JP2017535549A - 抗hcmvの組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
米国政府は、限定された状況において、国立アレルギー・感染症研究所によって与えられた許可番号1R43AI110048−01の条件に規定されている合理的な条件で他者にライセンスを与えることを特許権者に要求するための、この発明及び権利における支払い済みのライセンスを有する。
(Arは、
であり、
Ar中の各五員環又は各六員環は、任意に、最大2個のNヘテロ原子を含み、
Yは、各例において独立して、C又は1つの結合であり、
環Bは、
からなる群から選択され、
mは0、1又は2であり、
nは、各例において独立して、0又は1であり、
pは、0又は1であり、
pが0であるとき、Z1はCであり、
pが1であるとき、Z1は、C、O、S又はNR7であり、
R1は、H、ハロ、−CN、−NO2、−C(O)NR6R7、又はり、C(O)OR6であり、
R2は、Hであるか、又は、N及びOから選択される1つのヘテロ原子で任意に置換された低級の直鎖の若しくは分岐したアルキル又はアルケニルであり、
R3は、H又はOHであり、
R4は、Hであるか、又は、N、O及びSから選択される最大2つのヘテロ原子を有する飽和した五員環若しくは六員環のアリール又はシクロアルキルであり、
R5は、H、−OR7、又は、−NR6R7であり、
R6及びR7は、H並びに低級の直鎖又は分岐したアルキルから各例において独立して選択され、
環Aが芳香環であるとき、X5は、C又はNであり、
環Aが芳香環でないとき、X5は、C、O、S又はNR7であり、
m=0又は1であるとき、Z2は、Cであり、
m=2であるとき、Z2は、C、O、S又はNR7である)
の構造を有する化合物を提供する。
(Arは、
であり、
Ar中の各五員環又は各六員環は、任意に、最大2個のNヘテロ原子を含み、
Yは、各例において独立して、C又は1つの結合であり、
環Bは、以下からなる群:
から選択され、
mは、0、1又は2であり、
nは、各例において独立して、0又は1であり、
pは、0又は1であり、
pが0であるとき、Z1はCであり、
pが1であるとき、Z1は、C、O、S又はNR7であり、
R1は、H、ハロ、−CN、−NO2、−C(O)NR6R7、又は、C(O)OR6であり、
R2は、Hであるか、又は、N及びOから選択される1つのヘテロ原子で任意に置換された低級の直鎖の若しくは分岐したアルキル若しくはアルケニルであり、
R3は、H又はOHであり、
R4は、Hであるか、又は、N、O及びSから選択される最大2つのヘテロ原子を有する飽和した五員環又は六員環のアリール若しくはシクロアルキルであり、
R5は、H、−OR7、又は、−NR6R7であり、
R6及びR7は、H並びに低級の直鎖若しくは分岐したアルキルから各例において独立して選択され、
環Aが芳香環であるとき、X5は、C又はNであり、
環Aが芳香環ではないとき、X5は、C、O、S又はNR7であり、
m=0又は1であるとき、Z2はCであり、
m=2であるとき、Z2は、C、O、S又はNR7である)
の構造の化合物又はその薬学的に許容できる塩であるが、下記:
の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩ではない。化学式Iの化合物は、HCMV感染を予防、治療及び/又は改善するのに役立つ。
(X1、X2、X3及びX4は、CとNから独立して選択され、他のすべての変数は、式Iに定められた通りである)の構造を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩であるが、下記:
の化合物又はその薬学的に許容できる塩ではない。
(X1、X2、X3及びX4は、CとNから独立して選択され、他のすべての変数は、式Iに定められた通りである)の構造を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
(X1、X2、X3及びX4は、CとNから独立して選択され、他のすべての変数は、式Iに定められた通りである)の構造を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
(X1、X2、X3及びX4は、CとNから独立して選択され、他のすべての変数は、式Iに定められた通りである)の構造を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
(X1、X2、X3及びX4は、CとNから独立して選択され、他のすべての変数は、式Iに定められた通りである)の構造を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
(X1、X2、X3及びX4は、CとNから独立して選択され、他のすべての変数は、式Iに定められた通りである)の構造を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
からなる群から選択されるか、又は、それらの薬学的に許容できる塩である。
「例えば」との用語及び「等のように」との用語並びにそれらの文法的等価物は、明示的に別段の定めがない限り、「限定されるものではない」とのフレーズが続くものとして理解される。本明細書において使用されているように、「約」との用語は、実験誤差による変動を占めるように意図されている。本明細書中に報告されているすべての測定は、明示的に別段の定めがない限り、その用語が明示的に使われているか否かにかかわらず、「約」との用語によって修飾されていると理解される。本明細書において用いられているように、単数形である「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」は、明示的に別段の定めがない限り、複数の指示物を包含する。
本発明における化合物(一般式Iの化合物)は、以下の機構において設計されている一般反応機構を使用して調製することができる。
機構1
又は
であり、2−クロロ−1,3−チアゾール及び塩基(例えば、n−BuLi又はsec−BuLi)と反応させて、一般構造3の化合物を与えることができる。一般構造3の化合物は、一般構造4の化合物を提供するために、適切な還元剤(例えば、トリエチルシラン等のようなシラン、及び、トリフルオロ酢酸等のような酸)を用いて処理されてもよい。一般構造4の化合物は、一般構造5の化合物を提供するために、適切なアミン(例えば、ベンジルアミン又は1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン)を用いて処理されてもよい。一般構造5の化合物は、化学式Iの化合物において、R3がHであるものと同一であることが理解されるであろう。
機構2
以下の実施例において本発明をさらに説明するが、その説明は、特許請求の範囲に記載されている発明の範囲を限定するものではない。
1.化合物1(3g、17.2mmol)のDCM(80mL)溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド(2.0g、20.7mmol)、EDCI(4.0g、20.7mmol)、HOBt(2.3g、17.2mmol)及びDIEA(3.7mL、20.7mmol)を加えた。得られた溶液を室温(RT)において一晩攪拌した。その残渣を、水で処理し、DCMにより抽出した。有機抽出物を、塩水で洗浄し、ろ過し、無水Na2SO4の上で乾燥し、濃縮して、加工していない油を得た。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物2(2.3g,61.5%)を得た。
2.化合物2(1g,4.6mmol)の乾燥THF溶液(10mL)に、0℃においてN2の雰囲気で、MeMgBr(2mL,3.0mol/L,6mmol)を滴下により加えた。得られた溶液を2時間で室温までゆっくり暖めた。その混合物を、NH4Cl溶液で希釈し、EAを用いて抽出した。その有機抽出物を濃縮して加工していない油を得た。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物3(600mg,75.7%)を得た。
3.2−クロロチアゾール(1g,8.4mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に、−78℃においてN2の雰囲気下で、n−BuLi(3.5mL,9.2mmol)を加え、その混合物を1時間攪拌した。化合物3(1.3g,7.6mmol)の乾燥THF溶液(5mL)を−78℃において滴下により反応液に加えた。得られた溶液を室温までゆっくり暖めた。その反応を、NH4Cl溶液により希釈し、EAを用いて抽出した。その有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例1(55mg,2%)及び化合物4(1.6g,76.2%)を得た。
実施例1:
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.0−2.2(s,3H)、4.1−4.2(s,1H)、7.3−7.4(s,1H)、7.8−7.9(d,1H)、8.0−8.1(d,1H)、8.2−8.3(s,1H)、8.8(m,1H)、9.0(s、1H)、9.3−9.4(m,1H)
LC−MS:m/z=375.1(M+1)+
