JP2018029579A - ヒトパピローマウイルスのワクチンおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】改良型抗HPV免疫原をコードするヌクレオチド配列と90%の相同性を有するDNA配列の断片、およびこれらの組合せからなる群から選択されるHPV抗原をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子および該核酸分子を含む弱毒化生ワクチン、または該HPV抗原の部分配列と少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質。核酸分子を含む弱毒化生ワクチンが、組み換えワクチンであり、好ましくはワクシニアワクチンである、組み換えワクチン。
【選択図】なし
Description
本発明を、さらに以下の実施例で定義する。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すが、例示のみの目的で与えられることを理解されたい。上記の説明およびこれらの実施例から、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明の本質的特徴を確認することができ、様々な使用および条件に適合させるために、本発明の様々な変化および変更を行うことができる。したがって、本明細書に示し、記載したものに加えて、前述の記載から本発明の様々な変更が当業者には明らかであろう。このような変更は、添付の特許請求の範囲内であることも意図される。
HPV6およびHPV11のE6/E7のワクチン設計ならびに発現
HPV6およびHPV11のE6/E7コンセンサスに基づく融合免疫原の構築
HPV6型またはHPV11型のE6/E7遺伝子配列をGeneBankから収集し、コンセンサスE6およびE7のヌクレオチド配列を、多重アライメントを行った後に取得した。HPV6のE6またはE7タンパク質のコンセンサス配列を、それぞれ98個または20個の配列から作製し、HPV11のE6またはE7タンパク質のコンセンサス配列を、それぞれ76個または13個の配列から作製した。系統発生的研究に適用される多重アライメント手順には、Clustal X(2.0版)の適用が含まれていた。図1Aおよび図1Bに示す通り、HPV株間であって、それらのE6およびE7タンパク質の同じ型に属するHPV株間で配列分散が約0〜2%存在した。しかし、遺伝距離は、HPV6とHPV11の間でE6タンパク質では19.3%まで、E7タンパク質では16.3%まで上げることができた。系統発生分析のこれらの結果に基づいて、2つの型特異的なE6/E7コンセンサスDNAワクチンを開発した。
マウスおよび処置群の免疫化
6〜8週齢の雌のC57BL/6マウスをこの実験に用いた。マウスを、ジャクソン研究所(メイン州バーハーバー)から入手した。これらのマウスを、米国国立衛生研究所およびペンシルベニア大学の施設内動物管理使用委員会(IACUC))の方針に従って、ペンシルベニア大学の動物資源研究所に収容し、維持した。これらの実験で用いたマウスを、免疫化のために4群に分けた。マウスをp6E6E7、p11E6E7、または両方のコンストラクトで免疫化し、pVAX群を陰性対照とした。
各マウスに、14日の間隔を空けて各DNAプラスミド20μgを3回投与した。p6E6E7とp11E6E7との両方を接種される群のマウスは、ワクチン接種あたり両方のプラスミド20μg、合計40μgのDNAを接種された。これらのDNAコンストラクトを、右大腿四頭筋への筋肉注射により投与し、その後、短形波をCELLECTRA(商標)エレクトロポレーター(Inovio Pharmaceuticals社、ペンシルベニア州ブルーベル)により生成させた。このエレクトロポレーターを、52ms/パルス、0.2アンペアで、1秒遅れの間隔で2つの電気パルスを送るように構成した。電気穿孔手順は、以前に記載された通りに行った(12、13)。
治療群と対照群との両方のマウスを、3回目の免疫化の1週間後に屠殺した。脾臓を各マウスから採取し、10%FBSおよび抗生物質を含むRPMI−1640培地(R10)に移した。ストマッカー(Seward Laboratory Systems社、ニューヨーク州ボヘミア)を用いて、脾臓を粉砕し、その後、セルストレーナーを通して移し、ACK溶解緩衝液に懸濁させた。赤血球を除去した後、脾細胞を単離し、R10培地に懸濁した。高タンパクIP96−ウェルマルチスクリーン(Multiscreen)(商標)プレート(ミリポア社、マサチューセッツ州ベッドフォード)を、モノクローナルマウスIFN−γ捕捉抗体(R&Dシステムズ社、ミネソタ州ミネアポリス)で予めコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。1×XPBSで3回洗浄した後、これらのプレートを1×PBS中1%BSAおよび5%スクロースで、周囲温度で2時間ブロッキングした。R10培地中の単離した脾細胞を計数し、ウェル当たり2×105細胞で3連のウェルに添加した。HPV6およびHPV11のコンセンサスE6/E7配列に及ぶ2組のペプチドを、DMSO(USA GenScript社、ニュージャージー州ピスカタウェイ)で再構成した。これらのペプチドは15個のアミノ酸配列を含み、そのうちの8残基が各シーケンシャルペプチドと重複していた。HPV6および11のペプチドを、それぞれDMSO中2μg/mlの濃度で2つのプール(一方のプールはE6、別のプールはE7)に分けた。陽性対照および陰性対照用のウェルに、それぞれ、ペプチドの代わりにコンカナバリンA(Sigma−Aldrich社、ミズーリ州セントルイス)およびR10培地を入れた。その後、プレートを、5%のCO2雰囲気のインキュベーターに入れた。37℃で24時間インキュベーションした後、これらのウェルを1×PBSで洗浄した。ビオチン化抗マウスIFN−γ検出抗体(R&Dシステムズ社、ミネソタ州ミネアポリス)を各ウェルに添加し、次いで、4℃で一晩インキュベートした。その後、これらのプレートを洗浄し、ストレプトアビジン−APおよびBCIP/NBTプラス(R&Dシステムズ社、ミネソタ州ミネアポリス)を用いて、R&Dシステムズが提供する発色プロトコールにより処理した。これらのウェルを一晩空気乾燥し、ウェル内部のスポットを、ELISpotプレートリーダーシステムによりImmunoSpot(登録商標)3およびImmunoSpot(登録商標)4のソフトウェアを用いてスキャンし、計数した(Cellular Technology Ltd.、オハイオ州シェーカーハイツ)。報告されたスポット形成細胞数を変換し、演算を使用して、1×106個の脾細胞あたりのスポット形成単位を示した。
E6/E7コンセンサス抗原内の免疫優性ペプチドを決定するために、エピトープマッピング試験を行い、ペプチドプール内の優性エピトープを決定した(図4Aおよび図4B)。これらの試験は、前述のIFN−γ ELISpotアッセイと同様に行った。プールの代わりに、個々のペプチドを用いて、脾細胞を刺激した。
IFN−γ ELISpotアッセイによって示される高い免疫反応を考慮して、p6E6E7およびp11E6E7により誘導される細胞性反応のより包括的な概要を提供するために、細胞内サイトカイン染色アッセイを行った。免疫化したマウス群および未処理のマウス群の脾細胞を単離し、5%CO2環境中、37℃で4時間、HPV6およびHPV11のE6ならびにHPV6およびHPV11のE7領域にまたがるペプチドで刺激した。このアッセイにおいて陽性対照および陰性対照を、それぞれ、ホルボール12−ミリステート13−アセテート(PMA)およびR10細胞培地中に細胞を入れることによって用いた。インキュベーション後、これらの細胞を最初にViViD染料(Invitrogen社、カリフォルニア州カールズバッド)で染色し、生細胞および死細胞を区別し、次いで、全細胞を、APC−Cy7ハムスター抗マウスCD3e、PerCP−Cy5.5ラット抗マウスCD4、およびAPCラット抗マウスCD8a(BD Biosciences社、カリフォルニア州サンディエゴ)、の表面マーカー抗体で染色した。その後、これらの細胞を、Cytofix/Cytopermキット(BD Biosciences社、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて固定した。製造業者のプロトコールに従って固定した後、これらの細胞を、Alexa Fluor700ラット抗マウスIFN−γ、PE−Cy7ラット抗マウスTNFクローン、およびPEラット抗マウスIL−2(BD Biosciences社、カリフォルニア州サンディエゴ)の細胞マーカー抗体で染色した。染色後、これらの細胞を、2%パラホルムアルデヒドを含むPBS溶液で固定した。調製した細胞を、BD FACSDivaソフトウェア(BD Biosciences社、カリフォルニア州サンノゼ)が搭載されたLSRIIフローサイトメーターを用いて得た。取得したデータを、FlowJoソフトウェア(Tree Star、オレゴン州アッシュランド)の最新バージョンを使用して分析した。CD4+およびCD8+のイベントを、FSC−A対FSC−Hからのシングレット、FSC−A対SSC−Aからの全脾細胞、ViViD染料(Pacific Blue社)対SSC−Aからの生細胞、CD3(APC−Cy7)対SSC−AからのCD3+細胞、CD4(PerCP−Cy5.5:陽性−CD4+、陰性−CD8+)対SSC−AからのCD4+またはCD8+というゲートの順番を用いて単離した。最後の2つの集団を、Alexa Fluor700、PE−Cy7、およびPEに対してゲーティングし、それぞれIL−2、IFN−γおよびTNF−αの産生の変化を観察した。
スチューデントt検定を行い、この研究で生じた全ての定量的データの統計的有意性を解析した。特に明示しない限り、p値を計算し、様々な信頼レベルで統計的有意性を決定した。
Claims (26)
- 配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7の配列と90%の相同性を有する配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7の配列の断片、およびこれらの組合せからなる群から選択されるHPV抗原をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
- 配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7の配列、またはこれらの組合せを含む、請求項1に記載の核酸分子。
- 配列番号1、配列番号3、配列番号5、または配列番号7の配列と少なくとも95%の相同性を有する断片を含む、請求項1に記載の核酸分子。
- 配列番号1、配列番号3、配列番号5、または配列番号7の配列と少なくとも98%の相同性を有する断片を含む、請求項1に記載の核酸分子。
- 配列番号1、配列番号3、配列番号5、及び配列番号7の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列と少なくとも99%の相同性を有する断片を含む、請求項1に記載の核酸分子。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、または配列番号8の配列をコードするヌクレオチド配列;配列番号2、配列番号4、配列番号6、または配列番号8の配列と少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸断片をコードするヌクレオチド配列;配列番号2、配列番号4、配列番号6、または配列番号8の配列をコードするヌクレオチド配列の断片;および配列番号2、配列番号4、配列番号6、または配列番号8の配列と少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸断片をコードするヌクレオチド配列の断片からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、または配列番号8の配列をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項6に記載の核酸分子。
- 前記分子がプラスミドである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の核酸分子。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の核酸分子を含む、医薬組成物。
- HPVに対する免疫反応を個体において誘導する方法であって、請求項1〜8のいずれか1項に記載の核酸分子を含む組成物を、前記個体に投与することを含む、方法。
- 電気穿孔法により前記個体に前記核酸分子を導入することをさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の核酸分子を含む、組み換えワクチン。
- 前記組み換えワクチンが組み換えワクシニアワクチンである、請求項12に記載の組み換えワクチン。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の核酸分子を含む、弱毒化生ワクチン。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、または配列番号8の配列;および配列番号2、配列番号4、配列番号6、または配列番号8の配列と少なくとも90%の相同性を有する配列の断片からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、タンパク質。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、または配列番号8の配列を含む、請求項15に記載のタンパク質。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、または配列番号8の配列と少なくとも95%の相同性を有する断片を含む、請求項15に記載のタンパク質。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、または配列番号8の配列と少なくとも98%の相同性を有する断片を含む、請求項15に記載のタンパク質。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、または配列番号8の配列と少なくとも99%の相同性を有する断片を含む、請求項15に記載のタンパク質。
- HPVに対する免疫反応を個体において誘導する方法であって、請求項12〜13のいずれか1項に記載の組み換えワクチンを前記個体に投与することを含む、方法。
- HPVに対する免疫反応を個体において誘導する方法であって、請求項14に記載の弱毒化生ワクチンを前記個体に投与することを含む、方法。
- HPV感染を有する前記個体を診断することをさらに含む、請求項10〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 配列番号1および配列番号3のHPV抗原をコードするヌクレオチド配列、または90%の相同性を有するそれらの断片を含む、医薬組成物。
- HPVサブタイプ6またはHPVサブタイプ11に対する免疫反応を個体において誘導する方法であって、請求項23に記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
- 配列番号5および配列番号7のHPV抗原をコードするヌクレオチド配列、または90%の相同性を有するそれらの断片を含む、医薬組成物。
- HPVサブタイプ33またはHPVサブタイプ58に対する免疫反応を個体において誘導する方法であって、請求項25に記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
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