R,3R)-3-[[(R)-tert-butylsulfinyl]amino]-1-phenylmethoxy-4-pyridin-2-ylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@@H](COCC1=CC=CC=C1)[C@@H](CC1=NC=CC=C1)N[S@](=O)C(C)(C)C)=O UZAAPSMYZFFKRX-QAJXPZEFSA-N 0.000 description 1
- CIXVORFOBMIEAV-PKTZIBPZSA-N benzyl N-[(2R,3R)-3-amino-1-phenylmethoxy-4-pyridin-2-ylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@@H](COCC1=CC=CC=C1)[C@@H](CC1=NC=CC=C1)N)=O CIXVORFOBMIEAV-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- HTJWUNNIRKDDIV-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl)-butylphosphane Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13P(CCCC)C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 HTJWUNNIRKDDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- IRXFQXVETDJNOP-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[1-(methoxymethyl)-4-methyl-5-phenylpyrazol-3-yl]benzoate Chemical compound C(CCC)OC(C1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1C)C1=CC=CC=C1)COC)=O IRXFQXVETDJNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYBYDYHOXNGLJ-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[4-bromo-1-(methoxymethyl)-5-phenylpyrazol-3-yl]benzoate Chemical compound C(CCC)OC(C1=C(C=CC=C1)C1=NN(C(=C1Br)C1=CC=CC=C1)COC)=O YQYBYDYHOXNGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIDHWYUHNFRKW-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[5-(4-imidazol-1-ylphenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazol-3-yl]benzoate Chemical compound C(CCC)OC(C1=C(C=CC=C1)C=1N(N=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)N1C=NC=C1)COC)=O BNIDHWYUHNFRKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N butylidene Chemical group [CH2+]CC[CH-] ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DLIJPAHLBJIQHE-UHFFFAOYSA-N butylphosphane Chemical compound CCCCP DLIJPAHLBJIQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077239 chlorous acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011280 coal tar Substances 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 1
- AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCl AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[4-(dimethylamino)phenyl]phosphanium;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C([PH+](C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C([PH+](C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUDKTVXSXWAKJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-2-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=N1 IUDKTVXSXWAKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N ethylboronic acid Chemical compound CCB(O)O PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002978 fesoterodine Drugs 0.000 description 1
- DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N fesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002843 gaba uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004871 hexylcarbonyl group Chemical group C(CCCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- SQKXYSGRELMAAU-UHFFFAOYSA-N imidafenacin Chemical compound CC1=NC=CN1CCC(C(N)=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQKXYSGRELMAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005396 imidafenacin Drugs 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003913 leukotriene B4 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- QSZMZKBZAYQGRS-UHFFFAOYSA-N lithium;bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide Chemical compound [Li+].FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QSZMZKBZAYQGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- JHHMSRLTZAUMOJ-UHFFFAOYSA-N methanamine;oxolane Chemical compound NC.C1CCOC1 JHHMSRLTZAUMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YPUMFYLWBZTWHR-MRVPVSSYSA-N methyl (2r)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=N1 YPUMFYLWBZTWHR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- YMQKYTUCHSHLJI-VIFPVBQESA-N methyl (3s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C YMQKYTUCHSHLJI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LDLDJEAVRNAEBW-BYPYZUCNSA-N methyl (3s)-3-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](C)O LDLDJEAVRNAEBW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZZDVXWXHEXVLNH-ZETCQYMHSA-N methyl (3s)-4-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound COC(=O)C[C@@H](CO)NC(=O)OC(C)(C)C ZZDVXWXHEXVLNH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HVGRXTUWUNHKJB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1Br HVGRXTUWUNHKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960001551 mirabegron Drugs 0.000 description 1
- PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N mirabegron Chemical compound S1C(N)=NC(CC(=O)NC=2C=CC(CCNC[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960003938 moxonidine Drugs 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 201000002740 oral squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- ZCYHCMUUDWKVPN-UHFFFAOYSA-N potassium;bis(trimethylsilyl)azanide;oxolane Chemical compound [K+].C1CCOC1.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C ZCYHCMUUDWKVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFILDSDQMSCNBV-LURJTMIESA-N propane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)[S@@](N)=O LFILDSDQMSCNBV-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229960000697 propantheline Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 1
- IUTHZDKGYWIRCI-UHFFFAOYSA-N propyl 3-cyano-2-[5-(4-fluorophenyl)-1-(methoxymethyl)pyrazol-3-yl]benzoate Chemical compound C(CC)OC(C1=C(C(=CC=C1)C#N)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)COC)=O IUTHZDKGYWIRCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N silodosin Chemical compound N([C@@H](CC=1C=C(C=2N(CCCO)CCC=2C=1)C(N)=O)C)CCOC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004953 silodosin Drugs 0.000 description 1
- 229940125706 skeletal muscle relaxant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ROPHIKMBWGQPQO-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[[5-chloro-2-[(4-chloro-2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methyl]pyridine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC(CC=2C(=CC=C(Cl)C=2)OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)=N1 ROPHIKMBWGQPQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950009659 solabegron Drugs 0.000 description 1
- LLDXOPKUNJTIRF-QFIPXVFZSA-N solabegron Chemical compound C([C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)NCCNC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 LLDXOPKUNJTIRF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VYLKHZZDXASXLR-VIFPVBQESA-N tert-butyl (3s)-4-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](CO)NC(=O)OC(C)(C)C VYLKHZZDXASXLR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CLNSMFQFRQTTKZ-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-(pyridine-2-carbonyl)-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(OC[C@H]1C(=O)C1=NC=CC=C1)(C)C CLNSMFQFRQTTKZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- RNYCMUWBHWQCCQ-STQMWFEESA-N tert-butyl (4S)-4-[(R)-hydroxy(pyridin-2-yl)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(OC[C@H]1[C@H](C1=NC=CC=C1)O)(C)C RNYCMUWBHWQCCQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- PNJXYVJNOCLJLJ-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (4s)-4-formyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@H](C=O)COC1(C)C PNJXYVJNOCLJLJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- YWVACISFUQOXPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCOC1(C)C YWVACISFUQOXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGBVQOCWWSRJNJ-VXGBXAGGSA-N tert-butyl N-[(1R)-1-[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2-pyrazol-1-ylethyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N[C@H](CN1N=CC=C1)[C@@H]1OC(OC1)(C)C)=O HGBVQOCWWSRJNJ-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- YUSILHGFDSJRDF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(2-aminoethyl)pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NC=1C(=NC=CC=1)CCN)=O YUSILHGFDSJRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCHMFRLPADQLHG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(cyanomethyl)pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NC=1C(=NC=CC=1)CC#N)=O DCHMFRLPADQLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCKKSQEEBLGDU-MRXNPFEDSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](CN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 ZBCKKSQEEBLGDU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- QAVAWYIIXQYNEK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN=C1CO QAVAWYIIXQYNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- ZKWDCFPLNQTHSH-UHFFFAOYSA-N tribromoisocyanuric acid Chemical compound BrN1C(=O)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O ZKWDCFPLNQTHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 description 1
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 description 1
- 201000001988 urethral stricture Diseases 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
物質等の様々な刺激により活性化される非選択的カチオンチャネルであり、TRPM、TRPA、TRPV、TRPC、TRPP、TRPML、TRPNファミリーに分けられる。さらに、TRPMファミリーには
、TRPM1、TRPM2、TRPM3、TRPM4a、TRPM4b、TRPM5、TRPM6、TRPM7、TRPM8が知られている
(例えば、非特許文献1参照)。
TRPM8は、2002年にクローニングされたTRPMファミリーの8番目のチャネルであり(例えば、非特許文献2参照)、CMR1(cold and menthol sensitive receptor-1)としても知ら
れ、8℃〜28℃の冷刺激や低温感覚を惹起する化学物質(メントールやIcilin)により活性化される(例えば、非特許文献1及び2参照)。TRPM8は、一次求心性神経(Aδ線維及びC線維)や三叉神経に発現している他、味覚乳頭、血管内皮、大動脈、肺動脈、前立
腺、雄性生殖器(例えば、非特許文献3参照)、ヒト膀胱上皮を支配している神経線維(例えば、非特許文献4参照)、前立腺癌(例えば、非特許文献5参照)、口腔扁平上皮癌(例えば、非特許文献6参照)等にも発現していることが報告されている。
TRPM8ノックアウトマウスにおいては、寒冷知覚の欠如、神経障害または炎症後の冷刺
激に対する過敏症の欠如等がみられる(例えば、非特許文献3参照)。
神経系の疾患においては、坐骨神経障害モデルラットにおいてTRPM8の発現が増加し、
低温痛覚過敏に関与していると報告されている(例えば、非特許文献7参照)。また、ラット及びマウスにおいてオキサリプラチンによる末梢神経障害によりTRPM8の発現が増加
していること、オキサリプラチンによる低温痛覚過敏にTRPM8が関与していることが示さ
れている(例えば、非特許文献8及び9参照)。またオキサリプラチンを服用している患者が健常人と比較してメントールへの反応性が亢進していることから、ヒトにおいてもげっ歯類と同様にオキサリプラチンによる末梢神経障害性疼痛にTRPM8が関与していると考
えられている(例えば、非特許文献10参照)。
泌尿器系の疾患については、ラットにおいて低温により惹起される頻尿症状にTRPM8が
関与していることが報告されている(例えば、非特許文献11参照)。またラットにおいて皮膚と膀胱を二重同時支配する神経にTRPM8が発現し、低温により惹起される排尿切迫
感に関与していると考えられている(例えば、非特許文献12参照)。ネコおよび脳卒中、脊髄損傷などの上位中枢神経疾患患者においては、膀胱に少量の冷水を注入することで正常では見られない排尿反射の誘発が認められ、この排尿反射はメントールにより増強される(例えば、非特許文献13及び14参照)。また、ネコにおいてはC線維の脱感作に
よりこの排尿反射が軽減することから、メントール感受性のC線維が関与していると考え
られている(例えば、非特許文献13参照)。
また、特発性排尿筋過活動・膀胱痛症候群患者の膀胱上皮下の神経線維でTRPM8の発現
量の増加が確認されること、TRPM8の発現量と排尿回数・疼痛スコアが相関することが報
告されており(例えば、非特許文献15参照)、TRPM8が膀胱求心路において蓄尿に関わ
る重要な役割を担っている可能性がある。
従って、TRPM8を阻害することにより、TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療または予防が期待される。
一方、ピラゾール誘導体としては、式(A):
〔1〕式(I)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物:
環Aは、C3−6シクロアルキル、C6−10アリールまたはヘテロ環であり;
Xは、独立して、CR4aまたは窒素原子であり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、シアノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、イミダゾリル、1,3−ジオキソリルまたはモノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルであり;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキルまたはホルミルであり;
R4およびR4 aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、シアノ、カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルコキシ、C7−10アラルキルオキシ、C7−10アラルキルオキシC1−6アルコキシまたは1,3−ジオキソリルであり;
環Bは、C6−10アリールまたはヘテロ環であり;
R5は、水素原子、C1−6アルキル、モノ(ジ)ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ(ヒドロキシ)C1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキルであり;
R6aは、水素原子、C(=O)R9、C(=O)NR10R11、-CR12R13R
14または以下の式:
R7aは、独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキルまたはアミノC1−6アルキルであり;
R7bは、独立して、水素原子、フッ素原子またはC1−6アルキルであるか、R5またはR6aは、環Bと一緒になって6員環またはR7aと一緒になって5員環を形成し;
R6bは、水素原子またはC1−6アルキルであり;
R8は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシ、アジド、ハロC1−6アルキルまたはテトラゾリルであり;
R9は、ヒドロキシ、C1−6アルキルまたはヒドロキシピロリジニルであり;
R10およびR11は、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり;
R12、R13および R14は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、C1−6
アルキル、NR15R16、R15R16N-C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、
モノ(ジ)ヒドロキシC1−6アルキル、カルバモイル、C7−10アラルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、フッ素原子またはフルオロC1−6アルキルであり;
R15は、水素原子、C1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボニルまたはC7−10アラルキルであり;
R16は、水素原子、C1−6アルキルまたはC7−10アラルキルであり;
R17は、水素原子またはC1−6アルキルであり;
nは、0、1または2である。〕。
〔2〕環Aが、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、ピリジル、ベンゾ[1,
3]ジオキソリルまたはチエニルであり;
環Bが、C6−10アリールまたは以下からなる群:ピリジル、ピリミジル、ピペリジニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、アザインドリジニル、インドリル、イソキノリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびジヒドロピリミジニルから選択されるヘテロ環である、〔1〕記載の医薬組成物。
〔3〕nが、1である、〔2〕記載の医薬組成物。
〔4〕環Aがフェニルであり;
Xが、CR4aである、〔3〕記載の医薬組成物。
〔5〕R5が水素原子である、〔4〕記載の医薬組成物。
〔6〕R6aが、水素原子、C(=O)R9、C(=O)NR10R11、−CR12R13R14または以下の式:
R7aが、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキルまたはアミノC1−6アルキルであり;
R7bが、水素原子、フッ素原子またはC1−6アルキルであるか;
R6aが、環BまたはR7aと一緒になって以下の式:
〔7〕Xが、CHである、〔6〕記載の医薬組成物。
〔8〕R1およびR2が、同時に水素原子ではない、〔7〕記載の医薬組成物。
〔9〕R6b、R7aおよびR7bが、水素原子である、〔8〕記載の医薬組成物。
〔10〕R6aが−CR12R13R14であり;
R12が、ヒドロキシまたはモノ(ジ)ヒドロキシC1−6アルキルである、〔1〕〜〔9〕の何れかに記載の医薬組成物。
〔11〕以下の化合物からなる群から選択される化合物:
〔12〕 求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防
用である、〔1〕〜〔11〕の何れかに記載の医薬組成物。
する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
上記C1−6アルコキシを意味する。
,2−a]ピラジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾチエニル、5,6,7,8
−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニル、アザインドリジニル等を挙げることができる。
環Aの「ヘテロ環」として、好ましくは、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルまたはチエニルが挙げられる。
環Bの「ヘテロ環」として、好ましくは、ピリジル、ピリミジル、ピペリジニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、アザインドリジニル、インドリル、イソキノリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロピリミジニルが挙げられる。さらに好ましくは、2−ピリジル、2−ピリミジル、1−ピラゾリル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、2−チアゾリル、または4−チアゾリルが挙げられる。
本発明の式(I)で表される化合物の光学異性体は、各不斉炭素原子における立体配置がR配置またはS配置のいずれの立体配置であってもよい。また、いずれの光学異性体も本発明に含まれ、それらの光学異性体の混合物も含まれる。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本発明の式(I)で表される化合物がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ化合物、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の式(I)で表される化合物において、幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
また、本発明の式(I)で表される化合物において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する。例えば、以下の式(I)および式(I’)のよ
うな互変異性体が挙げられる。
。TRPM8阻害薬は、TRPM8を介した細胞内への陽イオン流入量を減少させ、細胞内陽イオン濃度の上昇を抑制する。この作用に基づき、TRPM8阻害薬は、過剰に興奮した求心性神経
活動を抑制することで、下部尿路症状(LUTS)、中でも過活動膀胱(OAB)等の症状の治療または予防薬として有用である。
また、TRPM8阻害作用は、TRPM8作動薬であるIcilin投与により誘発されるwet−dog shake作用を抑制する効力によって評価することができる。更に、J.Urol.,2001,166,1142記載の方法に準じた、酢酸誘発排尿筋過活動膀胱の排尿間隔に対する延
長作用確認試験により、過活動膀胱(OAB)に対する効果を評価することができる。
環Aが、フェニルであり;
Xが、CR4aであり;
R1が、水素原子であり;
R2が、ハロゲン原子であり;
R3が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R4およびR4aが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子であり;
環Bが、フェニル、2−ピリジル、2−ピリミジル、1,2,3−トリアゾール−2−イルまたは1−ピラゾリルであり;
R5が、水素原子であり;
R6aが、C(=O)NR10R11または−CR12R13R14であり;
R7aが、水素原子またはC1−6アルキルであり;
R7bが、水素原子であり;
R6bが、水素原子であり;
R8が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R10およびR11が、水素原子であり;
R12 、R13および R14が、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキルまたはフッ素原子であり;
nが、1である。
環Aが、フェニルであり;
Xが、CR4aであり;
R1が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R2が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R3が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R4およびR4aが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはハロC1−6アルコキシであり;
環Bが、フェニル、2−ピリジル、2−ピリミジル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、1−ピラゾリル、2−イミダゾリルまたは1,2,3−トリアゾール−2−イルであり;R5が、水素原子であり;
R6aが、水素原子、C(=O)NR10R11、−CR12R13R14または以下の式:
R7aが、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり;
R7bが、水素原子、フッ素原子またはC1−6アルキルであり
R6bが、水素原子またはC1−6アルキルであり;
R8が、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノまたはハロC1−6アルキルであり;
R10およびR11が、水素原子であり;
R12、R13およびR14が、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、NR15R16、C1−6アルコキシ、モノ(ジ)ヒドロキシC1−6アルキル、カルバモイル、フッ素原子またはフルオロC1−6アルキルであり;
R15およびR16が、水素原子であり;
nが、1である。
本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、以下に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
れに準じた方法に従い製造することができる。
化合物(5)を溶媒中、化合物(6)と反応させ、次いで塩基の存在下、化合物(2)と反応させることにより、化合物(7)を製造することができる。用いられる溶媒としては、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常2時間〜3日間である。
化合物(5)および化合物(2)はそれぞれ、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
化合物(7)を溶媒中、RaOH、塩基、パラジウム触媒の存在下、一酸化炭素と反応させることにより、化合物(8)を製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。RaOHとしては、n−プロパノール、n−ブタノールなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、1,1’−ビス(ジフェ
ニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0)などが挙げられる。なお、必要に応じて、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(アダマンタン−1−イル)(ブチル)ホスフィンなどの配位子を添加して行うことができる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常2時間〜3日間である。
化合物(8)を溶媒中、塩基を用いて加水分解することにより、化合物(4)を製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、水、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩
基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜3日間である。なお、本工程は、必要に応じて酸加水分解、加水素化分解を用いることもでき、それらの方法としては、Theodra W.