4.化合物4(800mg,2.7mmol)のDMF(5mL)溶液に1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(550mg,4.1mmol)及びK2CO3(570mg,4.1mmol)を加えた。その反応液を80℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後に、残渣を、水で処理し、EAを用いて抽出した。その有機抽出物を、水、塩水により洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥させ、ろ過により濃縮して加工されていない油を得た。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して実施例2(250mg,23.41%)を得た。
LC−MS:m/z=389.2(M+1)+
5.実施例2(200mg,0.51mmol)のDCE溶液(10mL)にTES−H(180mg,1.5mmol)を加え、その混合物を0℃に冷まし、TFA(590mg、5.1mmol)を滴下により加えた。得られた溶液を60℃において4時間攪拌した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって濃縮して精製し、化合物5(5mg,2.6%)及び実施例3(10mg、7.1%)を得た。
実施例3:LC−MS:m/z=371.2(M+1)+
化合物5:LC−MS:m/z=373.2(M+1)+
1.化合物1(1.8g,10.3mmol)、DIEA(2.7g,20.7mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2g,12.4mmol)、EDCI(2.4g,12.4mmol)及びHOBT(1.4g、10.3mmol)の混合物を含むDCMを、室温で一晩撹拌し、水を加え、その混合物をDCMで抽出した。組み合わせた抽出物を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、1.9gの化合物2を得た。
2.2−クロロチアゾール(485mg,4.05mmol)の乾燥THF溶液(10mL)に、−78℃においてN2の雰囲気下で、n−BuLi(1.6mL(4.05mmol)を滴下により加えた。1時間後に、化合物2(800mg、3.7mmol)の溶液を滴下により加えた。得られた溶液をゆっくり室温まで暖めた。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。その有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物3(500mg)を得た。
3.化合物3(200mg,0.73mmol)のDMF溶液(10mL)に1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(145mg、1.09mmol)及びK2CO3(200mg,1.45mmol)を加えた。その反応液を80℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して実施例6(300mg)を得た。
4.室温に置いて実施例6(200mg、0.538mmol)のMeOH溶液にNaBH4(50mg,1.23mmol)を加え、その混合物を2時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、EAで抽出した。その抽出物を無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、150mgの実施例5を得た。5.実施例5(150mg,0.4mmol)のDCE溶液(20mL)にTES−H(56mg、0.48mmol)を加え、その混合物を0℃に冷まし、0℃において滴下によりTFA(3.7g、32.8mmol)を加えた。得られた溶液を60℃において4時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例4(80mg)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6−1.7(d,2H)、3.0−3.1(t,2H)、3.7−3.8(t,2H)、4.2−4.3(m,1H)、4.6−4.7(s,2H)、6.4−6.5(s,1H)、7.0−7.1(s,1H)、7.2−7.4(m,4H)、7.4−7.5(d,2H)、7.6−7.8(m,3H)、7.9−8.0(s,1H)
LC−MS:m/z=359(M+1)+
1.2−クロロチアゾール(2.2g、18.3mmol)の乾燥THF溶液(10mL)に、−78℃においてN2の雰囲気下で、n−BuLi(7.5mL,18.3mmol)を滴下により加え、その混合物を1時間攪拌した。−78℃において化合物1(2g、16.7mmol)の溶液を滴下により加えた。得られた溶液を室温までゆっくり暖めた。その反応をNH4Cl溶液により希釈し、EAで抽出した。その有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物2(2g)を得た。
2.化合物の2(1g、3.28mmol)DCE溶液(20mL)にTES−H(1.1g、9.8mmol)を加え、その混合物を0℃に冷まし、TFA(3.7g、32.8mmol)を滴下により加えた。得られた溶液を60℃において4時間攪拌した。その残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物3(800mg)を得た。
3.化合物の3(400mg、1.4mmol)のDMF溶液(10mL)に1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(280mg,2.1mmol)及びK2CO3(390mg,2.8mmol)を加えた。その反応液を80において一晩撹拌した。室温まで冷ました後に、その残渣を水で処理し、EAで抽出した。その有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物4(150mg)を得た。
4.化合物4(150mg,0.4mmol)のMeOH溶液(10mL)にPd/C(20mg)を加えた。その反応液を室温においてH2バルーン下で一晩撹拌した。残渣をろ過し、濾過ケーキをMeOHで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって生成して、実施例7(40mg)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:1.6−1.7(d,2H)、3.0−3.1(t,2H)、3.7−3.8(t,2H)、4.2−4.3(m,1H)、4.6−4.7(s,2H)、6.4−6.5(s,1H)、7.0−7.1(s,1H)、7.2−7.4(m,4H)、7.4−7.5(d,2H)、7.6−7.8(m,3H)、7.9−8.0(s,1H)
LC−MS:m/z=321(M+1)+
1.2−クロロチアゾール(4.8g,48mmol)の乾燥THF溶液(50mL)に、−78℃においてN2の雰囲気下で、n−BuLi(16mL,48mmol)を加え、その混合物を1時間攪拌した。−78℃において化合物1(4g,44mmol)の溶液を滴下により加えた。得られた溶液を室温までゆっくり暖めた。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物2(2.1g)を得た。
2.化合物の2(2.4g,10mmol)のDMF溶液(10mL)に1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(2.6g,20mmol)及びK2CO3(5.2mg,30mmol)を加えた。その反応混合物を80℃において一晩撹拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で洗浄し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物3(800mg)を得た。
3.化合物3(0.8g、2.2mmol)のDCE溶液(20mL)にTES−H(1.22g,4.4mmol)を加え、その混合物を0℃に冷まし、0℃においてTFA(3g,22mmol)を滴下により加えた。得られた溶液を60℃において4時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物4(100mg)を得た。
4.化合物4(100mg,0.3mmol)のMeOH溶液(10mL)にPd/C(10mg)を加えた。その反応液を室温においてH2バルーン下で一晩撹拌した。残渣をろ過し、濾過ケーキをMeOHで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例8(36mg)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:1.6−1.7(d,3H)、2.9−3.0(t,2H)3.7−3.8(t,2H)、4.2−4.3(t,1H)、4.6−4.7(s,2H)、6.9−7.0(s,1H)、7.1−7.3(m,4H)、7.4−7.5(d,1H)、8.5−8.6(m,2H)
LC−MS:m/z=322(M+1)+
