JP2018090510A - Orally disintegrable tablet containing duloxetine hydrochloride - Google Patents

Orally disintegrable tablet containing duloxetine hydrochloride Download PDF

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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an orally disintegrable tablet containing duloxetine hydrochloride that can be taken more comfortably due to a reduced rough taste in the oral cavity and has improved acid resistance.SOLUTION: An orally disintegrable tablet contains a granule composed of: (a) a nuclear particle composed of mannitol with a particle size of more than 150 μm and less than 250 μm, (b) a main agent layer obtained by coating the nuclear particle with duloxetine hydrochloride, (c) a separation layer coating the main agent layer, and (d) an enteric-coated layer obtained by coating the separation layer with an enteric-coated polymer.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、デュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠に関する。   The present invention relates to an orally disintegrating tablet containing duloxetine hydrochloride.

デュロキセチン塩酸塩は、大うつ病性障害を適応症として承認されたセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(SNRI)であり、白糖・デンプン球状顆粒を含むコアを有しているカプセル剤として製剤化されて上市されている(非特許文献1参照)。
また、特許文献1には、デュロキセチンを含むコア;およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む腸溶コーティングを含む、デュロキセチン製剤が開示されている。より具体的には、デュロキセチン塩酸塩と球状糖とポピドンとを含むコア;およびヒプロメロースフタル酸エステルを含む腸溶コーティングを含む、デュロキセチンペレットおよびカプセル製剤が開示されている(特許文献1参照)。
Duloxetine hydrochloride is a serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) approved for the indication of major depressive disorder, and is formulated as a capsule with a core containing sucrose / starch spherical granules. It is marketed (see Non-Patent Document 1).
Patent Document 1 discloses a duloxetine preparation comprising a core containing duloxetine; and an enteric coating containing hydroxypropylmethylcellulose phthalate. More specifically, duloxetine pellets and capsule formulations comprising a core comprising duloxetine hydrochloride, globular sugar and popidone; and an enteric coating comprising hypromellose phthalate are disclosed (see Patent Document 1). .

特表2010−530868号公報Special table 2010-530868

サインバルタカプセル 医薬品インタビューフォームCymbalta Capsule Interview Form

しかしながら、非特許文献1及び特許文献1のコアに用いられている白糖・デンプン球状顆粒、球状糖の粒子径は、355μmより大きい粒子径しか製造されておらず、その粒子径を用いて口腔内崩壊錠に製剤化した場合、口腔内でのざらつきが生じてしまうため、服用感が低下するという問題がみられた。   However, the particle size of sucrose / starch spherical granules and spherical sugars used in the cores of Non-Patent Document 1 and Patent Document 1 is only produced with a particle diameter larger than 355 μm. When it was formulated into a disintegrating tablet, roughness in the oral cavity was generated, and there was a problem that the feeling of administration was reduced.

本発明は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、口腔内でのざらつきを低減するため、服用感が向上し、かつ、耐酸性に優れたデュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。   The present invention has been made in view of the circumstances as described above. In order to reduce roughness in the oral cavity, an orally disintegrating tablet containing duloxetine hydrochloride having improved dosing feeling and excellent acid resistance The purpose is to provide.

本発明は、以下に示す通りである。
[1](a)粒子径が150μmより大きく250μm未満であるマンニトールからなる核粒子と、
(b)前記核粒子にデュロキセチン塩酸塩を被覆した主薬層と、
(c)前記主薬層を被覆した分離層と、
(d)前記分離層を被覆した腸溶層と、
からなる顆粒を含む口腔内崩壊錠。
The present invention is as follows.
[1] (a) a core particle composed of mannitol having a particle size of more than 150 μm and less than 250 μm;
(B) an active ingredient layer in which the core particles are coated with duloxetine hydrochloride;
(C) a separation layer covering the active ingredient layer;
(D) an enteric layer covering the separation layer;
An orally disintegrating tablet comprising granules consisting of

本発明は、服用感が向上し、かつ、耐酸性が優れたデュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠を提供できる。   INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can provide an orally disintegrating tablet containing duloxetine hydrochloride having improved dosing feeling and excellent acid resistance.

本発明のデュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠は、粒子径が150μmより大きく250μm未満であるマンニトールである核粒子を用いることにより、服用感が向上し、かつ、耐酸性が優れたデュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠を得ることができるという利点を有する。   The orally disintegrating tablet containing duloxetine hydrochloride according to the present invention has improved dosage feeling and excellent acid resistance by using core particles of mannitol having a particle size of more than 150 μm and less than 250 μm. It has the advantage that an orally disintegrating tablet containing can be obtained.

本発明の口腔内崩壊錠は、
(a)粒子径が150μmより大きく250μm未満であるマンニトールからなる核粒子と、
(b)前記核粒子に主薬であるデュロキセチン塩酸塩を被覆した主薬層と、
(c)前記主薬層を被覆した分離層と、
(d)前記分離層を被覆した腸溶層と、
からなる顆粒を含む口腔内崩壊錠である。
本発明の口腔内崩壊錠は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて更に他の成分、又は他の層を含んでいてもよい。
Orally disintegrating tablet of the present invention,
(A) a core particle composed of mannitol having a particle size of greater than 150 μm and less than 250 μm;
(B) an active ingredient layer in which the core particles are coated with duloxetine hydrochloride as an active ingredient;
(C) a separation layer covering the active ingredient layer;
(D) an enteric layer covering the separation layer;
An orally disintegrating tablet comprising granules consisting of
The orally disintegrating tablet of the present invention may further contain other components or other layers as necessary, as long as the effects of the present invention are not impaired.

本発明の口腔内崩壊錠は、粒子径が150μmより大きく250μm未満であるマンニトールである核粒子を用いることにより、服用感が向上し、かつ、粒子同士の凝集を抑制するため、耐酸性が優れたデュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠を得ることができる。   The orally disintegrating tablet of the present invention is superior in acid resistance because it improves the feeling of dosing and suppresses aggregation of particles by using core particles that are mannitol having a particle size of more than 150 μm and less than 250 μm. Orally disintegrating tablets containing duloxetine hydrochloride can be obtained.

(核粒子)
核粒子は、造粒核として機能するものである。
通常、核粒子には、賦形剤として用いられているものを使用しており、例えば、白糖・デンプン、球状糖、微結晶性セルロースが用いられている。
しかしながら、白糖・デンプン球状顆粒、球状糖は、粒子径が355μmよりも大きいものしか製造されておらず、その粒子径を用いて口腔内崩壊錠に製剤化した場合、口腔内でのざらつきが生じてしまい、服用感が低下してしまう場合がある。
また、白糖・デンプン球状顆粒のデンプンと微結晶性セルロースとは、水不溶性の性質を有するため、デュロキセチン塩酸塩の溶出性が低下してしまう場合がある。
(Nuclear particles)
The core particle functions as a granulation core.
Usually, the core particles used are those used as excipients, for example, sucrose / starch, spherical sugar, and microcrystalline cellulose.
However, sucrose / starch spherical granules and spherical sugars are only produced with a particle size larger than 355 μm, and when they are formulated into orally disintegrating tablets using the particle size, roughening occurs in the oral cavity. And the feeling of taking may be reduced.
Moreover, since the starch of sucrose / starch spherical granules and microcrystalline cellulose have water-insoluble properties, the dissolution property of duloxetine hydrochloride may be reduced.

そこで、本発明者らは、水溶性の性質を有するマンニトールを核粒子にすることを検討した。
本発明の核粒子には、粒子径が150μmより大きく250μm未満であるマンニトールであることが好ましい。
粒子径が150μm以下のマンニトールの核粒子を用いた場合、一粒子の質量が軽いため、静電気が発生し、粒子同士が凝集してしまう。そのため、腸溶性コーティング工程において、粒子表面全体に腸溶性コーティング剤を均一に被膜することができず、耐酸性が低下してしまう場合がある。
また、粒子の比表面積が増加するため、腸溶性コーティング剤が増量し、成膜性や作業性が低下してしまう場合がある。
一方、粒子径が250μm以上のマンニトールの核粒子を用いた場合、口腔内でのざらつきが生じてしまい、服用感が低下してしまう場合がある。
以上の結果より、粒子径が150μmより大きく250μm未満であるマンニトールを用いることが好ましく、粒子径が190μm以上230μm以下であることが好ましく、粒子径が190μm以上210μm以下であることがさらに好ましい。
Therefore, the present inventors examined using mannitol having water-soluble properties as a core particle.
The core particle of the present invention is preferably mannitol having a particle size of more than 150 μm and less than 250 μm.
When mannitol core particles having a particle size of 150 μm or less are used, since the mass of one particle is light, static electricity is generated and the particles are aggregated. Therefore, in the enteric coating step, the enteric coating agent cannot be uniformly coated on the entire particle surface, and the acid resistance may decrease.
In addition, since the specific surface area of the particles increases, the amount of enteric coating agent increases, and the film formability and workability may decrease.
On the other hand, when mannitol core particles having a particle diameter of 250 μm or more are used, roughness in the oral cavity may occur, and the feeling of dosing may be reduced.
From the above results, it is preferable to use mannitol having a particle size of more than 150 μm and less than 250 μm, preferably a particle size of 190 μm to 230 μm, and more preferably a particle size of 190 μm to 210 μm.

また、デュロキセチン塩酸塩に対する前記マンニトールの含有量は、80質量%以上95質量%以下であることが好ましく、85質量%以上93質量%以下であることがさらに好ましい。   Moreover, it is preferable that content of the said mannitol with respect to duloxetine hydrochloride is 80 to 95 mass%, and it is still more preferable that it is 85 to 93 mass%.

粒子径の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例としてはレーザー回折散乱式粒度分布測定装置(SALD−2300型、島津製作所社製)を用いる方法が挙げられる。   Examples of the particle diameter measuring method include a laser diffraction particle size distribution measuring method, and specific examples include a method using a laser diffraction scattering particle size distribution measuring device (SALD-2300 type, manufactured by Shimadzu Corporation).

(主薬層)
主薬層は、核粒子を被覆し、核粒子の外側に設ける層である。
主薬層の主薬成分として、デュロキセチン塩酸塩を含有する。デュロキセチン塩酸塩とは、一般名(S)−(+)−N−メチル−3−(1−ナフチルオキシ)−3−(2−チエニル)プロピルアミン塩酸塩であり、以下に示す分子構造を有する。

Figure 2018090510
(Main drug layer)
The main agent layer is a layer that covers the core particles and is provided outside the core particles.
It contains duloxetine hydrochloride as the active ingredient in the active ingredient layer. Duloxetine hydrochloride is a general name (S)-(+)-N-methyl-3- (1-naphthyloxy) -3- (2-thienyl) propylamine hydrochloride and has the following molecular structure: .
Figure 2018090510

デュロキセチン塩酸塩は、結晶質であることが好ましく、また1μm以上50μm以下、好ましくは2μm以上25μm以下、さらに好ましくは2μm以上10μm以下の体積平均粒径(D50)を有する。
上記の範囲の体積平均粒径であれば、レイヤリング効率が向上するからである。
体積平均粒径(D50)の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例としてはレーザー回折散乱式粒度分布測定装置(SALD−2300型、島津製作所社製)を用いる方法が挙げられる。
Duloxetine hydrochloride is preferably crystalline, and has a volume average particle diameter (D50) of 1 μm to 50 μm, preferably 2 μm to 25 μm, and more preferably 2 μm to 10 μm.
This is because the layering efficiency is improved when the volume average particle size is in the above range.
As a measuring method of the volume average particle size (D50), there is a laser diffraction particle size distribution measuring method, and a specific example is a method using a laser diffraction scattering particle size distribution measuring device (SALD-2300 type, manufactured by Shimadzu Corporation). Is mentioned.