Greene & Peter G. M. Wuts著編、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」,fourth edition,Wiley−Interscience,2006年に記載の方法を挙げることができる。
工程2−1と同様の方法で、化合物(9)、化合物(6)、塩基および化合物(10)から化合物(7)を製造することができる。
化合物(10)および化合物(9)はそれぞれ、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
R3aがフッ素原子であるとき、化合物(7a)を溶媒中、フッ素化剤と反応させ、化合物(11)を製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンなどが挙げられる。フッ素化剤としては、N−フルオロ−N’−(クロロメチル)トリエチレンジアンモニウム(ビステトラフルオロボラート)、N−フルオロベンゼンスルホンイミド、1−フルオロ−2,4,6−トリメチルピリジニウムテトラフルオロボラートなどが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜3日間である。
R3aが塩素原子であるとき、化合物(7a)を溶媒中、塩素化剤と反応させ、化合物(11)を製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩素化剤としては、N−クロロスクシンイミド、チオニルクロリドなどが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜3日間である。
工程2−2〜工程2−3と同様の方法で、化合物(11)から化合物(13)を製造することができる。
化合物(8a)を溶媒中、臭素化剤と反応させることにより、化合物(12)を製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。臭素化剤としては、N−ブロモスクシンイミド、トリブロモイソシアヌル酸、臭素などが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜3日間である。
化合物(12)を溶媒中、塩基、パラジウム触媒存在下、アルキルボロン酸またはその無水物と反応させることにより、化合物(14)を製造することができる。用いられる溶媒としては、トルエン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。アルキルボロン酸またはその無水物としては、トリメチルボロキシン、メチルボロン酸、エチルボロン酸、ブチルボロン酸などが挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、1,1’−ビス(ジフェニルホ
スフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0)などが挙げられる。なお、必要に応じて、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(
アダマンタン−1−イル)(ブチル)ホスフィンなどの配位子を添加して行ってもよい。そ
の反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜3日間である。
工程2−3と同様の方法で、化合物(14)から、化合物(15)を製造することができる。
化合物(17)を溶媒中、ルイス酸の存在下、化合物(16)と反応させ、化合物(19)を製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。ルイス酸としてはオルトチタン酸テトラエチル、オルトチタン酸テトライソプロピルなどが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜3日間である。
化合物(16)および化合物(17)はそれぞれ、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
化合物(18)を溶媒中、塩基の存在下、化合物(19)と反応させることにより、化合物(20)を製造することができる。このようなEllman’s imineを用いた光学活性なアミンの合成法は、当業者には周知であり、例えば、Chemical Reviews 2010,110,3600−3740に記載の方法を用いて合成できる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミドリチウムなどが挙げられる。その反応温度は−78℃〜室温であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜12時間である。
化合物(18)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
化合物(20)を溶媒中、酸を用いることにより、化合物(21)を製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、塩化水素、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸などが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常10分間〜1日間である。
化合物(22)を溶媒中、塩基の存在下、有機リン化合物およびヨウ素化剤と反応させることにより、化合物(23)を製造することができる。このような有機リン化合物およびヨウ素化剤を用いた、ヒドロキシからヨウ素原子への置換は、当業者には周知であり、例えば、Angewandte Chemie International Edition in English 1975,14,801−811に記載の方法もしくはそれに準じた方法を用いて合成できる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。塩基としては、イミダゾール、ピリジンなどが挙げられる。ヨウ素化剤としては、ヨウ素、ヨウ化ナトリウムなどが挙げられる。有機リン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ(n−ブチル)ホスフィンなどが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜1日間である。
化合物(22)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
化合物(23)を溶媒中、亜鉛と反応させ、次いでパラジウム触媒存在下、化合物(24)と反応させることにより、化合物(21a)を製造することができる。用いられる溶
媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ジクロロビス[ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィノ]パラジウム(II)などが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜1日間である。
化合物(24)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
化合物(22)を溶媒中、塩基存在下、ハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物(25)を製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピ
ルエチルアミンなどが挙げられる。ハロゲン化スルホニルとしては、p−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。スルホン酸無水物としてはトリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜1日間である。
化合物(25)を溶媒中、塩基の存在下、化合物(26)と反応させることにより、化合物(21c)を製造することができる。また、化合物(25)を溶媒中、塩基の存在下反応させ、化合物(27)を製造し、次いで、化合物(26)と反応させることにより、化合物(21c)を製造することもできる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、tert−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜3日間である。
化合物(26)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
化合物(28)を溶媒中、アゾ試薬の存在下、有機リン化合物と反応させることにより、化合物(29)を製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。有機リン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ(n−ブチル)ホスフィンなどが挙げられる。アゾ試薬としては、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル、アゾジカルボン酸ジエチルエステル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜2日間である。
化合物(28)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
化合物(29)を溶媒中、塩基の存在または非存在下、化合物(26)と反応させることにより、化合物(30)を製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、tert−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜2日間である。
工程8−1と同様の方法で、化合物(30)から化合物(31)を製造することができる。
化合物(31)を溶媒中、アジ化試薬と反応させることにより、化合物(32)を製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。アジ化試薬としては、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜2日間である。
化合物(32)を溶媒中、触媒の存在下、水素と反応させることにより、化合物(21d)を製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸などが挙げられる。触媒としては、パラジウム炭素、白金炭素などが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜1日間である。また、化合物(32)を溶媒中、有機リン化合物と水を反応させることにより、化合物(21d)を製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどが挙げられる。有機リン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ(n−ブチル)ホスフィンなどが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜3日間である。
化合物(33)を溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤および化合物(34)と反応させることにより、式(I)で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、トルエン、メタノール、水などが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N'−カルボニルジイミダゾール
、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、4− (4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド、無水プロピルホスホン酸などが挙げられる。
なお、必要に応じて、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行ってもよい。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜7日間である。
化合物(33)および化合物(34)は、それぞれ市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することもできる。
化合物(33)を溶媒中、塩基および縮合剤存在下で反応させ、化合物(35)を製造した後、化合物(34)と反応させることにより、式(I)で表される化合物を製造することもできる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、トルエン、メタノール、水などが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N'−カ
ルボニルジイミダゾール、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチル
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、4− (4,6−ジメトキシ−1,3
,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド、無水プロピルホス
ホン酸などが挙げられる。なお、必要に応じて、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行ってもよい。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜7日間である。
工程10−1と同様の方法で、化合物(33a)から化合物(Ia)を製造することができる。
化合物(33a)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することもできる。
化合物(33a)を溶媒中、塩素化剤と反応させ、化合物(36)を製造した後、塩基存在下または非存在下、化合物(34)と反応させることにより、化合物(Ia)を製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンなどが挙げられる。塩素化剤としては、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン、チオニルクロリド、オキサリルクロリドなどが挙げれる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。なお、
必要に応じて、N,N−ジメチルホルムアミドなどの活性化剤を添加して行ってもよい。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜3日間である。
同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。
な抑制作用を示す。したがって、本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、TRPM8阻害作用により、TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療または予防薬として使用することができる。
に起因する疾患または症状を意味する。
「求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状」には、不安、鬱病、下部尿路症状(LUTS)、痛み、循環障害、かゆみ、しびれ、蕁麻疹等が含まれる。
害薬以外の少なくとも1種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。
薬、GABA受容体調節薬、GABA aminotransferase inhibitor等が挙げられる。
1)配合剤による同時投与、
2)別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
3)別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
4)別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、および
5)別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
の何れの投与方法も含まれる。また、4)または5)のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩と、組み合わせて投与される上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
り、または併用するTRPM8阻害薬以外の薬剤の副作用を回避もしくは軽減させることがで
きる。
たはその薬理学的に許容される塩の投与量は、TRPM8阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて
減量することができる。
SO−d6はジメチルスルホキシド−d6、CD3ODはメタノール−dを意味する。MSは質量分析、ESI−MSはエレクトロスプレーイオン化質量分析を意味する。RTは高速液体カラムクロマトグラフィーの保持時間を意味する。SiO2はシリカゲルカラムクロマトグラフィー、APSはアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーを意味する。また、低極性またはLPとは、立体異性体の混合物を順相カラムクロマトグラフィーを用いて分離精製した場合、先に溶出する化合物をいい、高極性またはHPとは、後に溶出する化合物を意味する。TBSはtert−ブチルジメチルシリル、TBDPSはtert−ブチルジフェニルシリル、Bnはベンジル、MOMはメトキシメチル、Cbzはベンジルオキシカルボニル、Bocはtert-ブトキシカルボニル、Buはn-ブチルを意味する。
なお、上述のように本発明は、式(I)で表される化合物の互変異性体も含む。したがって、参考例及び実施例中の化合物名並びに表中の化学構造式は、それらの化合物名及び表中の式に限定されるものでは無く、それらの互変異性体も含む。
装置:6520 Accurate-Mass Q-TOF instrument (Agilent)
カラム:Inertsil ODS-4 (GL-science) 2.1 x 50mm 3μm
流速:0.75mL/min.
グラジエント:
2−[5−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸
Journal of Organic Chemistry,77(8),3887−3906; 2012年に記載の方法もしくはそれに準じた方法に従い、標題化合物を
得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表3に示した。
対応する原料を用い、参考例1−1−1と同様の方法で参考例1−1−2〜1−1−16を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表3〜表4に示した。
4−エチニル−1−フルオロ−3−メトキシベンゼン
4−ブロモ−1−フルオロ−3−メトキシベンゼン(0.513g)、トリメチルシリルアセチレン(0.737g)のテトラヒドロフラン(5mL)混合液にトリエチルアミン(3.795g)、ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)ジクロリド(0.175g)、ヨウ化銅(I)(0.048g)を加え、マイクロ波照射下、110度で1時間撹拌した。この混合物をセライトパッドに通した。ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、氷冷下でフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、5mL)を加えて30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.375g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表5に示した。
対応する原料を用い、参考例1−2−1と同様の方法で参考例1−2−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表5に示した。
3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾ
ール−3−イル]ベンズアミドと3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(
メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミドの混合物
2,6−ジブロモベンズアルデヒド(1.6g)のトルエン(40mL)溶液に、p−トルエンスルホニルヒドラジン(1.13g)を加え、110度にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ナトリウムエトキシド(1.65g)を加え、10分間撹拌した。この混合物に、1−エチニル−4−フルオロベンゼン(1.09g)を加え、110度で、20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、3−(2,6−ジブロモフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(0.35g)を得た。生成物(0.35g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に炭酸セシウム(0.86g)およびクロロメチルメチルエーテル(0.14g)を加え、60度で、1日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、3−(2,6−ジブロモフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾールと3−(2,6
−ジブロモフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピ
ラゾールの混合物(0.30g)を得た。生成物(0.30g)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解した。この混合物に−78度でn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.51mL)を滴下し、同温にて30分間撹拌した。この混合物に大過剰のドライアイスを加えた後、−78度から室温まで昇温し、1時間撹拌した。反応混合物に塩酸(1mol/L)を加え酸性とし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール
−3−イル]安息香酸と3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシ
メチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸の混合物(0.27g)を得た。生成物
(0.27g)にN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)を加えた。この混合物に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.21g)、塩化アンモニウム(0.36g)、トリエチルアミン(0.69g)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩(0.26g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物
に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(0.127g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表5に示した。
3−メチル−2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸
2−ヨード−3−メチル安息香酸エチルエステル(2.93g)、トリメチルシリルアセチレン(1.19g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(354mg)、ヨウ化銅(I)(38mg)、トリエチルアミン(20mL)の混合物をアルゴン雰囲気下95度で、3時間撹拌した。この混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒
:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、3−メチル−2−(トリメチルシリルエチニル)安息香酸エチルエステル(2.47g)を得た。生成物(2.47g)のメタノール(25mL)溶液に室温で炭酸カリウム(2.62g)を加えた。この混合物を終夜撹拌して、水に注いだ。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製した。得られた粗精製物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、2−エチニル−3−メチル安息香酸メチルエステル(2.20g)を得た。ベンズアルデヒド(447mg)のトルエン(18mL)溶液に、p−トルエンスルホニルヒドラジン(784mg)を室温で加え、50度で1.5時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ナトリウムエトキシド(716mg)を加えて15分間撹拌した。この混合物に2−エチニル−3−メチル安息香酸メチルエステル(2.2g)のトルエン(12mL)溶液を加え、90度で終夜撹拌した。この混合物を室温に冷却し、塩酸(1mol/L、16mL)を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(2
29mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表5に示した。
2−ブロモ−6−メトキシメトキシベンズアルデヒド
2−ブロモ−6−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.47g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、380mg)を0度で加え、10分間撹拌した。この混合物にクロロメチルメチルエーテル(707mg)を加え、0度から室温にて3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(690mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表5に示した。
3−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール
2−ブロモ−6−フルオロベンズアルデヒド(4.439g)のトルエン(96mL)溶液にp−トルエンスルホニルヒドラジン(4.072g)を加え、110度にて3時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ナトリウムエトキシド(4.464g)および1−エチニル−4−フルオロベンゼン(3.94g)のトルエン(68mL)溶液を加え
、110度にて16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(3.283g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表6に示した。
対応する原料を用い、参考例1−6−1と同様の方法で参考例1−6−2〜1−6−42を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表6〜表10に示した。
3−(2−ブロモフェニル)−5−(チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール
チオフェン−2−カルバルデヒド(207mg)のトルエン(12mL)溶液にp−トルエンスルホニルヒドラジン(343mg)を加えた。この混合物を50度で1.5時間撹拌し、室温まで冷却した。ナトリウムエトキシド(313mg)をこの混合物に加え、15分間撹拌した。この混合物に1−ブロモ−2−エチニルベンゼン(1.00g)のトルエン(8mL)溶液を加え、90度で終夜撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(42mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表11に示した。
対応する原料を用い、参考例1−7−1と同様の方法で参考例1−7−2〜1−7−4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表11に示した。
3−(2−ブロモフェニル)−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾールと3−(2−ブロモフェニル)−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾールの混合物
3−(2−ブロモフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール(272mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、43mg)を0度で加え、この混合物を10分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル(81mg)をこの混合物に加え、室温で終夜撹拌した。この混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(282mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表12に示した。
対応する原料を用い、参考例1−8−1と同様の方法で参考例1−8−2〜1−8−6を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表12〜表13に示した。
2−[1−(メトキシメチル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸と2−[2−(メトキシメチル)−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸の混合物
3−(2−ブロモフェニル)−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾールと3−(2−ブロモフェニル)−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール(1
40mg)の混合物に、n−プロパノ−ル(2mL)およびN−メチルピロリドン(1mL)を加えた。この混合物に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(23mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(34mg)およびトリエチルアミン(120mg)を加えた。この混合物を、一酸化炭素雰囲気下、100度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−[1−(メトキシメチル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルと2−[2−(メトキシメチル)−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(90mg)を得た。生成物(90mg)およびメタノール(2mL)の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、0.5mL)を加え、60度にて2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(2mol/L、0.55mL)および水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、標題化合物(45mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表14に示した。
対応する原料を用い、参考例1−9−1と同様の方法で参考例1−9−2〜1−9−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表15に示した。
2−{5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メトキシメチル−1H−ピラゾール−3−イル}安息香酸と2−{5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メトキシメチル−2H−ピラゾール−3−イル}安息香酸の混合物
3−(2−ブロモフェニル)−5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メトキシメチル−1H−ピラゾールと3−(2−ブロモフェニル)−5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メトキシメチル−2H−ピラゾールの混合物(248mg)をジメチルスルホキシド(3mL)とn−ブチルアルコール(2mL)の混合物に溶解した。この混合物に1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(25mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(392mg)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(14mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に水を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、2−{5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メトキシメチル−1H−ピラゾール−3−イル}安息香酸ブチルエステルと2−{5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メトキシメチル−2H−ピラゾール−3−イル}安息香酸ブチルエステルの混合物(198mg)を得た。生成物(198mg)をテトラヒドロフラン(2mL)−メタノール(1mL)−水(1mL)の混合物に溶解した。この混合物に水酸化リチウム1水和物(160mg)を加え、50度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸(1mol/L、3.81mL)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(113mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表15に示した。
3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−
3−イル]安息香酸
3−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(0.30g)のアセトニトリル(3mL)溶液にSelectfluor(登録
商標)(0.38g)を加え、80度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、3−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−4−フルオロ−5−(4−フルオロフェ
ニル)−1H−ピラゾール(0.22g)を得た。生成物(0.22g)、n−プロパノ
ール(3mL)およびN−メチルピロリドン(1mL)の混合物に、トリエチルアミン(0.19g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.035g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.051g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)−1
H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステル(0.113g)を得た。生成物
(0.113g)のメタノール(1mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、0.9mL)を加え、60度にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(2mol/L、0.94mL)を加えた。析出物をろ取し、標題化合物(80mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表16に示した。
対応する原料を用い、参考例1−11−1と同様の方法で参考例1−11−2〜1−11−4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表16に示した。
3−フルオロ−2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸
3−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール(150mg)のn−プロパノール(3mL)懸濁液にジメチルスルホキシド(1mL)、トリエチルアミン(72mg)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(20mg)および酢酸パラジウム(II)(11mg)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、3−フルオロ−2−(5−フェニル−1H−ピラ
ゾール−3−イル)安息香酸プロピルエステル(120mg)を得た。生成物(120m
g)のメタノール(2mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、750μL)を加え、60度にて1時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(2mol/L、800μL)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(86mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表17に示した。
対応する原料を用い、参考例1−12−1と同様の方法で参考例1−12−2〜1−12−6を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表17に示した。
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸
3−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(1.163g)のn−プロパノール(22mL)懸濁液にN−メチルピロリドン
(7.5mL)、トリエチルアミン(1.053g)、1,1’−ビス(ジフェニルホス
フィノ)フェロセン(0.192g)および1,1’−ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.284g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて10時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(1mol/L)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステル(1.114g)を得た。生成物(1.114g)のメタノール(10mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、10mL)を加え室温にて10時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(1mol/L)を氷冷下で加えた。析出物をろ取し、減圧下乾燥させて標題化合物(0.844g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表18に示した。
対応する原料を用い、参考例1−13−1と同様の方法で参考例1−13−2〜1−13−17を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表18〜表19に示した。
2−(4−クロロ−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸と2−(4−クロロ−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸の混合物
3−(2−ブロモフェニル)−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾールと3−(2−ブロモフェニル)−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾールの混合物(2.0g)をジメチルスルホキシド(30mL)とn−ブチルアルコール(20mL)の混合物に溶解した。この混合物に1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(240mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.77g)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(130mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に塩酸(0.5mol/L)を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、2−(1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルと2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(1.52g)を得た。生成物(200mg)をジクロロメタン(4mL)に溶解した。この混合物に室温でN−クロロスクシンイミド(88mg)を加え、終夜撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、2−(4−クロロ−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルと2−(4−クロロ−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(240mg)を得た。生成物(219mg)をテトラヒドロフラン(1mL)−メタノール(0.5mL)−水(0.5mL)の混合物に溶解した。この混合物に水酸化リチウム1水和物(168mg)を加え、50度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸(2mol/L、4mL)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(188mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表20に示した。
対応する原料を用い、参考例1−14−1と同様の方法で参考例1−14−2を合成し
た。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表20に示した。
2−(4−ブロモ−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルと2−(4−ブロモ−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルの混合物
3−(2−ブロモフェニル)−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾールと3−(2−ブロモフェニル)−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾールの混合物(2.0g)をジメチルスルホキシド(30mL)とn−ブチルアルコール(20mL)の混合物に溶解した。この混合物に1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(240mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.77g)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(130mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に塩酸(0.5mol/L)を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、2−(1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルと2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(1.52g)を得た。生成物(1.22g)をジクロロメタン(20mL)に溶解した。この混合物に室温でN−ブロモスクシンイミド(715mg)を加え、終夜撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(1.29g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表20に示した。
対応する原料を用い、参考例1−15−1と同様の方法で参考例1−15−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表20に示した。
2−(1−メトキシメチル−4−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸と2−(2−メトキシメチル−4−メチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸の混合物
2−(4−ブロモ−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルと2−(4−ブロモ−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(109mg)、2,4,6−トリメチルボロキシン(62mg)、炭酸カリウム(170mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に加えた。反応系をアルゴンで置換し、この混合物に[1,1
’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロ
メタン付加物(20mg)を加えて110度で3時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通した。濾液を水で2回洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、2−(1−メトキシメチル−4−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルと2−(2−メトキシメチル−4−メチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(93mg)を得た。生成物(93mg)をテトラヒドロフラン(1mL)−メタノール(0.5mL)−水(0.5mL)の混合物に溶解した。この混合物に水酸化リチウム1水和物(118mg)を加え、50度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸(2mol/L、2.81mL)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(79mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表21に示した。
対応する原料を用い、参考例1−16−1と同様の方法で参考例1−16−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表21に示した。
2−(1−メトキシメチル−5−フェニル−4−ビニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸と2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−4−ビニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸の混合物
2−(4−ブロモ−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルと2−(4−ブロモ−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(500mg)、トリブチルビニルスズ(536mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(130mg)をトルエン(6mL)に加えた。この混合物を6時間加熱還流した。この混合物を0度に冷却し、フッ化カリウム水溶液(0.5mol/L、5mL)を加え、室温で10分間撹拌した。この混合物をセライトパッドに通し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、2−(1−メトキシメチル−5−フェニル−4−ビニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルと2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−4−ビニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(0.44g)を得た。生成物(0.44g)をテトラヒドロフラン(6mL)−メタノール(3mL)−水(3mL)の混合物に溶解した。この混合物に水酸化リチウム1水和物(303mg)を加え、50度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸(2mol/L、3.61mL)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(377mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表21に示した。
4−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−8H−ピラゾロ[5,1−a]イソインドール−8−オン
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸(0.20g)のジクロロメタン(2mL)懸濁液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.30g)およびT3P(登録商標)N,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.6mol/L、0.79mL)を加え、室温にて0.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して標題化合物(0.19g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表22に示した。
対応する原料を用い、参考例1−18−1と同様の方法で参考例1−18−2〜1−18−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表22に示した。
3−ヒドロキシ−2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド
3−(2−ベンジルオキシ−6−ブロモフェニル)−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾールと3−(2−ベンジルオキシ−6−ブロモフェニル)−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾールの混合物(1.63g)をジメチルスルホキシド(20mL)に溶解した。この混合物に1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(302mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.41g)および2−(
ピリジン−2−イル)エチルアミン(1.33g)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(164mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に水を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン−酢酸エチル/メタノール)で精製して、3−ベンジルオキシ−2−(1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド(393mg)と3−ベンジルオキシ−2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド(736mg)を得た。生成物(736mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%wet,140mg)を加え、この混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。この混合物に10%パラジウム炭素(50%wet,140mg)を加え、70度で8時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(525mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表22に示した。
3−シアノ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾ
ール−3−イル]安息香酸と3−シアノ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メト
キシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸の混合物
3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラ
ゾール−3−イル]ベンズアミドと3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミドの混合物(0.11g)
を酢酸エチル(1mL)に溶解した。この混合物に、T3P(登録商標)酢酸エチル溶液(1.7mol/L、1mL)を加え、加熱還流下3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−
1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾニトリルと3−ブロモ−2
−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]ベンゾニトリルの混合物(0.090g)を得た。生成物(90mg)、n−プロパノール(3mL)、N−メチルピロリドン(1mL)、トリエチルアミン(70mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(20mg)および1,1’−ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(2
9mg)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、100度で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に塩酸(1mol/L)および水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、3−シアノ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1
−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルと3−シ
アノ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−
3−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物を得た。生成物にメタノール(1mL)お
よび水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、470μL)を加え、この混合物を60度にて1.5時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L)を加え酸性とし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(45mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表23に示した。
2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イ
ル]−3−[(メトキシメトキシ)メチル]安息香酸と2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[(メトキシメトキシ)メチル]
安息香酸の混合物
3−(2,6−ジブロモフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチ
ル)−1H−ピラゾールと3−(2,6−ジブロモフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾールの混合物(145mg)をテトラヒドロフ