1.化合物1(8g,0.05mmol)のDCM溶液(100mL)にBoc2O(12g,1.1eq)及びDMAP(0.5g,0.1eq)を加え、その混合物を室温において2時間攪拌した。水を加え、その溶液をDCMにより抽出した。その有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4の上で乾燥し、濃縮し、調製用クロマトグラフィーによって精製して、化合物2の12gの生成物を得た。
2.2−クロロチアゾール(1.6g,12mmol)の乾燥THF溶液(30mL)にn−BuLi(5.2mL,12mmol)を−78℃においてN2の雰囲気下において滴下により加え、その混合物を1時間攪拌した。化合物2(3g,11mmol)の溶液を−78℃において滴下により加えた。得られた溶液を室温までゆっくり暖めた。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。その有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物3(1.5g)を得た。
3.化合物3(2g,4.3mmol)のDCE溶液(20mL)にTES−H(1.22g,8.6mmol)を加え、その混合物を0℃に冷まし、0℃においてTFA(6.5g、43mmol)を滴下により加えた。得られた溶液を60℃において4時間攪拌した。その残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物4(400mg)を得た。
4.化合物4(400mg,1.2mmol)のDMF溶液(10mL)に1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(250mg,2.1mmol)及びK2CO3(500mg,3.4mmol)を加えた。その反応混合物を80において一晩撹拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して実施例9(50mg)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6−1.7(d,3H)、2.9−3.0(t,2H)、3.6−3.7(t,2H)、4.4−4.5(m,3H)、7.0−7.1(s,1H)、7.1−7.3(m,9H)、7.3−7.4(d,1H)、7.6−7.8(d,1H)、7.9−8.0(s,1H)
LC−MS:m/z=360(M+1)+
1.化合物1(3g,17.2mmol)のDCM溶液(80mL)に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.0g,20.7mmol)、EDCI(4.0g,20.7mmol)、HOBt(2.3g,17.2mmol)及びDIEA(3.7mL,20.7mmol)を加えた。得られた溶液を室温において一晩攪拌した。残渣を水で処理し、DCMにより抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物2(2.3g,61.5%)を得た。
2.化合物2(1g,4.6mmol)の乾燥THF溶液(10mL)に0℃においてN2の雰囲気下で滴下によりMeMgBr(2mL,3.0mol/L、6mmol)を加えた。得られた溶液を2時間で室温までゆっくり暖めた。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物3(600mg,75.7%)を得た。
3.2−クロロチアゾール(1g,8.4mmol)の乾燥THF溶液(10mL)に、−78℃においてN2の雰囲気下で、n−BuLi(3.5mL,9.2mmol)を滴下により加えた。その混合物を1時間攪拌した。化合物3(1.3g,7.6mmol)の乾燥THF溶液(5mL)を−78℃において滴下により加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物4(1.6g、72.6%)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.0−2.1(s,3H)、4.1−4.2(s,1H)、7.3−7.4(s,1H)、7.8−7.9(d,1H)、8.0−8.1(d,1H)、8.3(s,1H)、8.8(s,2H)
4.化合物4(1.2g、4.1mmol)のDCE溶液(30mL)にTES−H(1.4mg,12.3mmol)を加えた。その混合物を0℃に冷まし、次に、TFA(4.7mg,41mmol)を滴下により加えた。得られた溶液を60℃において4時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物5(0.6g,52.8%)を得た。
5.化合物5(200mg,0.74mmol)のDMF溶液(5mL)に、3−フェニルピロリジン(160mg、1.1mmol)及びK2CO3(200mg,1.48mmol)を加えた。その反応混合物を80℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例10(50mg、17.8%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:1.5−1.7(s,4H)、2.3(m、1H)、2.5−2.6(m,1H)、3.6−3.7(m,3H)、3.9(m,1H)、4.0−4.1(m,1H)、7.2−7.4(m,5H)、7.9(s,1H)、8.1−8.3(m,2H)、8.5−8.6(s,1H)、8.9−9.0(s,2H)
LC−MS:m/z=387.2(M+1)+
1.化合物1(3g,17.2mmol)DCM溶液(80mL)にN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.0g,20.7mmol)、EDCI(4.0g,20.7mmol)、HOBt(2.3g、17.2mmol)及びDIEA(3.7mL,20.7mmol)を加えた。得られた溶液を室温において一晩攪拌した。残渣を水で処理し、DCMにより抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物2(2.3g,61.5%)を得た。
2.化合物2(1g,4.6mmol)の乾燥THF溶液(10mL)に0℃おいてN2の雰囲気下でMeMgBr(2mL、3.0mol/L,6mmol)を滴下により加えた。得られた溶液を2時間で室温までゆっくり暖めた。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物3(600mg,75.7%)を得た。
3.2−クロロチアゾール(1g,8.4mmol)の乾燥THF溶液(10mL)に−78℃においてN2の雰囲気下で滴下によりn−BuLi(3.5mL,9.2mmol)を加えた。1時間後に、−78℃において、化合物3(1.3g、7.6mmol)の乾燥THF溶液(5mL)を滴下により加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物4(1.6g、72.6%)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.0−2.1(s,3H)、4.1−4.2(s,1H)、7.3−7.4(s,1H)、7.8−7.9(d,1H)、8.0−8.1(d,1H)、8.3(s,1H)、8.8(s,2H)
4.化合物4(1.2g,4.1mmol)のDCE溶液(30mL)にTES−H(1.4mg,12.3mmol)を加えた。その後、0℃においてTFA(4.7mg,41mmol)を滴下によって加えた。得られた溶液を60℃において4時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物5(0.6g、52.8%)を得た。
5.化合物5(600mg,2.2mmol)のDMF溶液(5mL)に4−ベンジルピペリジン(570mg,3.3mmol)及びK2CO3(600mg,4.4mmol)を加えた。その反応混合物を80℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して実施例11(50mg、5.5%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:1.4−1.5(m,2H)、1.6−1.7(s,5H)、1.8−2.0(m,2H)、2.6−2.7(d,2H)、3.1−3.2(t,2H)、4.2−4.3(t,2H)、7.2−7.4(m,5H)、7.8−7.9(s,1H)、8.2−8.3(m,2H)、8.5−8.6(s,1H)、9.0(s,2H)
LC−MS:m/z=415(M+1)+
1.化合物1(3g,17.2mmol)のDCM溶液(80mL)にN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.0g,20.7mmol)、EDCI(4.0g,20.7mmol)、HOBt(2.3g,17.2mmol)及びDIEA(3.7mL,20.7mmol)を加えた。得られた溶液を室温において一晩攪拌した。残渣を水で処理し、DCMにより抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物2(2.3g,61.5%)を得た。
