JP2018016728A - Gel composition and method for producing gel composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ゲル状組成物及びゲル状組成物の製造方法に関する。 The present invention relates to a gel composition and a method for producing the gel composition.
タンパク質製剤は経口投与すると消化管粘膜からの吸収が悪く、吸収される前に分解されるため、製剤のほとんどは初回通過効果を受けない注射剤として開発されている。しかしながら、注射剤は、侵襲的であることや投薬者の技術が必要であること、無菌下での調製が必要であること、といったデメリットも多い。 Since protein preparations are poorly absorbed from the gastrointestinal mucosa when administered orally and decompose before being absorbed, most of the preparations have been developed as injections that do not receive the first-pass effect. However, injections have many demerits such as being invasive, requiring the skill of a doser, and being prepared under aseptic conditions.
初回通過効果を受けない投与経路としては、経皮投与が挙げられる。経皮吸収型製剤は、投与方法が簡便であること、血中濃度の維持が容易であること、投与中断も簡便であること、服薬コンプライアンスを直接確認できること、などのメリットがある。しかしながら、皮膚の最外層の角層は強固なバリアであり、分子量５００以上の水溶性物質は皮膚への透過が困難である。そのため、タンパク質製剤などの水溶性高分子を含む製剤は、通常、経皮吸収型製剤として投与することができない。 Examples of administration routes that do not receive the first-pass effect include transdermal administration. The percutaneous absorption type preparation has advantages such as simple administration method, easy maintenance of blood concentration, simple interruption of administration, and direct confirmation of medication compliance. However, the outermost stratum corneum of the skin is a strong barrier, and water-soluble substances having a molecular weight of 500 or more are difficult to penetrate into the skin. Therefore, a preparation containing a water-soluble polymer such as a protein preparation cannot usually be administered as a transdermal preparation.
薬物の皮膚への移行を高める方法としては、マイクロニードル法、イオントフォレシスなどの物理的促進手法、ナノ粒子、リポソーム、界面活性剤ベシクル、マイクロエマルションなどが検討されている。マイクロニードル法は、微細な針で皮膚中に直接薬物を送達する方法であるが、注射に比べると痛みは伴わないものの、皮膚を針で通過させるという点では変わらず、無菌性の保証など、実際の使用には問題がある。また、イオントフォレシスは、電気エネルギーを利用して薬物の皮膚からの吸収を促進する方法であるが、専用の装置を必要とし、また高分子への有効性は疑問視されている。ナノ粒子を用いる方法では、ナノ粒子は角層に透過するには大きいため、毛包や汗腺といった付属器官のみがターゲットとなる。リポソームは、効率よく安定的に薬物を内封することが難しく、角層間に透過するような形状変化が可能なものを調製するには、処方に制限がある。界面活性剤ベシクルやマイクロエマルションは、界面活性剤濃度が高かったり、アルコールが必要であったりと安全性に問題が残る。 As methods for enhancing the transfer of a drug to the skin, physical acceleration methods such as a microneedle method and iontophoresis, nanoparticles, liposomes, surfactant vesicles, microemulsions, and the like have been studied. The microneedle method is a method of delivering a drug directly into the skin with a fine needle, but it is not painful compared to injection, but it does not change in terms of passing the skin with a needle, such as guaranteeing sterility. There are problems with actual use. In addition, iontophoresis is a method of promoting absorption of a drug from the skin using electric energy, but requires a dedicated device, and its effectiveness for a polymer has been questioned. In the method using nanoparticles, since the nanoparticles are large enough to penetrate the stratum corneum, only the appendages such as hair follicles and sweat glands are targeted. Liposomes are difficult to encapsulate drugs efficiently and stably, and the formulation is limited in preparing liposomes that can change shape so as to penetrate between the stratum corneum. Surfactant vesicles and microemulsions still have safety issues, such as high surfactant concentrations and the need for alcohol.
一方、ゲル状製剤は、化粧料、医薬品、食品、塗料、インク、潤滑油等の様々な分野で広く利用されている。ゲル状製剤の調製方法は種々あるが、逆紐状ミセルによるゲル状製剤の調製も報告されている（非特許文献１）。逆紐状ミセルとは、界面活性剤が形成する自己集合体の一種であり、オイル中で網目構造を形成するためにゲル化を引き起こすことが知られている。 On the other hand, gel preparations are widely used in various fields such as cosmetics, pharmaceuticals, foods, paints, inks, and lubricating oils. There are various methods for preparing a gel-form preparation, but the preparation of a gel-form preparation using reverse string micelles has also been reported (Non-patent Document 1). The reverse string micelle is a kind of self-assembly formed by a surfactant, and is known to cause gelation in order to form a network structure in oil.
本発明者らは、これまでに、レシチン／ショ糖脂肪酸エステル（特許文献１）、レシチン／糖類（特許文献２）、レシチン／尿素（特許文献３）、レシチン／ポリグリセリン（特許文献４）、レシチン／アスコルビン酸またはその誘導体（特許文献５）、レシチン／脂肪族カルボン酸（特許文献６）の逆紐状ミセルによるゲル状組成物を開発してきた。また、逆紐状ミセルによるゲル状組成物を用いた疎水性低分子の経皮吸収の試みが報告されている（非特許文献２）。 The present inventors have so far made lecithin / sucrose fatty acid ester (Patent Document 1), lecithin / saccharide (Patent Document 2), lecithin / urea (Patent Document 3), lecithin / polyglycerin (Patent Document 4), The gel-like composition by the reverse string micelle of a lecithin / ascorbic acid or its derivative (patent document 5) and a lecithin / aliphatic carboxylic acid (patent document 6) has been developed. In addition, attempts have been reported to percutaneously absorb hydrophobic low-molecular weights using gel-like compositions with reverse string micelles (Non-patent Document 2).
上記のように、水溶性高分子の経皮吸収は、現在、有効な手段が存在しない。逆紐状ミセルを用いた方法では、疎水性低分子の経皮吸収を試みた例はあるが、水溶性高分子の経皮吸収については報告されていない。 As described above, there is currently no effective means for transdermal absorption of water-soluble polymers. In the method using reverse string micelles, there have been examples of percutaneous absorption of hydrophobic low molecules, but no transdermal absorption of water-soluble polymers has been reported.
そこで、本発明は、水溶性高分子の経皮吸収が可能な技術を提供することを目的とする。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a technique capable of transdermally absorbing a water-soluble polymer.
本発明は以下の通りである。
（１）（ａ）レシチンと、（ｂ）オイル成分と、（ｃ）極性物質と、（ｄ）分子量５００以上の水溶性分子とを含む、ゲル状組成物。
（２）前記（ｄ）水溶性分子が、分子量１，０００以上の水溶性分子である、請求項１に記載のゲル状組成物。
（３）逆紐状ミセル構造を含む、（１）又は（２）に記載のゲル状組成物。
（４）前記（ａ）レシチンの含有量が５〜７０質量％である、（１）〜（３）のいずれか一項に記載のゲル状組成物。
（５）前記（ｃ）極性物質が水である、（１）〜（４）のいずれか一項に記載のゲル状組成物。
（６）医薬組成物又は化粧料である、（１）〜（５）のいずれか一項に記載のゲル状組成物。
（７）経皮吸収型製剤である、（１）〜（６）のいずれか一項に記載のゲル状組成物。
（８）分子量５００以上の水溶性分子を極性物質に溶解して水溶性分子溶液を調製し、前記水溶性分子溶液を、レシチン及びオイル成分と混合することを含む、ゲル状組成物の製造方法。
The present invention is as follows.
(1) A gel composition comprising (a) lecithin, (b) an oil component, (c) a polar substance, and (d) a water-soluble molecule having a molecular weight of 500 or more.
(2) The gel composition according to claim 1, wherein the water-soluble molecule (d) is a water-soluble molecule having a molecular weight of 1,000 or more.
(3) The gel composition according to (1) or (2), comprising an inverted string micelle structure.
(4) The gel composition according to any one of (1) to (3), wherein the content of the (a) lecithin is 5 to 70% by mass.
(5) The gel composition according to any one of (1) to (4), wherein the (c) polar substance is water.
(6) The gel composition according to any one of (1) to (5), which is a pharmaceutical composition or a cosmetic.
(7) The gel composition according to any one of (1) to (6), which is a transdermal absorption preparation.
(8) A method for producing a gel composition comprising dissolving a water-soluble molecule having a molecular weight of 500 or more in a polar substance to prepare a water-soluble molecule solution, and mixing the water-soluble molecule solution with lecithin and an oil component. .