ラン(3mL)に溶解した。この混合物に−78度でn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.25mL)を滴下し、同温にて30分間撹拌した。この混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(40μL)を加え、−78度で30分間撹拌した後、室温まで昇温した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣にメタノール(1mL)を加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(13mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、{3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}メタノールと{3−ブロモ−2−[5−(4−フル
オロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾ−ル−3−イル]フェニル}メタノ
ールの混合物(20mg)を得た。生成物(20mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解した。この混合物に水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン,5mg)およびクロロメチルメチルエーテル(17mg)を氷冷下で加えた。この混合物を60度で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、3−{2−ブロモ−6−[(メトキシメトキシ)メチル]フェニル}−5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾールと3−{2−
ブロモ−6−[(メトキシメトキシ)メチル]フェニル}−5−(4−フルオロフェニル)−2
−(メトキシメチル)−2H−ピラゾールの混合物(22mg)を得た。生成物(22mg)にn−プロパノール(3mL)およびN−メチルピロリドン(1mL)を加えた。この混合物にトリエチルアミン(15mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(4mg)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(6mg)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−[(メトキシメトキシ)メチル]安息香酸プロピルエステルと2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−
ピラゾール−3−イル]−3−[(メトキシメトキシ)メチル]安息香酸プロピルエステルの
混合物を得た。生成物にメタノール(1mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、200μL)を加え、60度にて1.5時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L)を加え酸性とし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、標題化合物(20mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表23に示した。
2−ブロモ−4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンズアルデヒド
2−ブロモ−4−ホルミル安息香酸メチルエステル(1.867g)のトルエン(50mL)溶液にエチレングリコール(4.767g)とp−トルエンスルホン酸一水和物(
0.146g)を加え、150度で18時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−ブロモ−4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)安息香酸メチルエステル(1.792g)を得た。水素化アルミニウムリチウム(0.286g)のテトラヒドロフラン(9mL)懸濁液に氷冷下、2−ブロモ−4−(1,3−ジオキソラン
−2−イル)安息香酸メチルエステル(1.446g)のテトラヒドロフラン(8mL)
溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで希釈し30分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、ろ液を減圧下濃縮して[2−ブ
ロモ−4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]メタノール(1.196g)を
得た。生成物(1.196g)のジクロロメタン(30mL)溶液に氷冷下、ヨードベンゼンジアセタート(1.634g)とAZADOL(登録商標)(0.070g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に10%亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.938g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表23に示した。
2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−4−メチル−1H−ピラゾ
ール−3−イル]安息香酸と2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−4−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸の混合物
3−(2−ブロモフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(0.6g)のn−プロパノール(12mL)懸濁液にN−メチルピロリドン(4mL)、トリエチルアミン(0.574g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.105g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.154g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて10時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に塩酸(1mol/L)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステル(0.545g)を得た。生成物(0.545g)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に炭酸セシウム(2.735g)とクロロメチルメチルエーテル(0.338g)を加え、60度にて13時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−
3−イル]安息香酸プロピルエステルと2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキ
シメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(0.320g)を得た。生成物(0.320g)にジクロロメタン(8mL)を加えた。この混合物にN−ブロモスクシンイミド(0.155g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−[4−ブロモ−5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルと2−[4−
ブロモ−5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(0.388g)を得た。生成物(0.200
g)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解した。この混合物に炭酸カリウム(0.309g)、トリメチルボロキシン(0.112g)および1,1’−ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0
.183g)を加え、110度で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通した。ろ液を水洗後、減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルと2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−4
−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(0.13
1g)を得た。この混合物(0.131g)にメタノール(1mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、1mL)を加え、60度にて2時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(2mol/L、1mL)を加え、析出物をろ取し、標題化合物(0.103g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表24に示した。
2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−4−クロロ−1H−ピラゾ
ール−3−イル]安息香酸と2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−4−クロロ−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸の混合物
2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−
イル]安息香酸プロピルエステルと2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメ
チル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(0.214g)をジクロロメタン(5mL)に溶解した。この混合物に塩化スルフリル(0.090g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−[4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルと2−[4−クロロ−5
−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息
香酸プロピルエステルの混合物(0.174g)を得た。生成物(0.160g)にメタノール(2mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、1mL)を加え、60度にて2時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(2mol/L、1mL)を加え、析出物をろ取し、標題化合物(0.126g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表24に示した。
3−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
2−ブロモ−3−(1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジンと2−ブロモ−3−(2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)ピリジンの混合物(1.61g)をジメチルスルホキシド(18mL)とn−ブチルアルコール(6mL)の混合物に溶解した。この混合物に1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(193mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.02g)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(104mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に塩酸(0.5mol/L)を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、3−(1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸ブチルエステルと3−(2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸ブチルエステルの混合物(558mg)を得た。生成物(558mg)をエタノール(5mL)に溶解した。この混合物に塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、10mL)を加えた。混合物を60度で2時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、減圧下濃縮して3−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸ブチルエステル(364mg)を得た。生成物(364mg)のテトラヒドロフラン(2mL)−メタノール(1mL)−水(1mL)混合物に水酸化リチウム1水和物(274mg)を加え、この混合物を60度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸(2mol/L、6.53mL)を加えた。不溶物を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥して標題化合物(253mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表24に示した。
3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル) −1−(メトキシメチ
ル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸と3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸の混合物
3−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1−(メト
キシメチル)−1H−ピラゾールと3−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾールの混合物(0.391g
)に、n−プロパノール(6mL)およびN−メチルピロリドン(2mL)を加えた。この混合物にトリエチルアミン(0.313g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.057g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.085g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて10時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(1mol/L)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3
−イル]安息香酸プロピルエステルと3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルの混合
物(0.264g)を得た。生成物(0.264g)およびアセトニトリル(2.3mL)の混合物にSelectfluor(登録商標)(0.294g)を加え、80度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル) −1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プ
ロピルエステルと3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル) −2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物
(0.140g)を得た。生成物(0.140g)をメタノール(2.4mL)に溶解した。この混合物に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、1mL)を加え60度にて10時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(2mol/L、1mL)を加え、析出物をろ取し、標題化合物(0.112g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表24に示した。
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾニトリル
3−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(3.00g)、シアン化銅(I)(0.96g)、ヨウ化銅(I)(0.34g)およびN−メチルピロリドン(21mL)の混合物を120度で1.5時間撹拌した。反応混合物を0度まで冷却した後、28%アンモニア水(20mL)、水(20mL)および酢酸エチル/n−ヘキサン(10/1)を加え、30分間撹拌した。混合物を水およ
び酢酸エチル/n−ヘキサン(10/1)で分配した。水層を酢酸エチル/n−ヘキサン
(10/1)で3回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層に2
8%アンモニア水(40mL)および水(40mL)を加え、30分間撹拌した。混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチル/n−ヘキサン(10/1)で抽出した。有機層を水
、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して、標題化合物(2.51g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表24に示した。
(R)−2−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロピオンアミド2塩酸塩
(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸(500mg)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に室温でカルボニルジイミ
ダゾール(609mg)を加え、この混合物を30分間撹拌した。反応混合物に28%アンモニア水(4mL)を加え1時間撹拌し、水に注いだ。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。この粗精製物を酢酸エチルに懸濁させ、不溶物を濾取して(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロピオンアミド(177mg)を得た。生成物(193mg)のエタノール(3mL)懸濁液に、室温で塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、3mL)を加えた。この混合物を15分間撹拌し、ジイソプロピルエーテルを加えた。溶媒をデカンテーションで除いた。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させて標題化合物(173mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。
対応する原料を用い、参考例2−1−1と同様の方法で参考例2−1−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。
(2R)−2−アミノ−N−メチル−3−(ピリジン−2−イル)プロピオンアミド塩酸塩
(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸(0.10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.086g)、メチルアミンテトラヒドロフラン溶液(2mol/L、0.9mL)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.11g)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合
物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(1R)−1−(メチルカルバモイル)−2−(ピリジン−2−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.050g)を得た。生成物(0.050g)のメタノール(2mL)溶液に室温で塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(0.036g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。
対応する原料を用い、参考例2−2−1と同様の方法で参考例2−2−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。
N−((2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)フタルイミド塩酸塩
N−[(2R)−1−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.10g)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液に、フタルイミド(0.065g)、トリフェニルホスフィン(0.16g)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、270μL)を加え、室温にて1
時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2R)−1−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)−3−フェニルプロパン
−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.115g)を得た。生成物(
0.115g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(0.085g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。
対応する原料を用い、参考例2−3−1と同様の方法で参考例2−3−2〜2−3−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。
N−[6−(2−アミノエチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル塩酸塩
6−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ピリジン−2−カルボン酸(0.254g)のtert−ブチルアルコール(3mL)溶液に、トリエチルアミン(0.065g)およびジフェニルホスホリルアジド(0.34g)を加え、100度にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−(6−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.30g)を得た。生成物(0.30g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で2時間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(0.19g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
3−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ−2−フェニルプロピルアミン
2−フェニルプロパン−1,3−ジオール(556mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、153mg)を0度で加え、室温で20分間撹拌した。この混合物にtert−ブチルジメチルクロロシラン(578mg)を0度で加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−フェニルプロパン−1−オール(972mg)を得た。生成物(972mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、フタルイミド(590mg)、トリフェニルホスフィン(1.05g)、アゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、1.8mL)を加え、室温で16時間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、N−{3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−2
−フェニルプロピル}フタルイミド(1.38g)を得た。生成物(1.38g)のエタ
ノール(17mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(1.75g)を加え、80度で2時間撹拌した。不溶物をろ過で除き、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(791mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
対応する原料を用い、参考例2−5−1と同様の方法で参考例2−5−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
N−[2−(2−アミノエチル)ピリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
N−[2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.15g)のジクロロメタン(1mL)溶液に、塩化チオニル(0.096g)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、
粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[2−(クロロメチル)ピリジ
ン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.12g)を得た。生成物(
0.12g)、ジクロロメタン(2mL)、シアン化カリウム(0.039g)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.017g)および水(0.5mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[2−(シアノメチル)ピリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。生成物のメタノール(3mL)−ジクロロメタン(3mL)混合物に、濃塩酸(0.072g)および10%パラジウム炭素(50%wet,0.03g)を加え、水素雰囲気下(0.32MPa)室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.011g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
(2R)−2−(メチルアミノ)−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール
(2R)−2−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸メチルエステル(338mg)およびトリエチルアミン(0.57g)のジクロロメタン(8mL)溶液に、2−ニトロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.50g)を氷冷下で加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸カリウム(0.52g)およびヨードメタン(0.80g)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(2R)−2−(N−メチル−2−ニトロベンゼン
スルホニルアミノ)−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸メチルエステル(0.32
g)を得た。生成物(0.24g)、チオフェノール(77mg)、炭酸カリウム(0.26g)およびアセトニトリル(2mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、(2R)−2−(メチルアミノ)−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸メチルエステル(0.11g)を得た。生成物(0.10g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(20mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトパッドを通し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.046g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
[(3,4−trans)−4−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]メタノ−ル
(3,4−trans)−1−ベンジル−4−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル(0.30g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(36mg)を氷冷下で加え、0度で1時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルおよび水を加えてセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して、[(3,4−trans)−1−ベンジル−4−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イ
ル]メタノ−ル(0.26g)を得た。生成物(0.10g)にエタノール(3mL)お
よび10%パラジウム炭素(50%wet、0.02g)を加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.05g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
4−(ベンジルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−アミン
2−メチルピリジン(0.93g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、−78度にてn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、4.0mL)を加え、同温で10分間、氷冷下で0.5時間撹拌した。反応混合物を−30度に冷却した後、3−(ベンジルオキシ)プロパナール(1.0g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し、同温で10分間、氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、4−(ベンジルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−オール(1.16g)を得た。生成物(0.30g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液にフタルイミド(0.258g)、トリフェニルホスフィン(0.459g)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、800μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[
4−(ベンジルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]フタルイミド(0
.45g)を得た。生成物(0.45g)のメタノール(3mL)溶液にヒドラジン一水和物(0.58g)を加え、加熱還流下4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.10g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
(3R)−3−アミノ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−オール
(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸(0.500g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.5mL)溶液に氷冷下にてN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.238g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.374g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.468g)およびトリエチルアミン(0.950
g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、N−[(1R)−1−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)−2
−(ピリジン−2−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.432g
)を得た。生成物(0.432g)のジエチルエーテル(14mL)溶液に氷冷下にて、メチルリチウムジエチルエーテル溶液(1.13mol/L、1.6mL)を加え、0度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2R)−3−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.26
1g)を得た。生成物(0.261g)のメタノール(9mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.045g)を氷冷下で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、ジアステレオマー混合物を得た。その混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー(Inertsil ODS−3,溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、N−[(2R)−3−ヒド
ロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル(0.065g)を高極性ジアステレオマーとして得た。生成物(0.065g)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L
、0.2mL)を加え、80度で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.025g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
対応する原料を用い、参考例2−10−1と同様の方法で参考例2−10−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
(3R)−3−アミノ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−オール塩酸塩
(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸(1.000g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、氷冷下にてN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.476g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.748g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.936g)およびトリエチルアミン(1.900
g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、N−[(1R)−1−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)−2
−(ピリジン−2−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.563g
)を得た。生成物(0.563g)のジエチルエーテル(14mL)溶液に氷冷下にて、臭化メチルマグネシウムジエチルエーテル溶液(3.0mol/L、0.8mL)を加え、0度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルアミノプロピルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2R)−3−オキソ−
1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(
0.463g)を得た。生成物(0.463g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に−78度にて、水素化トリ(sec−ブチル)ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液(1.0mol/L、3.5mL)を加え同温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、ジアステレオマー混合物を得た。その混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー(Inertsil ODS−3,溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、N−[(2R)−3−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.051g)を低極性ジアステレオマーとして得た。生成物(0.051g)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、0.3mL)を加え80度で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し
、残渣をn−ヘキサンで洗浄して標題化合物(0.046g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表27に示した。
対応する原料を用い、参考例2−11−1と同様の方法で参考例2−11−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表27に示した。
(3R)−3−アミノ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オ−ル塩酸塩
3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパナール(0.40g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.258g)およびオルトチタン酸テトラエチル(0.63g)を加え、室温にて1時間撹
拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(R)−N−[(1E)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プ
ロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.33g)を得た。2−
メチルピリジン(0.14g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、−78度でn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.96mL)を加え、同温で10分間撹拌した。この混合物に、(R)−N−[(1E)−3−(tert−ブチルジメチル
シリルオキシ)プロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.33
g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し、−78度で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、高極性生成物として(R)−N−[(2R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.174g)、および低極性生成物として(R)−N−[(2S)−4−(tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチル
プロパン−2−スルフィンアミド(0.060g)を得た。(R)−N−[(2R)−4−(
tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.174g)のメタノール(1mL
)溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(0.098g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表28に示した。
対応する原料を用い、参考例2−12−1と同様の方法で参考例2−12−2〜2−12−30を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表28〜表31に示した。
4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(ピリジン−2−イル)ブチルアミン
2−(ピリジン−2−イル)酢酸エチルエステル(0.50g)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に、tert−ブトキシカリウム(0.50g)および2−ブロモエチル(tert−ブチルジメチルシリル)エーテル(0.79g)を氷冷下で加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して
得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(ピ
リジン−2−イル)ブタン酸エチルエステル(0.94g)を得た。水素化アルミニウム
リチウム(0.22g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(ピリジン−2−イル)ブタン酸エチルエステル(0.94g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を氷冷下で滴下し、0度にて1時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水を加え、この混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮し得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オール(0.37g)を得た。生成物(0.16g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、フタルイミド(0.12g)、トリフェニルホスフィン(0.22g)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、420μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応
混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−{4−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−2−(ピリジン−2−イル)ブチル}フタルイミド(0.22g)を得た。生成物(
0.22g)のメタノール(3mL)溶液にヒドラジン一水和物(0.28g)を加え、加熱還流下2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.10g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表32に示した。
(R)−3−アミノ−4−フェニルブチルアミド塩酸塩
N−[(2R)−1−カルバモイル−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.100g)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をn−ヘキサンで洗浄して標題化合物(0.076g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表32に示した。
(3S)−3−アミノ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オール塩酸塩
3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパナール(0.30g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.19g)およびオルトチタン酸テトラエチル(0.47g)を加え、室温にて1時間撹拌
した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(S)−N−[(1E)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピ
リデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.30g)を得た。2−メチ
ルピリジン(0.14g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、−78度でn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.96mL)を加え、同温で10分間撹拌した。この混合物に、(S)−N−[(1E)−3−(tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)プロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.30g)
のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し、−78度で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、高極性生成物
として(S)−N−[(2S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.08g)および低極性生成物として(S)−N−[(2R)−4−tert−ブチルジメチル
シリルオキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2
−スルフィンアミド(0.030g)を得た。(S)−N−[(2S)−4−(tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチ
ルプロパン−2−スルフィンアミド(0.08g)のメタノール(1mL)溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(0.045g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表32に示した。
対応する原料を用い、参考例2−15−1と同様の方法で参考例2−15−2〜2−15−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表32に示した。
(3R)−3−アミノ−4−(6−アミノピリジン−2−イル)ブタン−1−オール
3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパナール(0.40g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.258g)およびオルトチタン酸テトラエチル(0.63g)を加え、室温にて1時間撹
拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液の溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(R)−N−[(1E)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プ
ロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.33g)を得た。2−
アジド−6−メチルピリジン(0.14g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、−78度でn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.65mL)を加え、同温で10分間撹拌した。この混合物に、(R)−N−[(1E)−3−(tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ)プロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミ
ド(0.20g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し、−78度で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、(R)−N−[(2R)−1−(6−アジドピリジン−2−イル)−4−(tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンア
ミド(0.11g)を得た。生成物(0.11g)、テトラヒドロフラン(1mL)、水(0.3mL)およびトリフェニルホスフィン(0.27g)の混合物を90度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(R)−N−[(2R)−1−(6−アミノピリジン−2−イル)−4−(tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを得た。
生成物のメタノール(1mL)溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.046g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表33に示した。
(4S)−4−アミノ−5−(ピリジン−2−イル)ペンタン−1−オール
(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸(1.000g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、氷冷下にてN,O‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.476g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.748g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.936g)およびトリエチルアミン(1.900
g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、N−[(1R)−1−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)−2
−(ピリジン−2−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.959g
)を得た。生成物(0.158g)のジクロロメタン(4mL)溶液に−78度にて水素化ジイソブチルアルミニウムn−ヘキサン溶液(0.95mol/L、0.7mL)を加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温まで昇温後30分間撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、氷冷下で(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(0.214g)に加え室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、(2
E,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−(ピリジン−2−イル)ペンタ−2−エン酸エチルエステル(0.101g)を得た。生成物(0.101g)
のメタノール(1.5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50%wet、100mg)を氷冷下加え、この混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(4S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−(ピリジン−2−イル)ペンタン酸エチルエステル(0.088g)を得た。生成物(0.088g)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液に氷冷下で、水素化アルミニウムリチウム(0.026g)を加え、0度で一時間撹拌した。反応混合液に、水、ジエチルエーテルを加え30分間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N−[(2S)−5−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ペンタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.047g)を得た。生成物(0.047g)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、0.5mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.023g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表33に示した。
(2R)−2−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オール塩酸塩
2−エチルピリジン(0.309g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に−78℃にてn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、1mL)を加え、同温で30分間撹拌した。 (R)−N−[(E)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.500g)のテトラヒド
ロフラン(3mL)溶液を同温で加えさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、ジアステレオマー混合物を得た。この混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー(Inertsil ODS−3,溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、(R)−N−[(2R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(ピリジン−2−イ
ル)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.162g)を高極性ジアステレオマーとして得た。生成物(0.056g)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をn−ヘキサンで洗浄して、標題化合物(0.022g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表33に示した。
対応する原料を用い、参考例2−18−1と同様の方法で参考例2−18−2〜2−18−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表33に示した。
(4S)−4−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)ペンタン−1−オール塩酸塩
2−(ピリジン−2−イル)酢酸メチルエステル(0.46g)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に、tert−ブトキシカリウム(0.41g)および2−ブロモエチル(tert−ブチルジメチルシリル)エーテル(0.79g)を氷冷下で加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(ピ