2.化合物2(1g,4.6mmol)の乾燥THF溶液(10mL)に、0℃おいてN2の雰囲気下で、MeMgBr(2mL、3.0mol/L、6mmol)を滴下によって加えた。得られた溶液を2時間で室温までゆっくり暖めた。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物3(600mg,75.7%)を得た。
3.2−クロロチアゾール(1g,8.4mmol)の乾燥THF溶液(10mL)に、−78℃においてN2の雰囲気下で、n−BuLi(3.5mL,9.2mmol)を滴下によって加えた。この温度における1時間の攪拌の後に、化合物3(1.3g,7.6mmol)の乾燥THF溶液(5mL)を−78℃において滴下によって加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物4(1.6g、72.6%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:2.0−2.1(s,3H)、4.1−4.2(s,1H)、7.3−7.4(s,1H)、7.8−7.9(d,1H)、8.0−8.1(d,1H)、8.3(s,1H)、8.8(s,2H)
4.化合物4(1.2g,4.1mmol)のDCE溶液(30mL)にTES−H(1.4mg,12.3mmol)を加え、その混合物を0℃に冷まし、TFA(4.7mg,41mmol)を滴下によって加えた。得られた溶液を60℃において4時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物5(0.6g,52.8%)を得た。
5.化合物5(300mg,1.1mmol)のDMF溶液(5mL)にベンジルアミン(188mg,2.2mmol)及びK2CO3(300mg,2.2mmol)を加えた。その反応混合物を80℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例12(20mg、5.3%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:4.4−4.5(t,2H)、5.5−5.2(t,1H)、6.9(s,1H)、7.5−7.2(m,5H)、7.8−7.9(d,1H)、8.2−8.1(d,1H)、8.3−8.2(s,1H)、9.0−8.9(m、1H)
LC−MS:m/z=345.2(M+1)+
1.化合物1(10g,72.5mmol)の乾燥DMF溶液(100mL)に、ピラゾール(10g,145mmol)、K2CO3(20g,145mmol)及び18−クラウン−6(2g)を加えた。得られた溶液を130℃において4時間攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物を再結晶化によって精製して、化合物2(3.5g、26%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:2.6−2.7(s,3H)、6.4−6.5(s,1H)、7.7−7.9(m,3H)、8.0−8.2(m,3H)
2.2−クロロチアゾール(850mg,7mmol)のTHF溶液(10mL)に、−78℃においてN2の雰囲気下で、n−BuLi(2.8mL,7mmol)を滴下によって加えた。1時間後に、−78℃において化合物2(1g、5.3mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物3(600mg、37%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:2.0−2.1(s,3H)、6.4−6.5(s,1H)、7.2−7.3(s,1H)、7.5−7.6(d,2H)、7.6−7.7(d,2H)、7.7−7.8(s,1H)、7.9−8.0(s,1H)
3.化合物3(1g,3.28mmol)のDCE溶液(20mL)にTES−H(1.1g,9.8mmol)を加え、その混合物を0℃に冷まし、TFA(3.7g、32.8mmol)を滴下によって加えた。得られた溶液を60℃において4時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物4(800mg,85%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:5.4−5.6(ss,2H)、6.4−6.5(s,1H)、7.2−7.4(m,2H)、7.4−7.5(d,2H)、7.6−7.8(m,3H)、7.9−8.0(s,1H)
4.化合物4(400mg,1.4mmol)のDMF溶液(10mL)に、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(280mg,2.1mmol)及びK2CO3(390mg,2.8mmol)加えた。その反応混合物を80℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例14(150mg、22.3%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:3.0−3.1(t,2H)、3.7−3.8(t,2H)、4.6−4.7(s,2H)、5.1−5.3(ss,2H)、6.4−6.5(s,1H)、7.0−7.1(s,1H)、7.2−7.4(m,4H)、7.5−7.6(d,2H)、7.6−7.8(m、3H)、7.9−8.0(s,1H)
LC−MS:m/z=385.2(M+1)+
5.実施例14(150mg,0.4mmol)のMeOH溶液(10mL)にPd/C(20mg)を加えた。その反応混合物をH2バルーン下で室温において一晩撹拌した。残渣をろ過し、濾過ケーキをMeOHで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例13(40mg,27%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:1.6−1.7(d,2H)、3.0−3.1(t,2H)、3.7−3.8(t,2H)、4.2−4.3(m,1H)、4.6−4.7(s,2H)、6.4−6.5(s,1H)、7.0−7.1(s,1H)、7.2−7.4(m,4H)、7.4−7.5(d,2H)、7.6−7.8(m,3H)、7.9−8.0(s,1H)
LC−MS:m/z=387.2(M+1)+
1.化合物1(10g,72.5mmol)の乾燥DMF溶液(100mL)に、ピペリジン(12.6g,145mmol)、K2CO3(20g,145mmol)及び18−クラウン−6(2g)を加えた。得られた溶液を130℃において4時間攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物を再結晶化によって精製して、化合物2(5g、34%)を得た。
2.2−クロロチアゾール(3.5g,29.5mmol)の乾燥THF溶液(10mL)に、−78℃においてN2雰囲気下で、n−BuLi(12mL,29.5mmol)を滴下によって加えた。1時間後に、化合物2(5g,24.6mmol)の溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物3(2.9g、36.5%)を得た。
3.化合物3(1g,3.1mmol)のDCE溶液(20mL)にTES−H(1.1g,9.3mmol)を加え、その混合物を0℃に冷まし、TFA(3.5g,31mmol)を滴下によって加えた。得られた溶液を60℃において4時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物4(600mg、63.6%)を得た。
4.化合物4(500mg,1.6mmol)のDMF溶液(10mL)に1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(330mg,2.5mmol)及びK2CO3(500mg,3.2mmol)に加えた。その反応混合物を80℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物5(150mg,22.8%)を得た。
5.化合物5(150mg、0.37mmol)のMeOH溶液(10mL)にPd/C(20mg)を加えた。その反応混合物をH2バルーン下で室温において一晩撹拌した。残渣をろ過し、濾過ケーキをMeOHで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例15(62mg,41%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:1.6−1.7(m,7H)、2.9−3.0(m,2H)、3.0−3.1(m,4H)、3.6−3.7(m,2H)、4.0−4.1(m,1H)、4.6(s,1H)、6.9(m,3H)、7.1−7.2(m,6H)
LC−MS:m/z=404.2(M+1)+
1.化合物1(10g,80.6mmol)の乾燥DMF溶液(100mL)に、ピラゾール(5.5g,80.6mmol)及びK2CO3(12.2g,88.7mmol)を加えた。得られた溶液を100℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物を再結晶化により精製して、化合物2(4g、29%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:6.5−6.6(s,1H)、7.7−7.8(s,1H)、7.9−8.0(d,2H)、8.0−8.1(d,2H)、8.1−8.2(s,1H)、10.0−10.1(s,1H)