主薬層は、ポリマーを含むことができ、例えば水溶性ポリマー等を含むことができる。
主薬層に含まれる水溶性ポリマーとしては、接触する溶液のpH値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解し得る成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
本明細書において水溶性ポリマーとは、20℃の水への溶解度が、10g/L以上であるポリマーを意味する。
The active ingredient layer can contain a polymer, for example, a water-soluble polymer.
The water-soluble polymer contained in the active ingredient layer is not particularly limited as long as it is a component that can be dissolved in any of acidic, neutral, and alkaline solutions without depending on the pH value of the solution in contact with it. Can be used.
In the present specification, the water-soluble polymer means a polymer having a solubility in water at 20 ° C. of 10 g / L or more.

水溶性ポリマーとしては、具体的には、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性アクリル酸共重合体、多価アルコールポリマー又はこれらの共重合体が挙げられる。好ましくは、水溶性セルロース誘導体及び水溶性ビニルポリマー誘導体が挙げられ、より好ましくは水溶性セルロース誘導体が挙げられる。
より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸、アクリル酸エステル、又はメタクリル酸エステル等を含むポリマーで、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの水溶液にも溶解しうるポリマーが挙げられる。
多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール又はポリグリセリン等が挙げられる。これらのポリマーの共重合体としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
水溶性ポリマーとしては、中でも、微粒子コーティングに適した粘度や結着性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
水溶性ポリマーは、いずれかの水溶性ポリマーを1種単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。
Specific examples of the water-soluble polymer include water-soluble cellulose derivatives, water-soluble vinyl polymer derivatives, water-soluble acrylic acid copolymers, polyhydric alcohol polymers, and copolymers thereof. Preferably, a water-soluble cellulose derivative and a water-soluble vinyl polymer derivative are mentioned, More preferably, a water-soluble cellulose derivative is mentioned.
More specifically, examples of the water-soluble cellulose derivative include hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, and hydroxypropylcellulose. Examples of the water-soluble vinyl polymer derivative include polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone.
Examples of the water-soluble acrylic acid copolymer include polymers that contain acrylic acid, acrylic acid ester, methacrylic acid ester, and the like and that can be dissolved in any of acidic, neutral, and alkaline aqueous solutions.
Examples of the polyhydric alcohol polymer include macrogol or polyglycerin. Examples of the copolymer of these polymers include polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol polyvinyl alcohol graft copolymer, vinyl pyrrolidone / vinyl alcohol copolymer, and the like.
Among these, hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose are preferable as the water-soluble polymer from the viewpoints of viscosity and binding properties suitable for fine particle coating.
Any one water-soluble polymer may be used alone, or two or more water-soluble polymers may be used in combination.

主薬層に含まれる水溶性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、1日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水溶性ポリマーの含有量は、主薬層を構成する被覆成分の全質量に対して、100質量%以下にすることができ、10質量%以上50質量%以下にすることが好ましく、10質量%以上20質量%以下にすることがより好ましい。   The content of the water-soluble polymer contained in the active ingredient layer can be appropriately determined in consideration of the content of duloxetine hydrochloride, the daily dose, the particle diameter, and the like. For example, the content of the water-soluble polymer can be 100% by mass or less, preferably 10% by mass or more and 50% by mass or less, with respect to the total mass of the coating component constituting the active ingredient layer. % To 20% by mass or less is more preferable.

主薬層に含まれる他の成分としては、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分、成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分、製剤の崩壊を促進する崩壊剤として機能し得る成分、製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分等が挙げられる。   Other ingredients contained in the active ingredient layer include ingredients that can function as excipients that improve moldability and convenience, components that can function as binders that contribute to improved moldability, and promote disintegration of the formulation Ingredients that can function as disintegrants, and components that can function as lubricants and fluidizing agents that contribute to improved productivity.

成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分としては、具体的には、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプンが挙げられる。糖としては、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。   Specific examples of the component that can function as an excipient for improving moldability and convenient administration include sugar, sugar alcohol, crystalline cellulose, and starch. Examples of the sugar include lactose, sucrose, maltose, trehalose, dextrin and the like. Examples of the sugar alcohol include mannitol, erythritol, isomalt, lactitol, maltitol, sorbitol, xylitol and the like. Examples of the starch include corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch and the like.

成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。   Examples of the component that can function as a binder that contributes to improvement of moldability include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, and polyvinylpyrrolidone.

崩壊を促進する崩壊剤として機能し得る成分としては、崩壊剤として公知のものを使用することができる。例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。   As a component that can function as a disintegrant that promotes disintegration, a known disintegrant can be used. For example, starch such as corn starch and potato starch, partially pregelatinized starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low substituted hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, hydroxypropyl starch, sodium starch glycolate, etc. Can be mentioned.

製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分としては、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。   Examples of components that can function as a lubricant or a fluidizing agent that contribute to the improvement of manufacturability include talc and light anhydrous silicic acid.

主薬層が核粒子を被覆した形態とは、核粒子の表面の少なくとも一部に主薬層が存在している状態であればよい。主薬層が、核粒子の表面の1/4以上を被覆していることが好ましく、1/2以上を被覆していることがより好ましい。また、主薬層が核粒子の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。   The form in which the active ingredient layer is coated with the core particles may be a state in which the active ingredient layer is present on at least a part of the surface of the core particle. The main agent layer preferably covers 1/4 or more of the surface of the core particle, and more preferably covers 1/2 or more. Most preferably, the active ingredient layer covers the entire surface of the core particle.

核粒子を主薬層で被覆する際の主薬層の被覆量は、核粒子が主薬層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、核粒子の被覆に用いる主薬層の質量は、核粒子の全質量に対して、0.01倍量以上50倍量以下、0.1倍量以上5倍量以下、又は0.5倍量以上3倍量以下であることが挙げられる。
また、主薬層の形成に際しては、核粒子の全質量に対して、質量基準で、0.01倍量以上50倍量以下、0.1倍量以上5倍量以下、又は0.5倍量以上3倍量以下の質量の主薬層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、核粒子に噴霧すればよい。
The coating amount of the main drug layer when coating the core particles with the main drug layer is not particularly limited as long as the core particles are coated in the main drug layer. For example, the mass of the active ingredient layer used for coating the core particles is 0.01 times to 50 times, 0.1 times to 5 times, or 0.5 times the total weight of the core particles. It is mentioned that it is more than the amount and less than 3 times.
In forming the active ingredient layer, 0.01 times to 50 times, 0.1 times to 5 times, or 0.5 times the amount of the core particles based on the mass. What is necessary is just to melt | dissolve or suspend the component which comprises the active ingredient layer of the mass 3 times or less above in a pharmacologically acceptable solvent, and to spray on a core particle.

(分離層)
分離層は、主薬層を被覆し、腸溶層と主薬層の接触を防止する層である。分離層は、ポリマーを含むことができ、例えば、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、アルカリ性ポリマー等を含むことができる。また、分離層は後述するように、2層、3層等の多層であってもよいが、単層で構成されていること好ましい。
(Separation layer)
The separation layer is a layer that covers the main drug layer and prevents contact between the enteric layer and the main drug layer. The separation layer can include a polymer, for example, a water-soluble polymer, a water-insoluble polymer, an alkaline polymer, and the like. Further, the separation layer may be a multilayer such as two layers or three layers as will be described later, but is preferably composed of a single layer.

分離層に含まれる水溶性ポリマーとしては、接触する溶液のpH値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解し得る成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
また、水溶性ポリマーとしては、分離層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆した有効成分の溶出を妨げない水溶性ポリマーであることが好ましい。
本明細書において水溶性ポリマーとは、20℃の水への溶解度が、10g/L以上であるポリマーを意味する。
The water-soluble polymer contained in the separation layer is not particularly limited as long as it is a component that can be dissolved in any of acidic, neutral and alkaline solutions without depending on the pH value of the solution to be contacted. Can be used.
The water-soluble polymer is preferably a water-soluble polymer that does not hinder the elution of the coated active ingredient after the enteric layer covering the separation layer is dissolved in the intestine.
In the present specification, the water-soluble polymer means a polymer having a solubility in water at 20 ° C. of 10 g / L or more.

水溶性ポリマーとしては、具体的には、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性アクリル酸共重合体、多価アルコールポリマー又はこれらの共重合体が挙げられる。好ましくは、水溶性セルロース誘導体及び水溶性ビニルポリマー誘導体が挙げられ、より好ましくは水溶性セルロース誘導体が挙げられる。
より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸、アクリル酸エステル、又はメタクリル酸エステル等を含むポリマーで、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの水溶液にも溶解しうるポリマーが挙げられる。
多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール又はポリグリセリン等が挙げられる。これらのポリマーの共重合体としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
水溶性ポリマーとしては、中でも、微粒子コーティングに適した粘度や結着性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
水溶性ポリマーは、いずれかの水溶性ポリマーを1種単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。
Specific examples of the water-soluble polymer include water-soluble cellulose derivatives, water-soluble vinyl polymer derivatives, water-soluble acrylic acid copolymers, polyhydric alcohol polymers, and copolymers thereof. Preferably, a water-soluble cellulose derivative and a water-soluble vinyl polymer derivative are mentioned, More preferably, a water-soluble cellulose derivative is mentioned.
More specifically, examples of the water-soluble cellulose derivative include hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, and hydroxypropylcellulose. Examples of the water-soluble vinyl polymer derivative include polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone.
Examples of the water-soluble acrylic acid copolymer include polymers that contain acrylic acid, acrylic acid ester, methacrylic acid ester, and the like and that can be dissolved in any of acidic, neutral, and alkaline aqueous solutions.
Examples of the polyhydric alcohol polymer include macrogol or polyglycerin. Examples of the copolymer of these polymers include polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol polyvinyl alcohol graft copolymer, vinyl pyrrolidone / vinyl alcohol copolymer, and the like.
Among these, hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose are preferable as the water-soluble polymer from the viewpoints of viscosity and binding properties suitable for fine particle coating.
Any one water-soluble polymer may be used alone, or two or more water-soluble polymers may be used in combination.

分離層に含まれる水溶性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、1日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水溶性ポリマーの含有量は、分離層を構成する被覆成分の全質量に対して、100質量%以下にすることができ、10質量%以上50質量%以下にすることが好ましく、10質量%以上20質量%以下にすることがより好ましい。   The content of the water-soluble polymer contained in the separation layer can be appropriately determined in consideration of the content of duloxetine hydrochloride, the daily dose, the particle diameter, and the like. For example, the content of the water-soluble polymer can be 100% by mass or less, preferably 10% by mass or more and 50% by mass or less, with respect to the total mass of the coating component constituting the separation layer. % To 20% by mass or less is more preferable.

分離層に含まれる水不溶性ポリマーとしては、接触する溶液のpH値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解しない成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
また、水不溶性ポリマーとしては、分離層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆したデュロキセチン塩酸塩を徐放するなど、デュロキセチン塩酸塩の溶出を制御するポリマーであることが好ましい。
本明細書において水不溶性ポリマーとは、20℃の水への溶解度が、10g/L未満であるポリマーを意味する。
The water-insoluble polymer contained in the separation layer is not particularly limited as long as it is a component that does not depend on the pH value of the solution in contact and does not dissolve in any of acidic, neutral and alkaline solutions. Can be used.
Further, the water-insoluble polymer is preferably a polymer that controls the elution of duloxetine hydrochloride, for example, by slowly releasing the coated duloxetine hydrochloride after the enteric layer covering the separation layer is dissolved in the intestine.
In the present specification, the water-insoluble polymer means a polymer having a solubility in water at 20 ° C. of less than 10 g / L.

水不溶性ポリマーとしては、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性アクリル酸共重合体等が挙げられる。水不溶性セルロースエーテルとしては、エチルセルロース等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液等が挙げられる。
水不溶性ポリマーは、いずれかの水不溶性ポリマーを1種単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。
Examples of the water-insoluble polymer include water-insoluble cellulose ether and water-insoluble acrylic acid copolymer. Examples of the water-insoluble cellulose ether include ethyl cellulose. Examples of the water-insoluble acrylic acid copolymer include ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid trimethylammonium ethyl copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion, and the like.
As the water-insoluble polymer, any one of the water-insoluble polymers may be used alone, or two or more kinds thereof may be used in combination.