リジン−2−イル)ブタン酸メチルエステル(0.94g)を得た。生成物(0.40g
)のメタノール(5mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、1.3mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L、1.30mL)を加え、中和した。この混合物に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.19g)、トリエチルアミン(0.39g)および4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−ト
リアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム塩化物n−水和物(0.54g)を加
え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−メトキシ−N−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブチルアミド(0.33g)を得た。生成物(0.10g)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液に、臭化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、600μL)を氷冷下で加え、0度で1時間撹拌した。反応
混合物に塩酸(1mol/L)および水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(ピリジン−2−イル)ペンタン−2−オン(0.05g)を得た。生成物(0.05g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.023g)およびオルトチタン酸テトラエチル(0.077g)を加え、70度にて終夜撹拌した。反応混合物を0度まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(5mg)および水(0.2mL)を加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物にアセトンを加え反応をクエンチした。この混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、低極性生成物として(S)−N−[(2S)−5−(tert−ブチルジメチルシリル
オキシ)−3−(ピリジン−2−イル)ペンタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−
スルフィンアミド(21mg)および高極性生成物として(S)−N−[(2R)−5−(t
ert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(ピリジン−2−イル)ペンタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(16mg)を得た。(S)−N−[(2S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(ピリジン−2−イル)ペンタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(21mg)のメタノール(
0.5mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、0.5mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(13mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表33に示した。
対応する原料を用い、参考例2−19−1と同様の方法で参考例2−19−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表33に示した。
(4R)−4−アミノ−2−メチル−5−(ピリジン−2−イル)ペンタン−2−オ−ル2塩酸塩
(S)−3−ヒドロキシブタン酸メチルエステル(2.000g)のN,N−ジメチル
ホルムアミド(40mL)溶液に、イミダゾール(1.383g)とtert−ブチルジメチルクロロシラン(3.062g)を氷冷下で加え室温で3時間撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(3S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタン酸メチルエステル(3.934g)を得た。生成物(3.934g)のジエチルエーテル(60mL)溶液に−78度にて水素化ジイソブチルアルミニウムn−ヘキサン溶液(1.02mol/L、22mL)を加え同温で2時間撹拌した。反応混合物に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温まで昇温後30分間撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(3S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナール(3.076g)を得た。生成物(1.600g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に(R)−(+)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.246g)とオルトチタン酸テトラエチル(2.886g)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで希釈後、セライトパッドに通した。ろ液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(R)−N−[(1E,3S)−3
−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチリデン]−2−メチルプロパン−2−
スルフィンアミド(2.050g)を得た。2−メチルピリジン(0.572g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に−78度にてn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、2.2mL)を加え、同温で30分間撹拌した。(R)−N−[(1E,3S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.250g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を同温で加えさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(R)−N−[(2R,4S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ペンタ
ン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.639g)を高極性
ジアステレオマーとして得た。生成物(0.400g)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、氷冷下でフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、2mL)を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、(R)−N−[(2R,4S)−4−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ペンタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.284g)を得た。生成物(0.284g)のジ
クロロメタン(10mL)溶液に氷冷下でデス−マーチンペルヨージナン(0.509g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に10%亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、(R)−2−メチル−N−[(2R)−4−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)ペンタン−2−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(0.201g)を得た。生成物(0.201g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に氷冷下にて、メチルマグネシウムブロマイドジエチルエーテル溶液(3.0mol/L、0.91mL)を加え、同温にて7時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、(R)−N−[(2R)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−(ピリジン−2−イル)ペンタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.015g)を得た。生成物(0.015g)の1,4−ジオキサン(0.5mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、0.5mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をn−ヘキサンで洗浄して、標題化合物(0.015g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表33に示した。
(2R)−4−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−アミン 塩酸塩
3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパナール(0.40g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.258g)およびオルトチタン酸テトラエチル(0.63g)を加え、室温にて1時間撹
拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液の溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(R)−N−[(1E)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プ
ロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.33g)を得た。2−
メチルピリジン(0.14g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、−78度でn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.96mL)を加え、同温で10分間撹拌した。この混合物に、(R)−N−[(1E)−3−(tert−ブチルジメチル
シリルオキシ)プロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.33
g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し、−78度で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、高極性生成物として(R)−N−[(2R)−4−(tert−ブチルジメチルシリル
オキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−ス
ルフィンアミド(0.174g)を得た。生成物(0.15g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、580μL)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、(R)−N−[(2R)−4−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−
2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.093g)を得た。生成
物(0.093g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン,16mg)およびヨードメタン(0.27g)を氷冷下で加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し得た
残渣にメタノール(1mL)および塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(0.036g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表34に示した。
対応する原料を用い、参考例2−21−1と同様の方法で参考例2−21−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表34に示した。
(R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−アミン
(3R)−3−アミノ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オール塩酸塩(40mg)のジクロロメタン(1mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(87mg)およびtert−ブチルジメチルクロロシラン(30mg)を加え、室温にて1時間撹拌
した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、標題化合物(47mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表34に示した。
対応する原料を用い、参考例2−22−1と同様の方法で参考例2−22−2〜2−22−5を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表34に示した。
(2R)−2−アミノ−3−(ピリミジン−2−イル)プロパン−1−オール塩酸塩
(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−ヨードプロピオン酸メチルエステル(613mg)、亜鉛(268mg)のN,N‐ジメチルホルムアミド(10mL)懸濁液をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2−ブロモピリミジン(296mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(131mg)を加え、室温で4時間撹拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(ピリミジン
−2−イル)プロピオン酸メチルエステル(310mg)を得た。生成物(310mg)
のエタノール(3mL)、水(3mL)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(104mg)を0度で加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣のメタノール(3mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、標題化合物(84mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表35に示した。
対応する原料を用い、参考例2−23−1と同様の方法で参考例2−23−2〜2−23−16を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表35〜表36に示した。
(2S,3R)−3−アミノ−4−(ピリミジン−2−イル)ブタン−1,2−ジオール塩酸塩
N−{(1R)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]−
2−ヒドロキシエチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.25g)、イミダ
ゾール(521mg)、トリフェニルホスフィン(2.01g)、テトラヒドロフラン(10mL)の混合物にヨウ素(1.7g)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、N−{(1S)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]−2−ヨ
ードエチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.45g)を得た。生成物(1
.45g)、亜鉛(562mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2−ブロモピリミジン(621mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(274mg)を加え、室温で4時間撹拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、N−{(1R)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]−2−(ピリミジン−2−イル)エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(928mg)を得た。生成物(150mg)、1,4−ジオキサン(1mL)、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(119mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表37に示した。
(2R)−2−アミノ−3−(1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−1−オ−ル塩酸塩
(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−ヨードプロピオン酸メチルエステル(1.45g)、ピラゾール(100mg)、炭酸セシウム(957mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を80度で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、(2
R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(1H−ピラゾ−ル−1−イル)プロピオン酸メチルエステル(103mg)を得た。生成物(103mg)のエタノ
ール(1mL)、水(1mL)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(35mg)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣とメタノール(1mL)、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(64mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表37に示した。
(2S,3R)−3−アミノ−4−(1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタン−1,2−ジオール塩酸塩
N−{(1R)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]−
2−ヒドロキシエチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.32g)、イミダ
ゾール(1.38g)、トリフェニルホスフィン(5.33g)、テトラヒドロフラン(30mL)の混合液にヨウ素(4.52g)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応
混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、N−{(1S)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]−2−ヨ−ドエチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.25g)を得た。生成物(545mg)、ピラゾール(100mg)、炭酸セシウム(957mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を80度で13時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、N−{(1R)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]−2−(1H−ピラ
ゾ−ル−1−イル)エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(220mg)を得
た。生成物(220mg)の1,4−ジオキサン溶液(1mL)に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(52mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表37に示した。
(3R)−3−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−2−オン塩酸塩
(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−ヨ−ドプロピオン酸メチルエステル(1.02g)、亜鉛(447mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)混合物を、アルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2−ブロモ−3−ニトロピリジン(631mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(218mg)を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(
3−ニトロピリジン−2−イル)プロピオン酸メチルエステル(440mg)を得た。生
成物(440mg)のエタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50%wet、20mg)を加え、水素雰囲気下50度で10時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、N−((3R)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。生成物、メタノール(1mL)、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(40mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表37に示した。
(R)−N−[(2S)−1,3−ジ(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2−28−1:HP)
(R)−N−[(2S)−1,3−ジ(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2−28−2:LP)
2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(2.000g)テトラヒドロフラン(30mL)溶液に(R)−(+)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.808g)とオルトチタン酸テトラエチル(4.188g)を加え、室温で
終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水、酢酸エチルを加え、セライトパッドに通した。ろ液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(R)−N−[(1E)−2−(tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)エチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.18
5g)を得た。2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン(0.282g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に−78度にてn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.4mL)を加え、同温で30分間撹拌した。(R)−N−[(1E)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.263g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を同温で加えさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、標題化合物(2−28−1:0.085g、2−28−2:0.076g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表37に示した。
対応する原料を用い、参考例2−28−1と同様の方法で参考例2−28−3〜2−28−4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表37に示した。
(2R,3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−アミン
3−(ベンジルオキシ)−2−メトキシプロパナール(1.90g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.53g)およびオルトチタン酸テトラエチル(3.53g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、高極性生成物として(R)−N−[(1E,2S)−3−(ベンジルオキシ)−2−メトキ
シプロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.57g)および低
極性生成物として(R)−N−[(1E,2R)−3−(ベンジルオキシ)−2−メトキシプロ
ピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.70g)を得た。2−メ
チルピリジン(0.27g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、−78度でn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、1.0mL)を加え、同温で10分間撹拌した。この混合物に、(R)−N−[(1E,2S)−3−(ベンジルオキシ)−2−メ
トキシプロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.57g)のテ
トラヒドロフラン(4mL)溶液を滴下し、同温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、高極性生成物として(R)−N−[(2R,3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン
−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.20g)を得た。この
生成物(0.20g)のメタノール(2mL)溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.15g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表38に示した。
(2R,3R)−4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−アミン
3−(ベンジルオキシ)−2−メトキシプロパナール(1.90g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.53g)およびオルトチタン酸テトラエチル(3.53g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、高極性生成物として(R)−N−[(1E,2S)−3−(ベンジルオキシ)−2−メトキ
シプロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.57g)および低
極性生成物として(R)−N−[(1E,2R)−3−(ベンジルオキシ)−2−メトキシプロ
ピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.70g)を得た。2−メ
チルピリジン(0.19g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、−78度でn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、1.0mL)を加え、同温で10分間撹拌した。この混合物に、(R)−N−[(1E,2R)−3−(ベンジルオキシ)−2−メ
トキシプロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.40g)のテ
トラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し、同温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、(R)−N−[(2R,3R)−4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドと(R)−N−[(2S,3R)−4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブ
タン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの混合物(0.47g)
を得た。生成物(0.42g)にテトラヒドロフラン(4mL)および塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、低極性生成物として標題化合物(0.15g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表38に示した。
(2R)−2−アミノ−2−メチル−3−(ピリジン−2−イル)プロパンアミド
(2R)−2−アミノ−2−メチル−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール塩酸塩(64mg)のジクロロメタン(1mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(121mg)およびクロロギ酸ベンジルエステル(64mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2R)−1−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イルメチル)プロパン−2−イル]カルバミン酸ベンジルエステル(35mg)を得た。生成物(35mg)のジクロロメタン(1mL)溶液にデス−マーチンペルヨージナン(80mg)を加え、室温にて1時間
撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、N−[(2R)−1−
オキソ−2−(ピリジン−2−イルメチル)プロパン−2−イル]カルバミン酸ベンジルエ
ステル(34mg)を得た。生成物(34mg)、リン酸二水素ナトリウム二水和物(21mg)、tert−ブチルアルコール(2mL)、アセトニトリル(400μL)、水(800μL)、2−メチル−2−ブテン(35mg)および亜塩素酸ナトリウム(45mg)の混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、(2R)−2−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−2−メチル−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸(36mg)を得た。生成物(36mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に塩化アンモニウム(61mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(147mg)および1,1'−カルボニルジイミダゾール(30mg)を加え、室温にて1日間撹拌した。反
応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、N−[(1R)−1−カルバモイル−1−メチル−2−(ピリジン−2−イル)エ
チル]カルバミン酸ベンジルエステル(13mg)を得た。生成物(13mg)にエタノ
ール(2mL)および10%パラジウム炭素(50%wet,0.02g)を加え、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮して、標題化合物(7mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表38に示した。
対応する原料を用い、参考例2−31−1と同様の方法で参考例2−31−2を合成した。なお、構造式および精製条件を表38に示した。
(3R)−3−アミノ−4−ヒドロキシブタンニトリル塩酸塩
(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−シアノプロピオン酸
(500mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(710mg)、クロロぎ酸イソブチルエステル(637mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣のメタノール(5mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(178mg)を0度で加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に塩酸(1mol/L)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣の1,4−ジオキサン(3mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(100mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表38に示した。
(3R)−3−アミノ−4−(1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)ブタン−1−オール2塩酸塩
(2S)−4−(tert−ブトキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソブタン酸(2g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にN−メチルモルホリン(840mg)、クロロぎ酸イソブチルエステル(1.04g)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣のメタノール(10mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(525mg)を0度で加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に塩酸(1mol/L)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ヒドロキシブタン酸tert−ブチルエステル(1.93g)を得た。生成物(1.93g)、イミダゾール(763mg)、トリフェニルホスフィン(2.94g)、テトラヒドロフラン(20mL)の混合液にヨウ素(2.49g)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ヨ−ドブタン
酸tert−ブチルエステル(2.3g)を得た。生成物(1g)、亜鉛(374mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2−ブロモピリミジン(413mg)、ビス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(II)ジクロリド(182mg)を加え、40度で5時間撹拌した
。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(ピリミジン−2−イル)ブタン酸tert−ブチルエステル(460mg)を得た。生成物(350mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(99mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水(100μL)、水酸化ナトリウム水溶液(15%、100μL)、水(300μL)を0度で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール(2mL)、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(200mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表38に示した。
(3R)−3−アミノ−2−メチル−4−(6−メチル−1,6−ジヒドロピリミジン−2
−イル)ブタン−2−オール2塩酸塩
(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−ヨ−ドプロピオン酸メチルエステル(800mg)、亜鉛(350mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2−ブロモピリミジン(386mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(171mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(ピリミジ
ン−2−イル)プロピオン酸メチルエステル(450mg)を得た。生成物(450mg
)のジエチルエーテル(5mL)溶液に、メチルリチウムジエチルエーテル溶液(1.1mol/L、5.8mL)を−78度で加え、30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール(2mL)、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(40mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表38に示した。
(3R)−3−アミノ−4−(ピリミジン−2−イル)ブタン−1−オール塩酸塩
(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メトキシ−4−オキ
ソブタン酸(2g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、N−メチルモルホリン(981mg)、クロロぎ酸イソブチルエステル(1.22g)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣のメタノール(10mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(337mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ヒドロキシブタン酸メチルエステル(1.18g)を得た。生成物(1.18g)、イミダ
ゾール(551mg)、トリフェニルホスフィン(2.12g)、テトラヒドロフラン(40mL)の混合液にヨウ素(1.8g)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、(
3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ヨ−ドブタン酸メチルエ
ステル(1.5g)を得た。生成物(1.5g)、亜鉛(629mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2−ブロモピリミジン(695mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(307mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(ピリミジン−2−イル)ブタン酸メチルエステル(746mg)を得た。生成物(746mg)のエタノール(3mL)、水(3mL)混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(239mg)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、N−[(2R)−4−ヒドロキシ−1−(ピリミジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。生成物にメタノール(3mL)、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、3mL)を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(50mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表38に示した。
N−[(2R,3R)−3−アミノ−1−ベンジルオキシ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジルエステル
N−[1−ベンジルオキシ−3−オキソプロパン−2−イル]カルバミン酸ベンジルエステル(975mg)と(R)−tert−ブチルスルフィンアミド(490mg)のテトラヒドロフラン(15mL)混合液にオルトチタン酸テトラエチル(0.959mL)を加えた。この混合物を終夜撹拌し、飽和食塩水(1.5mL)を加え、セライトパッドに通した。濾液に水および酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−{1−ベンジルオキシ−3−[((R)−tert−ブチルスルフィニル)イミノ]プロパン−2−イル}カルバミン酸ベンジルエステル(863mg)を得た。2−メチルピリジン(289mg)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に−78度でn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、1.05mL)を加え、この混合液を同温で30分間撹拌した。この混合物にN−{1−ベンジルオキシ−3−[((R)−tert−ブチルスルフィニル)イミノ]プロパン−2−イル}カルバミン酸ベンジルエステル(863mg)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液を加えた。この混合物を−78度で1.25時間、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、N−{(2R,3R)−1−ベンジルオキシ−3−[((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ]−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル}カルバミン酸ベンジルエステル(46mg)および対応する3つのジアステレオマーの混合物(74mg)を得た。N−{(2R,3
R)−1−ベンジルオキシ−3−[((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ]−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル}カルバミン酸ベンジルエステル(46mg)のメタノール(1mL)溶液に室温で塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、0.2mL)を加え、この混合物を1.3時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(36mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表38に示した。
N−[(2R,3RS)−3−アミノ−1−ベンジルオキシ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジルエステル
(R)−3−ベンジルオキシ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチルエステル(990mg)のジクロロメタン(15mL)溶液に、−78度でジイソブチルアルミニウムヒドリドのn−ヘキサン溶液(1.02mol/L、5.09mL)を加え、この混合物を1.5時間撹拌した。この混合物にメタノール(5mL)と飽和食塩水(10mL)を加え、セライトパッドに通した。不溶物を酢酸エチルで洗浄し、濾液の有機層を分取した。水層から粗生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。この残渣と(R)−tert−ブチルスルフィンアミド(525mg)のテトラヒドロフラン(20mL)混合液にオルトチタン酸テトラエチル(0.906mL)を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、飽和食塩水(5mL)と酢酸エチル(10mL)を加え、セライトパッドに通した。濾液に水および酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−{(S)−1−ベンジルオキシ−3−[((R)−tert−ブチルスルフィニル)イミノ]プロパン−2−イル}カルバミン酸ベンジルエステル(993mg)を得た。2−メチルピリジン(333mg)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液に−78度でn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、1.19mL)を加え、この混合液を30分間撹拌した。この混合物に{(S)−1−ベンジルオキシ−3−[((R)−tert−ブチルスルフィニル)イミノ]プロパン−2−イル}カルバミン酸ベンジルエステル(993mg)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液を加えた。この混合物を−78度で2時間、室温で30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N−{(S)−1−ベンジルオキシ−3−[((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ]−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル}カルバミン酸ベンジルエステル(489mg)を得た。生成物(484mg)のメタノール(15mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、0.461mL)を室温で加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、標題化合物(350mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表39に示した。
対応する原料を用い、参考例2−37−1と同様の方法で参考例2−37−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表39に示した。
(2R,3S)−3,4−ジメトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−アミン塩酸塩
(2S,3R)−3−アミノ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−1,2−ジオール(0.20g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、トリエチルアミン(0.32g)および二炭酸ジtert−ブチル(0.19g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合
物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N−[(2R,3S)−3
,4−ジヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸ter
t−ブチルエステル(0.22g)を得た。生成物(50mg)のテトラヒドロフラン(1mL)に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、15mg)およびヨードメタン(125mg)を氷冷下で加え、室温にて1日間撹拌した。反応混合物に水を加
え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N−[(2R,3S)−3,4−ジメ
トキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル(10mg)を得た。生成物(10mg)のメタノール(0.5mL)溶液に室温で塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、0.5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(9mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表39に示した。
(2S,3R)−3−アミノ−1−エトキシ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−オ−ル
(2R)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(1.00g)のエタノール(10mL)溶液に、水酸化カリウム(1.03g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(2R)−1−(ベンジ
ルオキシ)−3−エトキシプロパン−2−オール(1.25g)を得た。生成物(1.2
5g)のジクロロメタン(20mL)溶液にイミダゾール(1.01g)およびtert−ブチルジメチルクロロシラン(0.99g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、[(2R)−1−(ベ
ンジルオキシ)−3−エトキシプロパン−2−イル](tert−ブチルジメチルシリル)
エーテル(2.00g)を得た。生成物(2.00g)のエタノール(20mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%wet,0.2g)を加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、ヨードベンゼンジアセタート(2.87g)とAZADOL(登録商標)(0.046g)を氷冷下で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン(20mL)、(R)−tert−ブチルスルフィンアミド(790mg)およびオルトチタン酸テトラエチル(1.85mL)を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(
R)−N−[(1E,2S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−エトキシプロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.85g)を得た。
2−メチルピリジン(0.35g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、−78度でn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、2.2mL)を加え、同温で10分間撹拌した。この混合物に、(R)−N−[(1E,2S)−2−(tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ)−3−エトキシプロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スル
フィンアミド(0.85g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下し、同温にて1
.5時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗生成物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、高極性生成物として(R)−N−[(2R,3S)−3−(tert−ブチルジメチルシリル
オキシ)−4−エトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチルプ
ロパン−2−スルフィンアミド(0.36g)を得た。生成物(0.36g)のメタノール(2mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.16g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表39に示した。
対応する原料を用い、参考例2−39−1と同様の方法で参考例2−39−2〜2−39−4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表39に示した。
(2R,3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−エトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−アミン
(4R)−4−[(ベンジルオキシ)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(8.00g)のメタノール溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、20mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(2S)−3−(ベンジルオキシ)プロパン−1,2−ジオール(7.30g)を得た。生成物(6.90g)のジクロロメタン(30mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.2g)およびクロロメチルメチルエーテル(3.35g)を氷冷下で加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(2R)−1−ベンジルオキシ−3−(メトキシメ
トキシ)プロパン−2−オール(2.30g)を得た。生成物(0.20g)のテトラヒ
ドロフラン(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、53mg)およびヨードエタン(0.42g)を氷冷下で加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、[(2R)−
1−(ベンジルオキシ)−3−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル]エチルエーテル
(0.21g)を得た。生成物(0.21g)のメタノール(2mL)溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(2S)−3−(ベンジルオキシ)−2−エトキシプロパン−1−オール(0.137g)を得た。生成物(137mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、ヨードベンゼンジアセタート(315mg)とAZADOL(登録商標)(5mg)を氷冷下で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣にテトラヒドロフラン(3mL)、(R)−tert−ブチルスルフィンアミド(103mg)およびオルトチタン酸テトラエチル(215μL)を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水と酢酸エチルを加え
、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(R)−N−[(1E,2S)−3−(ベンジルオキシ)−2−エトキシプロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(120mg)を得た。2−メチルピリジン(54mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、−78度でn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.2mL)を加え、同温で10分間撹拌した。この混合物に、(R)−N−[(1E,2S)−3−(ベンジルオキシ)−2−エトキシプロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(120mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下し、同温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、高極性生成物として(R)−N−[(2R,3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−エト
キシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフ
ィンアミド(35mg)を得た。生成物(35mg)のメタノール(1mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(12mg)を得た。構造式および精製条件を表39に示した。
(1R)−1−((4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−(
ピリミジン−2−イル)エタン−1−アミン
N−[(1R)−1−((4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)
−2−ヒドロキシエチル]カルバミン酸ベンジルエステル(1.78g)、イミダゾール
(656mg)、トリフェニルホスフィン(2.53g)、テトラヒドロフラン(20mL)の混合液にヨウ素(2.14g)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、N−[(1S)−1−((4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−ヨ
−ドエチル]カルバミン酸ベンジルエステル(1.9g)を得た。生成物(1.9g)、
亜鉛(355mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2−ブロモピリミジン(392mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(173mg)を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、N−[(1R)−
1−((4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−(ピリミジ
ン−2−イル)エチル]カルバミン酸ベンジルエステル(614mg)を得た。生成物(400mg)、10%パラジウム炭素(50%wet,10mg)、酢酸エチル(5mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮して、標題化合物(140mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表39に示した。
(2S)−3−(ベンジルオキシ)−1−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−アミン塩酸塩
2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン(1.032g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に−78度にてブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、1.5mL)を加え、同温で30分間撹拌した。この混合物に(R)−N−[(1E)−2−(ベンジルオキシ)エチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.836g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を同温で加えさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(R)−N−[(2S)−3−(ベンジルオキシ)−
1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(HP、0.345g)および(R)−N−[(2S)−3−(ベンジルオキシ)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スル
フィンアミド(LP、0.354g)を得た。(R)−N−[(2S)−3−(ベンジルオキシ)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)プロパ
ン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.345g)のテトラ
ヒドロフラン(4mL)溶液に、氷冷下でフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、1mL)を加えて室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、(R)−N−[(2S)−3−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.185g)を得た。生成物(0.093g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、0.006g)を加え室温で30分間撹拌後、ヨードメタン(0.145g)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(R)−N−[(2S)−3−(ベンジルオキシ)−1−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.042g)を得た。生成物(0.024g)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をn−ヘキサンで洗浄して、標題化合物(0.015g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表40に示した。
対応する原料を用い、参考例2−42−1と同様の方法で参考例2−42−2〜2−42−4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表40に示した。
(2R,3S)−4−(ベンジルオキシ)−1,3−ジメトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−アミン
(2R)−3−ベンジルオキシ−2−メトキシプロパナ−ル(0.213g)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に(R)−(+)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.145g)とオルトチタン酸テトラエチル(0.401g)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水および酢酸エチルを加え、セライトパッドに通した。ろ液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、 (R)−N−[(1E,2S)−3−(ベンジルオキシ)−2−メトキシプロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.247g)を
得た。2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン(0.260g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に−78度にてn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.4mL)を加え30分間撹拌した。この混合物に(R)−N−[(1E,2S)−3−(ベンジルオキシ)−2−メトキシプロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.247g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を同温で加えさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、3つのジアステレオマーの混合物を得た。この混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー(Inertsil ODS−3,溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、(R)−N−[(2S,3S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシ−1
−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミ
ドの単一のジアステレオマー(LP:0.082g)および(R)−N−[(2S,3S)−
4−(ベンジルオキシ)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィン
アミドの単一のジアステレオマーと(R)−N−[(2R,3S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシ−1−(ピリジン−2−
イル)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの単一のジアステレオマーの混合物(HP:0.085g)を得た。(R)−N−[(2S,3S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの単一のジアステレオマーと(R)−N−[(2R,3S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの単一のジアステレオマーの
混合物(0.085g)にテトラヒドロフラン(1mL)を加えた。この混合物に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、0.25mL)を氷冷下で加えて30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、(R)−N−[(2R,3S)−4
−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシ−3−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.033g)を低極性ジ
アステレオマーとして得た。生成物(0.033g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、0.003g)を氷冷下で加え30分間撹拌後、ヨードメタン(0.046g)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(R)−N−[(2R,3S)−4−(ベンジルオキシ)−1,3−ジメトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−
2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.018g)を得た。生成
物(0.018g)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をn−ヘキサンで洗浄して、標題化合物(0.013g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表40に示した。
対応する原料を用い、参考例2−43−1と同様の方法で参考例2−43−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表40に示した。
(2R,3R)−2−アミノ−4−メトキシ−3−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オールと(2R,3S)−2−アミノ−4−メトキシ−3−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オールの混合物
2−ブロモピリジン(0.72g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に−78度にてn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、1.7mL)を加え10分間撹拌した。(4S)−4−ホルミル−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を同温で加えさらに1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(4S)−4−[(R)−ヒドロキ
シ(ピリジン−2−イル)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カ
ルボン酸tert−ブチルエステルと(4S)−4−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物(1.16g)を得た。生成物(1.16g)およびジクロロメタン(10mL)の混合物に、デス−マーチンペルヨージナン(2.39g)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(
4S)−2,2−ジメチル−4−(ピリジン−2−カルボニル)−1,3−オキサゾリジン
−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.02g)を得た。(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(447mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミドテトラヒドロフラン溶液(1.0mol/L、1.2mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。この混合物に、氷冷下(4S)−2,2−
ジメチル−4−(ピリジン−2−カルボニル)−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物
に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(4R)−4−[2−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)エテニル]−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg)を得た。生成物(100mg)のエタノール(3mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%wet,10mg)を加え、水素雰囲気下にて終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(4R)−4−[(1R)−2−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)エチル]−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルと(4R)−4−[(1S)−2−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)エチル]−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物(80mg)を得た。生成物(80mg)およびメタノール(1mL)の混合物に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(40mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表40に示した。
(2R,3S)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−メトキシ−1−
(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−アミン
(1S)−2−(ベンジルオキシ)−1−((4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−4−イル)エタン−1−オール(9.7g)、フタルイミド(11.31g)、トリフェニルホスフィン(20.17g)のテトラヒドロフラン(70mL)混合液に、アゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、35mL)を加え、室温で6時間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製した。精製物にジエチルエーテルを加え、固体をろ過で除いた。濾液を減圧下濃縮し、N−[(1R)−2−(ベンジルオキシ)−1−((4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチル]フタルイミド(10.6g)を得た。生成物(10.6g)のエタノール(50mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(19.24g)を加え、80度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣のエタノール(20mL)溶液に、二炭酸ジtert−ブチル(6.71g)、20%水酸化パラジウム炭素(50%wet,2g)を加え、水素雰囲気下50度で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、N−[(1R)−1−((4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.9g)を得た。N−[(1R)−1−((4S)
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]カル
バミン酸tert−ブチルエステル(12.6g)のジクロロメタン(70mL)溶液にトリエチルアミン(9.76g)、メタンスルホニルクロリド(7.18g)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出物を減圧下濃縮した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、炭酸セシウム(47.13g)、ピラゾール(6.57g)を加え、80度で4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、N−[(1R)−1−((4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キソラン−4−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]カルバミン酸ter
t−ブチルエステル(6.5g)を得た。生成物(6.5g)のメタノール(21mL)、水(7mL)混合液にトリフルオロ酢酸(1.6mL)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)にて精製し、N−[(2R,3S)−3,4−ジヒドロキシ−1
−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエス
テル(5.0g)を得た。生成物(5.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、イミダゾール(1.71g)、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(6.31g)を0度で加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、N−[(2R,3S)−4
−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−ヒドロキシ−1−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(7.8g)を得た。生成物(7.8g)、ヨードメタン(2.61g)、テトラヒドロフラン(30mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、642mg)を0度で少量ずつ加え、同温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、N−[(2R,3S)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−メトキシ−1−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル(6.8g)を得た。生成物(6.8g)のジクロロメタン(20mL)溶液にトリフルオロ酢酸(10mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、標題化合物(4.5g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表41に示した。
対応する原料を用い、参考例2−45−1と同様の方法で参考例2−45−2〜2−45−8を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表41に示した。
N−[(2S,3S)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−ヨード−3−メトキシブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
(4S)−4−[(1R)−1−アジド−2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(2.3g)のメタノール(5mL)溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、10mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、10mL)を加え、60度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、イミダゾール(678mg)、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(2.51g)を0度で加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、 (2S,3R)−3−ア
ジド−4−(ベンジルオキシ)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン
−2−オール(4.58g)を得た。生成物(4.58g)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、ヨードメタン(2.05g)の混合物に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、425mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合
物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、[(2S,3R)−3−アジド−4−(ベンジルオキシ)−2−メトキシブチル](tert−
ブチルジフェニルシリル)エーテル(4.3g)を得た。生成物(4.3g)、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.3g)、20%水酸化パラジウム炭素(50%wet,2g)、
エタノール(30mL)の混合物を、水素雰囲気下60度で13時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、N−[(2R,3S)−4
−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−ヒドロキシ−3−メトキシブタン
−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.88g)を得た。生成物(2
.88g)、イミダゾール(662mg)、トリフェニルホスフィン(2.55g)、テトラヒドロフラン(10mL)の混合液にヨウ素(2.16g)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、標題化合物(3.08g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表42に示した。
対応する原料を用い、参考例2−46−1と同様の方法で参考例2−46−2を合成し
た。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表42に示した。
(2S,3R)−3−アミノ−2−メトキシ−4−(ピリミジン−2−イル)ブタン−1−オール
N−[(2S,3S)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−ヨード−3−メトキシブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.09g)
、亜鉛(268mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2−ブロモピリミジン(296mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(131mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、N−[(2R,3S)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−メトキシ−1−(ピリミジ
ン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(455mg)を得た。生成物(455mg)、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、5mL)の混合物を50度で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、1mL)を加え、室温で30分間撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標題化合物(150mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表42に示した。
(2R,3S)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−メトキシ−1−
(ピリミジン−2−イル)ブタン−2−アミン
N−[(2S,3S)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−ヨード−3−メトキシブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(600mg)
、亜鉛(148mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2−ブロモピリミジン(163mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(72mg)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、N−[(2R,3S)
−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−メトキシ−1−(ピリミジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(290mg)を得た。生成物(290mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(150mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表42に示した。
対応する原料を用い、参考例2−48−1と同様の方法で参考例2−48−2〜2−48−5を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表42に示した。
(2R,3S)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−(3−フルオロ
ピリジン−2−イル)−3−メトキシブタン−2−アミントリフルオロ酢酸塩
N−[(2S,3S)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−ヨード−3−メトキシブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(200mg)
、亜鉛(49mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2−ブロモ−3−フルオロピリジン(60mg)、ビス[ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]ジクロロパラジウム(II)(24mg)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、N−[(2R,3S)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−(3−フルオロピリジン−2−イル)−3−メトキシブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(45mg)を得た。生成物(45mg
)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(55mg)を得た。構造式
、スペクトルデータおよび精製条件を表43に示した。
対応する原料を用い、参考例2−49−1と同様の方法で参考例2−49−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表43に示した。
(2S,3R)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−メトキシ−1−
(ピリミジン−2−イル)ブタン−2−アミン
(2R)−2−((4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−ヒドロキシ酢酸メチルエステル(5.0g)のジクロロメタン(50mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.8g)、メタンスルホニルクロリド(3.91g)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液にアジ化ナトリウム(3.42g)を加え、50度で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、(2R)−2−アジド−2−((4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)酢酸メチルエステル(1.3g)を得た。生成物(1.3g)のメタノール(20mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(457mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、(2S)−2−アジド−2−((4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エタン−1−オール(1.1g)を得た。生成物(1.1g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、380mg)を0度で加え、室温で30分間撹拌した。この混合物にベンジルブロミド(1.21g)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、(4R)−4−[(1S)−1−アジド−2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(1.61g)を得た。生成物(1.61g)に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、5mL
)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、(2R,3S)−3−アジド−4−(ベンジルオキシ)ブタン−1,2−ジオール(1.45g)を得た。生成物(1.45g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、イミダゾール(541mg)、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(1.85g)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、 (2R,3S)−3−アジド−4−(ベンジルオキシ)−1
−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−オール(2.49g)を得た。生成物(2.49g)、ヨードメタン(966mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)混合液に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、315mg)を0度で少量ずつ加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、[(2R,3S)−3−アジド
−4−(ベンジルオキシ)−2−メトキシブチル](tert−ブチルジフェニルシリル)エーテル(1.99g)を得た。生成物(1.99g)、二炭酸ジ−tert−ブチル(893mg)、20%水酸化パラジウム炭素(50%wet,500mg)、メタノール(10mL)の混合物を、水素雰囲気下50度で12時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、N−[(2S,3R)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−ヒドロキシ−3−メトキシブタン−2−イル]カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル(1.73g)を得た。生成物(1g)、イミダゾール(230mg)、トリフェニルホスフィン(886mg)、テトラヒドロフラン(5mL)の混合液にヨウ素(750mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、N−[(2R,3R)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−ヨード−3−メトキシブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.1g)を得た。
生成物(500mg)、亜鉛(123mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2−ブロモピリミジン(136mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(60mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、N−[(2S,3R)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−メトキシ−1−(ピリミジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル(320mg)を得た。生成物(320mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃
縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(90mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表43に示した。
対応する原料を用い、参考例2−50−1と同様の方法で参考例2−50−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表43に示した。
(2S)−2−アミノ−3,3−ジフルオロ−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール
(R)−N−[(1E)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.330g)と2−ジフルオロメチルピリジン(0.153g)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に−78度にてリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液(1.13mol/L、1.3mL)を加え30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(R)−N−[(2S)−3−(tert
−ブチルジメチルシリルオキシ)−1,1−ジフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.064g)を得た
。生成物(0.064g)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.026g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表43に示した。
対応する原料を用い、参考例2−51−1と同様の方法で参考例2−51−2〜2−51−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表43に示した。
(2S,3S)−4−(ベンジルオキシ)−1,1−ジフルオロ−3−メトキシ−1−(ピリ
ジン−2−イル)ブタン−2−アミン
(R)−N−[(1E,2S)−3−(ベンジルオキシ)−2−メトキシプロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.122g)と2−ジフルオロメチルピリジン(0.053g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に−78度にてリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液(1.13mol/L、0.36mL)を加え30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(R)−N−[(2S,3S)−4−ベン
ジルオキシ−1,1−ジフルオロ−3−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.036g)を得た。生成物
(0.036g)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.041g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表43に示した。
(2S)−2−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)ブタン−1,3−ジオール
2‐ブロモピリジン(0.885g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に−78度にてn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、1.9mL)を加え30分間撹拌した。(4S)−4−ホルミル−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.917g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を同温で加えさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(4
S)−4−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−オキ
サゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルのジアステレオマー混合物(0.903g)を得た。このジアステレオマー混合物(0.903g)をジクロロメタン(30mL)に溶解した。この混合物に氷冷下でデス−マーチンペルヨージナン(1.491g)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に10%亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して、(4S)−2,2−ジメチル−4−(ピリジン−2−カルボニル)−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.805g)を得た。生成物(0.200g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に−78度にて、臭化メチルマグネシウムジエチルエーテル溶
液(3.0mol/L、0.3mL)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(4S)−4−[1−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)エチル]−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルのジアステレオマー混合物(0.205g)を得た。この生成物(0.205g)の1,4−ジオキサン(3mL)混合液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、3mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.060g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表44に示した。
対応する原料を用い、参考例2−53−1と同様の方法で参考例2−53−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表44に示した。
(2S)−2−アミノ−3−メトキシ−3−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オール
(4S)−4−[1−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)エチル]−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルのジアステレオマー混合物(0.201g)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解した。この混合物に氷冷下水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、0.037g)を加えた。反応混合物を30分間撹拌後、ヨードメタン(0.352g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して、(4S)−4−[1−メト
キシ−1−(ピリジン−2−イル)エチル]−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン
−3−カルボン酸tert−ブチルエステルのジアステレオマー混合物(0.169g)を得た。生成物(0.164g)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解した。この混合物に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.025g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表44に示した。
(2S)−2−アミノ−3−フルオロ−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール
2−ブロモピリジン(0.398g)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に−78度にてn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.8mL)を加え30分間撹拌した。(4S)−4−ホルミル−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.412g)のテトラヒドロフラン(8mL
)溶液を同温で加えさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(4S)−4−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルのジアステレオマー混合物(0.317g)を得た。生成物(0.317g)をジクロロメタン(4mL)に溶解した。この混合物に氷冷下で、Deoxo−Fluor(登録商標)(0.455g)を加え室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(4S)−4−[フルオロ(ピリジン−2−イル)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.145g)を単一のジアステレオマーとして得た。生成物(0.145g)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、3mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.054g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表44に示した。
(2S,3R)−3−アミノ−1−メトキシ−4−(ピリミジン−2−イル)ブタン−2−オール塩酸塩
N−[(1R)−2−(ベンジルオキシ)−1−((4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキソラン−4−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(550mg)
、メタノール(2mL)、水(0.5mL)、トリフルオロ酢酸(60μL)の混合液を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留水をトルエン共沸で除去した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、イミダゾール(149mg)、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(473mg)を0度で加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣のトルエン(5mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(30mg)、2,2−ジメトキシプロパン(1.9mL)を加え、85度で6時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、3.13mL)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、(4R,5S)−4−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(450mg)を得た。生成物(450mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、77mg)を0度で加え、室温で20分間撹拌した。この混合物にヨードメタン(218mg)を0度で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、(4R,5S)−4−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(メ
トキシメチル)−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert
−ブチルエステル(420mg)を得た。生成物(420mg)、20%水酸化パラジウ
ム炭素(50%wet,50mg)、メタノール(5mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、(4R,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(メトキシメチル)−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(310mg)を得た。生成物(310mg)、イミダゾール(123mg)、トリフェニルホスフィン(473mg)、テトラヒドロフラン(5mL)の混合液にヨウ素(400mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、(4S,5S)−4−(ヨードメチル)−5−(メトキ
シメチル)−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブ
チルエステル(370mg)を得た。生成物(370mg)、亜鉛(138mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2−ブロモピリミジン(153mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(68mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、(4R,5S)−5−(メトキシメチル)−2,2−ジメチル−4−(ピリミジン−2−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(230mg)を得た。生成物(230mg)のメタノール(1mL)溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(180mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表44に示した。
(2R,3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ−1−(ピリミジン−2−イル)ブ
タン−2−アミン
(1S)−2−(ベンジルオキシ)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−4−イル]エタン−1−オール(1.4g)のジクロロメタン(10mL)溶液に
、−78度にて(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(1.34g)を加え同温にて1時間、さらに室温にて2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(4S)−4−[(1R)−2
−(ベンジルオキシ)−1−フルオロエチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
(0.52g)を得た。生成物(0.52g)のメタノール(3mL)溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(2S,3R)−4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロブタン−1,2−ジオール(0.21g)を得た。生成物(210mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)溶液に、イミダゾール(169mg)、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(300mg)を0度で加え、1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(2S,3R)−4−ベンジルオキシ−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−フルオロブタン−
2−オール(0.45g)を得た。生成物(0.45g)のジクロロメタン(1mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.322g)、4−ジメチルアミノピリ
ジン(12mg)およびメタンスルホニルクロリド(0.125g)を0度で加え、室温にて0.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣にN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)およびアジ化ナトリウム(0.19g)を加え、100度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、 [(2R,3S)−2−アジド−4−ベンジルオキシ−3−フルオロブタン−1−イル](tert−ブチルジフェニルシリル)エーテル(0.27g)を得た。生成物(0.27g)のエタノール(3mL)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.20g)、10%パラジウム炭素(50%wet,30mg)を加え、水素雰囲気下室温にて終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣にテトラヒドロフラン(3mL)およびフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、670μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2R,3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ−1−ヒド
ロキシブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(113mg)を得た
。生成物(100mg)、イミダゾール(33mg)、トリフェニルホスフィン(126mg)、テトラヒドロフラン(2mL)の混合液にヨウ素(122mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、N−[(2S,3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−フ
ルオロ−1−ヨードブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(135
mg)を得た。生成物(135mg)、亜鉛(46mg)、ヨウ素(一欠けら)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した。この混合物に、2−ブロモピリミジン(51mg)、ビス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(II)ジクロリド(22mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応
混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。濾液に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2R,3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ−1−(ピリミジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(70mg)を得た。生成物(70mg)のメタノール(1mL)溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(50mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表44に示した。
対応する原料を用い、参考例2−57−1と同様の方法で参考例2−57−2〜2−57−4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表44に示した。
(2R,3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ−1−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−アミン
(1S)−2−(ベンジルオキシ)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−4−イル]エタン−1−オール(1.4g)のジクロロメタン(10mL)溶液に
、−78度にて(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(1.34g)を加え同温にて1時間、さらに室温にて2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(4S)−4−[(1R)−2
−(ベンジルオキシ)−1−フルオロエチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
(0.52g)を得た。生成物(0.52g)のメタノール(3mL)溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(2S,3R)−4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロブタン−1,2−ジオール(0.21g)を得た。生成物(50mg)のトルエン(1mL)溶液にトリフェニルホスフィン(67mg)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、116μL)を加え、80度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(2R)−2−[(1R)−2
−(ベンジルオキシ)−1−フルオロエチル]オキシラン(40mg)を得た。生成物(4
0mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に炭酸セシウム(133mg)およびピラゾール(15mg)を加え、100度にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(2S,