2.2−クロロチアゾール(1.45g,12.1mmol)の乾燥THF溶液(10mL)に、−78℃においてN2の雰囲気下で、n−BuLi(5mL,12.1mmol)を滴下によって加えた。1時間後に、化合物2(1.6g、9.3mmol)の溶液を、−78℃において滴下によって加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物3(1.2g、50%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:6.1−6.2(s,1H)、6.5−6.6(s,1H)、7.2−7.3(s,1H)、7.4−7.5(d,2H)、7.6−7.7(d,2H)、7.7−7.8(s,1H)、7.9−8.0(s,1H)
3.化合物3(1.2g,4.1mmol)のDCE溶液(20mL)に、TES−H(1.4g,12.8mmol)を加え、その混合物を0℃に冷まし、TFA(4.7g,41mmol)を滴下によって加えた。得られた溶液を60℃において4時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物4(1g,91%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:4.1−4.2(s,2H)、6.4−6.5(s,1H)、7.2−7.4(m,3H)、7.6−7.8(m,3H)、7.9−8.0(s,1H)
4.化合物4(500mg,1.8mmol)のDMF溶液(10mL)に、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(362mg,2.7mmol)及びK2CO3(500mg,3.6mmol)を加えた。その反応混合物を80℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例16(50mg、7.4%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:3.0−3.1(t,2H)、3.7−3.8(t,2H)、4.0−4.1(s,2H)、4.6−4.7(s,2H)、6.4−6.5(s,1H)、7.0−7.1(s,1H)、7.1−7.3(m,4H)、7.3−7.4(d,2H)、7.6−7.7(d,2H)、7.7−7.8(s,1H)、7.9−8.0(s,1H)
LC−MS:m/z=373.3(M+1)+
1.化合物1(2g,12.6mmol)及び化合物2(2.2g,13.2mmol)のCH3CN溶液に、0.5M Na2CO3(2.7g,25.2mmol)を加え、その混合物をN2で10分間パージし、その後、Pd(PPh3)4(800mg)を加え、その混合物を還流で一晩加熱した。その混合物をろ過し、水で希釈し、EAで抽出した。得られた水性混合物をpH=1に酸性化し、沈殿物を生じさせた。その沈殿物をろ過及び乾燥して、2gの化合物3を得た。
2.DCM中の、化合物3(2g、10mmol)、EDCI(2.3g、12mmol)、HOBT(1.4g、10mmol)、DIEA(2.6g、20mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2g、12mmol)の混合物を2時間に亘って室温において撹拌した。水を加え、DCMにより抽出した。その抽出物を濃縮して、2.5gの化合物4を得た。
3.化合物4(2.5g,10.3mmol)のTHF溶液に、−78℃においてCH3MgBr(4.8mL,13.4mmol)を滴下によって加えた。冷却槽を除去し、その混合物を1時間室温において撹拌した。その混合物を水で希釈し、EAによって抽出し、その抽出物を濃縮して1.7gの化合物5を得た。
4.2−クロロチアゾール(1.2g,9.4mmol)の乾燥THF溶液(10mL)に、−78℃においてN2の雰囲気下で、n−BuLi(4mL,9.4mmol)を滴下によって加えた。1時間後に、化合物5(1.7g,8.6mmol)の溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。有機抽出物を濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、1.2gの化合物6を得た。
5.化合物6(400mg,1.4mmol)のDMF溶液(10mL)に、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(280mg,2.1mmol)及びK2CO3(390mg,2.8mmol)を加えた。その反応混合物を80℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、34mgの化合物7を得た。
6.化合物7(1g,3.28mmol)のDCE溶液(20mL)にTES−H(1.1g,9.8mmol)を加え、その混合物を0℃に冷まし、TFA(3.7g,32.8mmol)を滴下によって加えた。得られた溶液を60℃において4時間攪拌した。その残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、800mgの化合物8を得た。
7.化合物8(150mg,0.4mmol)のMeOH溶液(10mL)にPd/C(20mg)を加えた。その反応混合物をH2バルーン下で室温において一晩撹拌した。その残渣をろ過し、濾過ケーキをMeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、34mgの実施例17を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:1.6−1.7(d,2H)、3.0−3.1(t,2H)、3.7−3.8(t,2H)、4.2−4.3(m,1H)、4.6−4.7(s,2H)、6.4−6.5(s,1H)、7.0−7.1(s,1H)、7.2−7.4(m,4H)、7.4−7.5(d,2H)、7.6−7.8(m,3H)、7.9−8.0(s,1H)
LC−MS:m/z=399(M+1)+
1.3−ヒドラジニル安息香酸(10g,65.7mmol)のEtOH/H2O溶液(200mL、1:1)に、1,1,3,3−テトラメトキシプロパン(16mL,65.7mmol)を加えた。得られた溶液を2時間に亘って還流で攪拌した。減圧下で溶剤を除去し、その残渣を再結晶化によって精製して、化合物1(9g、73%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:6.5−6.6(s,1H)、7.5−7.7(t,1H)、7.7−7.8(s,1H)、8.0−8.2(m,3H)、8.4−8.5(s,1H)
2.化合物1(5g,26.6mmol)のDCM溶液(100mL)に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.1g,32mmol)、EDCI(6.1g,32mmol)、HOBt(3.6,26.6mmol)及びDIEA(8.8mL,53.2mmol)を加えた。得られた溶液を室温において一晩攪拌した。残渣を水で処理し、DCMにより抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物2(3.2g,57%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:3.3−3.4(s,3H)、3.5−3.6(s,3H)、6.4−.6.5(s,1H)、7.4−7.5(t,1H)、7.5−7.6(d,1H)、7.7−7.8(s,1H)、7.8−7.9(d,1H)、7.9−8.0(d,2H)
3.化合物2(3g、13mmol)の0℃のエーテル溶液(30mL)に、MeMgIのエーテル溶液(20mL,19mmol)を滴下によって加えた。その混合物を室温において2時間攪拌した。その混合物を0℃の飽和塩化アンモニウムで希釈した。その残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物3(2g,83.3%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:2.6−2.7(s,3H)、6.4−6.5(s,1H)、7.5−7.6(t,1H)、7.7−7.8(s,1H)、7.8−8.1(m,3H)、8.2−8.3(s,1H)
4.2−クロロチアゾール(1.7g,14mmol)の−78℃の乾燥THF溶液(30mL)に、N2の雰囲気下で、n−BuLi(5.6mL,14mmol)を滴下によって加えた。1時間後に、化合物3(2g,10.6mmol)の溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物4(1g,31%)を得た。
5.化合物4(1.5g,4.29mmol)のDCE溶液(30mL)にTES−H(1.65g,14.7mmol)を加え、その混合物を0℃に冷まし、0℃においてTFA(5.6g,49.2mmol)を滴下によって加えた。得られた溶液を60℃において4時間攪拌した。その残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物5(800mg、57%)を得た。