本発明によれば、水溶性高分子の経皮吸収が可能な技術が提供される。 According to the present invention, a technique capable of transdermally absorbing a water-soluble polymer is provided.
［ゲル状組成物］
１実施形態において、本発明は、（ａ）レシチンと、（ｂ）オイル成分と、（ｃ）極性物質と、（ｄ）分子量５００以上の水溶性分子とを含む、ゲル状組成物を提供する。
[Gel composition]
In one embodiment, the present invention provides a gel composition comprising (a) lecithin, (b) an oil component, (c) a polar substance, and (d) a water-soluble molecule having a molecular weight of 500 or more. .
本実施形態のゲル状組成物は、（ａ）成分として、レシチンを含む。レシチンは、ホスファチジルコリンを主成分とする脂質製品であり、天然の動物、植物、微生物など生体に広く分布し、肝臓、卵黄、大豆、酵母等に多く含まれることが知られている。代表的なレシチンとしては、卵黄レシチン、大豆レシチンなどが挙げられる。 The gel composition of this embodiment contains lecithin as the component (a). Lecithin is a lipid product mainly composed of phosphatidylcholine, and is widely distributed in living organisms such as natural animals, plants and microorganisms, and is known to be contained in a large amount in liver, egg yolk, soybean, yeast and the like. Representative lecithin includes egg yolk lecithin, soybean lecithin and the like.
ホスファチジルコリンは、グリセロールを少なくとも１つの不飽和脂肪酸及びリン酸と反応させることにより得られるエステルを意味し、該リン酸のプロトンはアミン官能基としてのコリンで置換されている。本明細書では、不飽和結合に水素添加されたホスファチジルコリンも「ホスファチジルコリン」に包含されるが、本実施形態においては水素添加されていないことが好ましい。 Phosphatidylcholine means an ester obtained by reacting glycerol with at least one unsaturated fatty acid and phosphoric acid, the proton of which is substituted with choline as the amine function. In the present specification, phosphatidylcholine hydrogenated to an unsaturated bond is also included in “phosphatidylcholine”, but in this embodiment, it is preferable that hydrogenation is not performed.
ホスファチジルコリンの具体例としては、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。 Specific examples of phosphatidylcholine include compounds represented by the following general formula (I).
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、炭素数４〜２４の飽和又は不飽和の脂肪酸に由来する（対応する）脂肪族炭化水素基（すなわち、炭素数３〜２３の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基）を示す。前記脂肪族炭化水素基は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよく、１以上のヒドロキシル官能基及び／又はアミン官能基で置換されていてもよい。Ｘはコリン残基を示す。本実施形態において、レシチンの主成分として含まれるホスファチジルコリンは、式（Ｉ）で表される化合物のうちの１種であってもよく、２種以上の混合物であってもよい。 In the general formula (I), R 1 and R 2 are independently of each other (corresponding) aliphatic hydrocarbon group derived from a saturated or unsaturated fatty acid having 4 to 24 carbon atoms (that is, having 3 carbon atoms). To 23 saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon groups). The aliphatic hydrocarbon group may be linear or branched and may be substituted with one or more hydroxyl functional groups and / or amine functional groups. X represents a choline residue. In the present embodiment, the phosphatidylcholine contained as the main component of lecithin may be one of the compounds represented by formula (I) or a mixture of two or more.
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２に対応する脂肪酸（Ｒ1ＣＯＯＨ、Ｒ2ＣＯＯＨ）は、例えば、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、カプロレイン酸、ラウリン酸、ラウロレイン酸、ミリスチン酸、チリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、イソステアリン酸、ジヒドロキステアリン酸、及びリシノール酸から選択されるものであってもよい。 In the general formula (I), fatty acids (R 1 COOH, R 2 COOH) corresponding to R 1 and R 2 are, for example, butyric acid, caproic acid, caprylic acid, capric acid, caproleic acid, lauric acid, lauroleic acid, It may be selected from myristic acid, tyristoleic acid, palmitic acid, palmitoleic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, arachidic acid, isostearic acid, dihydroxtearic acid, and ricinoleic acid.
天然のホスファチジルコリンは、Ｌ−α型のみであるが、本実施形態で使用するレシチンはそれ以外のものを含んでいてもよい。 Natural phosphatidylcholine is only in the L-α type, but the lecithin used in this embodiment may contain other substances.
レシチンは、ホスファチジルコリンを主体としたものが好ましく、ホスファチジルコリンの含有量が５５〜９９質量％程度のものを用いることが好ましい。この範囲であると、ゲル化が良好である。ホスファチジルコリンの含有量は７０質量％以上であることがより好ましく、９０質量％以上であることがさらに好ましい。 The lecithin is preferably composed mainly of phosphatidylcholine, and preferably has a phosphatidylcholine content of about 55 to 99% by mass. In this range, gelation is good. The content of phosphatidylcholine is more preferably 70% by mass or more, and further preferably 90% by mass or more.
本実施形態において、レシチンは、天然のものであっても合成のものであってもよい。 In the present embodiment, lecithin may be natural or synthetic.
天然のレシチンは、動物源又は植物源からの抽出により得ることができる。例えば、動物源としては卵等、植物源としては大豆、ヒマワリ等を挙げることができる。天然物から、例えば大豆から得られた水素化されていないホスファチジルコリンは、一般的にグリセロールをエステル化する脂肪酸として、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びおそらく炭素数２０〜２２の脂肪酸を含む。 Natural lecithin can be obtained by extraction from animal or plant sources. For example, as an animal source, eggs and the like, and as a plant source, soybeans, sunflowers and the like can be mentioned. Unhydrogenated phosphatidylcholine from natural products, such as soybeans, is commonly used as a fatty acid to esterify glycerol as palmitic acid, stearic acid, palmitoleic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, and possibly carbon. The fatty acid of several 20-22 is included.
天然のレシチンは酸化されやすく、不安定であるので、使用に際しては、公知の方法により水素添加してもよい。本明細書では、そのような水素添加されたレシチンも「レシチン」に包含されるが、本実施形態においては、水素添加されていないレシチンを使用することが好ましい。 Since natural lecithin is easily oxidized and unstable, it may be hydrogenated by a known method in use. In the present specification, such hydrogenated lecithin is also included in “lecithin”, but in this embodiment, it is preferable to use lecithin that is not hydrogenated.
レシチンは、複数の製品が市販されているため、市販のものを用いることができる。 Since several products are marketed, a commercially available thing can be used for lecithin.
本実施形態のゲル状組成物において、レシチンの含有量は、５〜７０質量％程度とすることができる。この範囲であると、皮膚への透過性が良好である。レシチンの含有量は、好ましくは１０〜６０質量％程度であり、より好ましくは１５〜５０質量％であり、さらに好ましくは２０〜５０質量％である。 In the gel composition of the present embodiment, the content of lecithin can be about 5 to 70% by mass. Within this range, the permeability to the skin is good. The content of lecithin is preferably about 10 to 60% by mass, more preferably 15 to 50% by mass, and further preferably 20 to 50% by mass.
本実施形態のゲル状組成物は、（ｂ）成分として、オイル成分を含む。本実施形態で用いるオイル成分は、特に限定されず、動植物油類、鉱物油類、炭化水素類、脂肪酸エステル類等のオイルを使用することができる。また、極性油のみ、非極性油のみ、あるいは極性油と非極性油の混合物であってもよい。具体的には、魚油、肝油、鯨油、ヘッド、ラード、馬油、羊油等の魚油等の動物油、ヤシ油、パーム油、カカオバター、オリーブ油、菜種油、あまに油等の植物油などの動植物油類；流動パラフィン、イソパラフィン、灯油、重油、イソオクタン、ｎ−ヘプタン、ｎ−デカン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、べヘン酸等の高級脂肪酸類、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸２−オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル類等を挙げることができる。オイル成分は、単独のオイルであっても２種以上の混合物であってもよい。 The gel-like composition of this embodiment contains an oil component as (b) component. The oil component used in the present embodiment is not particularly limited, and oils such as animal and vegetable oils, mineral oils, hydrocarbons, and fatty acid esters can be used. Moreover, only polar oil, only nonpolar oil, or the mixture of polar oil and nonpolar oil may be sufficient. Specifically, animal oil such as fish oil such as fish oil, liver oil, whale oil, head, lard, horse oil, sheep oil, animal oil such as coconut oil, palm oil, cacao butter, olive oil, rapeseed oil, linseed oil, etc. Hydrocarbons such as liquid paraffin, isoparaffin, kerosene, heavy oil, isooctane, n-heptane, n-decane and cyclohexane; higher fatty acids such as lauric acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid and behenic acid, myristic Examples include fatty acid esters such as isopropyl acid, 2-octyldodecyl myristate, and isopropyl palmitate. The oil component may be a single oil or a mixture of two or more.
本実施形態のゲル状組成物において、オイル成分の含有量は、２０〜９０質量％とすることができる。この範囲であると、ゲル化が良好である。オイル成分の含有量は、好ましくは３０〜８５質量％、より好ましくは４０〜８０質量％、さらに好ましくは５０〜７５質量％である。 In the gel composition of the present embodiment, the content of the oil component can be 20 to 90% by mass. In this range, gelation is good. The content of the oil component is preferably 30 to 85% by mass, more preferably 40 to 80% by mass, and still more preferably 50 to 75% by mass.
本実施形態のゲル状組成物は、（ｃ）成分として、極性物質を含む。本実施形態で用いる極性物質は、特に限定されない。極性物質としては、例えば、水、ポリグリセリン又はポリグリセリン脂肪酸エステル、尿素、糖類、ショ糖脂肪酸エステル、アスコルビン酸又はアスコルビン酸誘導体、カルボン酸等を挙げることができる。 The gel-like composition of this embodiment contains a polar substance as (c) component. The polar substance used in the present embodiment is not particularly limited. Examples of the polar substance include water, polyglycerin or polyglycerin fatty acid ester, urea, saccharide, sucrose fatty acid ester, ascorbic acid or ascorbic acid derivative, carboxylic acid, and the like.
（ｃ）成分としてのポリグリセリンは、特に限定されないが、例えば、２〜２０の重合度のもの等を用いることができる。ポリグリセリンは、単独あるいは異なる重合度のものを組み合わせて使用することもできる。（ｃ）成分としてのポリグリセリン脂肪酸エステルは、特に限定されないが、例えば、炭素数６〜１４程度の脂肪酸残基を有するものを用いることができる。ポリグリセリン酸脂肪酸エステルの肪酸酸残基は、直鎖状でも分岐鎖状であってもよいが、直鎖状であることが好ましい。また、脂肪酸残基に対応する脂肪酸は、飽和脂肪酸でも不飽和脂肪酸であってもよいが、飽和脂肪酸であることが好ましい。脂肪酸残基に対応する脂肪酸の具体例としては、例えば、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸等が挙げられる。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、これらの脂肪酸残基を１又は２以上有していてもよい。脂肪酸残基が２以上の場合は、これらの脂肪酸残基は同一であっても、異なっていてもよい。また、ポリグリセリン脂肪酸エステルは、グリセリン単位の重合度が８〜４０程度のものを用いることができる。 The polyglycerin as the component (c) is not particularly limited, and for example, those having a polymerization degree of 2 to 20 can be used. Polyglycerin can be used alone or in combination of different polymerization degrees. (C) Although the polyglycerol fatty acid ester as a component is not specifically limited, For example, what has a C6-C14 fatty acid residue can be used. The fatty acid residue of the polyglycerol fatty acid ester may be linear or branched, but is preferably linear. The fatty acid corresponding to the fatty acid residue may be a saturated fatty acid or an unsaturated fatty acid, but is preferably a saturated fatty acid. Specific examples of the fatty acid corresponding to the fatty acid residue include hexanoic acid, heptanoic acid, octanoic acid, nonanoic acid, decanoic acid, undecanoic acid, dodecanoic acid, tetradecanoic acid and the like. The polyglycerol fatty acid ester may have one or two or more of these fatty acid residues. When the number of fatty acid residues is 2 or more, these fatty acid residues may be the same or different. Polyglycerin fatty acid esters having a degree of polymerization of glycerol units of about 8 to 40 can be used.
（ｃ）成分としての糖類は、単糖類、オリゴ糖、多糖類のいずれであってもよい。単糖類としては、グリセルアルデヒド、エリスロース、キシリトール、Ｄ−キシロース、Ｄ−リボース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−ソルビトース、フルクトース等を例示することができる。オリゴ糖としては、マルトース、セロビオース、ラクトース、スクロース等を例示することができる。多糖類としては、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、デキストラン等を例示することができる。また、糖類は、アルコール性水酸基が水素により置換されたデオキシ糖であってもよい。 The saccharide as the component (c) may be any of monosaccharide, oligosaccharide, and polysaccharide. Examples of monosaccharides include glyceraldehyde, erythrose, xylitol, D-xylose, D-ribose, D-galactose, D-glucose, D-sorbitol, fructose and the like. Examples of oligosaccharides include maltose, cellobiose, lactose, sucrose and the like. Examples of polysaccharides include amylose, amylopectin, glycogen, dextran and the like. The saccharide may be a deoxy sugar in which an alcoholic hydroxyl group is substituted with hydrogen.
また、（ｃ）成分としてのショ糖脂肪酸エステルは、ショ糖の水酸基に食用油脂由来の脂肪酸をエステル結合して得られる非イオン性界面活性剤である。脂肪酸としての炭素数の下限値は６以上、好ましくは１０以上であり、炭素数の上限値は２４以下、好ましくは１８以下、より好ましくは１６以下である。またこれらの脂肪酸は単独で用いるだけでなく２種以上を併用してもよい。また、ショ糖脂肪酸エステルは、ＨＬＢが５以上１８以下のものであって、好ましくは９以上１７以下、より好ましくは１１以上１６以下である。エステルを形成する脂肪酸としては、例えば、カプロン酸、カプリル酸、２−エチルヘキサン酸、カプリン酸、ラウリン酸、イソトリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルトレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、ベヘン酸、エルカ酸、リシノール酸、ヒドロキシステアリン酸等が挙げられる。 The sucrose fatty acid ester as the component (c) is a nonionic surfactant obtained by esterifying a fatty acid derived from edible fats and oils to a hydroxyl group of sucrose. The lower limit of the carbon number as the fatty acid is 6 or more, preferably 10 or more, and the upper limit of the carbon number is 24 or less, preferably 18 or less, more preferably 16 or less. These fatty acids may be used alone or in combination of two or more. The sucrose fatty acid ester has an HLB of 5 or more and 18 or less, preferably 9 or more and 17 or less, more preferably 11 or more and 16 or less. Examples of fatty acids that form esters include caproic acid, caprylic acid, 2-ethylhexanoic acid, capric acid, lauric acid, isotridecanoic acid, myristic acid, palmitic acid, partoleic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, Linoleic acid, behenic acid, erucic acid, ricinoleic acid, hydroxystearic acid and the like can be mentioned.
また、（ｃ）成分としてのアスコルビン酸又はアスコルビン酸誘導体において、アスコルビン酸誘導体としては、アスコルビン酸アルキルエーテル、アスコルビン酸アルキルエステル、アスコルビン酸グルコシド、エリソルビン酸などのアスコルビン酸の異性体及びその誘導体等を挙げることができる。アスコルビン酸アルキルエーテルとしては、３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸を挙げることができる。３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸としては、例えば、アルキル基の炭素数が１〜２２の３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸等を好適に用いることができる。前記３−Ｏ−アスコルビン酸アルキルエーテルにおいて、炭素数１〜２２のアルキル基は直鎖状、分岐状、環状のいずれであってもよく、その例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、ベヘニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げられる。 In addition, ascorbic acid or ascorbic acid derivatives as component (c), ascorbic acid derivatives include ascorbic acid alkyl ethers, ascorbic acid alkyl esters, ascorbic acid glucosides, isomers of ascorbic acid such as erythorbic acid, and derivatives thereof. Can be mentioned. Examples of ascorbic acid alkyl ethers include 3-O-alkylascorbic acid. As 3-O-alkyl ascorbic acid, for example, 3-O-alkyl ascorbic acid having an alkyl group with 1 to 22 carbon atoms can be suitably used. In the 3-O-ascorbic acid alkyl ether, the alkyl group having 1 to 22 carbon atoms may be linear, branched, or cyclic, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group. , Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl, behenyl, cyclo A propyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclooctyl group, etc. are mentioned.
また、（ｃ）成分としてのカルボン酸としては、カルボキシル基が１〜３、およびヒドロキシ基が０〜２のいずれか１つのカルボン酸を用いることができる。例えば、分子量が３５０以下、好ましくは、３００以下、より好ましくは２５０以下のものを用いることができる。カルボン酸としては、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸を例示できるが、脂肪族カルボン酸を用いることが好ましい。具体的には、酢酸（分子量：６０．０５、以下同様）、プロピオン酸（７４．０８）、ピルビン酸（８８．０６）、安息香酸（１２２．１２）等のモノカルボン酸、シュウ酸（１２６．０７）、マロン酸（１０４．１）、コハク酸（１１８．０９）、フマル酸（１１６．０７）、マレイン酸（１１６．１）、フタル酸（１６６．１４）等のジカルボン酸、アコニット酸（１７４．１１）、１，２，３−プロパントリカルボン酸（１７６．１２）、トリメリト酸（２１０．１４）、トリメシン酸（２１０．１４）等のトリカルボン酸、グリコール酸（７６．０５）、乳酸（９０．０８）、グリセリン酸（１０６．０８）、サリチル酸（１３８．１２）、３，４−ジヒドロキシ安息香酸（１５４．１２）等のヒドロキシモノカルボン酸、Ｌ(+)−酒石酸（１５０．０９）、Ｌ(-)−リンゴ酸（１３４．０９）、シトラマル酸（１４８．１１）、ヒドロキシフタル酸（１８２．１３）等のヒドロキシジカルボン酸、クエン酸（１９２．１２）、イソクエン酸（１９２．１２）等のヒドロキシトリカルボン酸等を例示することができる。好ましくは、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、アコニット酸、１，２，３−プロパントリカルボン酸、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、Ｌ(+)−酒石酸、Ｌ(-)−リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸等を用いることができる。 Further, as the carboxylic acid as the component (c), any one carboxylic acid having a carboxyl group of 1 to 3 and a hydroxy group of 0 to 2 can be used. For example, those having a molecular weight of 350 or less, preferably 300 or less, more preferably 250 or less can be used. Examples of the carboxylic acid include aliphatic carboxylic acids and aromatic carboxylic acids, but it is preferable to use aliphatic carboxylic acids. Specifically, monocarboxylic acids such as acetic acid (molecular weight: 60.05, the same applies hereinafter), propionic acid (74.08), pyruvic acid (88.06), benzoic acid (122.12), oxalic acid (126 .07), malonic acid (104.1), succinic acid (118.09), fumaric acid (116.07), maleic acid (116.1), dicarboxylic acids such as phthalic acid (166.14), aconitic acid (174.11), 1,2,3-propanetricarboxylic acid (176.12), trimellitic acid (210.14), trimesic acid (210.14) and the like, glycolic acid (76.05), lactic acid (90.08), glyceric acid (106.08), salicylic acid (138.12), hydroxymonocarboxylic acid such as 3,4-dihydroxybenzoic acid (154.12), L (+)-sake Hydroxydicarboxylic acids such as acid (150.09), L (-)-malic acid (134.09), citramalic acid (148.11), hydroxyphthalic acid (182.13), citric acid (192.12), Examples thereof include hydroxytricarboxylic acid such as isocitric acid (192.12). Preferably, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, aconitic acid, 1,2,3-propanetricarboxylic acid, glycolic acid, lactic acid, glyceric acid, L (+)-tartaric acid, L (−)-Malic acid, citric acid, isocitric acid and the like can be used.
極性物質は、単独であっても２種以上の混合物であってもよい。好ましくは、極性物質は、水単独、又は水と他の極性物質との混合物である。 The polar substance may be a single substance or a mixture of two or more kinds. Preferably, the polar substance is water alone or a mixture of water and another polar substance.
本実施形態のゲル状組成物において、極性物質の含有量は、０．０１〜１５質量％とすることができる。この範囲であると、ゲル化が良好である。極性成分の含有量は、好ましくは０．１〜１２質量％、より好ましくは０．３〜１０質量％、さらに好ましくは０．５〜７質量％である。 In the gel composition of the present embodiment, the content of the polar substance can be 0.01 to 15% by mass. In this range, gelation is good. Content of a polar component becomes like this. Preferably it is 0.1-12 mass%, More preferably, it is 0.3-10 mass%, More preferably, it is 0.5-7 mass%.
本実施形態のゲル状組成物は、（ｄ）成分として、分子量５００以上の水溶性分子を含む。従来、分子量５００以上の物質は、皮膚の角層を透過することが困難であり、経皮吸収型製剤とすることが難しい。しかしながら、本実施形態のゲル状組成物では、分子量５００以上の水溶性分子であっても、角層を透過させることができる。 The gel composition of this embodiment contains a water-soluble molecule having a molecular weight of 500 or more as the component (d). Conventionally, substances having a molecular weight of 500 or more are difficult to permeate through the stratum corneum of the skin, and it is difficult to obtain a percutaneous absorption type preparation. However, in the gel composition of this embodiment, even a water-soluble molecule having a molecular weight of 500 or more can be transmitted through the stratum corneum.
本実施形態で使用可能な水溶性分子は、特に限定されない。例えば、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ及びＲＮＡ等の核酸、多糖類等を挙げることができる。具体的には、医薬品の有効成分として使用されるペプチドホルモン、サイトカイン、酵素、抗原、抗体等のペプチド又はタンパク質、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、ベクター等の核酸、コンドロイチン等の多糖類等を挙げることができる。また、化粧料の保湿成分として使用されるヒアルロン酸等の多糖類やコラーゲン等のタンパク質を挙げることができる。本実施形態で使用可能な水溶性分子の分子量は、５００以上であれば特に限定されないが、例えば、分子量１，０００以上、分子量１，５００以上、分子量２，０００以上、分子量３，０００以上、分子量４，０００以上のもの等を用いることができる。水溶性分子の分子量の上限は特に限定されないが、例えば、分子量１００，０００以下、分子量６０，０００以下、分子量５０，０００以下、分子量４５，０００以下のもの等を用いることができる。 The water-soluble molecule that can be used in the present embodiment is not particularly limited. Examples thereof include nucleic acids such as peptides, proteins, DNA and RNA, polysaccharides and the like. Specifically, peptide hormones, cytokines, enzymes, antigens, antibodies and other peptides or proteins used as pharmaceutical active ingredients, siRNA, miRNA, antisense RNA, nucleic acids such as vectors, polysaccharides such as chondroitin, etc. be able to. In addition, polysaccharides such as hyaluronic acid used as a moisturizing component of cosmetics and proteins such as collagen can be exemplified. The molecular weight of the water-soluble molecule that can be used in the present embodiment is not particularly limited as long as it is 500 or more. For example, the molecular weight is 1,000 or more, the molecular weight is 1,500 or more, the molecular weight is 2,000 or more, the molecular weight is 3,000 or more, Those having a molecular weight of 4,000 or more can be used. The upper limit of the molecular weight of the water-soluble molecule is not particularly limited. For example, those having a molecular weight of 100,000 or less, a molecular weight of 60,000 or less, a molecular weight of 50,000 or less, and a molecular weight of 45,000 or less can be used.
本実施形態のゲル状組成物において、水溶性分子の含有量は、特に限定されない。例えば、使用する極性物質の量に応じて、極性物質に溶解可能な最大限の含有量とすることができる。水溶性分子の含有量としては、０．００５〜５質量％等を例示することができる。 In the gel composition of the present embodiment, the content of water-soluble molecules is not particularly limited. For example, depending on the amount of the polar substance used, the maximum content that can be dissolved in the polar substance can be obtained. As content of water-soluble molecule | numerator, 0.005-5 mass% etc. can be illustrated.
本実施形態のゲル状組成物は、上記（ａ）〜（ｄ）の成分のほかに、他の成分を含有してもよい。他の成分は、特に限定されず、用途に応じて、適宜選択することができる。例えば、本実施形態のゲル状組成物を医薬品用途に用いる場合には、他の成分として、香料、色素、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤、抗炎症剤、溶解補助剤、（ｄ）成分以外の薬効成分等を挙げることができる。また、化粧料用途に用いる場合には、他の成分として、香料、色素、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤、抗炎症剤、溶解補助剤、紫外線吸収剤、紫外線反射材、（ｄ）成分以外の美容成分等を挙げることができる。これらの他の成分は、単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 The gel composition of the present embodiment may contain other components in addition to the components (a) to (d). Other components are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the application. For example, when the gel composition of the present embodiment is used for pharmaceutical applications, as other components, a fragrance, a pigment, a pH adjuster, an antiseptic, an antioxidant, an anti-inflammatory agent, a solubilizing agent, (d) Medicinal components other than the components can be mentioned. In addition, when used for cosmetics, as other ingredients, fragrances, pigments, pH adjusters, antiseptics, antioxidants, anti-inflammatory agents, solubilizers, ultraviolet absorbers, ultraviolet reflectors, (d) Examples include cosmetic ingredients other than the ingredients. These other components may be used alone or in combination of two or more.
上記のような成分を含む本実施形態のゲル状組成物は、ゲル状を呈する。本実施形態のゲル状組成物は、例えば、５ｇを２８ｍＬ容バイアルに入れ、バイアルを逆さまにしたときに、バイアル底面に留まることができる。このように本実施形態のゲル状組成物はゲル化しているが、スプレー等で散布することが可能である。 The gel composition of this embodiment containing the above components exhibits a gel form. The gel composition of this embodiment can remain on the bottom of the vial when, for example, 5 g is placed in a 28 mL vial and the vial is turned upside down. Thus, although the gel-like composition of this embodiment is gelatinized, it can be sprayed with a spray or the like.
本実施形態のゲル状組成物のレオロジー測定で得られる粘度曲線から求められるゼロシア粘度は、以下のように定義される。すなわち、せん断速度が限りなくゼロに近い領域においては非ニュートン流体であっても、ニュートン流体に近似できる領域があり、その領域における粘度は変動がなく、ある一定の値を示す。このときの粘度ηを、レオロジー測定で得られる粘度曲線から求められるゼロシア粘度とする。該ゼロシア粘度は、特に制限されないが、ゲル安定性、ゲルの触感、使用感、取扱性等の観点から、５０Ｐa・ｓ以上が好ましく、特に１００Ｐa・ｓ以上であるものが好ましい。該ゼロシア粘度の上限は特になく、また用途によっても異なるが、例えば２０００Ｐa・ｓ、好ましくは１０００Ｐa・ｓである。 The zero shear viscosity obtained from the viscosity curve obtained by the rheological measurement of the gel composition of the present embodiment is defined as follows. That is, in the region where the shear rate is as close to zero as possible, there is a region that can be approximated to a Newtonian fluid even if it is a non-Newtonian fluid, and the viscosity in that region does not vary and shows a certain value. The viscosity η at this time is defined as a zero shear viscosity obtained from a viscosity curve obtained by rheology measurement. The zero shear viscosity is not particularly limited, but is preferably 50 Pa · s or more, particularly preferably 100 Pa · s or more, from the viewpoint of gel stability, feel of the gel, feeling of use, handleability, and the like. The upper limit of the zero shear viscosity is not particularly limited and varies depending on the application, but is, for example, 2000 Pa · s, preferably 1000 Pa · s.
本実施形態のゲル状組成物は、好ましくは、逆紐状ミセル構造を含む。逆紐状ミセル（Ｒｅｖｅｒｓｅ ｗｏｒｍ−ｌｉｋｅ ｍｉｃｅｌｌｅ）は、界面活性剤が形成する自己集合体の一種である。界面活性剤は分子中に親水基と疎水基とを有する両親媒性物質であり、親水基と疎水基とのバランスに応じて水、油中で自己集合体を形成する。逆球状ミセルが円筒状に成長した逆紐状ミセルは、一時的なネットワーク構造を形成し、高粘弾性のゲルを形成する（図１参照）。逆紐状ミセルは、その内部に親水的な環境を有しており、水溶性分子を内包することができる。 The gel composition of the present embodiment preferably includes an inverted string micelle structure. A reverse worm-like micelle is a kind of self-assembly formed by a surfactant. The surfactant is an amphiphilic substance having a hydrophilic group and a hydrophobic group in the molecule, and forms a self-assembly in water and oil depending on the balance between the hydrophilic group and the hydrophobic group. The reverse string micelle in which the reverse spherical micelle grows in a cylindrical shape forms a temporary network structure and forms a highly viscoelastic gel (see FIG. 1). The reverse string micelle has a hydrophilic environment inside and can contain water-soluble molecules.
ゲル状組成物が逆紐状ミセルを形成しているか否かは、偏光顕微鏡による偏光像を観察することにより確認することができる。逆紐状ミセルでは、結晶構造を有さず、光学的には等方性であり、偏光像として特徴的なパターンは現れない。そのため、ゲル状組成物を偏光顕微鏡で観察し、偏光顕微鏡による偏光像に特徴的なパターンが現れない場合には、ゲル状組成物は逆紐状ミセルを形成しているといえる。 Whether or not the gel-like composition forms reverse cord-like micelles can be confirmed by observing a polarized image with a polarizing microscope. Inverted micelles do not have a crystal structure, are optically isotropic, and do not show a characteristic pattern as a polarization image. Therefore, when a gel-like composition is observed with a polarizing microscope and a characteristic pattern does not appear in the polarization image by a polarizing microscope, it can be said that the gel-like composition forms the reverse string-like micelle.
また、ゲル状組成物が逆紐状ミセルを形成しているか否かは、小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）測定による散乱曲線に基づいて確認することもできる。ゲル状組成物を流動パラフィン等で希釈し、ＳＡＸＳ測定を行う。測定結果を、図４に示すように、散乱強度（Ｉ（ｑ））と散乱ベクトル（ｑ）とで対数プロットし、散乱曲線を作成する。ここで、ｑ＝（４π／λ）ｓｉｎθであり、θは散乱角、λはＸ線の波長である。前記散乱曲線において、Ｇｕｉｎｉｅｒ領域とＰｏｒｏｄ領域の間にある中間領域の傾きが−１である場合には、逆紐状ミセルが存在しているといえる。 Moreover, it can also be confirmed based on the scattering curve by a small angle X-ray scattering (SAXS) measurement whether the gel-like composition forms the reverse string micelle. The gel composition is diluted with liquid paraffin and the SAXS measurement is performed. As shown in FIG. 4, the measurement result is logarithmically plotted with the scattering intensity (I (q)) and the scattering vector (q) to create a scattering curve. Here, q = (4π / λ) sin θ, θ is a scattering angle, and λ is an X-ray wavelength. In the scattering curve, when the slope of the intermediate region between the Guinier region and the Porod region is -1, it can be said that the reverse string micelle exists.
［ゲル状組成物の製造方法］
本実施形態のゲル状組成物は、（ａ）レシチンと、（ｂ）オイル成分と、（ｃ）極性物質と、（ｄ）分子量５００以上の水溶性分子と、必要に応じて他の成分とを混合することにより製造することができる。各成分を混合する順番は特に限定されないが、最初に、水溶性分子を極性物質に溶解して水溶性分子溶液を調製し、次いで、該水溶性分子溶液を、レシチンおよびオイル成分と混合することが好ましい。したがって、１実施形態において、本発明は、水溶性分子を極性物質に溶解して水溶性分子溶液を調製し、前記水溶性分子溶液を、レシチン及びオイル成分と混合することを含む、ゲル状組成物の製造方法を提供する。
[Method for producing gel composition]
The gel composition of the present embodiment comprises (a) lecithin, (b) an oil component, (c) a polar substance, (d) a water-soluble molecule having a molecular weight of 500 or more, and other components as necessary. It can manufacture by mixing. The order of mixing each component is not particularly limited, but first, a water-soluble molecule is dissolved in a polar substance to prepare a water-soluble molecule solution, and then the water-soluble molecule solution is mixed with the lecithin and oil components. Is preferred. Accordingly, in one embodiment, the present invention provides a gel-like composition comprising dissolving a water-soluble molecule in a polar substance to prepare a water-soluble molecule solution, and mixing the water-soluble molecule solution with lecithin and an oil component. A method for manufacturing a product is provided.
なお、本実施形態のゲル状組成物に、（ａ）〜（ｄ）成分以外の他の成分を添加する場合には、上記のようにゲル状組成物を調製した後、他の成分を添加するようにしてもよい。また、他の成分が水溶性成分である場合、該他の成分は、（ｄ）水溶性分子とともに（ｃ）極性物質に溶解してもよい。 In addition, when adding other components other than the components (a) to (d) to the gel composition of the present embodiment, the other components are added after preparing the gel composition as described above. You may make it do. When the other component is a water-soluble component, the other component may be dissolved in (c) a polar substance together with (d) the water-soluble molecule.
各成分を混合した後は、適宜撹拌することが好ましい。撹拌方法は、特に限定されないが、シェーカーやマグネチックスターラー等の一般的に撹拌に用いられる装置等を用いることができる。 After mixing each component, it is preferable to stir appropriately. Although the stirring method is not particularly limited, an apparatus generally used for stirring such as a shaker or a magnetic stirrer can be used.
［医薬組成物］
１実施形態において、本発明は、上記実施形態のゲル状組成物を含む医薬組成物を提供する。
[Pharmaceutical composition]
In one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the gel composition of the above embodiment.
上記実施形態のゲル状組成物は、分子量５００以上の水溶性分子を含有させることができるため、タンパク質、核酸、多糖類等の水溶性高分子を有効成分として含む医薬組成物に適用することができる。本実施形態の医薬組成物は、上記実施形態のゲル状組成物に、適宜、医薬品に一般的に使用される添加物を添加して、常法により製造することができる。 Since the gel composition of the above embodiment can contain water-soluble molecules having a molecular weight of 500 or more, it can be applied to a pharmaceutical composition containing a water-soluble polymer such as protein, nucleic acid, polysaccharide and the like as an active ingredient. it can. The pharmaceutical composition of the present embodiment can be produced by a conventional method by appropriately adding additives generally used for pharmaceuticals to the gel composition of the above embodiment.
本実施形態の医薬組成物は、非経口投与製剤であることが好ましい。上記実施形態のゲル状組成物を用いれば、通常は経皮吸収されない分子量５００以上の水溶性分子であっても、経皮吸収させることができる。そのため、本実施形態の医薬組成物は、経皮吸収型製剤に適している。したがって、経皮吸収型製剤は、本実施形態の医薬組成物の好ましい態様として例示される。なお、経皮吸収性型製剤の具体例としては、経皮吸収型ワクチン等が挙げられる。 The pharmaceutical composition of this embodiment is preferably a parenteral preparation. If the gel composition of the above embodiment is used, even a water-soluble molecule having a molecular weight of 500 or more that is not normally absorbed percutaneously can be percutaneously absorbed. Therefore, the pharmaceutical composition of this embodiment is suitable for a transdermal preparation. Therefore, the transdermally absorbable preparation is exemplified as a preferred aspect of the pharmaceutical composition of the present embodiment. Specific examples of transdermal absorbable preparations include transdermal absorbable vaccines.
本実施形態の医薬組成物が経皮吸収型製剤である場合、剤型は、ゲル状塗布剤、貼付剤、噴霧剤などとすることができる。上記実施形態のゲル状組成物は、ゲル状であるが、スプレー等により噴霧することが可能である。そのため、噴霧剤は、本実施形態の医薬組成物の好ましい態様として例示される。また、本実施形態の医薬組成物を噴霧剤とした場合、皮膚に噴霧された医薬組成物は、皮膚上でゲル状となる。そのため、液体のように流出することがなく、皮膚上に留まることができる。このような点からも、本実施形態の医薬組成物は、経皮吸収型製剤に適している。 When the pharmaceutical composition of this embodiment is a transdermal preparation, the dosage form can be a gel-like coating agent, a patch, a spray, or the like. The gel composition of the above embodiment is in a gel form, but can be sprayed by a spray or the like. Therefore, a propellant is illustrated as a preferable aspect of the pharmaceutical composition of this embodiment. Moreover, when the pharmaceutical composition of this embodiment is used as a spray, the pharmaceutical composition sprayed on the skin becomes a gel on the skin. Therefore, it does not flow out like a liquid and can stay on the skin. Also from such a point, the pharmaceutical composition of this embodiment is suitable for a transdermal preparation.
なお、本実施形態の医薬組成物は、局所投与用であっても全身投与用であってもよいが、有効成分としての水溶性分子の含有量の観点から、局所投与用であることが好ましい。 The pharmaceutical composition of the present embodiment may be for local administration or systemic administration, but is preferably for local administration from the viewpoint of the content of water-soluble molecules as active ingredients. .
［化粧料］
１実施形態において、本発明は、上記実施形態のゲル状組成物を含む化粧料を提供する。
[Cosmetics]
In one embodiment, the present invention provides a cosmetic comprising the gel composition of the above embodiment.
上記実施形態のゲル状組成物は、分子量５００以上の水溶性分子を含有させることができるため、ヒアルロン酸やコラーゲン等の水溶性高分子を美容成分として含む化粧料に適用することができる。本実施形態の化粧料は、上記実施形態のゲル状組成物に、適宜、化粧料に一般的に使用される添加物を添加して、常法により製造することができる。 Since the gel composition of the above embodiment can contain water-soluble molecules having a molecular weight of 500 or more, it can be applied to cosmetics containing water-soluble polymers such as hyaluronic acid and collagen as cosmetic ingredients. The cosmetic of the present embodiment can be produced by a conventional method by appropriately adding additives generally used in cosmetics to the gel composition of the above embodiment.
上記実施形態のゲル状組成物を用いれば、通常は経皮吸収されない分子量５００以上の水溶性分子であっても、経皮吸収させることができる。そのため、本実施形態の化粧料は、水溶性高分子である美容成分を経皮吸収させるための経皮吸収型製剤に適している。 If the gel composition of the above embodiment is used, even a water-soluble molecule having a molecular weight of 500 or more that is not normally absorbed percutaneously can be percutaneously absorbed. Therefore, the cosmetic of the present embodiment is suitable for a transdermal absorption preparation for transdermally absorbing a cosmetic ingredient that is a water-soluble polymer.
本実施形態の化粧料は、ゲル状化粧料、パック剤、噴霧剤などとすることができる。 The cosmetic of this embodiment can be a gel cosmetic, a pack, a spray, or the like.
以下、実験例により本発明を説明するが、本発明は以下の実験例に限定されるものではない。 Hereinafter, although an example of an experiment explains the present invention, the present invention is not limited to the following example of an experiment.
［ゲル状組成物の調製］
水溶性高分子として、デキストラン（平均分子量：６，０００、SIGMA-ALDRICH.Co）、フルオレセインイソチオシアナート−デキストラン（ＦＤ４）（平均分子量：４，０００、SIGMA-ALDRICH.Co）、ニワトリ卵白由来アルブミン（ＯＶＡ）（平均分子量：４５，０００、SIGMA-ALDRICH.Co）及びオボアルブミンのフルオレセイン結合体（ＦＩＴＣ−ＯＶＡ）（平均分子量：４５，０００、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）を用いた。前記水溶性高分子をそれぞれ水に溶解し、水溶性高分子水溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）を作成した。なお、ＦＤ４及びＦＩＴＣ−ＯＶＡは、皮膚移行試験において、共焦点レーザー顕微鏡による蛍光画像を取得するために用いた。
[Preparation of gel composition]
As water-soluble polymers, dextran (average molecular weight: 6,000, SIGMA-ALDRICH.Co), fluorescein isothiocyanate-dextran (FD4) (average molecular weight: 4,000, SIGMA-ALDRICH.Co), chicken egg white derived albumin (OVA) (average molecular weight: 45,000, SIGMA-ALDRICH.Co) and ovalbumin fluorescein conjugate (FITC-OVA) (average molecular weight: 45,000, Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.) were used. Each of the water-soluble polymers was dissolved in water to prepare a water-soluble polymer aqueous solution (20 mg / mL). In addition, FD4 and FITC-OVA were used in order to acquire the fluorescence image by a confocal laser microscope in the skin transfer test.
ゲル状組成物の調製には、大豆レシチン（ホスファチジルコリン含量９５％、H.Holstein GmbH & Co.）及び流動パラフィン（カネダ株式会社）を使用した。大豆レシチン、上記水溶性高分子水溶液及び流動パラフィンをバイアルに封入し、マグネチックスターラーを用いて十分に撹拌した。なお、各成分の配合比は、レシチン／水溶性高分子水溶液／流動パラフィン＝３０／０．７５／６９．２５（質量％）とした。 For the preparation of the gel composition, soybean lecithin (phosphatidylcholine content 95%, H. Holstein GmbH & Co.) and liquid paraffin (Kaneda Corporation) were used. Soy lecithin, the water-soluble polymer aqueous solution and liquid paraffin were sealed in a vial and sufficiently stirred using a magnetic stirrer. In addition, the compounding ratio of each component was taken as lecithin / water-soluble polymer aqueous solution / liquid paraffin = 30 / 0.75 / 69.25 (mass%).
［ゲル状組成物の相状態の観察］
図２に、上記で調製したゲル状組成物の外観を示す。（ａ）は水溶性高分子としてデキストランを用いた場合であり、（ｂ）は水溶性高分子としてＯＶＡを用いた場合である。図２に示すように、（ａ）及び（ｂ）のいずれも、バイアルを逆さまにしてもバイアル底面に留まっており、ゲル状組成物が得られたことが確認できた。また、図２に示すように、得られたゲル状組成物は透明であった。
[Observation of phase state of gel composition]
In FIG. 2, the external appearance of the gel-like composition prepared above is shown. (A) is the case where dextran is used as the water-soluble polymer, and (b) is the case where OVA is used as the water-soluble polymer. As shown in FIG. 2, both (a) and (b) remained on the bottom of the vial even when the vial was turned upside down, and it was confirmed that a gel-like composition was obtained. Moreover, as shown in FIG. 2, the obtained gel-like composition was transparent.
次に、得られたゲル状組成物の偏光像を、偏光顕微鏡（ECLIPSE E600W POL、株式会社ニコン、東京）を用いて観察した。図３に、ゲル状組成物の偏光顕微鏡像を示す。（ａ）は水溶性高分子としてデキストランを用いた場合であり、（ｂ）は水溶性高分子としてＯＶＡを用いた場合である。図３に示すように、（ａ）及び（ｂ）のいずれにおいても、液晶に特徴的な偏光像は観察されなかったことから、（ａ）及び（ｂ）のゲル状組成物は逆紐状ミセルを形成していることが確認された。 Next, the polarization image of the obtained gel-like composition was observed using a polarization microscope (ECLIPSE E600W POL, Nikon Corporation, Tokyo). FIG. 3 shows a polarizing microscope image of the gel composition. (A) is the case where dextran is used as the water-soluble polymer, and (b) is the case where OVA is used as the water-soluble polymer. As shown in FIG. 3, in both (a) and (b), a polarized image characteristic of the liquid crystal was not observed. Therefore, the gel-like compositions of (a) and (b) It was confirmed that micelles were formed.
さらに、ゲル状組成物の内部構造を詳細に検討するために小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）測定を行った。ＳＡＸＳ測定は、ＳＰｒｉｎｇ−８のＢＬ４０Ｂ２ビームラインを用いて行った。ＳＡＸＳ測定用サンプルは、上記ゲル状組成物を流動パラフィンで１５倍希釈したものを使用した。このように調製したサンプルを、直径２ｍｍの石英ガラスキャピラリーに充填して測定を行った。Ｘ線の波長は０．１ｎｍ、カメラ長は４０００ｍｍとし、検出器にはイメージングプレート（３０ｃｍ角）を用いた。なお、測定温度は２５℃とした。 Furthermore, small-angle X-ray scattering (SAXS) measurement was performed to examine the internal structure of the gel composition in detail. The SAXS measurement was performed using the SPring-8 BL40B2 beam line. The sample for SAXS measurement used what diluted the said gel-like composition 15 times with the liquid paraffin. The sample prepared in this manner was filled in a quartz glass capillary having a diameter of 2 mm and measured. The X-ray wavelength was 0.1 nm, the camera length was 4000 mm, and an imaging plate (30 cm square) was used as the detector. The measurement temperature was 25 ° C.
図４に、水溶性高分子としてＯＶＡを用いた場合のサンプルの散乱強度（Ｉ（ｑ））と散乱ベクトル（ｑ）との関係を示す。ここでｑ＝（４π／λ）ｓｉｎθであり、θは散乱角、λはＸ線の波長である。Ｇｕｉｎｉｅｒ領域とＰｏｒｏｄ領域の間にある中間領域からは、散乱体の形状に依存した散乱を見ることができる。図４に示すように、中間領域の傾きが−１であったことから、サンプル溶液中には棒状の粒子すなわち逆紐状ミセルが存在することが明らかになった。また、水溶性高分子としてデキストランを使用した場合も同様に、サンプルの散乱強度（Ｉ（ｑ））と散乱ベクトル（ｑ）との関係をプロットしたところ、中間領域の傾きは−１であった（図示せず）。このことから、サンプル溶液中に逆紐状ミセルが存在することが明らかになった。 FIG. 4 shows the relationship between the scattering intensity (I (q)) of the sample and the scattering vector (q) when OVA is used as the water-soluble polymer. Here, q = (4π / λ) sin θ, where θ is a scattering angle, and λ is an X-ray wavelength. Scattering depending on the shape of the scatterer can be seen from the intermediate region between the Guinier region and the Porod region. As shown in FIG. 4, since the inclination of the intermediate region was −1, it became clear that rod-shaped particles, that is, reverse string micelles were present in the sample solution. Similarly, when dextran was used as the water-soluble polymer, the relationship between the scattering intensity (I (q)) of the sample and the scattering vector (q) was plotted, and the slope of the intermediate region was -1. (Not shown). From this, it was revealed that reverse-like micelles exist in the sample solution.
［ゲル状組成物のレオロジー特性］
ゲル状組成物のレオロジー測定は、ペルチェ温度コントローラを装着したストレス制御式レオメーター（HAAKE RS600, Thermo Fischer Scientific Inc., MA, USA）を使用し、パラレルプレートセンサー（直径３５ｍｍ）及び溝付きパラレルプレートセンサー（直径２０ｍｍ）を用いて行った。動的粘弾性測定は、試料に振動ひずみを与えて、周波数（ω）に対する貯蔵弾性率（Ｇ’）と損失弾性率（Ｇ’’）の変化を求めることにより行った。ここで、Ｇ’は弾性すなわち固体としての性質を反映しており、Ｇ’’は粘性すなわち液体としての性質を反映している。
[Rheological properties of gel composition]
The rheological measurement of the gel-like composition uses a stress-controlled rheometer equipped with a Peltier temperature controller (HAAKE RS600, Thermo Fischer Scientific Inc., MA, USA), parallel plate sensor (35 mm diameter) and grooved parallel plate A sensor (diameter 20 mm) was used. The dynamic viscoelasticity measurement was performed by applying a vibration strain to the sample and determining changes in storage elastic modulus (G ′) and loss elastic modulus (G ″) with respect to frequency (ω). Here, G ′ reflects elasticity, that is, a property as a solid, and G ″ reflects viscosity, that is, a property as a liquid.
図５に、水溶性高分子としてＯＶＡを用いた場合の動的粘弾性測定の結果を示す。図５に示すように、Ｇ’とＧ’’はある周波数で交点を示し、交点よりも低周波数側では粘性成分であるＧ’’が優位であり、交点よりも高周波数側では弾性成分であるＧ’が優位であった。この挙動は、粘弾性体の基本モデルであるＭａｘｗｅｌｌモデルに類似しており、逆紐状ミセルに特徴的なものである。また、水溶性高分子としてデキストランを使用した場合も動的粘弾性測定を行ったところ、ＯＶＡを用いた場合と同様の結果が得られた（図示せず）。 FIG. 5 shows the results of dynamic viscoelasticity measurement when OVA is used as the water-soluble polymer. As shown in FIG. 5, G ′ and G ″ indicate an intersection at a certain frequency, G ″ which is a viscous component is dominant on a lower frequency side than the intersection, and an elastic component is present on a higher frequency side than the intersection. A certain G 'was dominant. This behavior is similar to the Maxwell model, which is a basic model of a viscoelastic body, and is characteristic of reverse string micelles. Further, when dextran was used as the water-soluble polymer, dynamic viscoelasticity measurement was performed, and the same result as that obtained when OVA was used was obtained (not shown).
［水溶性高分子の皮膚移行試験］
＜ユカタンミニブタ（ＹＭＰ）の皮膚処理＞
ゲル状組成物に含まれる水溶性高分子の皮膚移行性の評価には、ユカタンミニブタ（ＹＭＰ）皮膚の脇腹側を使用した。ＹＭＰ皮膚は、５か月齢の雌性ＹＭＰから採取された後に−８０℃で凍結保存されたＳｋｉｎ ｓｅｔ（日本チャールスリバー、神奈川）を用いた。凍結保存された皮膚を、室温にて自然解凍後、皮下脂肪を手術用ハサミを用いて除去し、試験用皮膚とした。
[Skin transfer test of water-soluble polymer]
<Skin treatment of Yucatan minipig (YMP)>
The flank side of Yucatan minipig (YMP) skin was used for evaluation of the water transfer property of the water-soluble polymer contained in the gel composition. The YMP skin used was Skin set (Nippon Charles River, Kanagawa) which was collected from 5-month-old female YMP and cryopreserved at -80 ° C. The cryopreserved skin was naturally thawed at room temperature, and the subcutaneous fat was removed using surgical scissors to obtain test skin.
＜皮膚移行試験の方法＞
皮膚移行試験は、フランツ型拡散セル（Hanson research Co., CA, USA）（有効面積：１．７４ｃｍ２）を用いて行った。レセプター溶液にはカナマイシン硫酸塩（SIGMA-ALDRICH.Co）を０．００１％添加したリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を用いた。試験中、レセプター溶液は、マグネチックスターラーで撹拌（５５０ｒｐｍ）し、フランツ型拡散セル内は３２℃に保った。なお、ｐＨ７．０リン酸緩衝液は、リン酸二水素ナトリウム（無水）及びリン酸水素二ナトリウム・１２水和物（特級品、関東化学株式会社）を用いて調製した。フランツ型拡散セルのレセプターのトップに、３ｃｍ×３ｃｍのＹＭＰ皮膚を装着し、試料を０．１ｇ／ｃｍ２となるようにＹＭＰ皮膚に塗布した。ＹＭＰ皮膚は、２４時間経過後に回収した。皮膚回収後、ＹＭＰ皮膚表面に残った試料をキムワイプで除去した後、テープストリッピングを１回行った。なお、試料には、０．０１質量％ ＦＤ−４溶液、ＦＤ−４を含むゲル状組成物、０．０１質量％ ＦＩＴＣ−ＯＶＡ溶液、及びＦＩＴＣ−ＯＶＡを含むゲル状組成物を使用した。
<Method of skin migration test>
The skin transfer test was performed using a Franz diffusion cell (Hanson research Co., CA, USA) (effective area: 1.74 cm 2 ). As the receptor solution, a phosphate buffer solution (pH 7.0) containing 0.001% of kanamycin sulfate (SIGMA-ALDRICH.Co) was used. During the test, the receptor solution was stirred (550 rpm) with a magnetic stirrer and kept at 32 ° C. in the Franz diffusion cell. The pH 7.0 phosphate buffer was prepared using sodium dihydrogen phosphate (anhydrous) and disodium hydrogen phosphate dodecahydrate (special grade, Kanto Chemical Co., Inc.). A 3 cm × 3 cm YMP skin was attached to the top of the receptor of the Franz diffusion cell, and the sample was applied to the YMP skin so as to be 0.1 g / cm 2 . YMP skin was collected after 24 hours. After collecting the skin, the sample remaining on the YMP skin surface was removed with Kimwipe, and then tape stripping was performed once. In addition, the gel-like composition containing 0.01 mass% FD-4 solution, the gel-like composition containing FD-4, 0.01 mass% FITC-OVA solution, and FITC-OVA was used for the sample.
＜水溶性高分子の皮膚移行性の評価方法＞
皮膚移行試験終了後のＹＭＰ皮膚を、約５ｍｍ×５ｍｍ角に切断した後、凍結包埋コンパウンド（ティシュー・テックＯ．Ｃ．Ｔ．コンパウンド、サクラファインテックジャパン株式会社、東京）を用いて包埋皿（ティッシューテッククライオクリオモルド、サクラファインテックジャパン株式会社、東京）に包埋し、凍結した。凍結皮膚サンプルは、クリオスタット（ティシュー・テック クライオ ３、サクラファインテックジャパン株式会社、東京）を用いて、−４０℃で２０μｍの厚さに切断し、スライドガラス（MAS-GP TypeA、松浪硝子工業株式会社、大阪）上に貼り付け、共焦点レーザー顕微鏡（LSM710、カールツァイスマイクロスコピー株式会社、ドイツ）で観察した。なお、蛍光画像は、アルゴンレーザー（４８８ｎｍ）を用いてフルオレセインの緑色蛍光を検出することにより取得した。蛍光色素の皮膚への移行度は、１視野中の８点の深さを測定し、それを重ねることにより、Ｍｅｒｇｅ画像を得て評価した。
<Evaluation method of water transfer property of water-soluble polymer>
YMP skin after completion of the skin transfer test is cut into about 5 mm × 5 mm square and then embedded using a frozen embedding compound (Tissue Tech OCT Compound, Sakura Finetech Japan Co., Ltd., Tokyo). It was embedded in a dish (Tissue-Tech Cryo-Coldo Mold, Sakura Fine Tech Japan Co., Ltd., Tokyo) and frozen. The frozen skin sample was cut into a 20 μm thickness at −40 ° C. using a cryostat (Tissue Tech Cryo 3, Sakura Fine Tech Japan Co., Ltd., Tokyo), and a slide glass (MAS-GP TypeA, Matsunami Glass Industry) And observed with a confocal laser microscope (LSM710, Carl Zeiss Microscopy, Germany). In addition, the fluorescence image was acquired by detecting the green fluorescence of fluorescein using an argon laser (488 nm). The degree of transfer of the fluorescent dye to the skin was evaluated by obtaining a Merge image by measuring the depth of 8 points in one visual field and overlaying them.
＜結果＞
図６〜図９に、皮膚移行試験後の皮膚切片画像を示す。左図は蛍光画像であり、右図はＭｅｒｇｅ画像である。図６は０．０１質量％ ＦＤ−４水溶液を塗布したもの、図７は水溶性高分子としてＦＤ−４を含むゲル状組成物を塗布したもの、図８は０．０１質量％ ＦＩＴＣ−ＯＶＡを塗布したもの、図９はＦＩＴＣ−ＯＶＡを含むゲル状組成物を塗布したものである。
<Result>
6 to 9 show skin slice images after the skin transfer test. The left figure is a fluorescence image, and the right figure is a Merge image. FIG. 6 shows a case where a 0.01% by mass FD-4 aqueous solution is applied, FIG. 7 shows a case where a gel-like composition containing FD-4 is applied as a water-soluble polymer, and FIG. 8 shows a 0.01% by mass FITC-OVA. FIG. 9 shows a gel composition containing FITC-OVA.
ＦＤ−４水溶液を塗布した皮膚切片画像（図６）では、毛包にＦＤ−４が入り込んでいる箇所が観察されたが、表皮までの移行は観察されなかった。一方、ＦＤ−４を含むゲル状組成物を塗布した皮膚切片画像（図７）では、ＦＤ−４は角層だけでなく表皮にまで移行している様子が確認された。特に、毛包などの組織の密集している場所では、皮膚移行性が大きかった。 In the skin slice image (FIG. 6) to which the FD-4 aqueous solution was applied, a portion where FD-4 had entered the hair follicle was observed, but no transition to the epidermis was observed. On the other hand, in the skin slice image (FIG. 7) to which the gel composition containing FD-4 was applied, it was confirmed that FD-4 had migrated not only to the stratum corneum but also to the epidermis. In particular, in a place where tissues such as hair follicles are densely packed, skin transferability was large.
ＦＩＴＣ−ＯＶＡ水溶液を塗布した皮膚切片画像（図８）では、角層の表面や毛包にＦＩＴＣ−ＯＶＡが入り込んでいるところが観察されたが、表皮までの移行は観察されなかった。一方、ＦＩＴＣ−ＯＶＡを含むゲル状組成物を塗布した皮膚切片画像（図９）では、ＦＩＴＣ−ＯＶＡが角層に入り込み、場所によっては表皮にまで移行していることが確認された。ＦＤ−４を含むゲル状組成物と同様に、特に、毛包付近では皮膚移行性が大きかった。 In the skin slice image (FIG. 8) to which the FITC-OVA aqueous solution was applied, the surface of the stratum corneum and the hair follicle were observed to enter FITC-OVA, but the transition to the epidermis was not observed. On the other hand, in the skin slice image (FIG. 9) to which the gel composition containing FITC-OVA was applied, it was confirmed that FITC-OVA entered the stratum corneum and moved to the epidermis depending on the location. Similar to the gel-like composition containing FD-4, the skin transferability was particularly large near the hair follicle.
以上の皮膚移行試験の結果を表１にまとめた。
以上より、ゲル状組成物においては、ＦＤ−４及びＦＩＴＣ−ＯＶＡのいずれにおいても、角層を透過し表皮まで移行することが確認された。この結果は、本実施形態のゲル状組成物を用いれば、平均分子量が４５，０００（ＦＩＴＣ−ＯＶＡの場合）の水溶性高分子であっても、表皮まで移行させることができることを示している。 From the above, it was confirmed that in both the FD-4 and the FITC-OVA, the gel-like composition passes through the stratum corneum and migrates to the epidermis. This result shows that even if it is a water-soluble polymer having an average molecular weight of 45,000 (in the case of FITC-OVA), it can be transferred to the epidermis by using the gel composition of this embodiment. .
本発明によれば、水溶性高分子の経皮吸収可能な技術が提供される。本発明のゲル状組成物は、医薬組成物や化粧料に適用することができる。 According to the present invention, a technique capable of transdermally absorbing a water-soluble polymer is provided. The gel composition of the present invention can be applied to pharmaceutical compositions and cosmetics.
Claims (8)
前記水溶性分子溶液を、レシチン及びオイル成分と混合することを含む、ゲル状組成物の製造方法。 A water-soluble molecule solution having a molecular weight of 500 or more is dissolved in a polar substance to prepare a water-soluble molecule solution,
A method for producing a gel composition comprising mixing the water-soluble molecular solution with lecithin and an oil component.
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