分離層に含まれる水不溶性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、1日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水不溶性ポリマーの含有量は、分離層を構成する被覆成分の全質量に対して、100質量%以下にすることができ、10質量%以上50質量%以下にすることが好ましく、10質量%以上20質量%以下にすることがより好ましい。   The content of the water-insoluble polymer contained in the separation layer can be appropriately determined in consideration of the content of duloxetine hydrochloride, the daily dose, the particle diameter, and the like. For example, the content of the water-insoluble polymer can be 100% by mass or less, preferably 10% by mass or more and 50% by mass or less, with respect to the total mass of the coating component constituting the separation layer. % To 20% by mass or less is more preferable.

分離層に含まれるアルカリ性ポリマーとしては、ポリマーの水溶液又は水懸濁液がアルカリ性を示すポリマーであれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。具体的には、ポリマーの水溶液又は水懸濁液のpHが7.5以上を示すポリマーであり、好ましくは、8.5以上を示すポリマーである。   The alkaline polymer contained in the separation layer is not particularly limited as long as the polymer aqueous solution or water suspension exhibits alkalinity, and a known polymer can be used. Specifically, it is a polymer in which the pH of an aqueous solution or suspension of polymer is 7.5 or more, preferably 8.5 or more.

アルカリ性ポリマーとしては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体等が挙げられる。
アルカリ性ポリマーは、いずれかのアルカリ性ポリマーを1種単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。
Examples of the alkaline polymer include polyvinyl acetal diethylaminoacetate, methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer, methyl methacrylate / diethylaminoethyl methacrylate copolymer, and the like.
As the alkaline polymer, any one of the alkaline polymers may be used alone, or two or more may be used in combination.

分離層に含まれるアルカリ性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、1日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、アルカリ性ポリマーの含有量は、分離層を構成する被覆成分の全質量に対して、100質量%以下にすることができ、10質量%以上50質量%以下にすることが好ましく、10質量%以上20質量%以下にすることがより好ましい。   The content of the alkaline polymer contained in the separation layer can be appropriately determined in consideration of the content of duloxetine hydrochloride, the daily dose, the particle diameter, and the like. For example, the content of the alkaline polymer can be 100% by mass or less, preferably 10% by mass or more and 50% by mass or less, with respect to the total mass of the coating component constituting the separation layer. More preferably, it is 20 mass% or less.

分離層は、ポリマーの他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分や、成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分、製剤の崩壊を促進する崩壊剤として機能し得る成分、製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分等を含んでいてもよく、1つの成分が2つ以上の機能を担うものであってもよい。   In addition to the polymer, the separation layer may contain other components as long as the effects of the present invention are not impaired. As other ingredients, components that can function as excipients that improve moldability and convenience, components that can function as binders that contribute to improvement of moldability, and disintegrants that promote the disintegration of formulations A component that can function, a component that can function as a lubricant or a fluidizing agent that contributes to an improvement in manufacturability, and the like, and one component may perform two or more functions.

成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分としては、具体的には、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプンが挙げられる。糖としては、白糖、乳糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。   Specific examples of the component that can function as an excipient for improving moldability and convenient administration include sugar, sugar alcohol, crystalline cellulose, and starch. Examples of the sugar include sucrose, lactose, maltose, trehalose, and dextrin. Examples of the sugar alcohol include mannitol, erythritol, isomalt, lactitol, maltitol, sorbitol, xylitol and the like. Examples of the starch include corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch and the like.

成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。   Examples of the component that can function as a binder that contributes to improvement of moldability include hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, and polyvinyl pyrrolidone.

崩壊剤としては、公知のものを使用することができる。例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。   A well-known thing can be used as a disintegrating agent. For example, starch such as corn starch and potato starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low substituted hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, hydroxypropyl starch, etc. Can be mentioned.

製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分としては、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。   Examples of components that can function as a lubricant or a fluidizing agent that contribute to the improvement of manufacturability include talc and light anhydrous silicic acid.

着色やデュロキセチン塩酸塩を光から守る着色剤として機能し得る成分としては、酸化チタン、酸化亜鉛、三二酸化鉄等が挙げられる。   Examples of components that can function as a coloring agent that protects coloring and duloxetine hydrochloride from light include titanium oxide, zinc oxide, and iron sesquioxide.

分離層が主薬層を被覆した形態とは、主薬層の表面の少なくとも一部に分離層が存在している状態であればよい。分離層が、主薬層の表面の1/4以上を被覆していることが好ましく、1/2以上を被覆していることがより好ましい。また、分離層が主薬層の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。   The form in which the separation layer coats the active ingredient layer may be a state in which the separation layer is present on at least a part of the surface of the active ingredient layer. The separation layer preferably covers 1/4 or more of the surface of the active ingredient layer, and more preferably covers 1/2 or more. Most preferably, the separation layer covers the entire surface of the active ingredient layer.

主薬層を分離層で被覆する際の分離層の被覆量は、主薬層が分離層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、主薬層の被覆に用いる分離層の質量は、主薬層の全質量に対して、0.01倍量以上50倍量以下、0.1倍量以上5倍量以下、又は0.5倍量以上2倍量以下であることが挙げられる。
また、分離層の形成に際しては、主薬層の全質量に対して、質量基準で、0.01倍量以上50倍量以下、0.1倍量以上5倍量以下、又は0.5倍量以上2倍量以下の質量の分離層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、主薬層に噴霧すればよい。
The coating amount of the separation layer when the main agent layer is coated with the separation layer is not particularly limited as long as it is an amount in which the main agent layer is coated with the separation layer. For example, the mass of the separation layer used for coating the active ingredient layer is 0.01 times or more and 50 times or less, 0.1 times or more and 5 times or less, or 0.5 times the total weight of the active ingredient layer. It is mentioned that it is more than the amount and less than twice the amount.
In forming the separation layer, 0.01 times to 50 times, 0.1 times to 5 times, or 0.5 times the weight of the active ingredient layer based on the weight. What is necessary is just to melt | dissolve or suspend the component which comprises the isolation | separation layer of the mass 2 times or less above in a pharmacologically acceptable solvent, and to spray it on a main drug layer.

分離層は、前述の通り、2層、3層等の多層であってもよいが、単層で構成されていることが好ましい。
単層で構成されていることにより、レイヤリング効率が向上するという効果を有するからである。
なお、2層以上又はそれ以上の複数の層の分離層を設ける場合には、組成等を変えた複数の分離層コーティング液を、それぞれの分離層コーティング液ごとに複数回に分けて、主薬層に噴霧すればよい。例えば、主薬層に直接噴霧する分離層コーティング液の組成を、結合剤として機能し得る成分、賦形剤として機能し得る成分、滑沢剤として機能し得る成分、着色剤として機能し得る成分、および水を含む組成にすることが好ましい。
As described above, the separation layer may be a multilayer such as two layers or three layers, but is preferably composed of a single layer.
It is because it has the effect that layering efficiency improves by comprising by a single layer.
In the case of providing two or more separated layers, a plurality of separated layer coating liquids having different compositions and the like are divided into a plurality of times for each separated layer coating liquid. Just spray it. For example, the composition of the separation layer coating liquid sprayed directly onto the active ingredient layer is a component that can function as a binder, a component that can function as an excipient, a component that can function as a lubricant, a component that can function as a colorant, And a composition containing water.

(腸溶層)
腸溶層は、分離層を被覆する層であり、腸溶性コーティング剤を含むことが好ましい。また、腸溶層は、1つ以上の層から構成されていればよく、腸溶層は2層等の多層であってもよい。
(Enteric layer)
The enteric layer is a layer that covers the separation layer, and preferably contains an enteric coating agent. Moreover, the enteric layer should just be comprised from one or more layers, and multilayers, such as two layers, may be sufficient as an enteric layer.

腸溶性コーティング剤とは、酸性pHでは実質的に不溶性であるが、より弱い酸性pHから、アルカリ性pHでは少なくとも部分的に可溶性である腸溶性ポリマーであれば特に制限されない。酸性pHとは、0.5以上4.5以下のpHを示し、好ましくは、1.0以上2.0以下のpHである。より弱い酸性pHからアルカリ性pHとは、5.0以上9.0以下を示し、好ましくは6.0以上7.5以下である。
腸溶性コーティング剤が可溶性であるとは、20℃の接触する溶液への溶解度が、10g/L以上であることを意味する。
The enteric coating agent is not particularly limited as long as it is an enteric polymer that is substantially insoluble at an acidic pH but is at least partially soluble at an alkaline pH from a weaker acidic pH. The acidic pH indicates a pH of 0.5 or more and 4.5 or less, preferably 1.0 or more and 2.0 or less. The weaker acidic pH to alkaline pH is 5.0 or more and 9.0 or less, preferably 6.0 or more and 7.5 or less.
The fact that the enteric coating agent is soluble means that the solubility in a contacting solution at 20 ° C. is 10 g / L or more.

腸溶性コーティング剤としては、例えば、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性(メタ)アクリル酸共重合体等が挙げられる。
腸溶性セルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。
腸溶性(メタ)アクリル酸共重合体としては、メタクリル酸共重合体及びアクリル酸共重合体が挙げられ、具体的には、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体等が挙げられる。
ここで、適切な腸溶性コーティング剤を選択するため、デュロキセチン塩酸塩と腸溶性コーティング剤との吸着性を、下記の評価試験により実施した。
Examples of the enteric coating agent include enteric cellulose derivatives and enteric (meth) acrylic acid copolymers.
Examples of the enteric cellulose derivative include hydroxypropylmethylcellulose phthalate and carboxymethylethylcellulose.
Examples of enteric (meth) acrylic acid copolymers include methacrylic acid copolymers and acrylic acid copolymers. Specifically, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymers, methacrylic acid / ethyl acrylate copolymers Examples thereof include a polymer and a methyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer.
Here, in order to select an appropriate enteric coating agent, the adsorptivity between duloxetine hydrochloride and the enteric coating agent was carried out by the following evaluation test.

<吸着性評価試験>
デュロキセチン塩酸塩25mgを溶かした溶液と下記表1に示す腸溶性コーティング剤250mgを溶かした溶液とを混合した溶液のピーク面積と、デュロキセチン塩酸塩のみの溶液のピーク面積とを比較した。
<Adsorption test>
The peak area of a solution in which a solution in which 25 mg of duloxetine hydrochloride was dissolved and a solution in which 250 mg of the enteric coating agent shown in Table 1 was mixed was compared with the peak area of a solution containing only duloxetine hydrochloride.

<吸着性評価試験の測定手順>
デュロキセチン塩酸塩25mgを量り取り、日局 溶出試験第2液に溶解させ、当該液の総容量を50mLとし、この液を試料溶液Aとした。
別途、腸溶性コーティング剤250mgを量り取り、日局 溶出試験第2液に溶解させ、当該液の総容量を50mLとし、この液を試料溶液Bとした。
試料溶液Aの1mL、試料溶液Bの10mLを量り取り、更に日局 溶出試験第2液を加えて20mLとした。得られた溶液を、孔径0.45μm以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とした。
<Measurement procedure for adsorptive evaluation test>
25 mg of duloxetine hydrochloride was weighed out and dissolved in the 2nd liquid of JP dissolution test, the total volume of the liquid was 50 mL, and this liquid was used as sample solution A.
Separately, 250 mg of enteric coating agent was weighed out and dissolved in the second solution of JP dissolution test, the total volume of the solution was 50 mL, and this solution was used as sample solution B.
1 mL of the sample solution A and 10 mL of the sample solution B were weighed, and the second solution of the JP dissolution test was added to make 20 mL. The obtained solution was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 μm or less, and the filtrate was used as a sample solution.