3R)−4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ−1−(1H−ピラゾ−ル−1−イル)ブタ
ン−2−オール(32mg)を得た。生成物(32mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(40mg)、4−ジメチルアミノピリジン(2mg)およびメタンスルホニルクロリド(18mg)を加え、室温にて0.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣にN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)およびアジ化ナトリウム(24mg)を加え、100度にて2日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、1−[(2R,3S)−2−アジド−4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロブチル]−1H−ピラゾール(33mg)を得た。生成物(33mg)のエタノール(3mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50%wet,10mg)を加え、水素雰囲気下室温にて2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(21mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表45に示した。
対応する原料を用い、参考例2−58−1と同様の方法で参考例2−58−2〜2−58−6を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表45に示した。
(2R)−4−(ベンジルオキシ)−3,3−ジフルオロ−1−(1H−ピラゾール−1−イ
ル)ブタン−2−アミン
(2S)−4−(ベンジルオキシ)−3,3−ジフルオロブタン−1,2−ジオール(0.50g)のトルエン(1.5mL)溶液にトリフェニルホスフィン(678mg)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、1.17mL)を加え、80度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(2S)−2−[2−(ベンジルオキシ)−1,1−ジフルオロエチル]オキシラン(350mg)を得た。生成物(350mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に炭酸セシウム(1.07g)およびピラゾール(123mg)を加え、100度にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(2S)−4−(ベンジルオキシ)−3,3−ジフルオロ−1−(
1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−オール(400mg)を得た。生成物(40
0mg)のジクロロメタン(4mL)溶液に、ピリジン(1mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(560mg)を−20度で加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物に塩酸(0.5mol/L)を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣にN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)およびアジ化ナトリウム(278mg)を加え、100度にて1日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、1−[(2R)−2−アジド−4−(ベンジルオキシ)−3,3−ジフルオロブチル]−1H−ピラゾール(400mg)を得た。生成物(400mg)のエタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50%wet,80mg)を加え、水素雰囲気下室温にて1時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、標題化合物(154mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表45に示した。
(2R)−4−(ベンジルオキシ)−3,3−ジフルオロ−1−(2H−1,2,3−トリア
ゾール−2−イル)ブタン−2−アミン塩酸塩
[(2R)−2−アジド−4−ベンジルオキシ−3,3−ジフルオロブタン−1−イル](tert−ブチルジフェニルシリル)エーテル(3.5g)のエタノール(20mL)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.7g)、10%パラジウム炭素(50%wet,500mg)を加え、水素雰囲気下室温にて5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣にテトラヒドロフラン(10mL)およびフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、8.5mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2R)−4−(ベンジルオキシ)
−3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル(1.5g)を得た。生成物(1.0g)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(611mg)およびメタンスルホニルクロリド(450mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。この残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に炭酸セシウム(2.95g)および1,2,3−トリアゾール(417mg)を加え、60度で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、 N−[(
2R)−4−(ベンジルオキシ)−3,3−ジフルオロ−1−(2H−1,2,3−トリアゾ
ール−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(590mg)を得た。生成物(590mg)のメタノール(1mL)溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(480mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表45に示した。
(2R)−4−(ベンジルオキシ)−3,3−ジフルオロ−1−(ピリミジン−2−イル)ブタン−2−アミン
[(2R)−2−アジド−4−ベンジルオキシ−3,3−ジフルオロブタン−1−イル]
(tert−ブチルジフェニルシリル)エーテル(170mg)のエタノール(2mL)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(112mg)、10%パラジウム炭素(50%wet,50mg)を加え、水素雰囲気下室温にて終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣にテトラヒドロフラン(2mL)およびフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、500μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2R)−4−(ベンジルオキシ)−3,3−ジフルオ
ロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(90m
g)を得た。生成物(90mg)、イミダゾール(28mg)、トリフェニルホスフィン(107mg)、テトラヒドロフラン(2mL)の混合液にヨウ素(104mg)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、N−[(2S)−4−(ベンジルオキシ)−3,
3−ジフルオロ−1−ヨードブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
(56mg)を得た。生成物(56mg)、亜鉛(18mg)、ヨウ素(一欠けら)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した。この混合物に、2−ブロモピリミジン(20mg)、ビス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(II)ジクロリド(9mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混
合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2R)−4−(ベンジルオキシ)−3,3−
ジフルオロ−1−(ピリミジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブ
チルエステル(25mg)を得た。生成物(25mg)のメタノール(1.5mL)溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1.5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(20mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
対応する原料を用い、参考例2−60−1と同様の方法で参考例2−60−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
[((4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル][2−(ピリ
ジン−2−イル)エチル]アミン
(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸(0.5g)、1
−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.262g)、2−(ピリジン−2−イル)エタン−1−アミン(0.46g)、トリエチルアミン(0.693g)およびジクロロメタン(34.2mL)の混合物に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.79g)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水および酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(4
R)−2,2−ジメチル−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]−1,3−ジオキソラ
ン−4−カルボキサミド(0.80g)を得た。水素化アルミニウムリチウム(365mg)のテトラヒドロフラン(30mL)懸濁液に、(4R)−2,2−ジメチル−N−[2
−(ピリジン−2−イル)エチル]−1,3−ジオキソラン−4−カルボキサミド(0.8
0g)のテトラヒドロフラン(12.8mL)溶液を0度で滴下し、室温にて20時間撹拌した。反応混合物に、水(0.366mL)、水酸化ナトリウム水溶液(15%、0.366mL)および水(0.366mL)を順次加え、クエンチした。この混合物を室温にて21時間撹拌し、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、 [((4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル][
2−(ピリジン−2−イル)エチル]アミン(0.275g)を得た。生成物(273mg
)のジクロロメタン(5.78mL)溶液に、トリエチルアミン(351mg)およびトリフルオロ酢酸無水物(364mg)を0度で順次加えた。この混合物を室温にて36時間撹拌した。反応混合物にメタノール(1mL)を加え、1時間撹拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N− [((4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−2,2,2−トリフルオロ−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]アセトアミド(211mg)を得た。生成物(209mg)のエタノール(6.29mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、944μL)を室温で加え、この混合物を60度で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。粗生成物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、標題化合物(144mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
対応する原料を用い、参考例2−61−1と同様の方法で参考例2−61−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
[(2R)−3−(ベンジルオキシ)−2−メトキシプロピル][2−(ピリジン−2−イル)エチル]アミン
(2R)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(0.500g)のtert−ブチルアルコール(10.2mL)溶液に2−(ピリジン−2−イル)エチルアミン(0.744g)を室温で加え、この混合物を100度で11.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル(10.2mL)に溶解させた。この溶液に4−ジメチルアミノピリジン(1.488g)および無水酢酸(0.836mL)を加え、室温で3時間撹拌した。この混合物にメタノール(3mL)を加え、さらに0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、酢酸((2R)−1−(ベンジルオキシ)−3−{N−[2−(ピリ
ジン−2−イル)エチル]−N−アセチルアミノ}プロパン−2−イル)エステル(0.6
44g)を得た。生成物(0.642g)のエタノール(6.93mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、6.93mL)を室温で加え、この混合物を70度で45.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで一回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、[(2R)−3−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシプロピ
ル][2−(ピリジン−2−イル)エチル]アミン(0.500g)を得た。生成物(499
mg)のテトラヒドロフラン(8.71mL)溶液に、0度で水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、84mg)を2回に分けて加え、この混合物を1時間撹拌した。この混合物にヨードメタン(163μL)を滴下し、室温まで昇温し2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加えた。この混合物を酢酸エチル(80mL)および水(10mL)で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(214mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
対応する原料を用い、参考例2−62−1と同様の方法で参考例2−62−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
((2R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)[2−(ピリジン−2−イル)エチル]アミン
(2R)−2−(メトキシメチル)オキシラン(0.300g)のtert−ブチルアルコール(12.2mL)溶液に2−(ピリジン−2−イル)エタン−1−アミン(0.624g)を室温で加え、この混合物を100度で14時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(17.0mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1.90mL)を0度で加えた。次いでこの混合物にトリフルオロ酢酸無水物(1.92mL)を滴下し、室温で3時間撹拌した。この混合物にメタノール(3mL)を加え、さらに30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2,2,2−トリフルオロ−N−((2R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]アセトアミド(0.562g)を得た。生成物(0.56g)のエタノール(6.40mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、2.74mL)を室温で加え、この混合物を60度で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。粗生成物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで5回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、標題化合物(366mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
対応する原料を用い、参考例2−63−1と同様の方法で参考例2−63−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
N−((2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)−N−メチル−2−ニトロベンゼン−1−スルホンアミド塩酸塩
N−((2R)−1−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(503mg)、トリフェニルホスフィン(630mg)、N−メ
チル−2−ニトロベンゼン−1−スルホンアミド(454mg)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、1.1mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物にn−ヘキサン(5m
L)を加え、30分間撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、粗精製物を得た。粗精製物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2R)−1−(N−メチル−2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)−3−フ
ェニルプロパン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(430mg)を得
た。生成物(430mg)に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、30分間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(323mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
(R)−N−[(1R)−1−((4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イ
ル)−2−(ピリジン−2−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
2−メチルピリジン(0.120g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に−78℃でn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.46mL)を加え、30分間撹拌した。(R)−N−[(1E)−((4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−4−イル)メチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.20
0g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を同温で加え、さらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.170g)を高極性ジアステレオマーとして得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表47に示した。
対応する原料を用い、参考例2−65−1と同様の方法で参考例2−65−2〜2−65−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表47に示した。
(S)−N−[(1S)−1−((4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
2−メチルピリジン(0.215g)のテトラヒドロフラン(3.5mL)溶液に−78度にてn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.83mL)を加え、30分間撹拌した。(S)−N−[(1E)−((4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキソラン−4−イル)メチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0
.360g)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液を同温で加え、さらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.200g)を高極性ジアステレオマーとして得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表47に示した。
対応する原料を用い、参考例2−66−1と同様の方法で参考例2−66−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表47に示した。
(R)−N−[(1R)−1−((4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)プロピル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミ
ド
2−エチルピリジン(0.110g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に−78度でn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.36mL)を加え、30分間撹拌した。(R)−N−[(1E)−((4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−4−イル)メチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.20
0g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を同温で加え、さらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.150g)を高極性ジアステレオマーとして得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表48に示した。
対応する原料を用い、参考例2−67−1と同様の方法で参考例2−67−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表48に示した。
(R)−N−[(1R)−1−((4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イ
ル)−2−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−ス
ルフィンアミド
2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン(0.669g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に−78度にてn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、1.07mL)を加え、30分間撹拌した。 (R)−N−[(1E)−((
4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.467g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を同温で加え、さらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(R)−N−[(1S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−((4S)−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)エチル]−2−メ
チルプロパン−2−スルフィンアミドのジアステレオマー混合物(0.554g)を低極性生成物として得た。生成物(0.277g)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解した。この混合物に、氷冷下でフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、0.6mL)を加えて30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、(R)−N−[(1R)−1−((4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2
−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィ
ンアミド(0.119g)を高極性ジアステレオマーとして得た。生成物(0.030g)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液に氷冷下水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、0.003g)を加え30分間撹拌後、ヨ−ドメタン(0.049g)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.021g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表48に示した。
(2S,3R)−3−アミノ−1−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−オール塩酸塩
N−[(2R,3S)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−ヒドロキシ−1−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル(1.90g)、p−トルエンスルホン酸一水和物(71mg)、2,2−ジ
メトキシプロパン(3.88g)、トルエン(10mL)の混合物を80度で8時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、この飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得た残渣のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、4.47mL)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、(4R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−4−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.98g)を得た。生成物(160mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液にヨードメタン(110mg)、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン,35mg)を0度で順次加え、室温で2時間撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、(4R,5S)−5−(メトキシメチル)−2,2−ジメチル−4−(1H−
ピラゾール−1−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブ
チルエステル(150mg)を得た。生成物(150mg)のメタノール(1mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を室温で加え、同温で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(100mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表48に示した。
(2S,3R)−3−アミノ−1−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−オール塩酸塩
(4R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−4−(1H−ピラゾール
−1−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル(580mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(567mg)、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド(
1.13g)を0度で加え、室温で12時間撹拌した。この反応混合物に水、ジクロロメタンを加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、(4R,5S)−5−(フルオロメ
チル)−2,2−ジメチル−4−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−1,3−オキサ
ゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(240mg)を得た。生成物(40mg)のメタノール(1mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を室温で加え、同温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(27mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表48に示した。
(2R,3S)−4−フルオロ−3−メトキシ−1−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン
−2−アミン塩酸塩
(2S,3R)−3−アミノ−1−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−オール塩酸塩(133mg)のメタノール(1mL)溶液に、室温下トリエチルアミン(194mg)、二炭酸ジ−tert−ブチル(140mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、N−[(2R,3S)−4−フルオロ−
3−ヒドロキシ−1−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸t
ert−ブチルエステル(170mg)を得た。生成物(170mg)、テトラヒドロフラン(1mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)、ヨードメタン(97mg)の混合物に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン,30mg)を0度で加え、同温で5時間撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、N−[(2R,3S)−4−フルオロ−3−メト
キシ−1−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブ
チルエステル(150mg)を得た。生成物(150mg)のメタノール(1mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を室温で加え、同温で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(90mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表48に示した。
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[(2R)−4−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]ベンズアミド
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸(0.35g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.23g)、(3R)−3−アミノ−4−(ピリジン−2
−イル)ブタン−1−オール塩酸塩(0.28g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン(0.75g)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.29g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.18g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表49に示した。
対応する原料を用い、実施例1−1と同様の方法で実施例1−2〜1−204、1−208〜1−209、1−212〜1−246、43−26を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表49〜表84、表118に示した。
2−(4−エチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド
2−(1−メトキシメチル−5−フェニル−4−ビニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸と2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−4−ビニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸の混合物(480mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(220mg)、2−(ピリジン−2−イル)エチルアミン(351mg)およびトリエチルアミン(436mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した。この混合物に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(551mg)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、2−(1−メトキシメチル−5−フェニル−4−ビニル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミドと2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−4−ビニル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミドの混合物(453mg)を得た。生成物(50mg)のテトラヒドロフラン(2mL)混合液に10%パラジウム炭素(50%wet,10mg)を加えた。この混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に溶解し、塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、2mL)を加えた。この混合物を60度で5時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、減圧下濃縮して標題化合物(42mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表85に示した。
2−(4−ホルミル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド
2−(1−メトキシメチル−5−フェニル−4−ビニル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミドと2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−4−ビニル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミドの混合物(100mg)とN−メチルモルホリン−N−オキシド水溶液(4.8mol/L、0.071mL)をテトラヒドロフラン(2mL)と水(0.5mL)の混合物に加えた。この混合物に四酸化オスミウムtert−ブチルアルコール溶液(0.1mol/L、0.012mL)を加え、室温で終夜撹拌した。この混合物に過ヨウ素酸ナトリウム(146mg)を加え、室温で終夜撹拌した。この混合物をセライトパッドに通し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製して、2−(4−ホルミル−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エ
チル]ベンズアミドと2−(4−ホルミル−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミドの混合物(30mg)を得た。生成物(30mg)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解した。この混合物に塩酸(6mol/L、1mL)を加え、50度で3時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(11mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表85に示した。
2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]−3−トリフルオロメトキシベンズアミド
3−(2−ブロモ−6−トリフルオロメトキシフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール(100mg)のジメチルスルホキシド(4mL)溶液に1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(22mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(169mg)および2−(ピリジン−2−イル)エチルアミン(191mg)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(12mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に水を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(43mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表86に示した。
対応する原料を用い、実施例4−1と同様の方法で実施例4−2〜4−11、5−4〜5−7を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表86〜表88に示した。
2−[5−(3−ホルミルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド
2−{5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−1H−ピラゾール−3
−イル}−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド(0.202g)のテト
ラヒドロフラン(1.5mL)溶液に塩酸(1mol/L、3mL)を加え,60度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.134g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表88に示した。
対応する原料を用い、実施例5−1と同様の方法で実施例5−2〜5−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表88に示した。
2−{5−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−[2
−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド
2−[5−(3−ホルミルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド(0.112g)のメタノール(3mL)溶液に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(0.016g)を加え、室温において1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.114g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表89に示した。
対応する原料を用い、実施例6−1と同様の方法で実施例6−2〜6−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表89に示した。
2−[5−(2−アセチルアミノフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド
2−[5−(2−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド(40mg)とトリエチルアミン(21mg)のジクロロメタン(2mL)混合液に、無水酢酸(12mg)を室温で加えた。この混合物を終夜撹拌し、水で希釈した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)とアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(31mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表89に示した。
対応する原料を用い、実施例7−1と同様の方法で実施例7−2〜7−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表89に示した。
2−[5−(2−メタンスルホニルアミノフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド
2−[5−(2−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド(44mg)とトリエチルアミン(23mg)のジクロロメタン(2mL)混合液に、メタンスルホニルクロリド(15mg)を室温で加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(18mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表89に示した。
(S)−3−フェニル−2−[2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ
イルアミノ]プロピオン酸
2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸(0.50g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.44g)、(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸ベンジルエステルp−ト
ルエンスルホン酸塩(0.97g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.73g)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.54g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(S)−3−フェニル−2−[2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸ベンジルエステル(0.95g)を得た
。生成物(0.95g)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%wet、0.1g)を室温で加え、水素雰囲気下2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して、標題化合物(0.80g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表90に示した。
対応する原料を用い、実施例9−1と同様の方法で実施例9−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表90に示した。
N−((S)−1−ジメチルカルバモイル−2−フェニルエチル)−2−(5−フェニル−1
H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド
(S)−3−フェニル−2−[2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ
イルアミノ]プロピオン酸(0.06g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)懸
濁液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.034g)、ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(2mol/L、0.36mL)および1−エチル−3−(3−ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.042g)を加え、室温で終夜撹拌
した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.015g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表90に示した。
対応する原料を用い、実施例10−1と同様の方法で実施例10−2〜10−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表90に示した。
3−ベンジルオキシ−2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド
3−(2−ベンジルオキシ−6−ブロモフェニル)−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾールと3−(2−ベンジルオキシ−6−ブロモフェニル)−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾールの混合物(1.63g)をジメチルスルホキシド(20mL)に溶解した。この混合物に1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(302mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.41g)および2−(ピリジン−2−イル)エチルアミン(1.33g)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(164mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に水を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製して、3−ベンジルオキシ−2−(1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミドと3−ベンジルオキシ−2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミドの混合物(1.13g)を得た。この混合物(50mg)をエタノール(1mL)に溶解した。この溶液に塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、2mL)を加え、60度で2時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(44mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表90に示した。
(2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−{N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]カルバモイル}フェノキシ)酢酸エチルエステル
3−ヒドロキシ−2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド(200mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解した。この混合物に炭酸カリウム(193mg)およびブロモ酢酸エチル(117mg)を加えて、室温で終夜撹拌した。この混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製して、2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]カルバモイル}フェノキシ)酢酸エチルエステル(299mg)を得た。この生成物(204mg)をエタノール(2mL)に溶解した。この溶液に塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、4mL)を加え、60度で4時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(134mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表91に示した。
対応する原料を用い、実施例12−1と同様の方法で実施例12−2〜12−4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表91に示した。
3−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド
2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]カルバモイル}フェノキシ)酢酸エチルエステル(95mg)をエタノール(2mL)に溶解した。この混合物に水素化ホウ素ナトリウム(21mg)を室温で加え、3時間撹拌した。この混合物に水素化ホウ素ナトリウム(42mg)を加え、終夜撹拌して水で希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製して、3−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−(1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミドと3−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミドの混合物(58mg)を得た。この混合物(58mg)をエタノール(1mL)に溶解した。この溶液に塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、2mL)を加え、60度で2時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(38mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表91に示した。
(2S)−3−フェニル−2− [2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾイルアミノ]−N−(ピロリジン−3−イル)プロパンアミド
(S)−3−フェニル−2−[2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ベン
ゾイルアミノ]プロピオン酸(0.06g)のジクロロメタン(1mL)懸濁液に3−ア
ミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.03g)、N,N−ジ
イソプロピルエチルアミン(0.066g)およびT3P(登録商標)酢酸エチル溶液(1.7mol/L、0.17mL)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、不溶物をろ取し、3−{(2S)−3−フェニル−2− [2−(5−フェニル−
1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾイルアミノ]プロピルアミノ}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。生成物にテトラヒドロフラン(1mL)および塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣に、酢酸エチル/n−ヘキサンを加え、不溶物をろ取し、標題化合物(0.037g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表91に示した。
対応する原料を用い、実施例14−1と同様の方法で実施例14−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表91に示した。
N−[(2S)−1−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−オキソ−3
−フェニルプロパン−2−イル]−2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ベ
ンズアミド
(S)−3−フェニル−2−[2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸(0.05g)のメタノール(2mL)溶液に(3S)−ピロリ
ジン−3−オール(0.016g)および4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリ
アジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム塩化物n−水和物(0.05g)を加え
、室温にて2日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.05g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表92に示した。
対応する原料を用い、実施例15−1と同様の方法で実施例15−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表92に示した。
N−((2R)−1−アミノ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−(5−フェニル−
1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド
2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸(0.105g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.092g)、N−((2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)フタルイミド(0.126g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.154g)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.114g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2R)−1−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)−3−フェニルプロパン−2−イル]−2−(5−フェ
ニル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド(0.10g)を得た。生成物(0.
