JP2017537132A - 樹脂酸フェニレフリン粒子の製造プロセス、樹脂酸フェニレフリン粒子、及び樹脂酸フェニレフリン粒子の製剤処方における利用 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で使用するとき、フェニレフリンの薬学的に許容される塩としては、塩酸フェニレフリン、重酒石酸フェニレフリン、タンニン酸フェニレフリン等が挙げられるが、これらに限定されない。1つの好ましい実施形態では、フェニレフリンの薬学的に許容される塩は、塩酸フェニレフリンである。
(1)下記の表Aに示す粒径を有するAmberlite(商標)イオン交換樹脂:
実施例1:搭載済み樹脂酸フェニレフリンの実験室での生産:40℃で3倍搭載
薬物搭載工程は表1に示す順序に従う。
1.好適な大きさの容器内に、200.0gの精製水を秤量した。
2.混合しながら、70.0gのAmberlite(商標)イオン交換樹脂をゆっくりと加え、15分間混合した。
3.この内容物を濾過漏斗に移し、減圧下で濾過して、ウェットケークを形成した。
4.このウェットケークを200.0gの精製水ですすいだ(洗浄1)。
5.このウェットケークを再び200.0gの精製水ですすいだ(洗浄2)。
工程A
1.好適な大きさの容器に200.0gの精製水を加え、40℃に加熱した。
2.45.5gのフェニレフリンHClを加え、40℃で10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながらAmberlite(商標)イオン交換樹脂を加え、ミキサー速度を調節して、強い流れを維持した。
4.60分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
1.好適な大きさの容器に200.0gの精製水を加え、40℃に加熱した。
2.31.5gのフェニレフリンHClを加え、40℃で10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながら、工程Aからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.60分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
1.好適な大きさの容器に200.0gの精製水を加え、40℃に加熱した。
2.10.5gのフェニレフリンHClを加え、40℃で10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながら、工程Bからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.60分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
5.濾過した内容物を200mLずつの精製水で5回洗浄した。洗浄した薬物搭載樹脂を回収し、40℃の炉で24時間乾燥させた。
薬物搭載工程は表1に示す順序に従う。
1.好適な大きさの容器内に、200.0gの精製水を秤量した。
2.混合しながら、70.0gのAmberlite(商標)イオン交換樹脂をゆっくりと加え、15分間混合した。
3.この内容物を濾過漏斗に移し、減圧下で濾過して、ウェットケークを形成した。
4.このウェットケークを200.0gの精製水ですすいだ(洗浄1)。
5.このウェットケークを再び200.0gの精製水ですすいだ(洗浄2)。
工程A
1.好適な大きさの容器内に、室温で200.0gの精製水を加えた。
2.45.5gのフェニレフリンHClを加え、室温で10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながらAmberlite(商標)イオン交換樹脂を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.60分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
1.好適な大きさの容器に、室温で200gの精製水を加えた。
2.31.5gのフェニレフリンHClを加え、10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながら、工程Aからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.60分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
1.好適な大きさの容器に、室温で200gの精製水を加えた。
2.10.5gのフェニレフリンHClを加え、10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながら、工程Bからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.60分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
5.濾過した内容物を200mLずつの精製水で5回洗浄した。洗浄した薬物搭載樹脂を回収し、40℃の炉で24時間乾燥させた。
実施例3は、実施例2の工程に従い、ただし各工程の60分間の混合時間を、60分間から15分間へと短縮した。
実施例4は、実施例2の工程に従い、ただし工程A及び工程Bの濾過工程を省略した。
薬物搭載工程は表2に示す順序に従う。
1.好適な大きさの容器内に、200.0gの精製水を秤量した。
2.混合しながら、70.0gのAmberlite(商標)イオン交換樹脂をゆっくりと加え、15分間混合した。
3.この内容物を濾過漏斗に移し、減圧下で濾過して、ウェットケークを形成した。
4.このウェットケークを200.0gの精製水ですすいだ(洗浄1)。
5.このウェットケークを再び200.0gの精製水ですすいだ(洗浄2)。
工程A
1.好適な大きさの容器に、室温で200.0gの精製水を加えた。
2.29.2gのフェニレフリンHClを加え、室温で10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながらAmberlite(商標)イオン交換樹脂を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.60分間混合した後、内容物を回収した。
1.好適な大きさの容器に、室温で200gの精製水を加えた。
2.29.2gのフェニレフリンHClを加え、10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながら、工程Aからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.60分間混合した後、内容物を回収した。
1.好適な大きさの容器に、室温で200gの精製水を加えた。
2.29.1gのフェニレフリンHClを加え、10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながら、工程Bからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.60分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
5.濾過した内容物を200mLずつの精製水で5回洗浄した。洗浄した薬物搭載樹脂を回収し、40℃の炉で24時間乾燥させた。
薬物搭載工程は表3に示す順序に従う。
1.好適な大きさの容器内に、200.0gの精製水を秤量した。
2.混合しながら、70.0gのAmberlite(商標)イオン交換樹脂をゆっくりと加え、15分間混合した。
3.この内容物を濾過漏斗に移し、減圧下で濾過して、ウェットケークを形成した。
4.このウェットケークを200.0gの精製水ですすいだ(洗浄1)。
5.このウェットケークを再び200.0gの精製水ですすいだ(洗浄2)。
工程A
1.好適な大きさの容器に200.0gの精製水を加え、40℃に加熱した。
2.45.5gのフェニレフリンHClを加え、室温で10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながらAmberlite(商標)イオン交換樹脂を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.60分間混合した後、内容物を回収した。
1.好適な大きさの容器に、室温で200gの精製水を加えた。
2.42.0gのフェニレフリンHClを加え、10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながら、工程Aからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.60分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
5.濾過した内容物を200mLずつの精製水で5回洗浄した。洗浄した薬物搭載樹脂を回収し、40℃の炉で24時間乾燥させた。
薬物搭載工程は表4に示す順序に従う。
1.好適な大きさの容器内に、200.0gの精製水を秤量した。
2.混合しながら、70.0gのAmberlite(商標)イオン交換樹脂をゆっくりと加え、15分間混合した。
3.この内容物を濾過漏斗に移し、減圧下で濾過して、ウェットケークを形成した。
4.このウェットケークを200.0gの精製水ですすいだ(洗浄1)。
5.このウェットケークを再び200.0gの精製水ですすいだ(洗浄2)。
工程A
1.好適な大きさの容器に200.0gの精製水を加え、40℃に加熱した。
2.87.5gのフェニレフリンHClを加え、室温で10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながらAmberlite(商標)イオン交換樹脂を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.60分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
5.濾過した内容物を200mLずつの精製水で5回洗浄した。洗浄した薬物搭載樹脂を回収し、40℃の炉で24時間乾燥させた。
薬物搭載工程は表5に示す順序に従う。
1.好適な大きさの容器内に、200.0gの精製水を秤量した。
2.混合しながら、70.0gのAmberlite(商標)イオン交換樹脂をゆっくりと加え、15分間混合した。
3.この内容物を濾過漏斗に移し、減圧下で濾過して、ウェットケークを形成した。
4.このウェットケークを200.0gの精製水ですすいだ(洗浄1)。
5.このウェットケークを再び200.0gの精製水ですすいだ(洗浄2)。
工程A
1.好適な大きさの容器に200.0gの精製水を加え、40℃に加熱した。
2.21.9gのフェニレフリンHClを加え、室温で10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながらAmberlite(商標)イオン交換樹脂を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.60分間混合した後、内容物を回収した。
1.好適な大きさの容器に、室温で200gの精製水を加えた。
2.21.9gのフェニレフリンHClを加え、10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながら、工程Aからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.60分間混合した後、内容物を回収した。
1.好適な大きさの容器に、室温で200gの精製水を加えた。
2.21.9gのフェニレフリンHClを加え、10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながら、工程Bからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.60分間混合した後、内容物を回収した。
1.好適な大きさの容器に、室温で200gの精製水を加えた。
2.21.8gのフェニレフリンHClを加え、10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながら、工程Cからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.60分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
5.濾過した内容物を200mLずつの精製水で5回洗浄した。洗浄した薬物搭載樹脂を回収し、40℃の炉で24時間乾燥させた。
薬物搭載工程は表6に示す順序に従う。
1.好適な大きさの容器内に、114.0gの精製水を秤量した。
2.混合しながら、40.0gのAmberlite(商標)イオン交換樹脂をゆっくりと加え、15分間混合した。
3.この内容物を濾過漏斗に移し、減圧下で濾過して、ウェットケークを形成した。
4.このウェットケークを200.0gの精製水ですすいだ(洗浄1)。
5.このウェットケークを再び200.0gの精製水ですすいだ(洗浄2)。
工程A
1.好適な大きさの容器に、室温で114.0gの精製水を加えた。
2.16.67gのフェニレフリンHClを加え、室温で10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながらAmberlite(商標)イオン交換樹脂を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.30分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
1.好適な大きさの容器に、室温で114.0gの精製水を加えた。
2.16.67gのフェニレフリンHClを加え、室温で10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながら、工程Aの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.30分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
1.好適な大きさの容器に、室温で114.0gの精製水を加えた。
2.16.66gのフェニレフリンHClを加え、室温で10分間混合しながら溶かした。
3.ゆっくり混合しながら、工程Bの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
4.30分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
5.濾過した内容物を200mLずつの精製水で5回洗浄した。洗浄した薬物搭載樹脂を回収し、40℃の炉で24時間乾燥させた。
薬物搭載工程は表6に示す順序に従い、追加のロットの樹脂を用いる。
薬物搭載工程は表6に示す順序に従い、追加のロットの樹脂を用いる。
上述の実施例は、%フェニレフリンについて試験が行われ、工程に応じて、樹脂酸塩に搭載された量を測定した。
薬物搭載工程は表8に示す順序に従う。
パートA:樹脂酸塩の洗浄
1.空気圧ミキサーを備えた0.2キロリットル(50ガロン)のケトル内に、36.0kgの精製水を秤量した。
2.混合しながら、18.0kgのAmberlite(商標)イオン交換樹脂(無水物)をゆっくりと加え、30分間混合した。
3.この内容物を濾過チャンバに移し、濾過して、ウェットケークを形成した。
4.このウェットケークを4.0kgの精製水ですすぎ(洗浄1)、加圧空気を用いて濾過した。
5.このウェットケークを再び36.10kgの精製水ですすいだ(洗浄2)。
工程A
1.空気圧ミキサーを備えた0.21キロリットル(55ガロン)のステンレス鋼製タンクに、69.1kgの精製水を加えた。
2.123.94kgのフェニレフリンHClを加え、室温で10分間混合しながら溶かし、フェニレフリン溶液を形成した。
3.工程2からの31.0kgのフェニレフリンHCl溶液を、0.2キロリットル(50ガロン)のケトルに加えた。
4.ゆっくり混合しながら、Amberlite(商標)イオン交換樹脂を加えた。
5.30分間混合した後、この内容物を濾過チャンバに移し、加圧空気を用いて濾過した。
1.工程A(2)からの31.0kgのフェニレフリン溶液を、室温で、0.2キロリットル(50ガロン)のケトルに加えた。
2.ゆっくり混合しながら、工程Aからの35.45kgの湿った搭載済み樹脂酸塩を加えた。
3.30分間混合した後、この内容物を濾過チャンバに移し、加圧空気を用いて濾過した。
1.工程A(2)の30.7kgのフェニレフリン溶液を、室温で、0.2キロリットル(50ガロン)のケトルに加えた。
2.ゆっくり混合しながら、工程Bの39.17kgの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
3.30分間混合した後、この内容物を濾過チャンバに移し、加圧空気を用いて濾過した。
4.洗浄No.1:工程3からの湿った樹脂酸塩が入った濾過チャンバに、22.0kgの精製水を加え、加圧空気を用いて濾過した。
5.洗浄No.2:工程4の湿った樹脂酸塩が入った濾過チャンバに、22.0kgの精製水を加え、加圧空気を用いて濾過した。
6.洗浄No.3:工程5からの湿った樹脂酸塩が入った濾過チャンバに、22.0kgの精製水を加え、加圧空気を用いて濾過した。
7.洗浄No.4:工程6からの湿った樹脂酸塩が入った濾過チャンバに、22.0kgの精製水を加え、加圧空気を用いて濾過した。
8.湿った樹脂酸塩を流動床乾燥機に移して、流入温度60℃(140°F)、流動空気流量15,574L/分(550cfm)、外気温度エンドポイント43℃(110°F)で乾燥させた。
実施例12Aを繰り返し、図2〜4に示すデータを取得した。
上述の結果は、下記のことを実証する:
(1)複数工程の搭載プロセスにより、粒子中のフェニレフリンレベルが増大する。すなわち、一定の薬物/樹脂比を適用した場合、4工程>3工程>2工程>単工程となる。
(2)搭載工程の間にすすぎを行うことで、対イオンが除去されることにより、粒子中のフェニレフリンレベルが増大する。
(3)薬物/樹脂比は搭載レベルを決定する要因であるが、温度及び混合時間は有意な影響を有しない。
(4)4つの異なる樹脂ロットで、本研究に使用されたナトリウム含量範囲内では、フェニレフリン搭載レベルに有意な差は観察されなかった。
(5)実験室スケールとパイロットスケールとの間では同様の結果が達成された。すなわち、このプロセスは最小限の修正により最大450倍にスケールアップすることができる。
(6)本研究では樹脂の粒径の差は搭載効率に影響していない。
(7)搭載の最初の工程はより高い効率を有し、追加の工程ごとに、搭載効率の増加は減少する。これは、樹脂の結合部位の利用可能性及びアクセス可能性によるものであり得る。
(8)単工程搭載プロセスは、高い薬物/樹脂比ではフェニレフリン搭載レベルに限界があると見られるが、複数工程プロセスでは、同じ薬物/樹脂比で、より高い搭載レベルを達成する。
様々な薬物/樹脂比において、複数工程搭載プロセスにより、より高い効率で、フェニレフリンHClの目標の薬物搭載レベルを達成することができる。複数工程搭載は、コストを低減し、処方におけるイオン交換樹脂の使用量を低減して、剤形中のポリスチレクス樹脂に関して公布されている規制限度量に適合するために必要な搭載レベルを達成することができる。
酢酸セルロース/ヒドロキシプロピルセルロースのコポリマー系(CA/HPC)を用いたインビトロの薬物放出プロファイルに対する、複数工程搭載プロセスによるフェニレフリンのより高い搭載量の影響が、観察された。
酢酸セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを3:1の比で含むコーティング溶液が、次のように調製された。
1.精製水及びアセトンを、ステンレス鋼製容器に加えた。
2.ヒドロキシプロピルセルロースNFを容器にゆっくり加え、溶解するまで混合した。
3.酢酸セルロースNFをゆっくり加え、溶解するまで混合した。
4.溶液が所望の重量になるまでアセトンを加えた。
5.溶液の最終濃度は、溶液中6%の固体であった(4.5%酢酸セルロース及び1.5%ヒドロキシプロピルセルロース)。
表10及び表11に従って調製された樹脂酸フェニレフリン粒子が、流動床18インチウルスター(Wurster)コーティングユニットを用いてコーティングされた。コーティング中は、下記のプロセスパラメータに準拠した:
流入空気温度:38℃
溶液のスプレー速度:220g/分
流出空気温度:28℃
噴霧空気圧:0.6MPa(80psi)
初期コーティング変化重量:19.0kg
露点:32℃(0℃)が望ましい
アセトンを500ppm未満にする乾燥条件(例えば、60℃の炉内で24〜48時間)
ふるい分けにより凝集を除去
2量は、遊離塩基を表す(1mgのフェニレフリンHClは、0.821mgのフェニレフリン遊離塩基に等しい)。
3プロセス中にアセトン及び精製水は除去される。
実施例13で得られたコーティングされた樹脂酸フェニレフリン粒子を、米国薬局方General Chapter<711>Dissolutionに記載の装置、Apparatus II(回転パドル、274nmでのUV検出を利用)を用いて、0時間から24時間における溶解について試験した。溶解媒体は、最初の1時間については750mLの0.1N HClであり、次いで、2〜24時間については、1000mLの0.05Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH6.8)であった。温度は37℃、回転速度は75rpmであった。溶解は、製剤中フェニレフリンの量100%で調製した標準に対して、放出された割合が、1時間で50%以下、3時間で30%以下、8時間で50%以下であることを示した。
1.溶解媒体の温度が標的値に達していることを確認する。
2.750mLの0.1N塩酸が入ったそれぞれの容器にサンプルを(媒体溶液の表面に)加え、パドル速度75rpmで溶解試験を開始する。0.1N塩酸中での1時間の操作後、1時間サンプルを採取し、次いで即座に250mLの0.20Mリン酸三ナトリウムを加えることにより緩衝液段階に進む。媒体のpHは、6.8±0.05であるべきである。
3.1時間後、2時間後、3時間後、6時間後(任意選択)、8時間後、12時間後、及び24時間後に、各容器から溶解サンプル溶液10mLを採取する。Varian Full Flow FIlters(10μm)を通してサンプル溶液を濾過する。
4.溶解しているフェニレフリンの量は、274nmの波長における標準溶液のUV吸光度と比較したUV吸光度から決定することができる。また、溶解しているフェニレフリンの量は、フェニレフリンアッセイ方法を用いて決定することができる。
5.より早い時点で注いだ量を加えることによって、3、6、及び8時間における溶解した量を補正する。溶解プログラム(若しくは同等物)を用いて、又は手動で、中間体サンプリング及びサンプルの採取を補正する。
・コーティング後、複数工程の搭載によるフェニレフリンレベルは、同じコーティングレベルでの単工程プロセスのフェニレフリンレベルよりも高いままである(40%)。
・特定のコーティングレベル(例えば40%)で、フェニレフリン搭載レベルが高いほうが、より低い搭載レベルのものよりも放出速度がわずかに早い。
・同じフェニレフリン搭載及びポリマーコーティングレベルで、同様の結果が観察された。
・複数工程搭載について:
−放出速度は、フェニレフリン搭載レベルに反比例しており、すなわち、コーティングレベルが高いほど(35%〜50%)、放出速度は遅くなる(2時間時点で83%〜42%)。
−所与の単工程搭載された樹脂酸塩の放出プロファイルは、調製されたコーティングレベルにより、対応する複数工程搭載された樹脂酸塩に一致させることができる。
・これによって、1単位の最終製品に必要な樹脂量を、45.7mgから26.4mgへと低減することができ、公布されている規制限度に適合する要件を達成することができる。
結果は、本研究で特定された搭載レベル範囲において、コーティングされたポリスチレクス粒子から放出されるフェニレフリンHClが、コーティングプロセス中に適用されたコーティングレベルによって概ね制御され、一方、薬物搭載プロセス中に適用された搭載レベル及び工程の数は大きな影響を有しないことを示している。ただし、ある搭載済み樹脂酸塩を別のものに切り替えたときに同じ溶解プロファイルを達成するためには、コーティングレベル及びプロセスパラメータの小幅な調整が必要な場合がある。
Blackledge HM,O’Farrell J,Minton NA,et al.The effect of therapeutic doses of paracetamol on sulphur metabolism in man.Hum Exp Toxicol 1991 May;10(3):159〜65。
Pharmacol 1982;21:335〜341。
(1) フェニレフリン及びカチオン性ポリスチレンスルホン酸を含む薬物−樹脂複合体であって、前記カチオン性ポリスチレンスルホン酸が、前記フェニレフリンと組み合わされる前に約74μm〜約177μmの粒径を含み、かつ、前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン:樹脂を約1:1超の比で含む、複合体。
(2) 前記カチオンが、ナトリウム、銅、亜鉛、鉄、カルシウム、ストロンチウム、マグネシウム、及びリチウムからなる群から選択される、実施態様1に記載の薬物−樹脂複合体。
(3) 前記カチオンが、ナトリウムである、実施態様2に記載の薬物−樹脂複合体。
(4) コーティングで被覆された実施態様3に記載の薬物−樹脂複合体を含む、徐放性粒子。
(5) 前記コーティングが、セルロース材料を含む、実施態様4に記載の徐放性粒子。
(7) 実施態様6に記載の徐放性粒子を含む、医薬製剤。
(8) 即時放出型のフェニレフリンを更に含む、実施態様7に記載の医薬製剤。
(9) 実施態様1に記載の薬物−樹脂複合体を被覆することを含む、被覆された薬物−樹脂複合体を形成する方法。
(10) 前記粒子の少なくとも約50%が、約74μm〜約177μmの粒径を有する、実施態様1に記載の薬物−樹脂複合体。
(12) 前記粒子の少なくとも約90%が、約74μm〜約177μmの粒径を有する、実施態様11に記載の薬物−樹脂複合体。
(13) 前記粒子の15%未満が、約44μm未満の粒径を有する、実施態様1に記載の薬物−樹脂複合体。
(14) 前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン:樹脂を約1.25:1の比で含む、実施態様1に記載の薬物樹脂複合体。
(15) 前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン:樹脂を約1.33:1の比で含む、実施態様1に記載の薬物樹脂複合体。
(17) 前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン:樹脂を約1.5:1の比で含む、実施態様1に記載の薬物樹脂複合体。
(18) 前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン:樹脂を約1.6:1の比で含む、実施態様1に記載の薬物樹脂複合体。
(19) 薬物−樹脂複合体を調製するためのプロセスであって、
工程A:
精製水と樹脂とを容器内で混合して第1の混合物を形成することと、
前記第1の混合物を濾過して、樹脂を含む湿ったケークを形成することと、
前記樹脂を含む湿ったケークを精製水ですすぐことと、
前記樹脂を含むすすいだ湿ったケークを濾過することと、
工程B:
精製した薬物と水とを容器内で混合して薬物溶液を形成することと、
工程C:
前記樹脂を含む濾過した湿ったケークと前記薬物溶液の一部とを容器内で混合して、第2の混合物を形成することと、
前記第2の混合物を濾過して、第1の搭載された樹脂酸塩(first loaded resinate)を形成することと、
工程D:
前記第1の搭載された樹脂酸塩と前記薬物溶液の一部とを容器内で混合して、第3の混合物を形成することと、
前記第3の混合物を濾過して、第2の搭載された樹脂酸塩を形成することと、
工程E:
任意選択的に、工程Dを複数回繰り返すことと、
工程F:
前記搭載された樹脂酸塩を乾燥させて、前記薬物−樹脂複合体を形成することと、を含む、プロセス。
(20) 前記薬物がフェニレフリンである、実施態様19に記載のプロセス。
(22) 前記カチオン性ポリスチレンスルホン酸が、前記フェニレフリンと組み合わされる前に約74μm〜約177μmの粒径を含む、実施態様21に記載のプロセス。
(23) 前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン:樹脂を約1:1超の比で含む、実施態様22に記載のプロセス。
(24) 前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン:樹脂を約1.4:1の比で含む、実施態様23に記載のプロセス。
Claims (24)
- フェニレフリン及びカチオン性ポリスチレンスルホン酸を含む薬物−樹脂複合体であって、前記カチオン性ポリスチレンスルホン酸が、前記フェニレフリンと組み合わされる前に約74μm〜約177μmの粒径を含み、かつ、前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン:樹脂を約1:1超の比で含む、複合体。
- 前記カチオンが、ナトリウム、銅、亜鉛、鉄、カルシウム、ストロンチウム、マグネシウム、及びリチウムからなる群から選択される、請求項1に記載の薬物−樹脂複合体。
- 前記カチオンが、ナトリウムである、請求項2に記載の薬物−樹脂複合体。
- コーティングで被覆された請求項3に記載の薬物−樹脂複合体を含む、徐放性粒子。
- 前記コーティングが、セルロース材料を含む、請求項4に記載の徐放性粒子。
- 前記セルロース材料が、酢酸セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、請求項5に記載の徐放性粒子。
- 請求項6に記載の徐放性粒子を含む、医薬製剤。
- 即時放出型のフェニレフリンを更に含む、請求項7に記載の医薬製剤。
- 請求項1に記載の薬物−樹脂複合体を被覆することを含む、被覆された薬物−樹脂複合体を形成する方法。
- 前記粒子の少なくとも約50%が、約74μm〜約177μmの粒径を有する、請求項1に記載の薬物−樹脂複合体。
- 前記粒子の少なくとも約80%が、約74μm〜約177μmの粒径を有する、請求項10に記載の薬物−樹脂複合体。
- 前記粒子の少なくとも約90%が、約74μm〜約177μmの粒径を有する、請求項11に記載の薬物−樹脂複合体。
- 前記粒子の15%未満が、約44μm未満の粒径を有する、請求項1に記載の薬物−樹脂複合体。
- 前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン:樹脂を約1.25:1の比で含む、請求項1に記載の薬物樹脂複合体。
- 前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン:樹脂を約1.33:1の比で含む、請求項1に記載の薬物樹脂複合体。
- 前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン:樹脂を約1.4:1の比で含む、請求項1に記載の薬物樹脂複合体。
- 前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン:樹脂を約1.5:1の比で含む、請求項1に記載の薬物樹脂複合体。
- 前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン:樹脂を約1.6:1の比で含む、請求項1に記載の薬物樹脂複合体。
- 薬物−樹脂複合体を調製するためのプロセスであって、
工程A:
精製水と樹脂とを容器内で混合して第1の混合物を形成することと、
前記第1の混合物を濾過して、樹脂を含む湿ったケークを形成することと、
前記樹脂を含む湿ったケークを精製水ですすぐことと、
前記樹脂を含むすすいだ湿ったケークを濾過することと、
工程B:
精製した薬物と水とを容器内で混合して薬物溶液を形成することと、
工程C:
前記樹脂を含む濾過した湿ったケークと前記薬物溶液の一部とを容器内で混合して、第2の混合物を形成することと、
前記第2の混合物を濾過して、第1の搭載された樹脂酸塩を形成することと、
工程D:
前記第1の搭載された樹脂酸塩と前記薬物溶液の一部とを容器内で混合して、第3の混合物を形成することと、
前記第3の混合物を濾過して、第2の搭載された樹脂酸塩を形成することと、
工程E:
任意選択的に、工程Dを複数回繰り返すことと、
工程F:
前記搭載された樹脂酸塩を乾燥させて、前記薬物−樹脂複合体を形成することと、を含む、プロセス。 - 前記薬物がフェニレフリンである、請求項19に記載のプロセス。
- 前記樹脂がカチオン性ポリスチレンスルホン酸である、請求項20に記載のプロセス。
- 前記カチオン性ポリスチレンスルホン酸が、前記フェニレフリンと組み合わされる前に約74μm〜約177μmの粒径を含む、請求項21に記載のプロセス。
- 前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン:樹脂を約1:1超の比で含む、請求項22に記載のプロセス。
- 前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン:樹脂を約1.4:1の比で含む、請求項23に記載のプロセス。
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