別途、デュロキセチン塩酸塩25mgを精密に量り取り、日局 溶出試験第2液に溶解させ、当該液の総容量を50mLとした。この液の1mLを量り取り、更に試験溶液を加えて20mLとし、これを標準溶液とした。   Separately, 25 mg of duloxetine hydrochloride was accurately weighed and dissolved in the second solution of JP dissolution test to make the total volume of the solution 50 mL. 1 mL of this solution was weighed, and a test solution was further added to make 20 mL, which was used as a standard solution.

試料溶液及び標準溶液10μLずつを正確に量りとり、下記の試験条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、デュロキセチンのピーク面積A及びAを求めた。
[試験条件]
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:230nm)
カラム:内径4.6mm、長さ100mmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度:45℃付近の一定温度
移動相:リン酸二水素カリウム3.4g及びトリエチルアミン15mLを水1000mLに溶かし、リン酸を加えてpH5.5に調製する。この液600mLにメタノール300mL及びテトラヒドロフラン100mLを加える。
流量:デュロキセチンの保持時間が約7分になるように調整する。
Each of the sample solution and standard solution 10μL a were weighed accurately, were tested by liquid chromatography under the following test conditions, the peak area was determined A T and A S of duloxetine.
[Test conditions]
Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 230 nm)
Column: A stainless tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 100 mm is filled with 5 μm of octylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: constant temperature around 45 ° C. Mobile phase: 3.4 g of potassium dihydrogen phosphate and 15 mL of triethylamine are dissolved in 1000 mL of water, and phosphoric acid is added to adjust to pH 5.5. To 600 mL of this solution, 300 mL of methanol and 100 mL of tetrahydrofuran are added.
Flow rate: Adjust so that the retention time of duloxetine is about 7 minutes.

[システム適合性]
システムの性能:標準溶液10μLにつき、上記の条件で操作するとき、デュロキセチンのピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ2000段以上、2.0以下である。
システムの再現性:標準溶液10μLにつき、上記の条件で試験を6回繰り返すとき、デュロキセチンのピーク面積の比の相対標準偏差は2.0%以下である。
[System compatibility]
System performance: When 10 μL of the standard solution is operated under the above conditions, the number of theoretical plates and the symmetry factor of the duloxetine peak are 2000 or more and 2.0 or less, respectively.
System reproducibility: When the test is repeated 6 times with 10 μL of the standard solution under the above conditions, the relative standard deviation of the ratio of the peak area of duloxetine is 2.0% or less.

なお、吸着率は下式により算出した。
吸着率(%)=((試料溶液のピーク面積)/(標準溶液のピーク面積)−1)×100
The adsorption rate was calculated by the following formula.
Adsorption rate (%) = ((peak area of sample solution) / (peak area of standard solution) −1) × 100

測定結果を表1に示す。表1の結果より、試験例6のメタクリル酸コポリマーLのpH6.8における吸着率が−48.69%であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が一番高いことが分かった。
一方、試験例1のヒプロメロースフタル酸エステル(HP−50)、試験例2のヒプロメロースフタル酸エステル(HP−55)及び試験例4のヒプロメロースフタル酸エステルコハク酸エステル(AS−MF)のpH6.8における吸着率が−10.00%以下であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が抑制されていることが分かった。
また、試験例1のヒプロメロースフタル酸エステル(HP−50)、試験例2のヒプロメロースフタル酸エステル(HP−55)のpH6.8における吸着率が−8.50%以下に抑制されていることが分かった。
さらに、試験例2のヒプロメロースフタル酸エステル(HP−55)のpH6.8における吸着率は−7.57%であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が一番抑制されていることが分かった。
The measurement results are shown in Table 1. From the results of Table 1, it was found that the adsorption rate of methacrylic acid copolymer L of Test Example 6 at pH 6.8 was −48.69%, and the adsorption rate of duloxetine hydrochloride was the highest.
On the other hand, hypromellose phthalate ester (HP-50) of Test Example 1, hypromellose phthalate ester (HP-55) of Test Example 2 and hypromellose phthalate ester succinate (AS-) of Test Example 4 The adsorption rate of MF) at pH 6.8 was -10.00% or less, and it was found that the adsorption rate of duloxetine hydrochloride was suppressed.
Further, the adsorption rate at pH 6.8 of the hypromellose phthalate ester (HP-50) of Test Example 1 and the hypromellose phthalate ester (HP-55) of Test Example 2 is suppressed to −8.50% or less. I found out.
Furthermore, the adsorption rate at pH 6.8 of the hypromellose phthalate ester (HP-55) of Test Example 2 was −7.57%, and it was found that the adsorption rate of duloxetine hydrochloride was most suppressed. .

Figure 2018090510
Figure 2018090510

以上の結果より、本願発明に用いられる腸溶性コーティング剤としては、ヒプロメロースフタル酸エステル(HP−55)、ヒプロメロースフタル酸エステル(HP−50)、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(AS−MF)を用いることが好ましく、ヒプロメロースフタル酸エステル(HP−55)、ヒプロメロースフタル酸エステル(HP−50)を用いることがさらに好ましい。
また、デュロキセチン塩酸塩に対するヒプロメロースフタル酸エステルの含有量は、100質量%以上200質量%以下であることが好ましく、150質量%以上175質量%以下であることがさらに好ましい。
From the above results, enteric coating agents used in the present invention include hypromellose phthalate (HP-55), hypromellose phthalate (HP-50), hypromellose acetate succinate (AS-). MF) is preferably used, and hypromellose phthalate (HP-55) and hypromellose phthalate (HP-50) are more preferably used.
The content of hypromellose phthalate relative to duloxetine hydrochloride is preferably 100% by mass or more and 200% by mass or less, and more preferably 150% by mass or more and 175% by mass or less.

腸溶性コーティング剤は、その目的に応じて、いずれかの成分を1種単独で使用してもよく、性質が同様の2種以上又は性質の異なる2種以上の成分を組み合わせて使用してもよい。また、2種以上の成分を組み合わせて用いる場合には、例えば多層構造の形になるように使用することもできる。   The enteric coating agent may be used alone or in combination of two or more components having different properties or two or more components having different properties depending on the purpose. Good. Moreover, when using combining 2 or more types of components, it can also be used, for example so that it may become the form of a multilayered structure.

腸溶層は、腸溶性コーティング剤の他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、膜の可塑性を向上させる可塑剤として機能し得る成分、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分や、成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分等の各添加剤を含むことができる。
ここで、適切な可塑剤を選択するため、デュロキセチン塩酸塩と、腸溶性コーティング剤であるヒプロメロースフタル酸エステル(HP−55)と表2に示す各可塑剤との吸着性を、下記の評価試験により実施した。
The enteric layer is an enteric coating agent, an ingredient that can function as a plasticizer that improves the plasticity of the film within a range that does not impair the effects of the present invention, and an excipient that makes it easy to improve moldability and take. Each additive such as a component that can function as a component and a component that can function as a binder that contributes to improvement of moldability can be included.
Here, in order to select an appropriate plasticizer, the adsorbability of duloxetine hydrochloride, enteric coating agent hypromellose phthalate (HP-55), and each plasticizer shown in Table 2 is as follows. The evaluation test was conducted.

<吸着性評価試験の測定手順>
デュロキセチン塩酸塩25mgを量り取り、日局 溶出試験第2液に溶解させ、当該液の総容量を50mLとし、この液を試料溶液Aとした。
別途、腸溶性コーティング剤であるヒプロメロースフタル酸エステル(HP−55)50mgと可塑剤50mgとを量り取り、日局 溶出試験第2液に溶解させ、その中に試験溶液Aの1mLを入れて、当該液の総容量を20mLとし、この液を試料溶液Bとした。
試料溶液Bを、孔径0.45μm以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とした。
<Measurement procedure for adsorptive evaluation test>
25 mg of duloxetine hydrochloride was weighed out and dissolved in the 2nd liquid of JP dissolution test, the total volume of the liquid was 50 mL, and this liquid was used as sample solution A.
Separately, weigh 50 mg of enteric coating agent, hypromellose phthalate (HP-55) and 50 mg of plasticizer, dissolve in JP 2 dissolution solution, and put 1 mL of test solution A in it. Then, the total volume of the liquid was 20 mL, and this liquid was designated as sample solution B.
Sample solution B was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 μm or less, and the filtrate was used as a sample solution.

別途、デュロキセチン塩酸塩25mgを精密に量り取り、日局 溶出試験第2液に溶解させ、当該液の総容量を50mLとした。この液の1mLを量り取り、更に日局 溶出試験第2液を加えて20mLとし、これを標準溶液とした。   Separately, 25 mg of duloxetine hydrochloride was accurately weighed and dissolved in the second solution of JP dissolution test to make the total volume of the solution 50 mL. 1 mL of this solution was weighed, and the second JP dissolution test solution was added to make 20 mL, which was used as the standard solution.

試料溶液及び標準溶液10μLずつを正確に量りとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、デュロキセチンのピーク面積A及びAを求めた。
[試験条件]
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:230nm)
カラム:内径4.6mm、長さ100mmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度:45℃付近の一定温度
移動相:リン酸二水素カリウム3.4g及びトリエチルアミン15mLを水1000mLに溶かし、リン酸を加えてpH5.5に調製する。この液600mLにメタノール300mL及びテトラヒドロフラン100mLを加える。
流量:デュロキセチンの保持時間が約7分になるように調整する。
Each of the sample solution and standard solution 10μL a were weighed accurately, were tested by liquid chromatography under the following conditions, the peak area was determined A T and A S of duloxetine.
[Test conditions]
Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 230 nm)
Column: A stainless tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 100 mm is filled with 5 μm of octylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: constant temperature around 45 ° C. Mobile phase: 3.4 g of potassium dihydrogen phosphate and 15 mL of triethylamine are dissolved in 1000 mL of water, and phosphoric acid is added to adjust to pH 5.5. To 600 mL of this solution, 300 mL of methanol and 100 mL of tetrahydrofuran are added.
Flow rate: Adjust so that the retention time of duloxetine is about 7 minutes.

[システム適合性]
システムの性能:標準溶液10μLにつき、上記の条件で操作するとき、デュロキセチン塩酸塩のピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ2000段以上、2.0以下である。
システムの再現性:標準溶液10μLにつき、上記の条件で試験を6回繰り返すとき、デュロキセチンのピーク面積の比の相対標準偏差は2.0%以下である。
[System compatibility]
System performance: When 10 μL of the standard solution is operated under the above conditions, the number of theoretical plates and the symmetry factor of the peak of duloxetine hydrochloride are 2000 plates or more and 2.0 or less, respectively.
System reproducibility: When the test is repeated 6 times with 10 μL of the standard solution under the above conditions, the relative standard deviation of the ratio of the peak area of duloxetine is 2.0% or less.

なお、吸着率は次式により算出した。
吸着率(%)=((試料溶液のピーク面積)/(標準溶液のピーク面積)−1)×100
The adsorption rate was calculated by the following formula.
Adsorption rate (%) = ((peak area of sample solution) / (peak area of standard solution) −1) × 100

測定結果を表2に示す。表2の結果より、試験例12のHP−55+ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール(ポロクサマー407)、試験例14のHP−55+軽質無水ケイ酸(アドソリダー101)のpH6.8における吸着率が−10.00%以上であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が高いことが分かった。
一方、試験例9のHP−55+クエン酸トリエチル、試験例10のHP−55+モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(ポリソルベート80)のpH6.8における吸着率が−7.00%以下に抑制されており、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が抑制されていることが分かった。
また、試験例9のHP−55+クエン酸トリエチルのpH6.8における吸着率は、−6.37であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が一番抑制されていることが分かった。
The measurement results are shown in Table 2. From the results of Table 2, the adsorption rate at pH 6.8 of HP-55 + polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (Polyxomer 407) of Test Example 12 and HP-55 + light silicic acid anhydride (AdSolider 101) of Test Example 14 is −10. It was 0.000% or more, and it was found that the adsorption rate of duloxetine hydrochloride was high.
On the other hand, the adsorption rate at pH 6.8 of HP-55 + Triethyl citrate of Test Example 9 and HP-55 + Monoleate polyoxyethylene sorbitan (Polysorbate 80) of Test Example 10 is suppressed to −7.00% or less. It was found that the adsorption rate of duloxetine hydrochloride was suppressed.
Moreover, the adsorption rate in pH6.8 of HP-55 + triethyl citrate of Test Example 9 was −6.37, and it was found that the adsorption rate of duloxetine hydrochloride was most suppressed.

Figure 2018090510
Figure 2018090510

以上の結果より、本願発明に用いられる腸溶性コーティング(HP−55)と可塑剤との組み合わせとしては、HP−55+クエン酸トリエチル、HP−55+モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(ポリソルベート80)を用いることが好ましく、HP−55+クエン酸トリエチルを用いることがさらに好ましい。
また、デュロキセチン塩酸塩に対するクエン酸トリエチルの含有量は、10質量%以上50質量%以下であることが好ましく、10質量%以上45質量%以下であることがさらに好ましい。
From the above results, HP-55 + triethyl citrate, HP-55 + polyoxyethylene sorbitan monooleate (polysorbate 80) is used as the combination of the enteric coating (HP-55) and the plasticizer used in the present invention. It is preferable to use HP-55 + triethyl citrate.
Further, the content of triethyl citrate relative to duloxetine hydrochloride is preferably 10% by mass or more and 50% by mass or less, and more preferably 10% by mass or more and 45% by mass or less.

その他の添加剤として、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分としては、具体的には、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプンが挙げられる。   Specific examples of other additives that can function as excipients that improve moldability and are convenient to take include sugar, sugar alcohol, crystalline cellulose, and starch.

成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。   Examples of the component that can function as a binder that contributes to improvement of moldability include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, and polyvinylpyrrolidone.

腸溶層が分離層を被覆した形態とは、分離層の表面の少なくとも一部に腸溶層が存在している状態であればよい。腸溶層が、分離層の表面の1/4以上を被覆していることが好ましく、1/2以上を被覆していることがより好ましい。また、腸溶層が分離層の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。   The form in which the enteric layer covers the separation layer may be a state in which the enteric layer is present on at least a part of the surface of the separation layer. The enteric layer preferably covers 1/4 or more of the surface of the separation layer, and more preferably covers 1/2 or more. Most preferably, the enteric layer covers the entire surface of the separation layer.

分離層を腸溶層で被覆する際の腸溶層の被覆量は、分離層が腸溶層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、分離層の被覆に用いる腸溶層の質量は、分離層の全質量に対して、0.1倍量以上15倍量以下であり、1倍量以上5倍量以下であることが好ましく、1.5倍量以上3倍量以下であることがより好ましい。   The coating amount of the enteric layer when the separation layer is coated with the enteric layer is not particularly limited as long as the separation layer is in the form of being coated with the enteric layer. For example, the mass of the enteric layer used for coating the separation layer is 0.1 to 15 times, preferably 1 to 5 times the total mass of the separation layer. More preferably, the amount is 1.5 times or more and 3 times or less.

また、腸溶層の形成に際しては、分離層の全質量に対して、質量基準で、0.1倍量以上15倍量以下であり、1倍量以上5倍量以下であることが好ましく、より好ましくは1.5倍量以上3倍量以下である質量の腸溶層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、分離層に噴霧すればよい。なお、分離層が2以上の層から構成されている場合には、主薬層から最も遠い層(腸溶層に最も近い層)を腸溶層により被覆する。   In forming the enteric layer, it is 0.1 to 15 times and preferably 1 to 5 times the mass of the separation layer, based on the mass. More preferably, the components constituting the enteric layer having a mass of 1.5 times or more and 3 times or less may be dissolved or suspended in a pharmacologically acceptable solvent and sprayed onto the separation layer. When the separation layer is composed of two or more layers, the layer farthest from the main drug layer (the layer closest to the enteric layer) is covered with the enteric layer.

腸溶層は、前述の通り、1つ以上の層から構成されていればよく、腸溶層は2層等であってもよい。
複数の腸溶層を設けることにより、デュロキセチン塩酸塩の保存安定性等に影響を及ぼす成分の使用量を減らすこと、柔軟性の異なる層を設けて細粒の破損を抑制すること、溶解性の異なる層を設けることで有効成分の溶出を調整すること、製造性を向上させること等ができるため、腸溶層は2層以上であることが好ましい。
2層以上の腸溶層を設ける場合には、組成等を変えた複数の腸溶層コーティング液を、それぞれの腸溶層コーティング液ごとに複数回に分けて、分離層に噴霧すればよい。
The enteric layer may be composed of one or more layers as described above, and the enteric layer may be two layers or the like.
By providing multiple enteric layers, reducing the amount of ingredients that affect the storage stability of duloxetine hydrochloride, etc., providing layers with different flexibility to prevent fine particle breakage, Since the elution of the active ingredient can be adjusted by providing different layers, the productivity can be improved, and the like, the enteric layer is preferably two or more layers.
When two or more enteric layers are provided, a plurality of enteric layer coating solutions having different compositions and the like may be divided into a plurality of times for each enteric layer coating solution and sprayed onto the separation layer.

(最外層)
最外層は、腸溶層を被覆し、静電気を防止する層であり、任意で設けられる層である。
最外層は、ポリマーを含むことができ、例えば、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、アルカリ性ポリマー等を含むことができる。また、最外層は後述するように、2層、3層等の多層であってもよいが、単層で構成されていること好ましい。
(Outermost layer)
The outermost layer is a layer that covers the enteric layer and prevents static electricity, and is an optional layer.
The outermost layer can include a polymer, and can include, for example, a water-soluble polymer, a water-insoluble polymer, an alkaline polymer, and the like. Further, as will be described later, the outermost layer may be a multilayer such as two layers or three layers, but is preferably composed of a single layer.

最外層に含まれる水溶性ポリマーとしては、接触する溶液のpH値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解し得る成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
また、水溶性ポリマーとしては、分離層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆した有効成分の溶出を妨げない水溶性ポリマーであることが好ましい。
本明細書において水溶性ポリマーとは、20℃の水への溶解度が、10g/L以上であるポリマーを意味する。
The water-soluble polymer contained in the outermost layer is not particularly limited as long as it is a component that can be dissolved in any of acidic, neutral and alkaline solutions without depending on the pH value of the solution to be contacted. Can be used.
The water-soluble polymer is preferably a water-soluble polymer that does not hinder the elution of the coated active ingredient after the enteric layer covering the separation layer is dissolved in the intestine.
In the present specification, the water-soluble polymer means a polymer having a solubility in water at 20 ° C. of 10 g / L or more.

水溶性ポリマーとしては、具体的には、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性アクリル酸共重合体、多価アルコールポリマー又はこれらの共重合体が挙げられる。好ましくは、水溶性セルロース誘導体及び水溶性ビニルポリマー誘導体が挙げられ、より好ましくは水溶性セルロース誘導体が挙げられる。
より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸、アクリル酸エステル、又はメタクリル酸エステル等を含むポリマーで、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの水溶液にも溶解しうるポリマーが挙げられる。
多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール又はポリグリセリン等が挙げられる。これらのポリマーの共重合体としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
水溶性ポリマーとしては、中でも、微粒子コーティングに適した粘度や結着性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
水溶性ポリマーは、いずれかの水溶性ポリマーを1種単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。
Specific examples of the water-soluble polymer include water-soluble cellulose derivatives, water-soluble vinyl polymer derivatives, water-soluble acrylic acid copolymers, polyhydric alcohol polymers, and copolymers thereof. Preferably, a water-soluble cellulose derivative and a water-soluble vinyl polymer derivative are mentioned, More preferably, a water-soluble cellulose derivative is mentioned.
More specifically, examples of the water-soluble cellulose derivative include hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, and hydroxypropylcellulose. Examples of the water-soluble vinyl polymer derivative include polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone.
Examples of the water-soluble acrylic acid copolymer include polymers that contain acrylic acid, acrylic acid ester, methacrylic acid ester, and the like and that can be dissolved in any of acidic, neutral, and alkaline aqueous solutions.
Examples of the polyhydric alcohol polymer include macrogol or polyglycerin. Examples of the copolymer of these polymers include polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol polyvinyl alcohol graft copolymer, vinyl pyrrolidone / vinyl alcohol copolymer, and the like.
Among these, hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose are preferable as the water-soluble polymer from the viewpoints of viscosity and binding properties suitable for fine particle coating.
Any one water-soluble polymer may be used alone, or two or more water-soluble polymers may be used in combination.

最外層に含まれる水溶性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、1日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水溶性ポリマーの含有量は、最外層を構成する被覆成分の全質量に対して、100質量%以下にすることができ、15質量%以上60質量%以下にすることが好ましく、10質量%以上30質量%以下にすることがより好ましい。   The content of the water-soluble polymer contained in the outermost layer can be appropriately determined in consideration of the content of duloxetine hydrochloride, the daily dose, the particle size, and the like. For example, the content of the water-soluble polymer can be 100% by mass or less, preferably 15% by mass or more and 60% by mass or less, with respect to the total mass of the coating component constituting the outermost layer. % To 30% by mass or less is more preferable.

最外層に含まれる水不溶性ポリマーとしては、接触する溶液のpH値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解しない成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
また、水不溶性ポリマーとしては、分離層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆したデュロキセチン塩酸塩を徐放するなど、デュロキセチン塩酸塩の溶出を制御するポリマーであることが好ましい。
本明細書において水不溶性ポリマーとは、20℃の水への溶解度が、10g/L未満であるポリマーを意味する。
The water-insoluble polymer contained in the outermost layer is not particularly limited as long as it is a component that does not depend on the pH value of the solution in contact and does not dissolve in any of acidic, neutral and alkaline solutions. Can be used.
Further, the water-insoluble polymer is preferably a polymer that controls the elution of duloxetine hydrochloride, for example, by slowly releasing the coated duloxetine hydrochloride after the enteric layer covering the separation layer is dissolved in the intestine.
In the present specification, the water-insoluble polymer means a polymer having a solubility in water at 20 ° C. of less than 10 g / L.

水不溶性ポリマーとしては、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性アクリル酸共重合体等が挙げられる。水不溶性セルロースエーテルとしては、エチルセルロース等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液等が挙げられる。
水不溶性ポリマーは、いずれかの水不溶性ポリマーを1種単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。
Examples of the water-insoluble polymer include water-insoluble cellulose ether and water-insoluble acrylic acid copolymer. Examples of the water-insoluble cellulose ether include ethyl cellulose. Examples of the water-insoluble acrylic acid copolymer include ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid trimethylammonium ethyl copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion, and the like.
As the water-insoluble polymer, any one of the water-insoluble polymers may be used alone, or two or more kinds thereof may be used in combination.

最外層に含まれる水不溶性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、1日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水不溶性ポリマーの含有量は、最外層を構成する被覆成分の全質量に対して、100質量%以下にすることができ、15質量%以上60質量%以下にすることが好ましく、10質量%以上30質量%以下にすることがより好ましい。   The content of the water-insoluble polymer contained in the outermost layer can be appropriately determined in consideration of the content of duloxetine hydrochloride, the daily dose, the particle size, and the like. For example, the content of the water-insoluble polymer can be 100% by mass or less, preferably 15% by mass or more and 60% by mass or less, with respect to the total mass of the coating component constituting the outermost layer. % To 30% by mass or less is more preferable.

最外層に含まれるアルカリ性ポリマーとしては、ポリマーの水溶液又は水懸濁液がアルカリ性を示すポリマーであれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。具体的には、ポリマーの水溶液又は水懸濁液のpHが7.5以上を示すポリマーであり、好ましくは、8.5以上を示すポリマーである。   The alkaline polymer contained in the outermost layer is not particularly limited as long as the polymer aqueous solution or water suspension exhibits alkalinity, and a known polymer can be used. Specifically, it is a polymer in which the pH of an aqueous solution or suspension of polymer is 7.5 or more, preferably 8.5 or more.

アルカリ性ポリマーとしては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体等が挙げられる。
アルカリ性ポリマーは、いずれかのアルカリ性ポリマーを1種単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。
Examples of the alkaline polymer include polyvinyl acetal diethylaminoacetate, methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer, methyl methacrylate / diethylaminoethyl methacrylate copolymer, and the like.
As the alkaline polymer, any one of the alkaline polymers may be used alone, or two or more may be used in combination.

最外層に含まれるアルカリ性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、1日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、アルカリ性ポリマーの含有量は、最外層を構成する被覆成分の全質量に対して、100質量%以下にすることができ、15質量%以上60質量%以下にすることが好ましく、10質量%以上30質量%以下にすることがより好ましい。   The content of the alkaline polymer contained in the outermost layer can be appropriately determined in consideration of the content of duloxetine hydrochloride, the daily dose, the particle diameter, and the like. For example, the content of the alkaline polymer can be 100% by mass or less, preferably 15% by mass or more and 60% by mass or less, with respect to the total mass of the coating component constituting the outermost layer. More preferably, it is 30 mass% or less.

最外層は、ポリマーの他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分や、成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分、製剤の崩壊を促進する崩壊剤として機能し得る成分、製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分等を含んでいてもよく、1つの成分が2つ以上の機能を担うものであってもよい。   In addition to the polymer, the outermost layer may contain other components as long as the effects of the present invention are not impaired. As other ingredients, components that can function as excipients that improve moldability and convenience, components that can function as binders that contribute to improvement of moldability, and disintegrants that promote the disintegration of formulations A component that can function, a component that can function as a lubricant or a fluidizing agent that contributes to an improvement in manufacturability, and the like, and one component may perform two or more functions.

成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分としては、具体的には、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプンが挙げられる。糖としては、白糖、乳糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。   Specific examples of the component that can function as an excipient for improving moldability and convenient administration include sugar, sugar alcohol, crystalline cellulose, and starch. Examples of the sugar include sucrose, lactose, maltose, trehalose, and dextrin. Examples of the sugar alcohol include mannitol, erythritol, isomalt, lactitol, maltitol, sorbitol, xylitol and the like. Examples of the starch include corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch and the like.

成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。   Examples of the component that can function as a binder that contributes to improvement of moldability include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, and polyvinylpyrrolidone.

崩壊剤としては、公知のものを使用することができる。例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。   A well-known thing can be used as a disintegrating agent. For example, starch such as corn starch and potato starch, partially pregelatinized starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low substituted hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, hydroxypropyl starch, sodium starch glycolate, etc. Can be mentioned.

製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分としては、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。   Examples of components that can function as a lubricant or a fluidizing agent that contribute to the improvement of manufacturability include talc and light anhydrous silicic acid.

着色やデュロキセチン塩酸塩を光から守る着色剤として機能し得る成分としては、酸化チタン、酸化亜鉛、三二酸化鉄等が挙げられる。   Examples of components that can function as a coloring agent that protects coloring and duloxetine hydrochloride from light include titanium oxide, zinc oxide, and iron sesquioxide.

最外層が腸溶層を被覆した形態とは、腸溶層の表面の少なくとも一部に最外層が存在している状態であればよい。最外層が、腸溶層の表面の1/4以上を被覆していることが好ましく、1/2以上を被覆していることがより好ましい。また、最外層が腸溶層の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。   The form in which the outermost layer coats the enteric layer may be a state in which the outermost layer is present on at least a part of the surface of the enteric layer. The outermost layer preferably covers 1/4 or more of the surface of the enteric layer, and more preferably covers 1/2 or more. Most preferably, the outermost layer covers the entire surface of the enteric layer.

最外層を腸溶層で被覆する際の腸溶層の被覆量は、最外層が腸溶層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、腸溶層の被覆に用いる最外層の質量は、腸溶層の全質量に対して、0.01倍量以上50倍量以下、0.01倍量以上5倍量以下、又は0.05倍量以上1倍量以下であることが挙げられる。
また、最外層の形成に際しては、腸溶層の全質量に対して、質量基準で、0.01倍量以上50倍量以下、0.01倍量以上5倍量以下、又は0.05倍量以上1倍量以下の質量の最外層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、腸溶層に噴霧すればよい。
The coating amount of the enteric layer when the outermost layer is coated with the enteric layer is not particularly limited as long as it is an amount in which the outermost layer is coated with the enteric layer. For example, the mass of the outermost layer used for coating the enteric layer is 0.01 to 50 times, 0.01 to 5 times, or 0. It is mentioned that they are 05 times or more and 1 time or less.
Further, when forming the outermost layer, it is 0.01 times to 50 times, 0.01 times to 5 times, or 0.05 times based on the total mass of the enteric layer. What is necessary is just to melt | dissolve or suspend the component which comprises the outermost layer of the mass more than the amount of 1 time amount or less in a pharmacologically acceptable solvent, and to spray on an enteric layer.

最外層は、前述の通り、2層、3層等の多層であってもよいが、単層で構成されていること好ましい。
単層で構成されていることにより、レイヤリング効率が向上するという効果を有するからである。
2層以上又はそれ以上の複数の層の最外層を設ける場合には、組成等を変えた複数の最外層コーティング液を、それぞれの最外層コーティング液ごとに複数回に分けて、腸溶層に噴霧すればよい。例えば、腸溶層に直接噴霧する最外層コーティング液の組成を、結合剤として機能し得る成分、賦形剤として機能し得る成分、滑沢剤として機能し得る成分、着色剤として機能し得る成分、および水を含む組成にすることが好ましい。
As described above, the outermost layer may be a multilayer such as two layers or three layers, but is preferably composed of a single layer.
It is because it has the effect that layering efficiency improves by comprising by a single layer.
When providing an outermost layer of two or more layers, a plurality of outermost layer coating solutions with different compositions and the like are divided into multiple times for each outermost layer coating solution to form an enteric layer. Just spray. For example, the composition of the outermost layer coating liquid sprayed directly on the enteric layer is a component that can function as a binder, a component that can function as an excipient, a component that can function as a lubricant, and a component that can function as a colorant. And a composition containing water.

(顆粒)
顆粒の体積平均粒径(D50)は、耐酸性の観点から、1mm以下であることが好ましく、750μm以下であることがより好ましく、500μm以下であることがさらに好ましい。
なお、ここでいう体積平均粒径(D50)の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例としてはレーザー回折散乱式粒度分布測定装置(SALD−2300型、島津製作所社製)で測定された値のことを示す。
(Granule)
The volume average particle diameter (D50) of the granule is preferably 1 mm or less, more preferably 750 μm or less, and further preferably 500 μm or less from the viewpoint of acid resistance.
In addition, as a measuring method of the volume average particle diameter (D50) here, there is a laser diffraction type particle size distribution measuring method, and a specific example is a laser diffraction scattering type particle size distribution measuring apparatus (SALD-2300 type, Shimadzu Corporation). It shows the value measured by (made).

顆粒は、粒子径が150μmより大きく250μm以下のマンニトールの核粒子をデュロキセチン塩酸塩を含む主薬層で被覆し、被覆された主薬層を分離層で被覆し、被覆された分離層を腸溶層でさらに被覆し、任意により、被覆された腸溶層を最外層で被覆すること等公知の方法に従い調製することができる。
核粒子を主薬層で被覆する方法、被覆された主薬層を分離層で被覆する方法、及び被覆された分離層を腸溶層で被覆する方法等は特に制限されず、公知の方法を用いることができる。例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、スプレードライ等が挙げられる。
The granule is formed by coating mannitol core particles having a particle size larger than 150 μm and not larger than 250 μm with a main drug layer containing duloxetine hydrochloride, and covering the coated main drug layer with a separation layer, and coating the separated layer with an enteric layer. Further, it can be prepared according to a known method such as coating and optionally coating the coated enteric layer with the outermost layer.
The method of coating the core particles with the main drug layer, the method of coating the coated main drug layer with the separation layer, the method of coating the coated separation layer with the enteric layer are not particularly limited, and a known method should be used. Can do. For example, fluid bed granulation method, stirring granulation method, spray drying and the like can be mentioned.

顆粒を用いて製剤化する際には、顆粒外成分として、薬理学的に許容し得るその他の製剤用添加物を含有することができる。その他の製剤用添加物としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤、マンニトール、乳糖等の賦形剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等の崩壊剤等の他、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の医薬品の製造に一般的に用いられる製剤用添加物として公知の成分が挙げられる。なお、製剤用添加物として公知の成分としては、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、等として機能しうる成分が挙げられ、1の成分が2以上の機能を担うものであってもよい。   When formulating with granules, other pharmacologically acceptable additives for formulation can be contained as extragranular components. Other pharmaceutical additives include binders such as hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, excipients such as mannitol and lactose, lubricants such as talc and magnesium stearate, low-substituted hydroxypropylcellulose, partial alpha In addition to disintegrants such as modified starch, known ingredients are commonly used as additives for pharmaceutical preparations generally used in the manufacture of pharmaceuticals such as sweeteners, flavoring agents, fluidizing agents, flavoring agents, and coloring agents. Ingredients known as pharmaceutical additives include components that can function as binders, excipients, lubricants, disintegrants, etc. One component has two or more functions. May be.

顆粒を用いて製剤化するには、口腔内崩壊錠、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤等が挙げられるが、口腔内崩壊錠であることが好ましい。
口腔内崩壊錠を製造する際には、マンニトール、デュロキセチン塩酸塩を含む主薬層、分離層、腸溶層及び任意により最外層を含む顆粒については、前述した事項をそのまま適用する。
口腔内崩壊錠は、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の医薬品の製造に一般的に用いられる製剤用添加物として公知の成分を含んでいてもよい。
In order to formulate using granules, orally disintegrating tablets, tablets, capsules, dry syrups and the like can be mentioned, and orally disintegrating tablets are preferable.
When manufacturing an orally disintegrating tablet, the above-mentioned matters are applied as it is to a granule containing an active ingredient layer containing mannitol and duloxetine hydrochloride, a separating layer, an enteric layer and optionally an outermost layer.
Orally disintegrating tablets are additives for pharmaceutical preparations commonly used in the manufacture of pharmaceuticals such as disintegrants, lubricants, excipients, binders, sweeteners, flavoring agents, fluidizing agents, flavoring agents, and coloring agents. It may contain known components.

崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であれば、公知のものを使用することができる。例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。   As the disintegrant, known components can be used as long as they can function as a disintegrant. For example, starch such as corn starch and potato starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, hydroxypropyl starch, starch Examples include sodium glycolate.

これら崩壊剤の中でも、崩壊性の観点から、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
崩壊剤は、いずれかの崩壊剤を一種単独で使用してもよく、二種以上を併用してもよい。
崩壊剤の含有量は、適宜設定することができるが、顆粒の全質量に対し、5質量%以上25質量%以下であることが好ましく、8質量%以上20質量%以下であることが好ましく、10質量%以上20質量%以下であることがさらに好ましい。
Among these disintegrants, crospovidone, croscarmellose sodium, and low-substituted hydroxypropylcellulose are more preferable from the viewpoint of disintegration.
As the disintegrant, any one disintegrant may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
The content of the disintegrant can be appropriately set, but is preferably 5% by mass or more and 25% by mass or less, and preferably 8% by mass or more and 20% by mass or less, based on the total mass of the granules. More preferably, it is 10 mass% or more and 20 mass% or less.

滑沢剤としては、滑沢剤として機能し得る成分であれば、公知のものを使用することができる。例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
滑沢剤は、打錠時に臼や杵に粉体が付着するのを防止する目的で配合されるが、滑沢効果が強すぎると、成形性が弱くなり、実用的な錠剤硬度を得るために高い打錠圧をかけなければならない。高い圧力で打錠された錠剤は、錠剤の崩壊速度が遅くなる傾向にあるため、できるだけ低い圧力で打錠する必要がある。その点で、少量でも滑沢効果を得ることができるステアリン酸マグネシウムが好ましい。
As the lubricant, known components can be used as long as they can function as a lubricant. Examples thereof include magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester and the like.
Lubricants are formulated for the purpose of preventing powder from adhering to the mortar and pestle during tableting. However, if the lubrication effect is too strong, the moldability will be weakened and a practical tablet hardness will be obtained. High tableting pressure must be applied. Tablets that have been compressed with high pressure tend to have a slow disintegration rate, and therefore need to be compressed with the lowest possible pressure. In this respect, magnesium stearate that can obtain a lubricating effect even in a small amount is preferred.

滑沢剤の含有量は、適宜設定することができるが、顆粒の全質量に対し、0.3質量%以上5質量%以下であることが好ましく、0.3質量%以上3質量%以下であることが好ましく、0.3質量%以上2.5質量%以下であることがさらに好ましい。
この範囲であれば、打錠機への錠剤成分の付着が抑制される。
The content of the lubricant can be appropriately set, but it is preferably 0.3% by mass or more and 5% by mass or less, and 0.3% by mass or more and 3% by mass or less with respect to the total mass of the granule. It is preferable that it is 0.3 mass% or more and 2.5 mass% or less.
If it is this range, adhesion of the tablet component to a tableting machine will be suppressed.

賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であれば、公知のものを使用することができる。例えば、糖、糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチロール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。これらの糖アルコールの中でも、口腔内崩壊錠の溶解性の点から、マンニトール及びエリスリトールが好ましく、マンニトールであることがさらに好ましい。
As the excipient, known ingredients can be used as long as they can function as excipients. Examples include sugar, sugar alcohol, crystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, magnesium aluminate metasilicate, and the like.
Examples of the sugar alcohol include mannitol, erythritol, isomalt, lactylol, maltitol, sorbitol, xylitol and the like. Among these sugar alcohols, mannitol and erythritol are preferable, and mannitol is more preferable from the viewpoint of solubility of the orally disintegrating tablet.

結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
製剤用添加物は、1種を単独で用いてもよいし、2種以上を併用して用いてもよい。
製剤用添加物の含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、1日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder, gelatin, pullulan, polyvinyl alcohol and the like.
The additive for a formulation may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
The content of the formulation additive can be appropriately determined in consideration of the content of duloxetine hydrochloride, the daily dose, the particle size, and the like.

口腔内崩壊錠1錠に対するデュロキセチン塩酸塩の含有量は、22.4mg〜33.7mgのデュロキセチン塩酸塩(デュロキセチンとして20.0mg〜30.0mg)を含有することが好ましい。   The content of duloxetine hydrochloride relative to one orally disintegrating tablet preferably contains 22.4 mg to 33.7 mg of duloxetine hydrochloride (20.0 mg to 30.0 mg as duloxetine).

口腔内崩壊錠の大きさ及び形状は医薬上許容されるものであれば特に限定されない。円形錠の場合は、直径7mm〜12mm、厚さ3.0mm〜7.0mm、好ましくは直径8mm〜11mm、厚さ3.5mm〜6.5mm等が挙げられ、変形錠の場合は、短径:4mm〜8mm、長径8mm〜18mm、好ましくは短径:4mm〜6.5mm、長径:8mm〜15mm等が挙げられ、厚さ3.0mm〜7.0mm、好ましくは3.5mm〜6.5mm等が挙げられる。   The size and shape of the orally disintegrating tablet are not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. In the case of a round tablet, the diameter is 7 mm to 12 mm, the thickness is 3.0 mm to 7.0 mm, preferably 8 mm to 11 mm, the thickness is 3.5 mm to 6.5 mm, etc. : 4 mm to 8 mm, major axis 8 mm to 18 mm, preferably minor axis: 4 mm to 6.5 mm, major axis: 8 mm to 15 mm, etc., thickness 3.0 mm to 7.0 mm, preferably 3.5 mm to 6.5 mm Etc.

また、口腔内崩壊錠の硬度は、特に制限はないが、例えば錠剤径が8mm〜11mm程度の円形状においては、崩壊性、輸送安定性、自動分包機の利用性等の観点から、錠剤硬度計による測定で、2kgf以上、3kgf以上、又は5kgf以上とすることができ、また、8kgf以下、6kgf以下、又は5kgf以下とすることができる。この範囲であれば、実用上十分な成形性、錠剤強度が得られると共に、良好な崩壊性が得られる。
本発明において、錠剤の硬度は、錠剤硬度計(TH−303MP、富山産業社製)で測定した値である。
In addition, the hardness of the orally disintegrating tablet is not particularly limited. For example, in the case of a circular shape having a tablet diameter of about 8 mm to 11 mm, from the viewpoint of disintegration, transport stability, availability of an automatic packaging machine, etc. It can be set to 2 kgf or more, 3 kgf or more, or 5 kgf or more, and can be 8 kgf or less, 6 kgf or less, or 5 kgf or less as measured by a meter. Within this range, practically sufficient moldability and tablet strength can be obtained, and good disintegration can be obtained.
In the present invention, the hardness of the tablet is a value measured with a tablet hardness meter (TH-303MP, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.).

本明細書においては、口腔内において錠剤の一部が崩壊したことを確認できた時間を崩壊時間とする。口腔内崩壊錠試験第十、口腔内崩壊錠試験機(ODT−101、富山産業社製)で測定される錠剤崩壊時間が30秒以下であることが好ましく、20秒以下であることがより好ましい。   In the present specification, the disintegration time is defined as the time during which it was confirmed that a part of the tablet disintegrated in the oral cavity. Orally disintegrating tablet test No. 10, orally disintegrating tablet tester (ODT-101, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) preferably has a tablet disintegration time of 30 seconds or less, more preferably 20 seconds or less. .

口腔内崩壊錠を製造する方法は、特に制限されず、公知の方法を用いることができる。例えば、顆粒製剤と、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤等の製剤用添加物とを、混合して、混合物を得て、得られた混合物を打錠機で打錠することにより口腔内崩壊錠を得ることができる。
顆粒製剤と、製剤用添加物とを混合する方法は特に制限されない。例えば、流動層造粒機等の公知の混合器を用いて混合することができる。
また、得られた混合物を打錠する方法も特に制限されるものではない。例えば、ロータリー打錠機等の公知の打錠機を用いて打錠することができる。
The method for producing the orally disintegrating tablet is not particularly limited, and a known method can be used. For example, a granule preparation and a pharmaceutical additive such as a disintegrant, a lubricant, an excipient, and a binder are mixed to obtain a mixture, and the resulting mixture is compressed with a tableting machine. Thus, an orally disintegrating tablet can be obtained.
The method for mixing the granule preparation and the additive for preparation is not particularly limited. For example, it can mix using well-known mixers, such as a fluid bed granulator.
Further, the method for tableting the obtained mixture is not particularly limited. For example, tableting can be performed using a known tableting machine such as a rotary tableting machine.

本発明の口腔内崩壊錠は、包装資材に包装されて、医薬製品とされ得る。例えば、錠剤である場合には、PTPシートで包装して、さらにアルミピローで包装したり;密閉型のボトルに充填したりすればよい。また、当該医薬製品には、乾燥剤が含まれていても、含まれていなくてもよい。本発明の口腔内崩壊錠におけるデュロキセチン塩酸塩は安定化されているため、当該医薬製品に乾燥剤が必須であるわけではないが、乾燥剤を用いることで、本発明の固形製剤をより安定化させることができる。乾燥剤は、例えばアルミピロー内やボトル内にセットすればよい。   The orally disintegrating tablet of the present invention can be packaged in a packaging material to form a pharmaceutical product. For example, in the case of a tablet, it may be packaged with a PTP sheet and further packaged with an aluminum pillow; it may be filled into a sealed bottle. In addition, the pharmaceutical product may or may not contain a desiccant. Since duloxetine hydrochloride in the orally disintegrating tablet of the present invention is stabilized, a desiccant is not essential for the pharmaceutical product, but the solid preparation of the present invention is more stabilized by using the desiccant. Can be made. The desiccant may be set, for example, in an aluminum pillow or bottle.

以下、実施例等により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。   Hereinafter, although an example etc. explain the present invention in detail, the present invention is not limited to this.

(実施例1)
(主薬層コーティング粒子の製造方法)
表3に示す処方の顆粒を得た。具体的には、粒子径が210.13μmであるD−マンニトール4.02kgの核粒子を複合型流動層造粒乾燥機に入れ、ヒプロメロース763.8gと体積平均粒径(D50)が4.54μmであるデュロキセチン塩酸塩4.51044kgとを精製水に投入した後、攪拌混合して作成した主薬層コーティング液23.3642kgを噴霧乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物をスクリーン径0.5mmで整粒し、主薬層で被覆された顆粒(以下、主薬層コーティング粒子という。)を得た。
Example 1
(Manufacturing method of active ingredient layer coating particles)
Granules having the formulations shown in Table 3 were obtained. Specifically, 4.02 kg of D-mannitol core particles having a particle size of 210.13 μm were put into a composite fluidized bed granulator / dryer, and 763.8 g of hypromellose and a volume average particle size (D50) of 4.54 μm. Then, 4.51044 kg of duloxetine hydrochloride was added to purified water, and then 23.3642 kg of the active ingredient layer coating solution prepared by stirring and mixing was spray-dried to obtain a granulated product. The obtained granulated product was sized with a screen diameter of 0.5 mm to obtain granules coated with the main agent layer (hereinafter referred to as “main agent layer coating particles”).

(分離層コーティング粒子の製造方法)
整粒した主薬層コーティング粒子9.2942kgを複合型流動層造粒乾燥機に入れ、ヒプロメロース1.005kgと白糖2.00196kgと酸化チタン1.005kgとタルク2.9346kgとを精製水に投入した後、攪拌混合して作成した分離層コーティング液25.03656kgを噴霧乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物をスクリーン径0.5mmで整粒し、分離層で被覆された顆粒(以下、分離層コーティング粒子という。)を得た。
(Method for producing separation layer coating particles)
After the sized main drug layer coating particles 9.2942 kg were put into a combined fluidized bed granulator / dryer, 1.005 kg of hypromellose, 2.00196 kg of sucrose, 1.005 kg of titanium oxide, and 2.9346 kg of talc were added to purified water. Then, 25.03656 kg of the separation layer coating liquid prepared by stirring and mixing was spray-dried to obtain a granulated product. The obtained granulated product was sized with a screen diameter of 0.5 mm to obtain granules coated with a separation layer (hereinafter referred to as separation layer coating particles).

(腸溶層コーティング粒子の製造方法)
(第1の腸溶層コーティング粒子の製造方法)
整粒した分離層コーティング粒子16.3212kgを複合型流動層造粒乾燥機に入れ、タルク201gを散布しながら、クエン酸トリエチル381.9mgとヒプロメロースフタル酸エステル3.76875kgとを無水エタノールに投入し攪拌混合した後、タルク1.5075kgを投入し攪拌混合して作成した第1の腸溶層コーティング液を噴霧乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物をスクリーン径0.5mmで整粒し、第1の腸溶層で被覆された顆粒(以下、第1の腸溶層コーティング粒子という。)を得た。
(Method for producing enteric coating particles)
(Method for producing first enteric coating particles)
16.3212 kg of the sized separated layer coating particles were put into a combined fluidized bed granulator / dryer, and while spraying 201 g of talc, 381.9 mg of triethyl citrate and 3.76875 kg of hypromellose phthalate were added to absolute ethanol. After charging and stirring and mixing, 1.5075 kg of talc was charged and the first enteric layer coating solution prepared by stirring and mixing was spray-dried to obtain a granulated product. The obtained granulated product was sized with a screen diameter of 0.5 mm to obtain granules coated with a first enteric layer (hereinafter referred to as first enteric layer-coated particles).

(第2の腸溶層コーティング粒子の製造方法)
整粒した第1の腸溶層コーティング粒子22.18035kgを複合型流動層造粒乾燥機に入れ、タルク201gを散布しながら、クエン酸トリエチル381.9gとヒプロメロースフタル酸エステル3.76875kgとを無水エタノールに投入し攪拌混合した後、タルク1.5075kgを投入し攪拌混合して作成した第2の腸溶層コーティング液を噴霧乾燥し、第2の腸溶層で被覆された顆粒(以下、第2の腸溶層コーティング粒子という。)を得た。
(Method for producing second enteric coating particle)
While putting 18.18035 kg of the first enteric coated particle thus sized into a combined fluidized bed granulator / dryer, while spraying 201 g of talc, 381.9 g of triethyl citrate and 3.76875 kg of hypromellose phthalate Was added to absolute ethanol and mixed with stirring, and then the second enteric layer coating solution prepared by adding talc 1.5075 kg and stirred and mixed was spray-dried, and granules coated with the second enteric layer (hereinafter referred to as “enteric layer”) , Second enteric layer coating particles).

(最外層コーティング粒子の製造方法)
第2の腸溶層コーティング粒子を、ヒプロメロース201gと酸化チタン562.8gとを精製水に投入した後、攪拌混合して作成した最外層コーティング液を噴霧乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物をスクリーン径0.5mmで整粒し、最外層で被覆された顆粒(以下、顆粒という。)を得た。
(Method for producing outermost layer coating particles)
The second enteric layer coating particle was charged with 201 g of hypromellose and 562.8 g of titanium oxide in purified water, and then the outermost layer coating solution prepared by stirring and mixing was spray-dried to obtain a granulated product. The obtained granulated product was sized with a screen diameter of 0.5 mm to obtain granules coated with the outermost layer (hereinafter referred to as granules).

(比較例1)
比較例1は、粒子径が109.52μmであるD−マンニトールの核粒子を用いること以外は、実施例1と同様の操作により、顆粒を得た。
(Comparative Example 1)
In Comparative Example 1, granules were obtained in the same manner as in Example 1 except that D-mannitol core particles having a particle diameter of 109.52 μm were used.

Figure 2018090510
Figure 2018090510

(耐酸性評価試験)
実施例1及び比較例1で得られた顆粒の耐酸性を以下の手順で評価した。
実施例1及び比較例1の顆粒を、カプセル剤(製品名:HPMCカプセル、クォリカプス社製)に入れて、溶出試験装置2 パドル法、溶出試験第1液(pH1.2)を用いて60分間、120分間の溶出試験を実施し、耐酸性を評価した。
なお、耐酸性の評価基準として、120分間の耐酸性は5%以下であると、顆粒内部への水分透過は起こっておらず、結果、腸溶性被膜が十分な耐酸性を有すると判断した。
試験液に溶出試験第1液900mL(pH1.2)を用い、パドル法により毎分50回転で試験を行った。
(Acid resistance test)
The acid resistance of the granules obtained in Example 1 and Comparative Example 1 was evaluated by the following procedure.
The granules of Example 1 and Comparative Example 1 are put in a capsule (product name: HPMC capsule, manufactured by Qualicaps Co., Ltd.) and dissolved for 60 minutes using the dissolution test apparatus 2 paddle method, dissolution test first solution (pH 1.2). The dissolution test for 120 minutes was carried out to evaluate the acid resistance.
As an acid resistance evaluation standard, when the acid resistance for 120 minutes was 5% or less, moisture permeation did not occur inside the granules, and as a result, it was judged that the enteric coating had sufficient acid resistance.
The test was conducted at 50 rpm with the paddle method using 900 mL (pH 1.2) of the first dissolution test solution.

実施例1及び比較例1の顆粒を含むカプセル剤を各々1個とり、試験を開始し、規定された時間に、それぞれ溶出液10mLを正確にとり、直ちにあらかじめ37±0.5℃に加温した試験液10mLを正確に注意して補った。採取した溶出液は,孔径0.45μm以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液5mLを除き、次のろ液を試料溶液とした。   One capsule each containing the granules of Example 1 and Comparative Example 1 was taken, the test was started, and 10 mL of each eluate was accurately taken at a specified time and immediately heated to 37 ± 0.5 ° C. in advance. 10 mL of test solution was accurately and carefully supplemented. The collected eluate was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 μm or less. Except for 5 mL of the first filtrate, the next filtrate was used as a sample solution.

別途、定量用デュロキセチン塩酸塩約30mgを精密に量り、メタノール5mLに溶かした後、水を加えて正確に50mLとする。この液4mLを正確に量り、試験液を加えて正確に100mLとし、標準溶液とした。   Separately, about 30 mg of duloxetine hydrochloride for quantification is accurately weighed and dissolved in 5 mL of methanol, and then water is added to make exactly 50 mL. 4 mL of this solution was accurately weighed, and the test solution was added to make exactly 100 mL, which was used as a standard solution.

試料溶液及び標準溶液10μLずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより分析を行い、それぞれの液のデュロキセチンのピーク面積A及びAを測定した。
〔試験条件〕
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:230nm)
カラム:内径4.6mm、長さ10cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度:45℃付近の一定温度
移動相:リン酸二水素カリウム3.4g及びトリエチルアミン15mLを水1000mLに溶かし、リン酸を加えてpH5.5に調製する。この液600mLにメタノール300mL及びテトラヒドロフラン100mLを加える。
流量:デュロキセチンの保持時間が約6分になるように調整する。
Each of the sample solution and standard solution 10μL taken exactly was analyzed by liquid chromatography under the following conditions to measure the peak area A T and A S of duloxetine of the respective liquid.
〔Test conditions〕
Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 230 nm)
Column: A stainless tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 10 cm is filled with 5 μm of octylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: constant temperature around 45 ° C. Mobile phase: 3.4 g of potassium dihydrogen phosphate and 15 mL of triethylamine are dissolved in 1000 mL of water, and phosphoric acid is added to adjust to pH 5.5. To 600 mL of this solution, 300 mL of methanol and 100 mL of tetrahydrofuran are added.
Flow rate: Adjust so that the retention time of duloxetine is about 6 minutes.

[システム適合性]
システムの性能:標準溶液10μLにつき、上記の条件で操作するとき、デュロキセチンのピークの理論段数及びシンメトリー係数はそれぞれ2000段以上、2.0以下である。
システムの再現性:標準溶液10μLにつき、上記の条件で試験を6回繰り返すとき,デュロキセチンのピーク面積の相対標準偏差は2.0%以下である。
[System compatibility]
System performance: When 10 μL of the standard solution is operated under the above conditions, the number of theoretical plates and the symmetry factor of the duloxetine peak are 2,000 or more and 2.0 or less, respectively.
System repeatability: When the test is repeated 6 times with 10 μL of the standard solution under the above conditions, the relative standard deviation of the peak area of duloxetine is 2.0% or less.

溶出したデュロキセチンの定量は、溶液を濾過し、その濾液のピーク面積を自動積分法により測定した。測定結果を表4に示す。
デュロキセチンの量(mg)=M×(A/A)×0.8×0.891
:デュロキセチン塩酸塩の秤取量(mg)
0.8:(試料溶液の希釈率/標準溶液の希釈率)
0.891:(デュロキセチンの分子量/デュロキセチン塩酸塩の分子量)
For quantification of the eluted duloxetine, the solution was filtered, and the peak area of the filtrate was measured by an automatic integration method. Table 4 shows the measurement results.
Amount of duloxetine (mg) = M S × (A T / A S ) × 0.8 × 0.891
M S: Duloxetine balance of hydrochloric acid salt-up amount (mg)
0.8: (dilution ratio of sample solution / dilution ratio of standard solution)
0.891: (molecular weight of duloxetine / molecular weight of duloxetine hydrochloride)

Figure 2018090510
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以上の結果より、実施例1の顆粒は、60分後と120後ともに、溶出率が5%以下であるため、非常に優れた耐酸性を有していることがわかった。
一方、比較例1の顆粒は、60分後は5.2%、120分値は13.4%と、溶出率が5%以上であるため、耐酸性が悪いことが分かった。
From the above results, it was found that the granule of Example 1 had very excellent acid resistance because the dissolution rate was 5% or less after 60 minutes and after 120 minutes.
On the other hand, the granule of Comparative Example 1 was found to have poor acid resistance because the dissolution rate was 5.2% after 60 minutes and the value for 120 minutes was 13.4%, which was 5% or more.

次に、耐酸性が優れている実施例1の顆粒を用いて、表5に示す処方の口腔内崩壊錠を得た。具体的には、実施例1の顆粒28.8033kg、D−マンニトール27.723528kg、カルメロース9.90126kg、クロスポピドン3.588252kg、結晶セルロース9.90126kg、及びタルク80.4gを、容器回転型混合機に入れて、10分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム643.2gを入れて、混合した。混合品を、ロータリー式打錠機を用いて、打錠圧1450kgfで打錠し、錠剤質量600.0mgの口腔内崩壊錠を得た。
得られた口腔内崩壊錠の硬度を、錠剤破壊強度測定器TH−303MP(富山産業社製)を用いて測定した。
Next, an orally disintegrating tablet having the formulation shown in Table 5 was obtained using the granule of Example 1 having excellent acid resistance. Specifically, the granule 28.8033 kg of Example 1, D-mannitol 27.723528 kg, carmellose 9.90126 kg, crospovidone 3.588252 kg, crystalline cellulose 9.90126 kg, and talc 80.4 g were mixed in a container rotating type mixer. And mixed for 10 minutes. Thereafter, 643.2 g of magnesium stearate was added and mixed. The mixed product was tableted with a tableting pressure of 1450 kgf using a rotary tableting machine to obtain an orally disintegrating tablet with a tablet mass of 600.0 mg.
The hardness of the obtained orally disintegrating tablet was measured using a tablet breaking strength meter TH-303MP (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.).

Figure 2018090510
Figure 2018090510

(崩壊性の評価)
得られた口腔内崩壊錠の崩壊時間を測定した。崩壊時間の測定は、口腔内崩壊錠試験機(ODT−101、富山産業社製)を用いて行った。具体的には、測定装置の試料台に、15g/φ20mmの荷重治具(錘)で錠剤を固定して、試験液である37℃の精製水を錠剤に提供しながら、30rpmで荷重治具を回転させ、錠剤が崩壊するまでの時間を測定した。
測定した結果、崩壊時間は25秒であり、崩壊性に優れていることがわかった。
(Evaluation of disintegration)
The disintegration time of the obtained orally disintegrating tablet was measured. The disintegration time was measured using an orally disintegrating tablet testing machine (ODT-101, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.). Specifically, a tablet is fixed to a sample stage of a measuring device with a load jig (weight) of 15 g / φ20 mm, and a load jig at 30 rpm is provided while supplying 37 ° C. purified water as a test solution to the tablet. Was rotated and the time until the tablet disintegrated was measured.
As a result of measurement, the disintegration time was 25 seconds, and it was found that the disintegration was excellent.

(服用感の評価)
また、得られた口腔内崩壊錠は、口中で溶かした際に、粉っぽい味やザラザラ感はほとんど感じられず、味と舌触りともに服用感が優れていることがわかった。

(Evaluation of taking feeling)
Moreover, when the obtained orally disintegrating tablet was dissolved in the mouth, a powdery taste and a rough feeling were hardly felt, and it was found that the taste and the touch feeling were excellent.

Claims (1)

(a)粒子径が150μmより大きく250μm未満であるマンニトールからなる核粒子と、
(b)前記核粒子にデュロキセチン塩酸塩を被覆した主薬層と、
(c)前記主薬層を被覆した分離層と、
(d)前記分離層を被覆した腸溶層と、
からなる顆粒を含む口腔内崩壊錠。

(A) a core particle composed of mannitol having a particle size of greater than 150 μm and less than 250 μm;
(B) an active ingredient layer in which the core particles are coated with duloxetine hydrochloride;
(C) a separation layer covering the active ingredient layer;
(D) an enteric layer covering the separation layer;
An orally disintegrating tablet comprising granules consisting of

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