JP2018065796A - クローン病を治療するための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の別の目的は、クローン病に治療上有効な改善をもたらすように使用される、抗FKN抗体を含む医薬組成物を提供することである。
[1]クローン病を治療するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は:
その重鎖可変領域が、配列番号13(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS)に示すアミノ酸配列を含む;
その軽鎖可変領域が、配列番号14(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK)に示すアミノ酸配列を含む;
ヒトIgG2アイソタイプの定常領域を含む;および
前記ヒトIgG2アイソタイプの定常領域のFc領域がV234AおよびG237Aの変異を含む、抗体であり、
前記医薬組成物は、ヒトに対して1回あたり少なくとも10mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、
前記医薬組成物。
前記医薬組成物は、ヒトに対して1回あたり10〜15mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、
前記医薬組成物。
ヒトに対して単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体1mg/kgヒト体重あたりの前記抗フラクタルカイン抗体の平均Cmaxが21〜25μg/mLである、
前記医薬組成物。
ヒトに対して10mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均Cmaxが2.4×102μg/mLの80%〜125%の数値範囲内に含まれる値である、
前記医薬組成物。
ヒトに対して10mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均AUC(0−t)が7.0×104μg・h/mLの80%〜125%の数値範囲内に含まれる値である、
前記医薬組成物。
ヒトに対して10mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均AUC(0−336h)が3.8×104μg・h/mLの80%〜125%の数値範囲内に含まれる値である、
前記医薬組成物。
1週間に1回から2週間に1回までの投与間隔で複数回静脈内投与される、
前記医薬組成物。
前記抗フラクタルカイン抗体の平均トラフ濃度が80μg/mL以上となるように静脈内投与される、
前記医薬組成物。
前記医薬組成物は、治療有効量の抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は:
その重鎖可変領域が、配列番号13(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS)に示すアミノ酸配列を含む;
その軽鎖可変領域が、配列番号14(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK)に示すアミノ酸配列を含む;
ヒトIgG2アイソタイプの定常領域を含む;および
前記ヒトIgG2アイソタイプの定常領域のFc領域がV234AおよびG237Aの変異を含む、抗体であって、
前記治療有効量は、前記抗フラクタルカイン抗体を含む医薬組成物により単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体1mg/kgヒト体重あたりの前記抗フラクタルカイン抗体の平均Cmaxが21〜25μg/mLである、
前記医薬組成物。
ヒトに対して1回あたり10〜15mg/kgヒト体重の抗フラクタルカイン抗体が、1週間に1回から2週間に1回までの投与間隔で静脈内投与されるように用いられることを特徴とし、
前記抗フラクタルカイン抗体は:
その重鎖可変領域が、配列番号13(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS)に示すアミノ酸配列を含む;
その軽鎖可変領域が、配列番号14(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK)に示すアミノ酸配列を含む;
ヒトIgG2アイソタイプの定常領域を含む;および
前記ヒトIgG2アイソタイプの定常領域のFc領域がV234AおよびG237Aの変異を含む、抗体である、
前記クローン病治療薬。
本発明は、クローン病に治療上有効な改善をもたらす医薬組成物に関する。
2.抗FKN抗体
(a)配列番号15(NYYIH)のアミノ酸配列を含むCDR−H1;
(b)配列番号16(WIYPGDGSPKFNERFKG)のアミノ酸配列を含むCDR−H2;
(c)配列番号17(GPTDGDYFDY)のアミノ酸配列を含むCDR−H3;
(d)配列番号18(RASGNIHNFLA)のアミノ酸配列を含むCDR−L1;
(e)配列番号19(NEKTLAD)のアミノ酸配列を含むCDR−L2;および
(f)配列番号20(QQFWSTPYT)のアミノ酸配列を含むCDR−L3
(1)疎水性:Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:Asn、Gln、His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;および
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
3.医薬組成物および製剤
−ヒトに対して単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体1mg/kgヒト体重あたりの前記抗フラクタルカイン抗体の平均Cmaxが21〜25μg/mLである;
−ヒトに対して10mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均Cmaxが2.4×102μg/mLの80%〜125%の数値範囲内に含まれる値である;
−ヒトに対して10mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均AUC(0−t)が7.0×104μg・h/mLの80%〜125%の数値範囲内に含まれる値である;および
−ヒトに対して10mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均AUC(0−336h)が3.8×104μg・h/mLの80%〜125%の数値範囲内に含まれる値である。
本発明の医薬組成物は、クローン病に治療上有効な改善をもたらすような投与量でヒト被験体に投与される。したがって、本発明の医薬組成物は、抗FKN抗体の血中濃度または平均トラフ濃度が、20μg/mL以上、30μg/mL以上、40μg/mL以上、50μg/mL以上、60μg/mL以上、70μg/mL以上、または80μg/mL以上となるように投与される。好ましくは、本発明の医薬品組成物は、抗FKN抗体の平均トラフ濃度が、70μg/mL以上、または80μg/mL以上となるように複数回投与される。
一態様において、本発明は、クローン病を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、
前記フラクタルカイン抗体は:
その重鎖可変領域が、配列番号13(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS)に示すアミノ酸配列を含む;
その軽鎖可変領域が、配列番号14(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK)に示すアミノ酸配列を含む;
ヒトIgG2アイソタイプの定常領域を含む;および
前記ヒトIgG2アイソタイプの定常領域のFc領域がV234AおよびG237Aの変異を含む、抗体であり、
前記医薬組成物は、ヒトに対して1回あたり少なくとも10mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物である。
前記フラクタルカイン抗体は:
その重鎖可変領域が、配列番号13(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS)に示すアミノ酸配列を含む;
その軽鎖可変領域が、配列番号14(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK)に示すアミノ酸配列を含む;
ヒトIgG2アイソタイプの定常領域を含む;および
前記ヒトIgG2アイソタイプの定常領域のFc領域がV234AおよびG237Aの変異を含む、抗体であり、
前記医薬組成物は、ヒトに対して1回あたり10〜15mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物である。
前記フラクタルカイン抗体は:
その重鎖可変領域が、配列番号13(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS)に示すアミノ酸配列を含む;
その軽鎖可変領域が、配列番号14(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK)に示すアミノ酸配列を含む;
ヒトIgG2アイソタイプの定常領域を含む;および
前記ヒトIgG2アイソタイプの定常領域のFc領域がV234AおよびG237Aの変異を含む、抗体であり、
前記医薬組成物は、ヒトに対して1回あたり10mg/kgヒト体重または15mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物である。
前記フラクタルカイン抗体は:
配列番号11に示すアミノ酸配列(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK)からなる重鎖;
配列番号12に示すアミノ酸配列(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC)からなる軽鎖
からなる抗体であり、
前記医薬組成物は、ヒトに対して1回あたり少なくとも10mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物である。
前記フラクタルカイン抗体は:
配列番号11に示すアミノ酸配列(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK)からなる重鎖;
配列番号12に示すアミノ酸配列(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC)からなる軽鎖
からなる抗体であり、
前記医薬組成物は、ヒトに対して1回あたり10〜15mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物である。
前記フラクタルカイン抗体は:
配列番号11に示すアミノ酸配列(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK)からなる重鎖;
配列番号12に示すアミノ酸配列(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC)からなる軽鎖
からなる抗体であり、
前記医薬組成物は、ヒトに対して1回あたり10mg/kgヒト体重または15mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物である。
平均Cmaxが2.4×102μg/mLの80%〜125%の数値範囲内に含まれる値である;
平均AUC(0−t)が7.0×104μg・h/mLの80%〜125%の数値範囲内に含まれる値である;および、
平均AUC(0−336h)が3.8×104μg・h/mLの80%〜125%の数値範囲内に含まれる値である。
前記医薬組成物は、治療有効量の抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は:
その重鎖可変領域が、配列番号13(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS)に示すアミノ酸配列を含む;
その軽鎖可変領域が、配列番号14(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK)に示すアミノ酸配列を含む;
ヒトIgG2アイソタイプの定常領域を含む;および
前記ヒトIgG2アイソタイプの定常領域のFc領域がV234AおよびG237Aの変異を含む、抗体であって、
前記治療有効量は、前記抗フラクタルカイン抗体を含む医薬組成物により単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体1mg/kgヒト体重あたりの前記抗フラクタルカイン抗体の平均Cmaxが21〜25μg/mLである、
医薬組成物である。
前記医薬組成物は、治療有効量の抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は:
その重鎖可変領域が、配列番号13(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS)に示すアミノ酸配列を含む;
その軽鎖可変領域が、配列番号14(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK)に示すアミノ酸配列を含む;
ヒトIgG2アイソタイプの定常領域を含む;および
前記ヒトIgG2アイソタイプの定常領域のFc領域がV234AおよびG237Aの変異を含む、抗体であって、
前記治療有効量は、前記抗フラクタルカイン抗体を含む医薬組成物により単回静脈内投与されたときに、以下の薬物動態学的パラメータ:
平均Cmaxが2.4×102μg/mLの80%〜125%の数値範囲内に含まれる値である;
平均AUC(0−t)が7.0×104μg・h/mLの80%〜125%の数値範囲内に含まれる値である;および、
平均AUC(0−336h)が3.8×104μg・h/mLの80%〜125%の数値範囲内に含まれる値である、
のいずれか1つ、または2つ、または3つをもたらす投与量である、
医薬組成物である。
ヒトに対して1回あたり10〜15mg/kgヒト体重の抗フラクタルカイン抗体が、1週間に1回から2週間に1回までの投与間隔で静脈内投与されるように用いられることを特徴とし、
前記抗フラクタルカイン抗体は:
その重鎖可変領域が、配列番号13(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS)に示すアミノ酸配列を含む;
その軽鎖可変領域が、配列番号14(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK)に示すアミノ酸配列を含む;
ヒトIgG2アイソタイプの定常領域を含む;および
前記ヒトIgG2アイソタイプの定常領域のFc領域がV234AおよびG237Aの変異を含む、抗体である、
クローン病治療薬である。
ヒトに対して1回あたり10mg/kgヒト体重または15mg/kgヒト体重の抗フラクタルカイン抗体が、1週間に1回から2週間に1回までの投与間隔で静脈内投与されるように用いられることを特徴とし、
前記抗フラクタルカイン抗体は:
その重鎖可変領域が、配列番号13(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS)に示すアミノ酸配列を含む;
その軽鎖可変領域が、配列番号14(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK)に示すアミノ酸配列を含む;
ヒトIgG2アイソタイプの定常領域を含む;および
前記ヒトIgG2アイソタイプの定常領域のFc領域がV234AおよびG237Aの変異を含む、抗体である、
医薬組成物である。
ヒトに対して1回あたり10〜15mg/kgヒト体重の抗フラクタルカイン抗体が、1週間に1回から2週間に1回までの投与間隔で静脈内投与されるように用いられることを特徴とし、
前記抗フラクタルカイン抗体は:
配列番号11に示すアミノ酸配列(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK)からなる重鎖;
配列番号12に示すアミノ酸配列(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC)からなる軽鎖
からなる抗体である、
クローン病治療薬である。
ヒトに対して1回あたり10mg/kgヒト体重または15mg/kgヒト体重の抗フラクタルカイン抗体が、1週間に1回から2週間に1回までの投与間隔で静脈内投与されるように用いられることを特徴とし、
前記抗フラクタルカイン抗体は:
配列番号11に示すアミノ酸配列(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK)からなる重鎖;
配列番号12に示すアミノ酸配列(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC)からなる軽鎖
からなる抗体である、
クローン病治療薬である。
AUC:area under the serum concentration-time curve
AUC(0-inf):area under the serum concentration-time curve from zero time extrap-olated to infinite time
AUC(0-t):area under the concentration-time curve from zero time to time of last quantifiable concentration
AUC(0-336h):area under the concentration-time curve from zero (predose) to fixed time-point 336 h (2 weeks) after the end of infusion
CDAI:Crohn’s disease activity index
CL:total clearance
CRP:C-reactive protein
Cmax:maximum serum concentration
ELISA:enzyme-linked immunosorbent assay
FKN:fractalkine
IgG:immunoglobulin G
NONMEN:nonlinear mixed effect model
SAS:statistical analysis system
t1/2:serum elimination half-life
tmax:time to reach peak serum concentration
Vd:volume of distribution
以下のヒトへの投与試験では、ヒト化抗ヒトフラクタルカイン抗体H3−2L4を用いた。ヒト化を含む、H3−2L4の作製は、WO2011/052799に記載されたように行った。実施例2以降に使用したH3−2L4は、下記1−1.および1−2.に記載の方法で調製した。
ヒト化抗ヒトフラクタルカイン抗体(H3−2L4)の発現ベクターの作製は以下のように行った。
まず、ヒト化抗ヒトフラクタルカイン抗体(H3−2L4)の重鎖可変領域(H3−2)のアミノ酸配列(配列番号1)のN末端にシグナル配列(配列番号3)を付加し、2ヶ所の変異(V234AおよびG237A)を挿入したヒトIgG2の定常領域のアミノ酸配列(配列番号4)をC末端に付加した(配列番号5)。次に、ヒト化抗ヒトフラクタルカイン抗体(H3−2L4)の軽鎖可変領域(L4)のアミノ酸配列(配列番号2)のN末端にシグナル配列(配列番号6)を付加し、C末端に、ヒトIgκの定常領域のアミノ酸配列(配列番号7)を付加した(配列番号8)。これらのアミノ酸配列(配列番号5、8)をCHO細胞で発現させるために最適な遺伝子配列に変換し、遺伝子配列の5’末端に制限酵素HindIIIの認識配列とコザック配列を、3’末端に停止コドンと制限酵素EcoRIの認識配列をそれぞれ付加した配列を全合成した(配列番号9、10)。
なお、配列番号1〜10で特定される配列は、それぞれ以下のとおりであった。
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK
MEWSWVFLFFLSVTTGVHS
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
MEWSWVFLFFLSVTTGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
MSVPTQVLGLLLLWLTDARC
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
MSVPTQVLGLLLLWLTDARCDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
AAGCTTGCCGCCACCATGGAATGGTCCTGGGTGTTCCTGTTCTTCCTGTCCGTGACCACCGGCGTGCACTCCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCAACTACTACATCCACTGGGTGAAACAGGCCCCAGGACAGGGCCTGGAATGGATCGGCTGGATCTACCCCGGCGACGGCTCCCCCAAGTTCAACGAGCGGTTCAAGGGCCGGACCACCCTGACCGCCGACAAGTCCACCAACACCGCCTACATGCTGCTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGATACCGCCGTGTACTTCTGCGCCACCGGCCCTACCGACGGCGACTACTTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCCTCCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCTGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAAGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCTGGAGTGCATACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCATCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTGGTGACAGTGCCCTCCTCCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGACCGTGGAACGGAAGTGCTGCGTGGAATGCCCCCCCTGTCCTGCCCCTCCTGCCGCCGCTCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTTCCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCAGCAAGACCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAGGTGTACACACTGCCCCCCAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGACAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAGTGATGAATTC
AAGCTTGCCGCCACCATGTCCGTGCCCACCCAGGTGCTGGGCCTGCTGCTGCTGTGGCTGACCGACGCCAGATGCGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCCGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCGGCAACATCCACAACTTTCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAACGAAAAGACCCTGGCCGACGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTACACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTTTTGCCAGCAGTTCTGGTCCACCCCCTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGGACCGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCTGATGAATTC
作製した発現ベクターを、CD−CHO/6mM L−グルタミンの培地に馴化させたCHOK1SV細胞(Lonza社)にエレクトロポレーション法にて導入した。遺伝子導入後、CD−CHO/50uM MSXの培地にて、37℃/10%CO2環境下でセレクションを行い、目的の抗体を発現する細胞を取得した。その後、細胞のクローニングを実施し、セルバンクを作製した。作製したセルバンクを蘇生・培養し、培養上清をクロマトグラフィーにて精製し、目的の抗体H3−2L4を取得した。
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK
NYYIH
WIYPGDGSPKFNERFKG
GPTDGDYFDY
RASGNIHNFLA
NEKTLAD
QQFWSTPYT
健康な成人男性を対象に、H3−2L4を単回静脈内投与した際の安全性および忍容性、ならびに薬物動態を評価するための、臨床第1相試験を行った。
本治験は、日本人健康成人男性を対象とし、H3−2L4を単回静脈内投与した際の安全性および忍容性を評価することを主要な目的とした単施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回投与用量漸増試験であった。本治験では64例の被験者を、8つのコホート(0.0006、0.006、0.04、0.2、1、3、6、10mg/kg群)に分け、各コホート8例の被験者のうち6例にH3−2L4を、2例にプラセボを単回静脈内投与した。
各被験者の体重に応じて、H3−2L4またはプラセボを生理食塩液で希釈して下記表2に示す投与液量を調製した。投与の際は、シリンジポンプ又は輸液ポンプを使用して、インラインフィルター(孔径:0.2μm)を用いて約30分間(生食フラッシュ含む)で点滴静注した。
血清中H3−2L4濃度は、バリデートされた測定法を用いて測定した。具体的には、マイクロプレートに固相化されたヒトフラクタルカインに血清中H3−2L4を結合させ、ルテニウム標識された抗H3−2L4ウサギポリクローナル抗体を反応させた後、Sector Imager 6000(Meso Scale Discovery社)にて電気化学発光量を測定することにより定量した。なお、血清中H3−2L4濃度測定のための採血は、下記表3に示す採血時期に行った。
薬物動態の解析は、血清中H3−2L4濃度データに基づき、1つ以上の薬物動態パラメータを算出することが可能なデータを有する被験者の集団(以下、薬物動態解析対象集団と称する)を用いて実施した。本治験では、プラセボを投与した16例と0.0006mg/kg、0.006mg/kgのH3−2L4を投与した各6例については、被験者の血清中H3−2L4濃度が定量下限値(0.100μg/mL)未満であっため、これらの被験者を除く36例を薬物動態解析対象集団とした。投与量別に規定時間ごとに血清中H3−2L4濃度の要約統計量を算出した。血清中H3−2L4濃度推移図を作成し、血清中H3−2L4濃度を用い、ノンコンパートメント解析により、Cmax、tmax、AUC(0−t)、AUC(0−inf)、t1/2、CLおよびVdを含む薬物動態パラメータを算出した。また、得られたCmax、AUC(0−t)、AUC(0−inf)を用いて、用量比例性を検討した。なお、解析は、SAS、WinNonlin、Pharsight Knowledgebase Server、Microsoft Excel、およびS−PLUSを用いて実施した。
クローン病患者を対象に、H3−2L4を反復静脈内投与した際の安全性および忍容性、薬物動態、クローン病に対する有効性を評価するための、臨床第1/2相試験を行った。
本治験は、日本人クローン病患者を対象とし、H3−2L4を、反復静脈内投与した際の安全性および忍容性を評価することを主要な目的とした多施設共同、非盲検、非対照、反復投与用量漸増(multiple ascending dose、MAD)試験であり、無作為化は行わなかった。本治験では、28例の被験者を4つのコホート1〜4(2、5、10、15mg/kg 群)にそれぞれ6例、8例、7例、7例の被験者に分けて、H3−2L4を反復静脈内投与した。
本治験はスクリーニング期、観察期、投与期、継続投与期および追跡調査期から構成された。
(1)20歳以上65歳未満であること;
(2)厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班のクローン病診断基準(平成24年)に準じて,クローン病と診断されている患者。;
(3)観察期の重症度が軽症から中等症(CDAI)が150以上450未満、同クローン病診断基準)の患者。
(4)過去にアミノサリチル酸製剤(5−ASA)、サラゾスルファピリジン、副腎皮質ステロイド、免疫調節剤、インフリキシマブ(バイオ後続品を含む、以下同様)又はアダリムマブが投与され、効果が認められなかった患者、効果が認められた後に効果が減弱・消失した患者、又は副作用により投与を継続できなかった患者(ただし、インフリキシマブ、アダリムマブを除く)。
被験者の体重に応じてH3−2L4を生理食塩液で希釈して、各用量のH3−2L4の投与液量(約100mL)を調製した。各用量(2、5、10および15mg/kg)と投与方法については表6に示したとおりである。体重換算の用量(総量)の算出に用いる体重は観察期、12週時、24週時及び36週時に測定した体重とし、その間は体重の増減が認められても換算用量(総量)の変更は行わないものとした。投与の際は、輸液ポンプを使用して、インラインフィルター(孔径:0.2μm)を用いて約30分間(生食フラッシュ含む)で点滴静注した。なお、治験薬は食事時間と関係なく投与することができることとした。
バリデートされた測定法を用い、血清中H3−2L4濃度、血清中総FKN濃度を測定した。血清中H3−2L4濃度は、実施例2の2−4に記載の方法により測定した。血清中総FKN濃度は、WO2011/052799に記載された2種類の抗ヒトフラクタルカインモノクローナル抗体1F3および3A5−2で挟むサンドイッチELISA法により測定した。具体的には、血清中の総FKNをプレートに固相化した1F3で補足し、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)で標識した3A5−2でサンドイッチし、さらにHRPの基質である3,3’,5,5’−tetramethylbenzidine(TMB)を反応させてその発色値をオートリーダー(Microplate reader Envision、パーキンエルマージャパン)で測定することにより、血清中総FKN濃度を定量した。
治験薬投与から12週時まで、コホート1および2については表7、コホート3および4については表8の実施スケジュールに示すX印の時期に、投与前および投与終了時(0h)の10分以内に血清中H3−2L4濃度および血清中総FKN濃度測定のための採血を行った。継続投与期に移行した被験者は、さらに4週ごとに52週まで採血を実施した。また、投与期または継続投与期間中に治験を中止した被験者は、中止時に採血を実施した。
実施例2の日本人の健康成人を対象としたH3−2L4の単回投与試験における血清中H3−2L4濃度および血清中総FKN濃度をtwo−target quasi−steady−state(QSS) model (J Pharmacokinet Pharmacodyn 2012;39:217−26)に適用して、結合親和性パラメータ(Km ss)を推定した。クローン病患者にH3−2L4を反復投与した時の膜結合型FKN(mFKN)に対する結合占有率は、血清中H3−2L4濃度と当該Km ssを用いてシミュレーションした。また、血中の遊離型FKN(cFKN)濃度は、血清中H3−2L4濃度、血清中総FKN濃度およびcFKNに対するQSS定数(Kc ss)を用いてシミュレーションした。なお、健康成人とクローン病患者ではQSS定数は変わらないと仮定した。
有効性の解析は、治験薬が投与され、評価可能な治験薬投与後の有効性データが1点以上ある被験者の集団(最大の解析対象集団(FAS:Full Analysis Set)を用いて実施した。
実施スケジュール(表7および表8)に示すX印の時期に被験者日誌及び該当する検査結果等からCDAIを算出した。また、継続投与期に移行した被験者はさらに4週ごとに52週時まで同様にCDAIを算出した。CDAIの算出に際しては、ヘマトクリット値および体重は評価当日の値を、身長については実施スケジュールに従い測定した直近の値を使用した。
CDAIは、観察期より70以上減少した場合を改善と定義し、CDAIが150未満の場合は寛解と定義した。
本治験開始時のコホート1〜4における被験者は、それぞれ6例、8例、7例、7例であったが、1回目の投与後12週時までに、コホート1〜4でそれぞれ被験者3例、2例、2例、2例の治験を中止した。なお、コホート1〜4の被験者は、コホート2の1例を除き抗TNF抗体の使用歴があった。1剤使用の被験者が、それぞれ2例、5例、3例、2例で、2剤使用の被験者が、それぞれ4例、2例、4例、5例で、いずれも抗TNF抗体の使用による効果は不十分であった。
実施スケジュール(表7および表8)に示すX印の時期にCRPを測定した。
12週にわたるコホート3の被験者7例におけるCRPの推移を図6に示す。12週時の評価で、CDAIで寛解となった被験者3例(被験者1、3、6)については、CRPも低い値を示していることが認められた。
Claims (11)
- クローン病を治療するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は:
その重鎖可変領域が、配列番号13(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS)に示すアミノ酸配列を含む;
その軽鎖可変領域が、配列番号14(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK)に示すアミノ酸配列を含む;
ヒトIgG2アイソタイプの定常領域を含む;および
前記ヒトIgG2アイソタイプの定常領域のFc領域がV234AおよびG237Aの変異を含む、抗体であり、
前記医薬組成物は、ヒトに対して1回あたり少なくとも10mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、
前記医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、ヒトに対して1回あたり10〜15mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、
前記医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、ヒトに対して1回あたり10mg/kgヒト体重または15mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、
前記医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、
ヒトに対して単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体1mg/kgヒト体重あたりの前記抗フラクタルカイン抗体の平均Cmaxが21〜25μg/mLである、
前記医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、
ヒトに対して10mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均Cmaxが2.4×102μg/mLの80%〜125%の数値範囲内に含まれる値である、
前記医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、
ヒトに対して10mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均AUC(0−t)が7.0×104μg・h/mLの80%〜125%の数値範囲内に含まれる値である、
前記医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、
ヒトに対して10mg/kgヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均AUC(0−336h)が3.8×104μg・h/mLの80%〜125%の数値範囲内に含まれる値である、
前記医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、
1週間に1回から2週間に1回までの投与間隔で複数回静脈内投与される、
前記医薬組成物。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、
前記抗フラクタルカイン抗体の平均トラフ濃度が80μg/mL以上となるように静脈内投与される、
前記医薬組成物。 - クローン病を治療するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、治療有効量の抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は:
その重鎖可変領域が、配列番号13(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS)に示すアミノ酸配列を含む;
その軽鎖可変領域が、配列番号14(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK)に示すアミノ酸配列を含む;
ヒトIgG2アイソタイプの定常領域を含む;および
前記ヒトIgG2アイソタイプの定常領域のFc領域がV234AおよびG237Aの変異を含む、抗体であって、
前記治療有効量は、前記抗フラクタルカイン抗体を含む医薬組成物により単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体1mg/kgヒト体重あたりの前記抗フラクタルカイン抗体の平均Cmaxが21〜25μg/mLである、
前記医薬組成物。 - 抗フラクタルカイン抗体を含有するクローン病治療薬であって、
ヒトに対して1回あたり10〜15mg/kgヒト体重の抗フラクタルカイン抗体が、1週間に1回から2週間に1回までの投与間隔で静脈内投与されるように用いられることを特徴とし、
前記抗フラクタルカイン抗体は:
その重鎖可変領域が、配列番号13(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS)に示すアミノ酸配列を含む;
その軽鎖可変領域が、配列番号14(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK)に示すアミノ酸配列を含む;
ヒトIgG2アイソタイプの定常領域を含む;および
前記ヒトIgG2アイソタイプの定常領域Fc領域がV234AおよびG237Aの変異を含む、抗体である、
前記クローン病治療薬。
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Cited By (2)
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WO2022092183A1 (ja) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 医薬組成物 |
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