10g)をメタノール(1mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.10g)を加え、加熱還流下2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣に水を加え、粗生成
物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.03g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表92に示した。
対応する原料を用い、実施例16−1と同様の方法で実施例16−2〜16−11を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表92〜表93に示した。
2−[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド
3−(2−ブロモフェニル)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール(0.200g)の1,4−ジオキサン(3.4mL)溶液にトリエチルアミン(0.091g)、酢酸パラジウム(II)(0.007g)、ビス(アダマンタン−1−イル)(ブ
チル)ホスフィン(0.011g)および2−(2−アミノエチル)ピリジン(0.109
g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて23時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトパッドを通した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.070g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表94に示した。
対応する原料を用い、実施例17−1と同様の方法で実施例17−2〜17−11を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表94〜表95に示した。
2−[5−(3−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド
N−{3−[3−(2−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.352g)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液にトリエチルアミン(0.129g)、酢酸パラジウム(II)(0.010g)、ビス(アダマンタン−1−イル)(ブチル)ホスフィン(0.015g)および2−(2−アミノ
エチル)ピリジン(0.156g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて19時間
撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトパッドに通した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N−{3−[3−(2−{[2−(ピリジン−2−イル)エチル]カルバモイル}フ
ェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル}カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル(0.094g)を得た。生成物(0.094g)の酢酸エチル(2mL)溶液に塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.053g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表95に示した。
対応する原料を用い、実施例18−1と同様の方法で実施例18−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表95に示した。
2−[5−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシ−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]ベンズアミ
ド
2−[5−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシ−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]ベンズアミド(0.041g)のジクロロメタン(1mL)溶液に氷冷下三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1mol/L、0.46mL)を加え、同温において2時間、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.017g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表96に示した。
対応する原料を用い、実施例19−1と同様の方法で実施例19−2〜19−8を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表96〜表97に示した。
N−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−
イル)ベンズアミド
2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸(0.05g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.043g)、2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン塩酸塩(0.038g)、トリエチルアミン(0.057g)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.055g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解させ、10%パラジウム炭素(50%wet、20mg)を加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣を、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.056g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表97に示した。
対応する原料を用い、実施例20−1と同様の方法で実施例20−2〜20−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表97に示した。
N−[2−(2−カルバモイルフェニル)エチル]−2−(5−フェニル−1H−ピラゾール
−3−イル)ベンズアミド
2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸(0.05g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.043g)、2−(2−アミノエチル)安息香酸メチルエステル(0.034g)、トリエチルアミン(0.06g)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.055g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−{2− [2−(5−フェ
ニル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾイルアミノ] エチル}安息香酸メチルエステ
ル(0.063g)を得た。生成物(0.063g)のメタノール(2mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、0.22mL)を加え、60度にて1時間撹拌した
。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(2mol/L)を加え中和した。この混合物
に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.031g)、塩化アンモニウム(0.036g)、トリエチルアミン(0.095g)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.039g)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.007g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表97に示した。
N−[2−(3−アミノピリジン−2−イル)エチル]−2−(5−フェニル−1H−ピラゾ
ール−3−イル)ベンズアミド
2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸(0.011g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.010g)、N−[2−(2−アミノエチル)ピリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.01g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.022g)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.012g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣にジクロロメタン(1mL)およびトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.007g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表97に示した。
対応する原料を用い、実施例22−1と同様の方法で実施例22−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表97に示した。
3−フルオロ−2−{5−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−ピ
ラゾール−3−イル}−N−[(2R)−1−ヒドロキシ−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]ベンズアミド
2−{5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−フルオロフェニル]−1H−
ピラゾール−3−イル}−3−フルオロ安息香酸(0.086g)のN,N−ジメチルホ
ルムアミド(1mL)溶液に(2R)−2−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール(0.053g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.53g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.067g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.12g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、2−{5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−フルオロフェニル]−1
H−ピラゾール−3−イル}−3−フルオロ−N−[(2R)−1−ヒドロキシ−3−(ピリ
ジン−2−イル)プロパン−2−イル]ベンズアミド(0.07g)を得た。生成物(0.070g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に塩酸(2mol/L、3mL)を加え
,60度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシ−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]ベンズアミド(0.062g)を得た。生成物(0.062g)のメタノール(1.5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.008g)を氷冷下で加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.057g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表98に示した。
対応する原料を用い、実施例23−1と同様の方法で実施例23−2〜23−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表98に示した。
(2S)−2−{3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルアミノ}−2−メチル−3−フェニルプロパンアミド
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピ
ラゾール−3−イル]安息香酸と3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸の混合物(0.15g)に
ジクロロメタン(2mL)を加えた。この懸濁液に1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン(0.116g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン(2mL)、(S)−2−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロパンアミド塩酸塩(0.094g)、トリエチルアミン(0.44g)および4−ジメチルアミノピリジン(10mg)を加え、加熱還流下終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(2S)−2−{3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルアミノ}−2−メチル−3
−フェニルプロパンアミドと(2S)−2−{3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェ
ニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルアミノ}−2−メチル−3−フェニルプロパンアミドの混合物を得た。この混合物にメタノール(1mL)および塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、50度にて4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.064g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表99に示した。
対応する原料を用い、実施例24−1と同様の方法で実施例24−2〜24−7を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表99に示した。
2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N− (3,4−trans−4−フェニルピロリジン−3−イル)ベンズアミド
N− (3,4−trans−1−ベンジル−4−フェニルピロリジン−3−イル)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド(0.12g)のエタノール(2mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%wet、0.05g)を室温で加え、水素雰囲気下60度にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、触媒をセライト濾過で除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.082g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表100に示した。
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[4−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]ベンズアミド
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸(0.041g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.031g)、4−(ベンジルオキシ)−1−(ピリジ
ン−2−イル)ブタン−2−アミン(0.035g)、N,N−ジイソプロピルエチルア
ミン(0.071g)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.040g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N−[4−(ベンジルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド(0.05g)を得た。生成物(0.05g)のトリフルオロ酢酸(0.95mL)溶液に水(0.1mL)とジメチルスルフィド(0.2mL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.028g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表100に示した。
対応する原料を用い、実施例26−1と同様の方法で実施例26−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表100に示した。
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[(2R,3S)−4−ヒドロキシ−3−メトキシ−1−(1H−ピラゾール−1−イル)ブ
タン−2−イル]ベンズアミド
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸(40mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に (2R,3S)−4
−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−メトキシ−1−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−アミン(56mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(22mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(28mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(68μL)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2R,3S)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−メトキシ−1−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル]−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド(47mg)を得た。生成物(47mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、150μL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(27mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表101に示した。
対応する原料を用い、実施例27−1と同様の方法で実施例27−2〜27−31を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表101〜表105に示した。
3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−
3−イル]−N−[(2R)−4−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]ベンズアミド
3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸と3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸の混合物(0.112g)にN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)を加えた。この混合物に(3R)−3−アミノ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オール塩酸塩(0.074g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.057g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.71g)およびトリエチルアミン(0.125g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[(2R)−4−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]ベンズアミドと3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−N−[(2R)−4−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]ベンズアミドの混合物(0.086g)を得た。この混合物(0.086g)に1,4−ジオキサン(1mL)および塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、60度にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.047g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表106に示した。
対応する原料を用い、実施例28−1と同様の方法で実施例28−2〜28−9を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表106〜表107に示した。
2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピペリジン−2−イル)
エチル]ベンズアミド塩酸塩
2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸(0.07g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.061g)、2−(2−アミノエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.073g)、トリエチルアミン(0.08g)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.076g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−{2− [2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た
。生成物のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取し、標題化合物(0.11g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表108に示した。
対応する原料を用い、実施例29−1と同様の方法で実施例29−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表108に示した。
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[3−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)プロピル]ベンズアミド
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピ
ラゾール−3−イル]安息香酸と3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸の混合物(0.07g)に
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を加えた。この混合物に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.046g)、2−{1−アミノ−3−(tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ)プロパン−2−イル}ピリジン(0.054g)、N,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.11g)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.058g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混
合物に水を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N−{3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(ピリジン−2−イル)プロピ
ル}−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミドとN−{3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(ピリジン−2−イル)プロピル}−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフ
ェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミドの混合物を得た。この混合物にメタノール(1mL)および塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、50度にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.05g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表108に示した。
対応する原料を用い、実施例30−1と同様の方法で実施例30−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表108に示した。
N−[(2R,3R)−3,4−ジヒドロキシ−1−(ピリミジン−2−イル)ブタン−2−
イル]−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸(38mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に(1R)−1−((4
R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−(ピリミジン−2−イル)エチルアミン(31mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(21mg
)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(27mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(33μL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N−[(1R)−1−((4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4
−イル)−2−(ピリミジン−2−イル)エチル]−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオ
ロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミドを得た。生成物のメタノール(1mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(28mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表108に示した。
N−[(2R,3S)−3−アミノ−4−ベンジルオキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタ
ン−2−イル] −3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル) −1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸(76mg)、N−[(2S)−3−アミノ−1−ベンジルオキシ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジルエステル(100mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(62mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(49mg)、トリエチルアミン(75mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)混合物を室温で11.5時間撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、ジアステレオマー混合物(138mg)を得た。この混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、N−[(2S,3R)−1−ベンジルオキシ−3−{3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルアミノ}
−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジルエステル(78mg)およびN−[(2S,3S)−1−ベンジルオキシ−3−{3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルアミノ}−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジルエステル(25mg)を得た。N−[(2S,3R)−1−ベンジルオキシ−3−{3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルアミノ}−4−
(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジルエステル(72mg)および10%パラジウム炭素(50%wet、40mg)のエタノール(3mL)混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して標題化合物(57mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表108に示した。
対応する原料を用い、実施例32−1と同様の方法で実施例32−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表108に示した。
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[(2R)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]ベンズアミド
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸(0.060g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に(2R)−2−ア
ミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸メチルエステル(0.036g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.037g)、1−エチル−3−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.046g)およびトリエチルアミン(0
.081g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、(2R)−2−{3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルアミノ}−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸メチルエステル(0.059g)を得た。生成物(0.059g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、臭化メチルマグネシウムジエチルエーテル溶液(3mol/L、1.13mL)を氷冷下で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.037g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表109に示した。
対応する原料を用い、実施例33−1と同様の方法で実施例33−2〜33−5を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表109に示した。
2−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−フルオロ−N−[(2R)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]ベンズアミド(実施例34−1HP)
2−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−フルオロ−N−[(2R)−3−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]ベンズアミド(実施例34−1LP)
3−フルオロ−2−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸(0.063g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に(2R)−2−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸メチルエステル(0.047g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.037g)、1−エチル−3−(3−ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.046g)およびトリエチルアミン(0.
081g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、(2R)−2−{3−フルオロ−2−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルアミノ}−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸
メチルエステル(0.068g)を得た。 生成物(0.034g)のテトラヒドロフラ
ン(1mL)溶液に氷冷下、メチルリチウムジエチルエーテル溶液(1.1mol/L、0.32mL)を加え同温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(HP:0.015g、LP:0.004g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表110に示した。
2−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−フルオロ−N−[(2R)−4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]ベンズアミド
3−フルオロ−2−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸(0.022g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に(1R)−1−(5
−メチル−2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2−(ピリジン−2−イル)
エチルアミン塩酸塩(0.033g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.013g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.016g)およびトリエチルアミン(0.028g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、2−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−フルオロ−N−[(1R)−1−(5−メチル−2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド(0.021g)を得た。生成物(0.021g)の酢酸(0.8mL)溶液に、水(0.2mL)を加え70度で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.004g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表110に示した。
対応する原料を用い、実施例35−1と同様の方法で実施例35−2〜35−5を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表110に示した。
3−クロロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[(2R)−4−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]ベンズアミド
4−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−8H−ピラゾロ[5,1−a]イソインドール−8−オン(0.05g)のテトラヒドロフラン(1mL)懸濁液に、 (2R)−4−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−アミン(0.047g)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ
)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−3−クロロ−2−[5−(4−フルオ
ロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミドを得た。生成物に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、180μL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.043g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表111に示した。
対応する原料を用い、実施例36−1と同様の方法で実施例36−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表111に示した。
(2R)−2−{3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルアミノ}−3−(ピリジン−2−イル)プロパンアミド
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸(0.047g)のジクロロメタン(1mL)懸濁液に(2R)−2−アミノ−3−(
ピリジン−2−イル)プロパンアミド二塩酸塩(0.038g)、N,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン(0.112g)およびT3P(登録商標)N,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.6mol/L、0.2mL)を加え、室温にて5日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣に、酢酸エチル/n−ヘキサンを加え、不溶物をろ取し、標題化合物(0.022g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表111に示した。
対応する原料を用い、実施例37−1と同様の方法で実施例37−2〜37−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表111に示した。
3−(2−{3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルアミノ}エチル)安息香酸
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸(0.057g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に2−(3−
ブロモフェニル)エチルアミン(0.038g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一
水和物(0.035g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.044g)およびトリエチルアミン(0.058g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H
−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド(0.052g)を得た。生成物(0.052g
)のn−プロパノール(1.5mL)懸濁液にN−メチルピロリドン(0.5mL)、トリエチルアミン(0.033g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.006g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.009g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて13時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(1mol/L)を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、3−(2−{3−フルオロ−
2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルアミノ}エ
チル)安息香酸プロピルエステル(0.026g)を得た。生成物(0.026g)のメタノール(0.5mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、0.5mL)を加え60度で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(2mol/L、0.5mL)を加えた。析出物をろ取し、標題化合物(0.021g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表112に示した。
対応する原料を用い、実施例38−1と同様の方法で実施例38−2〜38−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表112に示した。
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イル)ベンズアミド
4−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−8H−ピラゾロ[5,1−a]イソインドール−8−オン(0.030g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に(2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ブタノール塩酸塩(0.020g)とトリエチルアミン(0.016g)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物にメタノー
ルを加えた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.023g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表113に示した。
対応する原料を用い、実施例39−1と同様の方法で実施例39−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表113に示した。
(2R)−2−{3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルアミノ}−2−メチル−3−(ピリジン−2−イル)プロパンアミド
4−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−8H−ピラゾロ[5,1−a]イソインドール−8−オン(11mg)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液に(2R)−2−アミノ−2−メチル−3−(ピリジン−2−イル)プロパンアミド(7mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10mg)および4−ジメチルアミノピリジン(1mg)を加え、60度にて7日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(5mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表113に示した。
対応する原料を用い、実施例40−1と同様の方法で実施例40−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表113に示した。
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−((3R)−2H,3H,4H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−3−イル)ベンズアミド
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[(2R)−1−(3−フルオロピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシプロパン−2−イ
ル]ベンズアミド(0.074g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に氷
冷下でN,N’−ジメチルプロピレン尿素(0.031g)と水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、0.039g)を加え、40度にて18時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.045g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表113に示した。
対応する原料を用い、実施例41−1と同様の方法で実施例41−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表113に示した。
2−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−フルオロ−N−[(2R)−1−(メチルアミノ)−3−フェニルプロパン−2−イル]ベンズアミド
2−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−フルオロ安息香酸(0.05g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液にN−((2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)−N−メチル−2−ニトロベンゼン−1−スルホンアミド塩酸塩(0.061g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.029g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.03
6g)およびトリエチルアミン(0.064g)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−フルオロ−N−[(2R)−1−(N−メチル−2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)−3−フェニルプロパン−2−イル]ベンズアミド(0.1g)を得た。生成物(0.1g)のアセトニトリル(2mL)溶液に、チオフェノール(0.021g)および炭酸セシウム(0.154g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.05g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表114に示した。
対応する原料を用い、実施例42−1と同様の方法で実施例42−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表114に示した。
2−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−フルオロ−N−[(2R,3S)−4−ヒドロキシ−3−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−
イル]ベンズアミド
2−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−フルオロ安息香酸(0.03g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に(2R,3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−アミン(0.027g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.016g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.02g)およびトリエチルアミン(0.038g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N−[(2R,3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−フルオロベンズアミド(0.035g)を得た。生成物(0.035g)のトリフルオロ酢酸(0.95mL)溶液に水(0.1mL)とジメチルスルフィド(0.2mL)を加え、60度で1日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.02g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表115に示した。
対応する原料を用い、実施例43−1と同様の方法で実施例43−2〜43−9、43−11〜43−25、43−27〜43−46を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表115〜表121に示した。
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシ−3−[3−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]プロパン−2−イル]ベンズアミド
N−[(2R)−1−(3−シアノピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシプロパン−2−
イル]−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド(55mg)のN−メチルピロリドン(2mL)溶液にアジ化ナトリウム
(39mg)、塩化アンモニウム(32mg)、塩化リチウム(7mg)を加え、120度で28時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(5mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表122に示した。
対応する原料を用い、実施例44−1と同様の方法で実施例44−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表122に示した。
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル) −1H−ピラゾール−3−イル]− N−[(2R,3S)−4−ヒドロキシ−3−メチルアミノ−1−(ピリジン−2−イル)ブタ
ン−2−イル] ベンズアミド
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸(77mg)、N−[(2S)−3−アミノ−1−ベンジルオキシ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−N−メチルカルバミン酸ベンジルエステル(103mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(62mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(49mg)、トリエチルアミン(75mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、水で2回洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、ジアステレオマー混合物を得た。この混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、N−[(2S,3R)−1−ベンジルオキシ−3−{3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルアミノ}−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−N−メチルカルバミン酸ベンジルエステル(83mg)およびN−[(2S,3S)−1−ベンジルオキシ−3−{3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルアミノ}−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−N−メチルカルバミン酸ベンジルエステル(25mg)を得た。N−[(2S,3R)−1−ベンジルオキシ−3−{3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルアミノ}−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−N−メチルカルバミン酸ベンジルエステル(83mg)および10%パラジウム炭素(50%wet、50mg)のエタノール(2mL)混合物を水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮してN−[(2R,3S)−4−ベンジルオキシ−3−メチル
アミノ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル] −3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル) −1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド(61mg)を得た。
生成物(61mg)、水(0.2mL)、ジメチルスルフィド(0.4mL)のトリフルオロ酢酸(1.9mL)混合物を60度で34時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pHを7に調製した。この混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(37mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表122に示した。
対応する原料を用い、実施例45−1と同様の方法で実施例45−2〜45−3、43−10を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表122および表116に示した。
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[(2R)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−(4−メチルピリミジン−2−イル)ブタン
−2−イル]ベンズアミド
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[(2R)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−(6−メチル−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)ブタン−2−イル]ベンズアミド(20mg)のトルエン(1mL)溶液に2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(19mg)を加え、80度で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(4mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表122に示した。
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル) −1H−ピラゾール−3−イル]−N
−[(1R)−1−((4S)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド
N−[(2R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ −1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル] −3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル) −1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド(13mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、カルボニ
ルジイミダゾール(9mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(13mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表123に示した。
対応する原料を用い、実施例47−1と同様の方法で実施例47−2〜47−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表123に示した。
N−[(2R,3S)−3−ジメチルアミノ−4−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)
ブタン−2−イル] −3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル) −1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド
N−[(2R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン
−2−イル] −3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル) −1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド(29mg)、35%ホルムアルデヒド水溶液(0.106mL
)のテトラヒドロフラン(0.5mL)混合液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(46mg)を室温で加え、この混合物を15分間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(23mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表123に示した。
対応する原料を用い、実施例48−1と同様の方法で実施例48−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表123に示した。
N−[(2S,3S)−1,1−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−3−メトキシ−1−(ピリジ
ン−2−イル)ブタン−2−イル]−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−
1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピ
ラゾール−3−イル]安息香酸と3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸の混合物(0.052g)に
ジクロロメタン(1mL)を加えた。混合物に氷冷下で1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン(0.034g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)
−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルクロリドと3−フルオロ−2−[5−(4−フ
ルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルクロリドの混合物を得た。(2S,3S)−4−(ベンジルオキシ)−1,1−ジフルオロ−3−メトキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−アミン(0.041g)、トリエチルアミン(0.038g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.003g)およびジクロロメタン(1mL)の混合液に3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルクロリドと3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイルクロリドのジクロロメタン(1mL)混合液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2S,3S)−4−(ベンジルオキシ)−1,1−ジフルオロ−3−メ
トキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−3−フルオロ−2−[5−(4−
フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミドとN−[(2S,3S)−4−(ベンジルオキシ)−1,1−ジフルオロ−3−メトキシ−1
−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフ
ェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミドの混合物(0.064g)を得た。生成物(0.064g)のトリフルオロ酢酸(0.95mL)溶液に水(0.1mL)およびジメチルスルフィド(0.2mL)を加え60度で終夜撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.015g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表123に示した。
N−[(2R)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル]−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾ
ール−3−イル]ベンズアミド
4−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−8H−ピラゾロ[5,1−a]イソインドール−8−オン(35mg)のテトラヒドロフラン(0.5mL)懸濁液に(2R)−4−(ベンジルオキシ)−3,3−ジフルオロ−1−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−アミン(35mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(16mg)を加え、85度にて20時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣にトリフルオロ酢酸(0.95mL)、水(0.1mL)およびジメチルスルフィド(0.2mL)を加え、85度で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(30mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表124に示した。
対応する原料を用い、実施例50−1と同様の方法で実施例50−2〜50−11を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表124〜表125に示した
。
N−[(2R)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ブタン−2−イル]−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)
−1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド
4−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−8H−ピラゾロ[5,1−a]イソインドール−8−オン(48mg)のシクロペンチルメチルエーテル(1mL)懸濁液に(2R)−4−(ベンジルオキシ)−3,3−ジフルオロ−1−(2H−1,2,3−トリアゾール
−2−イル)ブタン−2−アミン塩酸塩(54mg)およびN,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン(66mg)を加え、80度にて2日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2R)−4−(ベンジルオキシ)−3,3−ジフルオロ−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ブタン−2−イル]−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド(48mg)を得た。生成物(48mg)にトリフルオロ酢酸(1mL)、水(0.1mL)およびジメチルスルフィド(0.2mL)を加え、60度で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(13mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表125に示した。
2−{5−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−
イル}−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド
2−(4−エチニルフェニル)−1,3−ジオキソラン(0.209g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に−78度にてn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(1.6mol/L、0.75mL)を加え、0度まで昇温した。この混合物にN−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]フタルイミド(0.252g)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を加え、10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下濃縮した。この残渣にエタノール(5mL)とヒドラジン(0.192g)を加え60度で3時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.038g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表126に示した。
N−{3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイル}−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]グリシン
(N−{3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾイル}−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]グリシンメチルエステル(58mg)のテトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)、水(0.3mL)混合液に水酸化リチウム一水和物(15mg)を加え、40度で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(1mol/L)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(39mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表126に示した。
対応する原料を用い、実施例52−1と同様の方法で実施例52−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表126に示した。
2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[(2R)−1−
ヒドロキシ−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジカル
ボキサミド
3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラ
ゾール−3−イル]ベンズアミドと3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミドの混合物(5mg)のn
−プロパノール(2mL)懸濁液にN−メチルピロリドン(0.5mL)、トリエチルアミン(5mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(2mg)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(2mg)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、3−カルバモイル−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−
1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルと3−カルバモイル−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香
酸プロピルエステルの混合物(5mg)を得た。この混合物(5mg)にメタノール(1mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、100μL)を加え、60度にて1.5時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L)を加え酸性とし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、3−カルバモイル−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1
−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸と3−カルバモイル−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安
息香酸の混合物(4.5mg)を得た。この混合物(4.5mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)、(2R)−2−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール(3mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(3mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4mg)およびトリエチルアミン(7mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、2−[5−(4−フルオロフェニル)−1
−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシ−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジカルボキサミドと2
−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシ−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジカルボキサミドの混合物を得た。この混合物にテトラヒドロフラン(1mL)および塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、1mL)を加え50度にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.5mg)を得た。構造式および精製条件を表126に示した。
N−[(2S)−1,3−ジヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンズ
アミド
(R)−N−[(2S)−1,3−ジ(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.085g)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、60度で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸(0.030g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.019g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.023g)およびトリエチルアミン(0.040g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.013g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表127に示した。
対応する原料を用い、実施例54−1と同様の方法で実施例54−2〜54−20、1−205〜1−207、1−210〜1−211を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表78〜表79、表127〜表130に示した。
N−[(2R)−1−(6−アミノピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシプロパン−2−イ
ル]−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]
ベンズアミド
N−[(2R)−1−(6−アジドピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシプロパン−2−
イル]−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド(36mg)、テトラヒドロフラン(2mL)、水(0.2mL)および
トリフェニルホスフィン(77mg)の混合物を80度にて2日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(8mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表130に示した。
N−[(2R)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ブタン−2−イル]−3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド
3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール
−3−イル]安息香酸(40mg)、(2R)−4−(ベンジルオキシ)−3,3−ジフルオ
ロ−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ブタン−2−アミン塩酸塩(44mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(163mg)、T3P(登録商標)酢酸エチル溶液(1.7mol/L、0.15mL)、N−メチルピロリドン(1mL)の混合物を、80度で2日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製した。生成物のトリフルオロ酢酸(1mL)溶液に、水(0.1mL)およびジメチルスルフィド(0.2mL)を加え60度で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(28mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表131に示した。
2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ベンズアミド
2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸(50mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に2−アミノ−2−(ピリジン−2−イル)酢酸エチルエステル塩酸塩(49mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(44mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(54mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(73mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−[2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾイルアミノ]−2−(ピリ
ジン−2−イル)酢酸エチルエステル(29mg)を得た。生成物(29mg)のエタノ
ール(1mL)−テトラヒドロフラン(1mL)混合液に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、0.05mL)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L、0.06mL)、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して、標題化合物(0.021g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表131に示した。
対応する原料を用い、実施例57−1と同様の方法で実施例57−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表131に示した。
対応する原料を用い、参考例2−69−1と同様の方法で参考例2−72−1を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表132に示した。
(2S,3R)−4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−1−(2H−1,2,3−トリアゾ
ール−2−イル)ブタン−2−アミン塩酸塩
(1R)−2−(ベンジルオキシ)−1−[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
ソラン−4−イル]エタン−1−オール(660mg)のテトラヒドロフラン(10mL
)溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(798mg)およびペルフルオロ−1−ブタンスルホニルフルオリド(1.58g)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣(228mg)のメタノール(4mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(2R,3
S)−4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロブタン−1,2−ジオール(156mg)を
得た。生成物(156mg)のピリジン(2mL)溶液にp−トルエンスルホニルクロライド(153mg)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にp−トルエンスルホニルクロライド(200mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に
水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(2R,3S)−1−(ベンジル
オキシ)−3−フルオロ−4−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブタン−2−オ
ール(305mg)を得た。生成物(305mg)、メタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(1mL)および28%アンモニア水(2mL)の混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(271mg)およびトリエチルアミン(252mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N−[(2R,3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ−2−ヒドロキシブタン−1
−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(101mg)を得た。生成物(101
mg)のジクロロメタン(3mL)溶液に、トリエチルアミン(65mg)およびメタンスルホニルクロライド(48mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、炭酸セシウム(315mg)および1,2,3−トリアゾール(33mg)を室温で加え、70度で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N−[(2S,3R)−4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ブタン−
2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(37mg)を得た。生成物(37m
g)、メタノール(1mL)および塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、0.5mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(30mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表132に示した。
(2R,3S)−3−フルオロ−4−メトキシ−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−
2−イル)ブタン−2−アミン塩酸塩と(2R,3R)−3−フルオロ−4−メトキシ−1
−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ブタン−2−アミン塩酸塩の混合物
(1S)−2−(ベンジルオキシ)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
ソラン−4−イル]エタン−1−オール(5.0g)のテトラヒドロフラン(30mL)
溶液に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(6.03g)およびペル
フルオロ−1−ブタンスルホニルフルオリド(12.0g)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣のメタノール(15mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(2S,3R)−4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロブタン−1,2−ジオール(1.4g)を得た。生成物(1.4g)のトルエン(10mL)溶液にトリフェニルホスフィン(2.57g)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、4.5mL)を室温で加え、80度で15時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(2S)−2−[(1R)−2−(ベンジルオキシ)
−1−フルオロエチル]オキシラン(550mg)を得た。生成物(670mg)、メタ
ノール(4mL)および28%アンモニア水(20mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(745mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N−[(2S,3R)−4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ−2−
ヒドロキシブタン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(940mg)を
得た。生成物(940mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(607mg)およびメタンスルホニルクロライド(447mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸セシウム(2.9g)および1,2,3−トリアゾール(311mg)を室温で加え、70度で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N−[(2R,3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(400mg)を得た。生成物(400mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に20%水酸化パラジウム炭素(50%wet、100mg)を加え、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトパットに通した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣、テトラヒドロフラン(3mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)およびヨードメタン(190mg)の混合物に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、43mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。生成物(220mg)、メタノール(1mL)および塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(170mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表132に示した。
N−[(2R,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)
ブタン−1−イル]フタルイミド
(1S)−2−アミノ−1−[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−
イル]エタン−1−オール(1.0g)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチ
ルアミン(1.26g)およびクロロギ酸ベンジル(1.06g)を0度で加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のジクロロメタン(10mL)溶液にトリエチルアミン(1.26g)およびメタンスルホニルクロリド(853mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に炭酸セシウム(6.06g)およびピラゾール(634mg)を加え、70度で16時間撹拌した。反応混合物に炭酸セシウム(3.0g)およびピラゾール(300mg)を加え、80度で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N−{(1R)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キソラン−4−イル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル}カルバミン酸ベンジ
ルエステル(890mg)を得た。生成物(890mg)、メタノール(1mL)、水(0.3mL)およびトリフルオロ酢酸(294mg)の混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで2回共沸した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液にイミダゾール(440mg)を加え、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(1.06g)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N−[(2R,3S)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−ヒドロキシ
−1−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジルエステル
(650mg)を得た。生成物(650mg)のトルエン(5mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(23mg)および2,2−ジメトキシプロパン(1.25g)を
加え、85度で14時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、1.43mL)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(4R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−4−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(330mg)を得た。生成物(330mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、フタルイミド(281mg)、トリフェニルホスフィン(501mg)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、0.87mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(4R,5R)−5−[(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)メチル]−2,2−ジメチル−4−(1H−ピラゾール−1−イルメ
チル)−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(500mg)を得
た。生成物(290mg)、メタノール(2mL)および塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にメタノール(2mL)および10%パラジウム炭素(50%wet、20mg)を加え、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して、標題化合物(180mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表132に示した。
N−[(2R,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ブタン−1−イル]アセトアミド
(1S)−2−アミノ−1−[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−
イル]エタン−1−オール(3.3g)のジクロロメタン(30mL)溶液に、N,N−
ジイソプロピルエチルアミン(6.3g)およびクロロギ酸ベンジル(5.06g)を0度で加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N−{(2S)−2−[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]−2−ヒドロキシエチル}カルバミン酸ベンジルエステル(4.1g)を得た。生成物(2.0g)のジクロロメタン(10mL)溶液にトリエチルアミン(1.37g)およびメタンスルホニルクロリド(930mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に炭酸セシウム(6.62g)および1,2,3−トリアゾール(702mg)を加え、70度で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N−{(1R)−1−[(4S)−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル}カルバミン酸ベンジルエステル(800mg)を得た。生成物(80
0mg)、メタノール(5mL)および塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、3mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで2回共沸した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液にイミダゾール(393mg)およびtert−ブチルジフェニルクロロシラン(952mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N−[(2R,3S)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−ヒドロキシ−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジルエステル(1.0g)を得た。生成物(1.0g)のトルエン(5mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(35mg)および2,2−ジメトキシプロパン(1.91g)を加え、85度で3時間撹拌した。反
応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、2.2mL)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(4R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−4−(2H−1,
2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸ベ
ンジルエステル(470mg)を得た。生成物(470mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、フタルイミド(399mg)、トリフェニルホスフィン(711mg)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、1.23mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(4R,5
R)−5−[(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)メチル]−2,2−ジメチル−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−
1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(620mg)を得た。生成物(620mg)、エタノール(3mL)およびヒドラジン一水和物(680mg)の混合物を80度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(4R,5R)−5−(アミノメチ
ル)−2,2−ジメチル−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1
,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(430mg)を得た。生成物(430mg)、メタノール(2mL)および塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、N−[(2R,3R)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(420mg)を得た。生成物(200mg)、テトラヒドロフラン(3mL)、トリエチルアミン(178mg)および無水酢酸(120mg)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣のメタノール(2mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50%wet、50mg)を加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して、標題化合物(110mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表132に示した。
対応する原料を用い、参考例2−76−1と同様の方法で参考例2−76−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表132に示した。
(5R)−5−[(1R)−1−アミノ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)
エチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
N−[(2R,3R)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(320mg)、トリエチルアミン(284mg)、カルボニルジイミダゾール(303mg)およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のメタノール(2mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%wet、50mg)を加え、水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮し、標題化合物(160mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表133に示した。
対応する原料を用い、参考例2−77−1と同様の方法で参考例2−77−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表133に示した。
(2S,3R)−3−アミノ−1−メトキシ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2
−イル)ブタン−2−オール塩酸塩
N−[(2S)−2−((4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(850mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(660mg)およびメタンスルホニルクロリド(485mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に炭酸セシウム(3.18g)および1,2,3−トリアゾール(337mg)を加え、70度で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N−[(1R)−1−((4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−
イル)エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(500mg)を得た。生成物(
500mg)、メタノール(3mL)、水(1mL)およびトリフルオロ酢酸(182mg)の混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで2回共沸した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液にイミダゾール(272mg)を加え、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(660mg)を0度で加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N−[(2R,3S)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−ヒドロキシ−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(610mg)を得た。生成物(610mg)のトルエン(5mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(23mg)および2,2−ジメトキシプロパン(1.25g)を室温で加え、80度で3
日間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、1.4mL)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(4R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(240mg)を得た。生成物(240mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、ヨードメタン(164mg)を加え、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、55mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して、(4R,5S)−5−(メトキシメチル)−2,2−ジメチル−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(220mg)を得た。生成物(220mg)、メタノール(1mL)および塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(100mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表133に示した。
N−[(2R,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−
1−イル]フタルイミド
N−[(2R,3S)−3,4−ジヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−
イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(140mg)のN,N−ジメチルホルム
アミド(2mL)溶液にイミダゾール(44mg)およびtert−ブチルジフェニルクロロシラン(163mg)を0度で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、
粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N−[(2R,3S)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−
2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(277mg)を得た。生成物(13
0mg)のトルエン(2mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(5mg)および2,2−ジメトキシプロパン(260mg)を加え、85度で終夜撹拌した。反応混合
物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(4R,5S)−5−[(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]−2,2−ジメチル−4−(ピリジン−2−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。生成物のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、0.42mL)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン(1mL)、フタルイミド(53mg)、トリフェニルホスフィン(95mg)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、164μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(4R,5R)−5−[(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)メチル]−2,2−ジメチル−4−(ピリジン−2−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(40mg)を得た。生成物(40mg)、メタノール(0.5mL)および塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、0.5mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(22mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表133に示した。
対応する原料を用い、実施例1−1と同様の方法で実施例58−1〜58−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表134に示した。
対応する原料を用い、実施例16−1と同様の方法で実施例59−1を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表134に示した。
対応する原料を用い、実施例39−1と同様の方法で実施例60−1を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表134に示した。
対応する原料を用い、実施例43−1と同様の方法で実施例61−1を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表134に示した。
対応する原料を用い、実施例47−1と同様の方法で実施例62−1を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表135に示した。
対応する原料を用い、実施例50−1と同様の方法で実施例63−1を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表135に示した。
N−((2R,3R)−3−{3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピ
ラゾール−3−イル]ベンゾイルアミノ}−2−ヒドロキシ−4−(2H−1,2,3−ト
リアゾール−2−イル)ブタン−1−イル)アセトアミド
4−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−8H−ピラゾロ[5,1−a]イソインドール−8−オン(50mg)、N−[(2R,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ブタン−1−イル]アセトアミド(40mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(115mg)、T3P(登録商標)酢酸エチル溶液(1.7mol/L、0.2mL)およびN−メチルピロリドン(1mL)の混合物を80度で17時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し得た残渣を、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(14mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表135に示した。
対応する原料を用い、実施例64−1と同様の方法で実施例64−2〜64−4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表135に示した。
N−[(2R,3R)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−(1H−ピラゾール−1−イル)
ブタン−2−イル]−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド
4−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−8H−ピラゾロ[5,1−a]イソインドール−8−オン(100mg)、N−[(2R,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4
−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−1−イル]フタルイミド(111mg)、N,
N−ジイソプロピルエチルアミン(230mg)、T3P(登録商標)酢酸エチル溶液(1.7mol/L、0.2mL)およびN−メチルピロリドン(1mL)の混合物を80度で2日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N−[(2R,3R)−4−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)−3−ヒドロキシ−1−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル]−3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1
H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミド(60mg)を得た。生成物(60mg)のエ
タノール(2mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(177mg)を加え、60度で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(23mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表135に示した。
Icilin誘発wet−dog shake抑制作用確認試験
酢酸誘発排尿筋過活動膀胱の排尿間隔に対する延長作用確認試験
水溶液を3.6mL/時で膀胱へ持続注入し、排尿筋過活動を惹起した。静脈カテーテルから試験化合物をジメチルアセトアミドと生理食塩水の混合液(20:80)に溶解した溶液を投与した。試験化合物の排尿間隔延長率(Elongation of micturition interval(%))を次式より算出した:[投与直後3回の排尿間隔の平均値/投与直前3回の排尿間隔
の平均値]×100。投与量及び結果を表139に示した。
。更に、表139に示したように、本発明の化合物は排尿間隔に対する延長作用を有し、排尿筋過活動の抑制に有効であることが判明した。
薬、中でも、下部尿路症状(LUTS)、特に、過活動膀胱(OAB)の治療または予防薬として有用である。
Claims (12)
- 式(I)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物:
〔式中、
環Aは、C3−6シクロアルキル、C6−10アリールまたはヘテロ環であり;
Xは、独立して、CR4aまたは窒素原子であり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、シアノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、イミダゾリル、1,3-ジオキソリルまたはモノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルであり;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキルまたはホルミルであり;
R4およびR4aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、シアノ、カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルコキシ、C7−10アラルキルオキシ、C7−10アラルキルオキシC1−6アルコキシまたは1,3-ジオキソリルであり;
環Bは、C6−10アリールまたはヘテロ環であり;
R5は、水素原子、C1−6アルキル、モノ(ジ)ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ(ヒドロキシ)C1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキルであり;
R6aは、水素原子、C(=O)R9、C(=O)NR10R11、-CR12R13R
14または以下の式:
((**)は結合位置を表す)であり;
R7aは、独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキルまたはアミノC1−6アルキルであり;
R7bは、独立して、水素原子、フッ素原子またはC1−6アルキルであるか、R5またはR6aは、環Bと一緒になって6員環またはR7aと一緒になって5員環を形成し;
R6bは、水素原子またはC1−6アルキルであり;
R8は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシ、アジド、ハロC1−6アルキルまたはテトラゾリルであり;
R9は、ヒドロキシ、C1−6アルキルまたはヒドロキシピロリジニルであり;
R10およびR11は、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり;
R12、R13および R14は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、C1−6
アルキル、NR15R16、R15R16N-C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、
モノ(ジ)ヒドロキシC1−6アルキル、カルバモイル、C7−10アラルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、フッ素原子またはフルオロC1−6アルキルであり;
R15は、水素原子、C1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボニルまたはC7−10アラルキルであり;
R16は、水素原子、C1−6アルキルまたはC7−10アラルキルであり;
R17は、水素原子またはC1−6アルキルであり;
nは、0、1または2である。〕。 - 環Aが、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルまたはチエニルであり;
環Bが、C6−10アリールまたは以下からなる群:ピリジル、ピリミジル、ピペリジニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、アザインドリジニル、インドリル、イソキノリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびジヒドロピリミジニルから選択されるヘテロ環である、請求項1記載の医薬組成物。 - nが、1である、請求項2記載の医薬組成物。
- 環Aがフェニルであり;
Xが、CR4aである、請求項3記載の医薬組成物。 - R5が水素原子である、請求項4記載の医薬組成物。
- Xが、CHである、請求項6記載の医薬組成物。
- R1およびR2が、同時に水素原子ではない、請求項7記載の医薬組成物。
- R6b、R7aおよびR7bが、水素原子である、請求項8記載の医薬組成物。
- R6aが−CR12R13R14であり;
R12が、ヒドロキシまたはモノ(ジ)ヒドロキシC1−6アルキルである、請求項1〜9記載の何れか一項に記載の医薬組成物。 - 求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防用である、請求項1〜11の何れか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016247299 | 2016-12-21 | ||
JP2016247299 | 2016-12-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018100269A true JP2018100269A (ja) | 2018-06-28 |
JP6654614B2 JP6654614B2 (ja) | 2020-02-26 |
Family
ID=62714093
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017243314A Active JP6654614B2 (ja) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | Trpm8阻害薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6654614B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114394934A (zh) * | 2022-01-06 | 2022-04-26 | 苏州大学 | 吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6986955B2 (ja) * | 2016-12-28 | 2021-12-22 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピラゾール誘導体の製造方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007017093A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Bayer Healthcare Ag | Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives |
WO2011050200A1 (en) * | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators |
WO2013067248A1 (en) * | 2011-11-04 | 2013-05-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Benzoxazines as modulators of ion channels |
WO2014181788A1 (ja) * | 2013-05-08 | 2014-11-13 | キッセイ薬品工業株式会社 | α-置換グリシンアミド誘導体 |
-
2017
- 2017-12-20 JP JP2017243314A patent/JP6654614B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007017093A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Bayer Healthcare Ag | Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives |
WO2011050200A1 (en) * | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators |
WO2013067248A1 (en) * | 2011-11-04 | 2013-05-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Benzoxazines as modulators of ion channels |
WO2014181788A1 (ja) * | 2013-05-08 | 2014-11-13 | キッセイ薬品工業株式会社 | α-置換グリシンアミド誘導体 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114394934A (zh) * | 2022-01-06 | 2022-04-26 | 苏州大学 | 吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6654614B2 (ja) | 2020-02-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6454418B2 (ja) | ピラゾール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 | |
CN104822680B (zh) | 咪唑并吡啶化合物 | |
JP2020189882A (ja) | Mekインヒビターおよびその使用方法 | |
CA2932010C (en) | Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof | |
CA2845127C (en) | Pyrazole compound and pharmaceutical use thereof for inhibiting sglt1 | |
TWI836124B (zh) | 拮抗lpa1受體之脲化合物 | |
BRPI0912878A2 (pt) | derivados de indazóis substituídos por fenila e benzodioxinila | |
TW200948785A (en) | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors | |
CN103097340A (zh) | 治疗活性组合物及其使用方法 | |
JP2014530900A (ja) | ナトリウムチャネルモジュレーターとして有用な(4−フェニルイミダゾール−2−イル)エチルアミン誘導体 | |
JP2022548028A (ja) | Magl阻害剤としての4,4a,5,7,8,8a-ヘキサピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン化合物 | |
WO2012039460A1 (ja) | 置換アミド化合物 | |
CN105793250A (zh) | 用于治疗呼吸病的杂芳基衍生物 | |
JP6906449B2 (ja) | 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬 | |
JP2023516714A (ja) | 新規ep4拮抗薬の合成及びその癌及び炎症における使用 | |
JP6654614B2 (ja) | Trpm8阻害薬 | |
JP6986955B2 (ja) | ピラゾール誘導体の製造方法 | |
JPWO2014181788A1 (ja) | α−置換グリシンアミド誘導体 | |
CA3108046A1 (en) | Benzene derivative | |
WO2023284159A1 (zh) | 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用 | |
WO2018117166A1 (ja) | チアゾール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 | |
JP2010539214A (ja) | カンナビノイドcb1受容体アゴニストとしての5−アリール−4,5−ジヒドロ−(1h)−ピラゾール | |
JP2016094407A (ja) | 新規なtrpm8阻害薬 | |
JP6569678B2 (ja) | 2−アミノチアゾール誘導体またはその塩 | |
TW202241398A (zh) | 含有ep2拮抗劑之醫藥組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181214 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191029 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200128 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200130 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6654614 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |