JP2018024666A - Protein and antibody - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ガンの治療方法及びそのための装置、特に患部に電磁波を照射することにより治療を行なうガン治療方法並びにそのために用いる磁性粒子及び装置に関する。 The present invention relates to a cancer treatment method and an apparatus therefor, and more particularly to a cancer treatment method in which treatment is performed by irradiating an affected area with electromagnetic waves, and a magnetic particle and apparatus used therefor.
従来、ガンにエネルギー線を照射する治療方法は線形加速器を用いて実施されてきた。この放射線照射治療を実施する際問題となる点は、治療対象である異常組織での吸収線量と正常組織へ及ぼす悪影響である。異常組織を確実に治療するためには、致死線量を前記異常組織へ確実に投入する必要がある。しかし、単純に照射を行なった場合には周辺の正常組織に副作用を与えてしまう。このため、回転照射や多門照射、または患部形状に合わせてコリメータ形状を調整して多門照射を行なう原体照射（コンフォマール照射）などにより、正常組織の放射線障害を軽減する工夫が行なわれている。 Conventionally, a treatment method for irradiating an energy beam to a cancer has been performed using a linear accelerator. The problems that arise when performing this radiation treatment are the absorbed dose in the abnormal tissue to be treated and the adverse effect on the normal tissue. In order to reliably treat an abnormal tissue, it is necessary to reliably inject a lethal dose into the abnormal tissue. However, when irradiation is simply performed, side effects are given to surrounding normal tissues. Therefore, ingenuity to reduce radiation damage in normal tissues has been devised, such as rotational irradiation, multi-port irradiation, or conformal irradiation (conformal irradiation) that adjusts the collimator shape according to the shape of the affected area. .
しかし、上述したようないずれの工夫を行なっても、患部の診断や位置決定に用いられるＸ線ＣＴ装置やＭＲＩ装置などの診断装置と治療照射装置との間の基準座標のずれや線源の大きさに基づく照射半影の問題などから放射線治療装置の照射野位置決め精度が確保できず、十分な治療効果を上げるに至っていない。これに対するひとつの解決策は、治療部位を包囲するように位置決め用のフレームを機械的に固定し、このフレームを基準とするとともに、一つの線源を多数の小線量源に分割することにより、照射半影を極小化するものである。このような手法の典型例としてガンマナイフが知られている。 However, even if any of the above-described devices are used, the deviation of the reference coordinates between the diagnostic apparatus such as the X-ray CT apparatus and the MRI apparatus used for the diagnosis and position determination of the affected area and the treatment irradiation apparatus and the source The irradiation field positioning accuracy of the radiotherapy apparatus cannot be ensured due to the problem of the irradiation penumbra based on the size, and a sufficient therapeutic effect has not been achieved. One solution to this is to mechanically fix the positioning frame so as to surround the treatment site, and based on this frame, one source is divided into a number of small dose sources, This minimizes the irradiation penumbra. A gamma knife is known as a typical example of such a method.
しかし、ガンマナイフは胸部や腹部など前記フレームの装着が不可能な部位には適用できず、仮に正確な基準座標設定ができたとしても患者の呼吸に伴う患部位置の変化には対応できない。このような呼吸による患部位置の変化を補正するために、種々の呼吸同期装置が開発、評価されている。しかし、どの装置も患者の呼吸による外見的な体型の変化を基に患部の位置を推定する方式を採用しており、患者の個人差や呼吸運動の一様性の点で位置決め補正精度に問題がある。 However, the gamma knife cannot be applied to parts such as the chest and abdomen where the frame cannot be mounted, and even if an accurate reference coordinate can be set, it cannot cope with a change in the position of the affected part accompanying the patient's breathing. In order to correct such a change in the position of the affected part due to respiration, various respiratory synchronization devices have been developed and evaluated. However, each device adopts a method that estimates the position of the affected area based on changes in the physical shape of the patient due to patient breathing, and there is a problem with positioning correction accuracy in terms of individual differences of patients and uniformity of respiratory motion. There is.
そこで、患部の近傍に、ガンマ線が当たると電子陽電子対を放出する性質を持つ白金などの重金属からなる放射材を配置し、患者の外部からガンマ線を照射し、放射材に当て、放射材から電子陽電子対が放出させ、この電子陽電子対から電磁シャワーに発展させ、放射材の近傍の腫瘍を照射して患部を放射線治療する方法が提案されている（特許文献１：特開2004-049884）。特許文献１によれば、電子陽電子対及びそれが発展した電磁シャワーは、所定距離進むと強度が減少するので、腫瘍の周囲の正常組織への影響を抑えることができると記載されている。しかし、この方法では、放射材を、例えば、腫瘍の内部に予め埋め込むことが必要であり、侵襲性は必ずしも低くない。また、部位によっては放射材の埋め込みは困難である。 Therefore, a radiation material made of heavy metal such as platinum, which has the property of emitting electron-positron pairs when gamma rays hit, is placed near the affected area, irradiated with gamma rays from the outside of the patient, applied to the radiation material, and emitted from the radiation material. A method has been proposed in which a positron pair is emitted, the electron positron pair is developed into an electromagnetic shower, and a tumor in the vicinity of the radiation material is irradiated to radiate the affected area (Patent Document 1: Japanese Patent Laid-Open No. 2004-049884). According to Patent Document 1, it is described that the electron positron pair and the electromagnetic shower in which the electron positron pair is developed can suppress the influence on the normal tissue around the tumor because the intensity decreases as it travels a predetermined distance. However, in this method, it is necessary to embed the radiation material in advance inside the tumor, for example, and the invasiveness is not necessarily low. Moreover, it is difficult to embed the radiation material depending on the part.
一方、ガン組織は、正常組織に比べて、熱による損傷を受け易いという生物学的な特性を利用して、近年、腫瘍部分を局所的に加温するガンの温熱治療（ハイパーサーミア）が、注目されている。腫瘍部分を局所的に加温するにあたっては、温水、赤外線、超音波やマイクロ波などにより、体外から腫瘍部分を加温することが試みられている。しかし、これらの方法では、体表付近は効果的に加温できるものの、体内深部では、正常組織に損傷を与えることなく、効果的に加温することは困難である。磁力線は、細胞に損傷を与えることなく、体内深部まで到達させることができる。このことに着目して、強磁性微小球をカテーテルなどにより体内に入れ、強磁性微小球が埋入された部分を交流磁場中に置き、強磁性微小球のヒステリシス損による発熱を利用して、腫瘍部分を局所的に加温することが提案されている。 On the other hand, in recent years, hyperthermia for cancer, which locally heats the tumor, has attracted attention because of its biological characteristics that cancer tissue is more easily damaged by heat than normal tissue. Has been. In locally heating a tumor part, it has been attempted to heat the tumor part from outside the body by warm water, infrared rays, ultrasonic waves, microwaves, or the like. However, in these methods, although the vicinity of the body surface can be effectively heated, it is difficult to effectively heat the body deep part without damaging normal tissues. Magnetic field lines can reach the deep part of the body without damaging the cells. Paying attention to this, put the ferromagnetic microsphere into the body with a catheter etc., place the part where the ferromagnetic microsphere is embedded in an alternating magnetic field, and use the heat generated by the hysteresis loss of the ferromagnetic microsphere, It has been proposed to locally warm the tumor part.
そして、ハイパーサーミアに適した磁性組成物として、アモルファス合金及び親水性高分子を含有して成ることを特徴とする磁性組成物」が開示されている。このアモルファス合金としては、「Ｆｅ、Ｎｉ及びＣｏの１種又は２種以上の遷移金属と、Ｐ、Ｃ、Ｓｉ又はＢの１種又は２種以上の半金属と、Ｃｒ及び／又はＭｏとを含有する磁性組成物（例えば、特許文献２：特開平6-245993号公報）、比透磁率が１００〜２０００の鉄系酸化物微粒子を主成分とする感磁発熱体（例えば、特許文献３：特開平11-57031号公報）、核微粒子の外側に被覆させた強磁性体層を主材とする温熱治療用発熱体であって、前記強磁性体層は酸化物からなり、その磁区構造が単磁区と擬似単磁区のうち少なくとも一方を主として形成されてなることを特徴とする温熱治療用発熱体（特許文献４：特開2004-105722）が提案されている。 As a magnetic composition suitable for hyperthermia, a magnetic composition comprising an amorphous alloy and a hydrophilic polymer is disclosed. As this amorphous alloy, “one or more transition metals of Fe, Ni and Co, one or more metalloids of P, C, Si or B, and Cr and / or Mo. Magnetic composition contained therein (for example, Patent Document 2: JP-A-6-245993), magnetosensitive heating element mainly composed of iron-based oxide fine particles having a relative magnetic permeability of 100 to 2000 (for example, Patent Document 3: JP-A-11-57031), a heat treatment heating element mainly comprising a ferromagnetic layer coated on the outside of a core particle, wherein the ferromagnetic layer is made of an oxide and has a magnetic domain structure. There has been proposed a heat treatment heating element (Patent Document 4: Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-105722) characterized in that at least one of a single magnetic domain and a pseudo single magnetic domain is mainly formed.
しかし、これらの方法でも、発熱体を、例えば、腫瘍の内部に予め埋め込む必要があり、侵襲性は必ずしも低くない。また、部位によっては放射材の埋め込みは困難である。 However, even in these methods, it is necessary to embed a heating element in advance in a tumor, for example, and the invasiveness is not necessarily low. Moreover, it is difficult to embed the radiation material depending on the part.
本発明は、非侵襲的または低侵襲的にガン治療を行う方法並びにそのために用いる磁性粒子及び装置を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a noninvasive or minimally invasive cancer treatment method and magnetic particles and apparatus used therefor.
本発明者は、ガン細胞に対する抗体と結合した磁性粒子を患者の体内に非侵襲的または低侵襲的に導入し、ガン細胞に結合させ、外部から電磁波を照射してガン細胞に結合した磁性粒子を誘導加熱し致死せしめ得ることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventor introduced magnetic particles bound to an antibody against cancer cells noninvasively or minimally invasively into a patient's body, bound to the cancer cell, and irradiated with electromagnetic waves from the outside to bind to the cancer cell. Was found to be lethal by induction heating, and the present invention was completed.
本発明によれば、ガン細胞に対する抗体の利用により磁性粒子を患者の正常な細胞などに結合させることなく患部たるガン細胞のみをターゲッティングして選択的に結合することができる。そして、特定の周波数・出力の電磁波を短時間照射することで、ガン細胞に結合された磁性粒子のみを誘導加熱して、ガン細胞を瞬間的に高温加熱することにより、細胞膜を破壊して細胞膜以外の原形質を流出させる、あるいは細胞がアポトーシスに陥らせる。よって、加熱されるガン細胞の周囲に熱が伝導する前に発熱が終わるので、正常な部分を破壊することなくガン細胞のみを加熱して破壊することができる。 According to the present invention, by using an antibody against cancer cells, it is possible to target and selectively bind only cancer cells that are affected areas without binding magnetic particles to normal cells of a patient. Then, by irradiating electromagnetic waves with a specific frequency / output for a short time, only the magnetic particles bound to the cancer cells are inductively heated, and the cancer cells are instantaneously heated to a high temperature, thereby destroying the cell membrane and Drain protoplasms other than or cause cells to become apoptotic. Therefore, since heat generation ends before heat is conducted around the heated cancer cells, only the cancer cells can be heated and destroyed without destroying normal parts.
本発明の治療方法は、抗体と結合した磁性粒子を、患者の体内に非侵襲的または低侵襲的に導入し、前記磁性粒子をガン細胞に結合させ、外部から電磁波を照射してガン細胞に結合した磁性体を誘導加熱し致死せしめることを特徴とする。なお、本発明において「患者」とは広く治療対象を意味し、法的に治療方法への特許付与が認められる場合はヒトをも含むが、治療方法への特許付与が認められない場合は、治療方法については「ヒト」を除く生体のみを指す。 In the treatment method of the present invention, magnetic particles bound to an antibody are introduced noninvasively or minimally invasively into a patient's body, the magnetic particles are bound to cancer cells, and electromagnetic waves are externally irradiated to the cancer cells. It is characterized in that the combined magnetic material is induction-heated to be lethal. In the present invention, the term “patient” means a subject to be treated widely, including humans when legally granted a patent for a therapeutic method, but when granting a patent for a therapeutic method is not permitted, About the treatment method, it refers only to a living body excluding “human”.
本発明で用いる磁性粒子としては、水溶液中で不溶性であり且つ磁性を示すものであるならば特に限定されるものではない。例えば、Fe3O4, Fe2O3, FeO,γ-FeO, Co-γ-FeO, (NiCuZn)O・FeO,(CuZn)O・FeO, (MnZn)O・FeO, (NiZn)O・FeO,SrO・6FeO, BaO・6FeO ,SiO2で被覆したFeO（粒径約200 Ａ）〔Enzyme Microb.Tecnol.,vol2,p.2-10(1980) 参照〕、各種の高分子材料（ナイロン、ポリアクリルアミド、ポリスチレンなど）とフェライトとの複合微粒子及び磁性細菌が菌体内に合成する磁性細菌粒子など、生体内で生成される磁性粒子が挙げられる。いわゆる磁性流体を構成し得る磁性粒子が好ましい。磁性粒子としては、マグネタイトに限られるものではなく、誘導により発熱する材質から成るものであれば使用可能であり、硫化鉄など他の鉄化合物または合金も含まれる。また、他の金属などとしてはタングステン、アルミナ、ニッケル−クロム合金、ステンレススチール、金、炭素などが挙げられるが、生物学的に生成され得る磁性粒子が好ましい。磁性粒子の直径は、２ｎｍ〜２００μｍ、特に１０ｎｍ〜１００μｍの範囲が好ましい。抗体結合磁性粒子の直径が２ｎｍ未満では抗体を担持できる量が少なく、磁力への走性がなくなり、２００μｍを超えると血管閉塞のリスクが高くなる。 The magnetic particles used in the present invention are not particularly limited as long as they are insoluble in an aqueous solution and exhibit magnetism. For example, Fe 3 O 4 , Fe 2 O 3 , FeO, γ-FeO, Co-γ-FeO, (NiCuZn) O ・ FeO, (CuZn) O ・ FeO, (MnZn) O ・ FeO, (NiZn) O FeO coated with FeO, SrO · 6FeO, BaO · 6FeO, SiO 2 (particle size approx. 200 A) (see Enzyme Microb. Tecnol., Vol 2, p. 2-10 (1980)), various polymer materials (nylon , Polyacrylamide, polystyrene, and the like) and magnetic particles produced in vivo, such as composite microparticles of ferrite and magnetic bacterial particles synthesized by magnetic bacteria. Magnetic particles that can constitute a so-called magnetic fluid are preferred. The magnetic particles are not limited to magnetite but can be used as long as they are made of a material that generates heat by induction, and include other iron compounds or alloys such as iron sulfide. Other metals include tungsten, alumina, nickel-chromium alloy, stainless steel, gold, carbon, etc., but magnetic particles that can be produced biologically are preferred. The diameter of the magnetic particles is preferably in the range of 2 nm to 200 μm, particularly 10 nm to 100 μm. If the diameter of the antibody-bound magnetic particles is less than 2 nm, the amount of antibody that can be carried is small, the mobility to magnetic force is lost, and if it exceeds 200 μm, the risk of vascular occlusion increases.
例えば、磁性細菌は、１９７０年代、アメリカで発見され、菌体内に５０〜１００nmの程度の粒径のマグネタイト（Ｆｅ3Ｏ4）単結晶の微粒子が１０〜２０個ほど連なったマグネトソームと呼ばれるチェイン状の粒子を保持している。磁性細菌はこのマグネトソームを保持することで地磁気を感知し、磁力線の方向を認識することができる。磁性細菌は微好気性の細菌であり、地磁気を感知することで好気的な水面から微好気的な沈殿物表層へ磁力線に沿って泳ぐことができる。このような磁性細菌は、ANALYTICAL CHEMISTRY,VOL. 63,No. 3,FEBRUARY 1,1991 P268-P272に示されるように、単菌分離され、大量培養が可能となっている。この磁性細菌中の磁性粒子は、六角柱で粒径、形状が非常に均一であり、純度も高く、粒子を含む菌体の磁化を微粒子当りに換算すると約５０emu/g である。また、保磁力は２３０ Oe で、単磁区構造をとっていることが確かめられている。また、この磁性粒子は、粒子表面が有機薄膜で覆われていることから金属の溶出がほとんど起こらず安定に存在し、水溶液中での分散性にも優れているといった特性を有している。 For example, a magnetic bacterium was discovered in the United States in the 1970s, and a chain called a magnetosome in which about 10 to 20 fine particles of magnetite (Fe 3 O 4 ) single crystals having a particle size of about 50 to 100 nm are arranged in the cell body. Shaped particles are retained. Magnetic bacteria can detect geomagnetism by holding this magnetosome and recognize the direction of magnetic field lines. Magnetic bacteria are microaerobic bacteria that can swim along the magnetic field lines from the aerobic water surface to the microaerobic sediment surface by sensing geomagnetism. As shown in ANALYTICAL CHEMISTRY, VOL. 63, No. 3, FEBRUARY 1,1991 P268-P272, such a magnetic bacterium is isolated as a single bacterium and can be cultured in large quantities. The magnetic particles in this magnetic bacterium are hexagonal cylinders with a very uniform particle size and shape, high purity, and about 50 emu / g when the magnetization of the bacterial cells containing the particles is converted per particle. Further, the coercive force is 230 Oe, and it has been confirmed that it has a single domain structure. Further, since the particle surface is covered with an organic thin film, the magnetic particles have characteristics that they are present stably with little metal elution and excellent in dispersibility in an aqueous solution.
例えば、磁性細菌からの磁性粒子の抽出方法には、フレンチプレスを用いた物理的圧力破砕、アルカリ煮沸、酵素処理、超音波破砕処理などが知られており、磁性粒子を大量に得る場合には、超音波による破砕が適している。抽出後、磁石などにより磁性粒子を分離すればよい。 For example, methods of extracting magnetic particles from magnetic bacteria are known such as physical pressure crushing using a French press, alkali boiling, enzyme treatment, ultrasonic crushing treatment, etc. Ultrasonic crushing is suitable. After extraction, the magnetic particles may be separated with a magnet or the like.
また、ハトや渡り鳥、サケ、アユなどなどの回遊魚に含まれる磁性粒子を生体組織から採取するか、好ましくは、遺伝子組み換えにより生成して用いることも可能である。 In addition, magnetic particles contained in migratory fish such as pigeons, migratory birds, salmon, and sweetfish can be collected from living tissues, or preferably generated and used by genetic recombination.
抗体は標的とするガンに対する抗体を慣用の方法により調整する。なお、本発明において「ガン細胞に対する抗体」とは、抗体やペプチドやＤＮＡ及び糖鎖、糖脂質など、ガン細胞の外面に結合するもの全般を含む概念である。例えば、多発性骨髄腫細胞では、細胞表面にＣＤ３８抗原、ＣＤ５４抗原、ＣＤ１３８抗原、ＨＭ１．２４抗原などを発現している。このため、ガン細胞に対する抗体としては、これらの抗原に対する抗体が使用できる。他のガンについても同様である。 The antibody is prepared by a conventional method for the antibody against the target cancer. In the present invention, the “antibody against cancer cells” is a concept including all antibodies, peptides, DNA, sugar chains, glycolipids and the like that bind to the outer surface of cancer cells. For example, multiple myeloma cells express CD38 antigen, CD54 antigen, CD138 antigen, HM1.24 antigen and the like on the cell surface. Therefore, antibodies against these antigens can be used as antibodies against cancer cells. The same applies to other cancers.
磁性粒子を抗体と結合させるには種々の手法が用い得るが、ひとつの例としては、使用する抗体と磁性粒子とを一定時間だけ混合して、磁性粒子表面に抗体を吸着させて抗体吸着磁性粒子を得ることができる。また、この磁性粒子と細胞とを混合することにより細胞に磁性粒子を吸着させて、ガン細胞の細胞膜に結合された状態の磁性粒子を得ることができる。さらに、この磁性粒子に抗−Ｆ（ａｂ）２断片抗体を作用させてガン細胞から取り外して、単体の磁性粒子を得ることができる。 Various methods can be used to bind the magnetic particles to the antibody, but one example is that the antibody to be used and the magnetic particles are mixed for a certain period of time, and the antibody is adsorbed on the surface of the magnetic particles so that the antibody-adsorbing magnetism is obtained. Particles can be obtained. Further, by mixing the magnetic particles and the cells, the magnetic particles can be adsorbed to the cells to obtain magnetic particles bonded to the cell membrane of the cancer cell. Furthermore, an anti-F (ab) 2 fragment antibody is allowed to act on the magnetic particles to be removed from the cancer cells to obtain single magnetic particles.
磁性粒子を抗体と結合させる別の例は、磁性粒子の全部または一部をタンパク質で被覆し、これに抗体を結合させる方法である。すなわち、前記被覆タンパク質とガン細胞の両者に結合部位を有する抗体を調製し、これを前記被覆タンパク質に結合させる。被覆タンパク質の例としては血清アルブミン及びカゼインが含まれ、血清アルブミンが好ましい。また、これらの被覆タンパク質中またはそれと結合するさらなる被覆材料を設けて、これに特異的結合ペアの一方の要素を組み込み、特異的結合ペアの他方の要素にガン細胞に結合部位を有する抗体を結合させてもよい。このような典型的な特異的結合ペアの例としては、ビオチン−ストレプトアビジン、抗原−抗体、受容体−ホルモン、受容体−ロガンド、アゴニスト−アンタゴニスト、レクチン−糖類、プロテインＡ−抗体Ｆｃ、ならびにアビジン−ビオチンが挙げられる。例えば、特異的結合ペアのメンバーは、二官能基連結化合物を介して被覆材料にカップリングする。典型的な二官能基連結化合物は、スクシンイミジル−プロピオノ−ジチオピリジン（ＳＰＤＰ）、及びスルホサクシンイミジル−４−（マレイミドメチルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）を包含するが、ヘテロ官能基リンカー化合物のごとき他の種々のものもPierce, Rockford, Ill.から入手可能である。 Another example of binding the magnetic particles to the antibody is a method in which all or part of the magnetic particles are coated with protein and the antibody is bound thereto. That is, an antibody having a binding site on both the coat protein and cancer cell is prepared, and this is bound to the coat protein. Examples of coating proteins include serum albumin and casein, with serum albumin being preferred. In addition, an additional coating material that binds to or binds to these coat proteins is incorporated into which one element of the specific binding pair is incorporated, and an antibody having a binding site on the cancer cell is bound to the other element of the specific binding pair. You may let them. Examples of such typical specific binding pairs include biotin-streptavidin, antigen-antibody, receptor-hormone, receptor-logand, agonist-antagonist, lectin-saccharide, protein A-antibody Fc, and avidin -Biotin is mentioned. For example, members of a specific binding pair are coupled to the coating material via a bifunctional linking compound. Exemplary bifunctional linking compounds include succinimidyl-propiono-dithiopyridine (SPDP) and sulfosuccinimidyl-4- (maleimidomethylcyclohexane-1-carboxylate (SMCC), but heterofunctional linker compounds Various others are also available from Pierce, Rockford, Ill.
磁性粒子を抗体と結合させる手法の別の例として、抗体を含むゲル層で磁性粒子を被覆して用いてもよい。このような被覆磁性粒子は、例えば、磁性粒子を鉄塩と塩基性物質を含む水溶液と混合して調製できる。鉄塩は、特に制限はないが、塩化鉄、臭化鉄などのハロゲン化鉄（II）が好適に使用できる。これらの鉄塩は１種を単独で用いても良く、２種以上を混合して用いてもよい。かかる鉄塩を用いることにより磁性粒子上に水酸化鉄ゲル層を形成する。 As another example of the technique for binding the magnetic particles to the antibody, the magnetic particles may be coated with a gel layer containing the antibody. Such coated magnetic particles can be prepared, for example, by mixing magnetic particles with an aqueous solution containing an iron salt and a basic substance. The iron salt is not particularly limited, but iron (II) halides such as iron chloride and iron bromide can be preferably used. These iron salts may be used individually by 1 type, and may mix and use 2 or more types. By using such an iron salt, an iron hydroxide gel layer is formed on the magnetic particles.
鉄塩を含む水溶液中の鉄塩の濃度としては、０．００１〜１モル／Ｌの範囲が好ましい。この濃度が０．００１モル／Ｌよりも低いと得られるゲル層の生成が低くなり、１モル／Ｌよりも高いとゲル層の厚みが大きくなってしまう。好ましくは、０．００１〜０．０１モル／Ｌの範囲とする。塩基性物質を含む水溶液の塩基性物質としては、鉄塩から水酸化鉄を生成させるために系のｐＨを中性〜アルカリ性とすることができれば如何なるものも使用可能であり、一般に、無機化合物のアルカリ金属水酸化物やアミン類が使用可能であるが、アミノ基、Ｎ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物、例えば、アンモニア、エチルアミン、ジメチルアミン、ジメチルアミノ安息香酸ナトリウム、２-ジメチルアミノエタノール、Ｎ-メチル-２-ピロリジノン、ジメチルアミノプロピル酢酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアクリルアミドオリゴマー、１，１，４，７，１０，１０-ヘキサメチルトリエチレンテトラミン、２-（ジメチルアミノ）エチルアクリレートオリゴマー、Ｎ-（３−ジメチルアミノプロピル）アクリルアミドオリゴマーなどを使用することが好ましい。これらの塩基性物質は１種を単独で用いても良く、２種以上を混合して用いてもよい。塩基性物質を含む水溶液中の塩基性物質濃度としては、過度に高濃度でも意味はなく、過度に低濃度であると鉄塩からゲル層を形成させにくくなるため、０．０１〜１０．０モル／Ｌ程度であることが好ましい。 As a density | concentration of the iron salt in the aqueous solution containing an iron salt, the range of 0.001-1 mol / L is preferable. When this concentration is lower than 0.001 mol / L, the formation of the gel layer obtained is low, and when it is higher than 1 mol / L, the thickness of the gel layer increases. Preferably, the range is 0.001 to 0.01 mol / L. As the basic substance of the aqueous solution containing the basic substance, any substance can be used as long as the pH of the system can be made neutral to alkaline in order to produce iron hydroxide from the iron salt. Alkali metal hydroxides and amines can be used, but compounds having an amino group, N-alkylamino group, N, N-dialkylamino group, such as ammonia, ethylamine, dimethylamine, sodium dimethylaminobenzoate, 2-dimethylaminoethanol, N-methyl-2-pyrrolidinone, sodium dimethylaminopropyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacrylamide oligomer, 1,1,4,7,10,10-hexamethyltri Ethylenetetramine, 2- (dimethylamino) ethyl acrylate oligomer, N- (3- It is preferred to use such methylamino propyl) acrylamide oligomers. These basic substances may be used alone or in combination of two or more. The concentration of the basic substance in the aqueous solution containing the basic substance is meaningless even if the concentration is excessively high. If the concentration is excessively low, it is difficult to form a gel layer from the iron salt. It is preferably about mol / L.
磁性粒子を抗体と結合させる手法のさらに別の例としては、架橋可能な高分子化合物を用いてもよい。例えば、（Ａ）磁性粒子または前記の水酸化鉄ゲル層で被覆された磁性粒子、（Ｂ）アスコルビン酸（以下「（Ｂ）成分」と称す場合がある）を含む水性懸濁液とを親油性液体中へ懸濁混合し、次いで、この懸濁液に（Ｃ）受光色素で修飾した高分子化合物（以下「（Ｃ）成分」と称す場合がある）及び（Ｄ）抗体（以下「（Ｄ）成分」と称す場合がある）を含む水溶液、あるいは（Ｃ）受光色素で修飾した高分子化合物を含む水溶液と（Ｄ）抗体を含む水溶液を懸濁混合し、その後、この懸濁液に可視光を照射することにより、懸濁液中の分散粒子に含まれる高分子化合物を光架橋させて得ることができる。 As yet another example of a technique for binding magnetic particles to an antibody, a crosslinkable polymer compound may be used. For example, (A) magnetic particles or magnetic particles coated with the iron hydroxide gel layer, and (B) an aqueous suspension containing ascorbic acid (hereinafter sometimes referred to as “component (B)”). Suspended and mixed in an oily liquid, and then (C) a polymer compound modified with a light-receiving dye (hereinafter sometimes referred to as “(C) component”) and (D) an antibody (hereinafter referred to as “( (C) an aqueous solution containing a polymer compound modified with a light-receiving dye, and (D) an aqueous solution containing an antibody are suspended and mixed. By irradiating visible light, the polymer compound contained in the dispersed particles in the suspension can be obtained by photocrosslinking.
（Ｃ）の受光系色素で修飾した高分子化合物は、可視光の照射によりラジカルを発生してゲル化する物質として用いられる。キサンテン系色素で修飾された高分子化合物の高分子化合物としては、具体的には、コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、エラスチン、ヘパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、オステオネクチン、エンタクチン、ガゼイン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリシドール、ポリグリシドールの側鎖エステル化体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、環状エステルの重合体、ポリビニルアルコールヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。 The polymer compound modified with the light-receiving dye of (C) is used as a substance that gels by generating radicals upon irradiation with visible light. Specific examples of polymer compounds modified with xanthene dyes include collagen, fibronectin, gelatin, hyaluronic acid, keratanic acid, chondroitin, chondroitin sulfate, elastin, heparan sulfate, laminin, thrombospondin, Vitronectin, osteonectin, entactin, gazein, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyglycidol, polyglycidol side chain esterified product, polylactic acid, polyglycolic acid, cyclic ester polymer, polyvinyl alcohol hydroxyethyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate Copolymer, hydroxyethyl methacrylate and methacrylic acid copolymer, alginic acid, polyacrylamide, polydimethylacrylamide, poly vinyl Rupiroridon and the like.
この受光色素としては、例えば、波長４００〜７００ｎｍの可視光域を受光するものが挙げられる。キサンテン系色素、特にエオシンが好適であり、受光色素で修飾した高分子化合物としてはエオシン化ゼラチンが好適である。このエオシン化ゼラチンについては例えば、特開2006-306786に記載されており、本発明においても同様の手法を取ることができる。ゼラチンをキサンテン系色素で修飾する場合、ゼラチン１分子に対するキサンテン系色素分子の導入数は１０個以下が好ましく、特に２〜６個であることが好ましい。この導入数が１０よりも多いと、ゼラチンが水へ難溶となり、最終的にはゲル粒子が硬くなる。なお、ここに詳述した光架橋性樹脂は一例であり、他の光架橋性高分子や熱架橋性高分子も同様に利用できる。 Examples of the light receiving dye include those that receive a visible light region having a wavelength of 400 to 700 nm. Xanthene dyes, particularly eosin, are preferred, and eosinized gelatin is preferred as the polymer compound modified with the light-receiving dye. This eosinized gelatin is described in, for example, JP-A-2006-306786, and the same method can be used in the present invention. When gelatin is modified with a xanthene dye, the number of xanthene dye molecules introduced per molecule of gelatin is preferably 10 or less, and particularly preferably 2 to 6. When this introduction number is more than 10, gelatin becomes hardly soluble in water, and eventually the gel particles become hard. The photocrosslinkable resin described in detail here is an example, and other photocrosslinkable polymers and heat-crosslinkable polymers can be used as well.
本発明の磁性粒子は親油性液体中に含有させて磁性流体として用いることもできる。この場合、キャピラリーなどを使用して液滴として添加混合するか、脱泡撹拌機などの撹拌機を使用して懸濁分散させ、滴下などによって水溶液を添加する際、又は添加した後に親油性液体を撹拌し、磁性粒子をよく分散させることが好ましい。親油性液体としては、ヘキサン、シクロヘキサン、流動パラフィンなどの炭化水素；クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；ヒマシ油、オリーブ油などの天然油；などを用いることができ、これらの親油性液体は１種を単独で用いても良く、２種以上を混合して用いてもよい。この親油性液体にポリオキシエチレンセシルエーテル、オキシエチレンオキシプロピレンコポリマー、ドデシル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤の１種又は２種以上を添加してもよく、これにより粒子をより細かく分散させることができる。界面活性剤の親油性液体への添加量は０．１〜５０重量％程度が好適である。また、親油性液体に、ポリエチレングリコールなどの増粘剤を添加してもよい。増粘剤の親油性液体への添加量は０．１〜２０重量％程度が好適である。 The magnetic particles of the present invention can also be used as a magnetic fluid by being contained in a lipophilic liquid. In this case, a lipophilic liquid is added or mixed as droplets using a capillary or the like, or suspended and dispersed using a stirrer such as a defoaming stirrer, and an aqueous solution is added by dropping or after addition. The magnetic particles are preferably dispersed well. As the lipophilic liquid, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and liquid paraffin; halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride; natural oils such as castor oil and olive oil; and the like, these lipophilic liquids can be used. One kind may be used alone, or two or more kinds may be mixed and used. One or more surfactants such as polyoxyethylene ceyl ether, oxyethylene oxypropylene copolymer and sodium dodecyl sulfate may be added to this lipophilic liquid, whereby the particles can be dispersed more finely. . The amount of the surfactant added to the lipophilic liquid is preferably about 0.1 to 50% by weight. A thickener such as polyethylene glycol may be added to the lipophilic liquid. The addition amount of the thickener to the lipophilic liquid is preferably about 0.1 to 20% by weight.
以上のいずれかの方法またはその他の方法により調製した本発明の抗体結合磁性粒子を、非侵襲的または低侵襲的に患者に投与する。例えば、血管内投与する。本発明の抗体結合磁性粒子は、投与後に、磁力によって疾患部位へ抗体結合磁性粒子を集合させることができる。これにより、より効率的にガンを治療することができる。 The antibody-bound magnetic particles of the present invention prepared by any of the above methods or other methods are administered to a patient noninvasively or minimally invasively. For example, intravascular administration. The antibody-bound magnetic particles of the present invention can assemble antibody-bound magnetic particles to a disease site by magnetic force after administration. Thereby, cancer can be treated more efficiently.
この場合、磁力の印加方法としては、患部上の体表面から直接印加する方法や、体内へ挿入したデバイスから印加する方法がある。このようなデバイスとしては、経皮的に患部付近の組織へ刺入するものや、患部付近にて磁力を印加することが可能な血管カテーテルや、ステントグラフトのように血管内へ留置するものであって磁気をもつものなどがあるが、これらに限定されるものではない。 In this case, as a method for applying the magnetic force, there are a method in which the magnetic force is applied directly from the body surface on the affected part, and a method in which the magnetic force is applied from a device inserted into the body. Such devices include those that are percutaneously inserted into the tissue near the affected area, vascular catheters that can apply a magnetic force in the vicinity of the affected area, and those that are placed in blood vessels such as stent grafts. However, the present invention is not limited to these.
患者の体内でガン細胞に結合しきれずに、血中で余った抗体結合磁性粒子は透析する。血液を対外に取り出して磁石を使い抗体結合磁性粒子をこし取り体中に戻す。 The antibody-bound magnetic particles remaining in the blood that cannot bind to the cancer cells in the patient's body are dialyzed. Blood is taken out and the antibody-bound magnetic particles are scraped back into the body using a magnet.
前記磁性粒子を被加療体のガン細胞から成る患部に結合させた状態で前記磁性粒子に周波数１Ｈｚ〜３ＴＨｚ、出力０．０１Ｗ〜１００００ｋＷの範囲内の電磁波を１フェムト秒以上２４時間以下照射して、前記磁性粒子を誘導加熱し前記ガン細胞を４２℃程度以上に加熱して破壊する。より好ましくは、周波数３８０ｋＨｚ〜６ＧＨｚ、出力１００Ｗ〜１ｋＷ、照射時間５分以下であり、さらに好ましくは、市販品の高周波電源の周波数３８０ｋＨｚ、４００ｋＨｚ、８００ｋＨｚ、２ＭＨｚ、４ＭＨｚ、１３．５６ＭＨｚ、２７．１２ＭＨｚ、４０．６８ＭＨｚ、６０ＭＨｚ、６０．６８ＭＨｚ、１００ＭＨｚ、１５０ＭＨｚ、２００ＭＨｚ、２．４５ＧＨｚ、５．６ＧＨｚ、出力１００〜３００Ｗが利用可能である。もっとも、これらの値は適用するガンの種類や部位、状態に応じて変更可能である。なお、適用する電磁波は正弦波に限られず、パルス状の矩形波でもよい。かかる治療方法は、例えば、磁性粒子にガン細胞に対して選択的に結合するガン細胞に対する抗体と結合した磁性粒子と、前記磁性粒子が被加療体のガン細胞から成る患部に結合した状態で前記磁性粒子に前記周波数などの電磁波を照射する誘導加熱手段とを備え、前記磁性粒子を誘導加熱し前記ガン細胞を加熱して破壊する装置により実施できる。このような装置は高周波遮蔽板で構成した照射装置内に電磁波源を設置することにより製造できる。なお、本発明において「誘導加熱」という場合、加熱は電磁波の照射または磁場の印加により磁性粒子が発熱する現象全般を指し、加熱はヒステリシス損に起因するものでもジュール熱によるものでもよく、「誘電加熱」も含む。また、ガン細胞の「破壊」は、加熱に起因するアポトーシス、物理的に細胞膜が破壊されて細胞が崩壊する機構のいずれも含む。 The magnetic particles are irradiated with an electromagnetic wave within a frequency range of 1 Hz to 3 THz and an output of 0.01 W to 10000 kW for 1 femtosecond or more and 24 hours or less in a state in which the magnetic particles are bonded to an affected part composed of cancer cells of a treatment object. The magnetic particles are induction-heated to destroy the cancer cells by heating to about 42 ° C. or higher. More preferably, the frequency is 380 kHz to 6 GHz, the output is 100 W to 1 kW, and the irradiation time is 5 minutes or less, and more preferably, the frequency of a commercially available high frequency power supply is 380 kHz, 400 kHz, 800 kHz, 2 MHz, 4 MHz, 13.56 MHz, 27.12 MHz. 40.68 MHz, 60 MHz, 60.68 MHz, 100 MHz, 150 MHz, 200 MHz, 2.45 GHz, 5.6 GHz, and output of 100 to 300 W are available. However, these values can be changed according to the type, part, and state of the applied cancer. The applied electromagnetic wave is not limited to a sine wave, and may be a pulsed rectangular wave. Such a therapeutic method includes, for example, magnetic particles bound to an antibody against cancer cells that selectively binds to the cancer cells, and the magnetic particles are bound to an affected area composed of cancer cells of a treatment target. An induction heating means for irradiating the magnetic particles with electromagnetic waves of the frequency or the like, and an apparatus for inductively heating the magnetic particles to heat and destroy the cancer cells can be used. Such an apparatus can be manufactured by installing an electromagnetic wave source in an irradiation apparatus composed of a high-frequency shielding plate. In the present invention, the term “induction heating” refers to the general phenomenon in which magnetic particles generate heat upon irradiation with an electromagnetic wave or application of a magnetic field, and the heating may be caused by hysteresis loss or Joule heat. Also includes “heating”. “Destruction” of cancer cells includes both apoptosis caused by heating and a mechanism in which cell membranes are physically destroyed and cells are destroyed.
以下、実施例により本発明をより具体的に説明する。なお、以下の例においては、ガン細胞としてはＣＤ５４抗原を８０％以上発現している多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ２８ＰＥ細胞を使用した。ガン細胞結合抗体はＣＤ５４抗原に対する抗体である。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. In the following examples, multiple myeloma cell line KMS28PE cells expressing 80% or more of CD54 antigen were used as cancer cells. A cancer cell binding antibody is an antibody against the CD54 antigen.
比較例１〜２
磁性流体用磁性粒子（フェライト系の超常磁性体；平均粒子径：０．０２μｍ）をガン細胞結合抗体と血清アルブミンと混合し、ガン細胞結合抗体付着磁性粒子を製造した。ＩＭＤＭ入り寒天培地上で培養したガン細胞に前記ガン細胞結合抗体付着磁性粒子を含む溶液を接触させ、３時間後、溶液を除去し培養液で洗浄した（実施例）。比較例１として磁性粒子のみ（ガン細胞結合抗体を付着させていないもの）を含む溶液を接触させ、３時間後、溶液を除去し培養液で洗浄したもの、比較例２として磁性粒子を除いた溶液を接触させ、３時間後、溶液を除去し培養液で洗浄したものを用いた。
これに、周波数１３．５６ＭＨｚ、２７．１２ＭＨｚ、４０．６８ＭＨｚ、出力１００Ｗの電磁波を５秒以上６０秒以下照射し、ガン細胞の生存率を調べたところ、実施例では実質的に全細胞が死滅していたのに対し、比較例１は死滅していない細胞が多く、比較例２ではほぼすべてが生存していた。
Comparative Examples 1-2
Magnetic particles for magnetic fluid (ferrite superparamagnetic material; average particle size: 0.02 μm) were mixed with a cancer cell-bound antibody and serum albumin to produce cancer cell-bound antibody-attached magnetic particles. A solution containing the cancer cell-bound antibody-attached magnetic particles was brought into contact with cancer cells cultured on an agar medium containing IMDM, and after 3 hours, the solution was removed and washed with a culture solution (Example). In Comparative Example 1, a solution containing only magnetic particles (no cancer cell-bound antibody attached) was contacted, and after 3 hours, the solution was removed and washed with a culture solution. In Comparative Example 2, the magnetic particles were removed. The solution was contacted, and after 3 hours, the solution was removed and washed with a culture solution.
This was irradiated with an electromagnetic wave having a frequency of 13.56 MHz, 27.12 MHz, 40.68 MHz, and an output of 100 W for 5 seconds or more and 60 seconds or less to examine the survival rate of cancer cells. In the examples, substantially all cells were killed. In contrast, in Comparative Example 1, many cells were not killed, and in Comparative Example 2, almost all cells were alive.
比較例３〜４
塩化鉄（II）四水和物（ＪＩＳ特級試薬）を精製水に溶解して０．１Ｍ溶液を調製した。得られた溶液５．０ｍＬと磁性細菌由来磁性粒子（平均粒径５０〜１００nm）及び抗体含有液の混合液中にアンモニア水を滴下し水相のｐＨを約９．０へ調整し、平均粒径約１μｍのガン細胞結合抗体付着磁性粒子を得た。
ＩＭＤＭ入り寒天培地上で培養したガン細胞に前記ガン細胞結合抗体付着磁性粒子を含む溶液を接触させ、３時間後、溶液を除去し培養液で洗浄した（実施例）。比較例３として磁性粒子のみ（ガン細胞結合抗体を付着させていないもの）を含む溶液を接触させ、３時間後、溶液を除去し培養液で洗浄したもの、比較例４として磁性粒子を除いた溶液を接触させ、３時間後、溶液を除去し培養液で洗浄したものを用いた。
これに、１３．５６ＭＨｚ、２７．１２ＭＨｚ、４０．６８ＭＨｚ、出力１００Ｗの電磁波を５秒以上６０秒以下照射し、ガン細胞の生存率を調べたところ、実施例では実質的に全細胞が死滅していたのに対し、比較例３は死滅していない細胞が多く、比較例４ではほぼすべてが生存していた。
Comparative Examples 3-4
Iron (II) chloride tetrahydrate (JIS special grade reagent) was dissolved in purified water to prepare a 0.1M solution. Ammonia water was dropped into a mixed solution of 5.0 mL of the obtained solution, magnetic bacteria-derived magnetic particles (average particle size 50 to 100 nm) and antibody-containing solution to adjust the pH of the aqueous phase to about 9.0, and the average particles Magnetic cell-bound antibody-attached magnetic particles having a diameter of about 1 μm were obtained.
A solution containing the cancer cell-bound antibody-attached magnetic particles was brought into contact with cancer cells cultured on an agar medium containing IMDM, and after 3 hours, the solution was removed and washed with a culture solution (Example). In Comparative Example 3, a solution containing only magnetic particles (no cancer cell-bound antibody attached) was contacted, and after 3 hours, the solution was removed and washed with a culture solution. In Comparative Example 4, the magnetic particles were removed. The solution was contacted, and after 3 hours, the solution was removed and washed with a culture solution.
This was irradiated with an electromagnetic wave of 13.56 MHz, 27.12 MHz, 40.68 MHz, and an output of 100 W for 5 seconds or more and 60 seconds or less, and the survival rate of cancer cells was examined. In the examples, substantially all cells were killed. In contrast, in Comparative Example 3, many cells were not killed, and in Comparative Example 4, almost all cells were alive.
比較例５〜６
磁力による誘導効果を調べるため、比較例３の溶液をガン細胞に接触させた後、ガン細胞近傍に強力な磁石（文房具として市販されている強力ネオジウム磁石）で磁性粒子を集めた状態で後の処理を行った（比較例５）。念のため、対照実験として比較例４の溶液についても同様の実験を行った（比較例６）。その結果、比較例５ではほとんどのガン細胞が死滅したのに対し、比較例６ではほとんど死滅していなかった。従って、生体内においては、抗体による結合と磁力による誘導（案内）を組み合わせることにより、より効率的にガン細胞に磁性粒子を結合させ得る。
Comparative Examples 5-6
In order to investigate the induction effect due to magnetic force, the solution of Comparative Example 3 was brought into contact with the cancer cell, and then the magnetic particles were collected with a powerful magnet (a powerful neodymium magnet commercially available as a stationery) in the vicinity of the cancer cell. Processing was performed (Comparative Example 5). As a precaution, the same experiment was performed on the solution of Comparative Example 4 as a control experiment (Comparative Example 6). As a result, almost all cancer cells were killed in Comparative Example 5, whereas almost none were killed in Comparative Example 6. Therefore, in vivo, magnetic particles can be more efficiently bound to cancer cells by combining antibody binding and magnetic induction (guide).
Claims (8)
The apparatus according to claim 7, further comprising a magnetic member for guiding magnetic particles.
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180612 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20181225 |