6.化合物の5(400mg,1.4mmol)のDMF溶液(10mL)に、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(280mg,2.1mmol)及びK2CO3(390mg,2.8mmol)を加えた。その反応混合物を80℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例19(120mg、18%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:3.0−3.1(t,2H)、3.7−3.8(t,2H)、4.6−4.7(s,2H)、5.1−5.3(ss,2H)、6.4−6.5(s,1H)、7.0−7.1(s,1H)、7.1−7.3(m,4H)、7.3−7.5(m,2H)、7.6−7.8(m,3H)、7.9−8.0(s,1H)
LC−MS:m/z=385.2(M+1)+
7.実施例19(100mg,0.27mmol)のMeOH溶液(10mL)にPd/C(10mg)を加えた。その反応混合物をH2バルーン下で室温において一晩撹拌した。残渣をろ過し、濾過ケーキをMeOHで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例18(35mg,35%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:1.6−1.7(d,2H)、3.0−3.1(t,2H)、3.7−3.8(t,2H)、4.2−4.3(m,1H)、4.6−4.7(s,2H)、6.4−6.5(s,1H)、7.0−7.1(s,1H)、7.2−7.4(m,4H)、7.4−7.5(d,2H)、7.6−7.8(m,3H)、7.9−8.0(s,1H)
LC−MS:m/z=387.2(M+1)+
1.化合物1(10g,54mmol)の乾燥DMF溶液(100mL)に、ピラゾール(3.7g,54mmol)、Cs2CO3(26.4g,81mmol)及びCuI(1g,5.4mmol)を加えた。得られた溶液を120℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物2(4g,43%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:6.5−6.6(s,1H)、7.6−7.7(m,1H)、7.7−7.9(m,2H)、8.0−8.1(m,2H)、8.2−8.3(s,1H)、10.0−10.1(s,1H)
2.2−クロロチアゾール(1.45g,12.1mmol)の乾燥THF溶液(10mL)に、−78℃においてN2の雰囲気下で、n−BuLi(5mL,12.1mmol)を滴下によって加えた。1時間後に、化合物2(1.6g,9.3mmol)の溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物3(1.2g、50%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:6.1−6.2(s,1H)、6.5−6.6(s,1H)、7.2−7.4(t,2H)、7.4−7.5(t,1H)、7.6−7.7(d,1H)、7.7−7.9(ss,2H)、7.9−8.0(s,1H)
3.化合物3(1.2g,4.1mmol)のDCE溶液(20mL)に、TES−H(1.4g,12.8mmol)を加え、その混合物を0℃に冷まし、TFA(4.7g,41mmol)を滴下によって加えた。得られた溶液を60℃において4時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物4(1g,91%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:4.2−4.3(s,2H)、6.4−6.5(s,1H)、7.1−7.2(s,1H)、7.3−7.4(s,1H)、7.4−7.5(t,1H)、7.5−7.6(d,1H)、7.6−7.7(s,1H)、7.7−7.8(s,1H)、7.9−8.0(s,1H)
4.化合物4(500mg,1.8mmol)のDMF溶液(10mL)に、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(362mg,2.7mmol)及びK2CO3(500mg,3.6mmol)を加えた。その反応混合物を80℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例20(30mg、4.4%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:2.9−3.0(t,2H)、3.6−3.7(t,2H)、4.0−4.1(s,2H)、4.6−4.7(s,2H)、6.4−6.5(s,1H)、7.0−7.1(s,1H)、7.1−7.3(m,4H)、7.3−7.4(d,2H)、7.5−7.6(d,2H)、7.7−7.8(s,1H)、7.9−8.0(s,1H)
LC−MS:m/z=373.2(M+1)+
1.化合物1(30g,162.1mmol)の乾燥DMF溶液(200mL)に、1Hピラゾール(11g,162.1mmol)及びK2CO3(24.8g,178.3mmol)を加えた。得られた溶液を80℃において12時間攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物を再結晶化により精製して、化合物2(25g、89%)を得た。
2.2−クロロチアゾール(16.7g,139.5mmol)の乾燥THF溶液(200mL)に、N2の雰囲気下で−78℃において、n−BuLi(55.8mL,139.5mmol)を滴下によって加えた。1時間のこの温度で攪拌した後に、−78℃において化合物2(20g、116mmol)の溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温までゆっくり冷ました。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物3(15g、44.4%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:4.0−4.1(m,1H)、5.9−6.0(s,1H)、6.5(s,1H)、7.2−7.3(s,1H)、7.4−7.5(d,2H)、7.6−7.7(d,2H)、7.7−7.8(s,1H)、7.9−8.0(s,1H)
3.化合物3(15g,51.5mmol)のDCE溶液(100mL)にTES−H(17g,155mmol)を加え、0℃においてTFA(58.7g,515mmol)を滴下によって加えた。得られた溶液を60℃において一晩攪拌した。その残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物4(8g、56.4%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:4.1−4.2(s,1H)、5.5−5.6(m,1H)、6.5−6.6(s,1H)、7.2−7.4(m,3H)、7.6−7.7(d,2H)、7.7−7.8(s,1H)、7.9−8.0(s,1H)
4.化合物4(500mg,1.8mmol)のDMSO溶液(10mL)に、ベンジルアミン(600mg,5.4mmol)及びK2CO3(500mg,3.6mmol)を加えた。その反応混合物を80℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例21(45mg、7.2%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:4.1−4.2(s,1H)、4.4−4.5(m,2H)、4.8−4.9(m,1H)、5.5−5.6(m,1H)、6.5(s,1H)、6.8−6.9(s,1H)、7.3−7.4(m,5H)、7.6−7.7(d,2H)、7.7−7.8(s,1H)、7.9(s,1H)
LC−MS:m/z=347.1(M+1)+
実施例22(33mg,5.1%):1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.1−1.2(d,6H),3.6−3.7(m,2H),3.9(m,2H),4.0−4.1(s,2H),4.2−4.3(m,2H),4.5(m,1H),6.4−6.5(s,1H),6.9(s,1H),7.3−7.4(d,2H),7.6−7.7(d,2H),7.7−7.8(s,1H),7.9(s,1H)
LC−MS:m/z=355.2(M+1)+
実施例23(33mg,4.9%):1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.0−2.1(m,2H),2.7−2.8(m,2H),3.8−3.9(m,2H),4.0−4.1(s,2H),6.4−6.5(s,1H),6.9−7.0(m,1H),7.1−7.2(m,3H),7.3−7.4(m,3H),7.6−7.7(d,2H),7.7−7.8(m,2H),7.9(s,1H)
LC−MS:m/z=373.1(M+1)+
実施例24(77mg,10.9%):1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.2−1.3(d,8H),2.8−3.0(s,1H),4.0−4.1(s,2H),4.3−4.5(s,2H),6.4−6.5(s,1H),6.9(s,1H),7.3−7.4(d,2H),7.6−7.7(d,2H),7.7−7.8(s,1H),7.9(s,1H)
LC−MS:m/z=389.2(M+1)+
実施例25(33mg,4.8%):1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6−1.8(m,8H),1.8−1.9(m,3H),3.2−3.3(m,1H),3.4−3.5(m,2H),3.7−3.8(m,3H),4.0(s,3H),4.6−4.7(s,3H),6.4−6.5(s,1H),6.9(s,1H),7.2−7.4(m,2H),7.6−7.7(d,2H),7.7−7.8(s,1H),7.9(s,1H)
LC−MS:m/z=381.2(M+1)+
実施例26(150mg,22.8%):1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.5(m,3H),3.9−4.0(d,1H),4.5−4.6(m,1H),5.2−5.3(m,1H),5.5−5.7(m,1H),6.4−6.50(s,1H),6.8−6.9(s,1H),7.4−7.5(s,5H),7.6−7.7(d,1H),7.7−7.8(s,1H),7.9(s,1H),8.2−8.3(s,1H)
LC−MS:m/z=361.2(M+1)+
実施例27(44mg,6.7%):1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.4−3.5(m,4H),3.8−3.9(m,4H),4.0−4.1(s,2H),6.5(s,1H),7.0(s,1H),7.3−7.4(m,2H),7.6−7.7(d,1H),7.7−7.8(s,1H),7.9−8.0(s,1H)
LC−MS:m/z=327.1(M+1)+
実施例28(32mg,4.4%):1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.0(m,2H),3.7−3.8(m,2H),4.0−4.1(s,2H),6.5(s,1H),7.0(s,1H),7.3−7.4(m,4H),7.4−7.5(s,1H),7.4−7.5(s,4H),7.6−7.7(s,1H),7.6−7.7(d,1H),7.7−7.8(s,1H),7.9−8.0(s,1H)
LC−MS:m/z=398.2(M+1)+
1.化合物1(30g、162.1mmol)の乾燥DMF溶液(200mL)に、1Hピラゾール(11g,162.1mmol)、Cs2CO3(58g,178.3mmol)、CuI(58g)、及び、18−クラウン−6(3g)を加えた。得られた溶液を80℃において24時間攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物を再結晶化によって精製して、化合物2(20g、71.3%)を得た。
2.2−クロロチアゾール(10g,83.7mmol)の乾燥THF溶液(100mL)に、−78℃においてN2の雰囲気下で、n−BuLi(33.5mL,83.7mmol)を滴下によって加えた。この温度で1時間攪拌した後に、−78℃において化合物2(12g,69.7mmol)の溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温までゆっくり暖めた。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物3(12g、59.2%)を得た。
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ:3.0−3.2(m,1H),6.0−6.1(s,1H),6.4−6.5(s,1H),7.2−7.3(d,2H),7.4−7.5(d,1H),7.6−7.7(d,1H),7.7−7.8(s,1H),7.8−7.9(s,1H),7.9−8.0(s,1H)
3.化合物3(10g,34.4mmol)のDCE溶液(60mL)にTES−H(11.3g、103.1mmol)を加えた。その後、TFA(39.2g,344mmol)を0℃において滴下によって加えた。得られた溶液を60℃において一晩攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物4(6g、79.4%)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:4.2−4.3(s,1H),6.5−6.6(m,1H),7.1−7.2(d,1H),7.3−7.4(s,1H),7.4−7.5(t,1H),7.5−7.6(d,1H),7.6−7.7(s,1H),7.7−7.8(s,1H),7.9−8.0(s,1H)
4.化合物4(500mg,1.8mmol)のDMSO溶液(10mL)に、ベンジルアミン(600mg,5.4mmol)及びK2CO3(500mg,3.6mmol)を加えた。その反応混合物を80℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、EAで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例29(270mg,42.9%)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:4.0−4.1(s,1H),4.4−4.5(m,2H),5.2−5.3(m,1H),6.4−6.5(S,1H),6.9(s,1H),7.1−7.2(s,1H),7.3−7.4(m,5H),7.5−7.6(d,2H),7.7−7.8(s,1H),7.9−8.0(s,1H)
LC−MS:m/z=347.1(M+1)+
実施例30:(146.5mg,22.75%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.1−1.2(d,6H),3.6−3.7(m,2H),3.9(m,2H),4.0−4.1(s,2H),4.2−4.3(m,2H),4.5(m,1H),6.5(s,1H),6.9,7.0(s,1H),7.1−7.2(d,1H,7.4(d,1H),7.5−7.6(d,2H),7.7−7.8(s,1H),7.9−8.0(s,1H)
LC−MS:m/z=355.2(M+1)+
実施例31:(55mg,8.1%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.9−2.0(m,2H),2.7−2.8(m,2H),3.8−3.9(m,2H),4.0−4.1(s,2H),6.4−6.5(s,1H),6.9−7.0(m,1H),7.1−7.2(m,3H),7.3−7.4(m,1H),7.5−7.6(d,2H),7.7−7.8(m,2H),7.9(s,1H)
LC−MS:m/z=373.1(M+1)+
実施例32:(68mg,9.6%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.2−1.3(d,8H),2.8−3.0(s,1H),4.0−4.1(s,2H),4.3−4.5(s,2H),6.4−6.5(s,1H),6.9(s,1H),7.3−7.4(m,5H),7.4−7.5(m,1H),7.6−7.7(d,2H),7.7−7.8(s,1H),7.9(s,1H)
LC−MS:m/z=389.2(M+1)+
実施例33:
(171mg,24.7%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.7−1.9(m,8H),1.8−1.9(m,3H),3.2−3.3(m,1H),3.4−3.5(m,2H),3.7−3.8(m,3H),3.9−4.1(s,3H),6.4−6.5(s,1H),6.9(s,1H),7.1−7.2(m,2H),7.4(d,1H),7.5−7.6(m,2H),7.7−7.8(s,1H),7.9(s,1H)
LC−MS:m/z=381.2(M+1)+
実施例34:(43mg,6.6%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.5−1.6(s,3H),3.9−4.0(m,2H),4.6−4.7(m,1H),5.3−5.4(m,1H),6.4−6.5(s,1H),6.9(s,1H),7.1−7.2(d,1H),7.4−7.5(s,5H),7.5−7.6(s,2H),7.7−7.8(s,1H),7.9(s,1H)
LC−MS:m/z=361.2(M+1)+
実施例35:(37mg,6.2%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.4−3.5(m,4H),3.8(m,4H),4.0−4.1(s,2H),6.5(s,1H),7.0(s,1H),7.1−7.2(d,1H),7.3−7.5(m,2H),7.5−7.7(m,2H),7.7−7.8(s,1H),7.9−8.0(s,1H)
LC−MS:m/z=327.1(M+1)+
実施例36:(32.5mg,4.5%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.0(m,2H),3.7−3.8(m,2H),4.0−4.1(s,2H),6.6−4.8(m,1H),6.5(s,1H),7.0(s,1H),7.1−7.2(s,1H),7.4−7.6(s,4H),7.7−7.8(s,1H),7.9−8.0(s,1H)
LC−MS:m/z=398.2(M+1)+
1.化合物1(20g,99.5mmol)の乾燥DCM溶液(200mL)に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(14.5g、149mmol)、EDCI(28.6g、149mmol)、HOBt(14.8g、109mmol)及びDIEA(38g、298mmol)を加えた。その溶液を室温において24時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、DCMによって抽出した。その抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物を精製して化合物2(21.7g,89.3%)を得た。
2.化合物2(20g,82mmol)、イミダゾール(6.2g,90mmol)、Cs2CO3(29g,90mmol)、CuI(2g)、及び、18−クラウン−6(2g)の混合物を含む乾燥DMF溶液(200mL)を80℃において24時間撹拌し、室温に冷ました。その混合物を水で希釈し、EAで抽出した。合わせた抽出物を、水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。粗製生成物を再結晶化により精製して、化合物3(14g、74.3%)を得た。
3.化合物3(10g,43.2mmol)の乾燥THF溶液(80mL)に、0℃においてN2の雰囲気下で、2.8M MeMgBr(30.7mL,86mmol)を滴下によって加えた。得られた溶液を室温まで冷まし、TLCによってモニターした。反応が完了したことをTLCが示した場合、それをNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物4(5.5g、68.3%)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.7−2.8(s,3H),6.5(s,1H),7.2−7.3(s,1H),7.5−7.6(m,1H),7.8−7.9(d,2H),7.9−8.0(d,1H),8.0−8.1(s,1H),8.2−8.4(s,1H)
4.2−クロロチアゾール(5.5g,45.8mmol)の乾燥THF溶液(100mL)に、−78℃においてn−BuLi(18.3mL,45.8mmol)を滴下によって加えた。1時間後に、化合物4(7.1g,38.2mmol)の溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温まで暖めた。その反応をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得た。その油をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物5(9g、77%)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.0−2.1(s,3H),2.9−3.1(s,1H),6.4−6.5(s,1H),7.3(s,1H),7.4−7.5(m,3H),7.6−7.7(d,1H),7.7−7.8(s,1H),7.9−8.0(d,2H)
5.化合物5(9g,29.4mmol)及びTFA(21.9mL,294mmol)の混合物を含むDCE溶液(60mL)に、0℃においてトリエチルシラン(TES、17.8mL,88.2mmol)を滴下によって加えた。得られた溶液を室温において3時間攪拌した。その反応をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物6(6.6g,78.5%)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:5.4−5.5(s,1H),5.5−5.6(s,1H),6.4−6.5(s,1H),7.3(s,1H),7.4−7.5(m,2H),7.6−7.7(d,1H),7.7−7.8(s,1H),7.9−8.0(d,2H),8.1−8.2(s,1H)
6.化合物6(6.6g,22.9mmol)のEtOH溶液(60mL)に、3回に分けてNaBH4(25.8g,68mmol)を加えた。得られた溶液を室温において6時間攪拌した。その反応を濃縮し、H2Oで希釈し、EAで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物7(4.8g,72.6%)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.7−1.8(d,3H),3.4−3.5(m,1H),5.5−5.7(s,1H),7.1−7.2(s,1H),7.2−7.3(d,2H),7.4−7.5(d,1H),7.6−7.7(d,1H),7.7−7.8(s,1H),7.8−7.9(s,1H),7.9−8.0(s,1H)
7.化合物7(300mg,1mmol)のDMSO溶液(3mL)に、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボニトリル塩酸塩(290mg,1.5mmol)及びK2CO3(270mg,2mmol)を加えた。その反応混合物を140℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、その混合物を水で希釈し、EAで抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、SBX080(56mg,13.2%)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.6−2.8(m,3H),2.9−3.1(m,2H),3.4−3.5(s,2H),3.7−3.8(m,2H),4.2−4.3(s,1H),4.6−4.7(s,2H),6.9−7.0(s,1H),7.1−7.2(s,1H),7.3(s,4H),7.4−7.5(m,3H),7.6−7.7(m,1H),7.7−7.8(d,1H)
LC−MS:m/z=412(M+1)+
1.化合物1(30g,162.1mmol)、1H−ピラゾール(11g,162.1mmol)、Cs2CO3(58g,178.3mmol)、CuI(3g)、及び、18−クラウン−6(3g)の混合物を含む乾燥DMF溶液(200mL)を80℃において24時間撹拌し、室温に冷ました。その混合物を水で希釈し、EAで抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、油を得た。粗製生成物を再結晶により精製して、化合物2(21g、75.3%)を得た。
2.2−クロロチアゾール(10g,83.7mmol)の乾燥THF溶液(100mL)に、−78℃において、n−BuLi(33.5mL,83.7mmol)を滴下によって加えた。1時間後に、化合物2(12g,69.7mmol)の溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温まで暖めた。その混合物をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物3(11.5g,68%)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.7−3.8(s,1H),6.0−6.1(s,1H),6.5−6.6(s,1H),7.2−7.4(d,2H),7.4−7.5(d,1H),7.6−7.7(d,1H),7.7−7.8(s,1H),7.8−7.9(s,1H),7.9−8.0(s,1H)
3.化合物3(5g,17mmol)のTHF溶液(30mL)に、0℃においてNaH(1g,26mmol)をゆっくり加え、その混合物を30分間攪拌した。0℃においてMeI(3.6g,26mmol)を滴下によって加え、冷却槽を除去し、その混合物を室温において2時間攪拌した。その混合物をH2Oで希釈し、EAで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得て、その油をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間生成物1(3.6g,69.4%)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.4−3.5(s,3H),5.7−5.8(s,1H),6.4−6.5(s,1H),7.2−7.3(d,2H),7.4−7.5(d,1H),7.6−7.7(d,1H),7.7−7.8(s,1H),7.8−7.9(s,1H),7.9−8.0(s,1H)
1.化合物1(20g,99.5mmol)の乾燥DCM溶液(200mL)に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(14.5g,149mmol)、EDCI(28.6g,149mmol)、HOBt(14.8g,109mmol)及びDIEA(38g,298mmol)を加え、その混合物を室温において24時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、油を得た。粗製生成物を精製して化合物2(20.7g,84.3%)を得た。
2.化合物2(20g,82mmol)、1H−ピラゾール(6.2g,90mmol)、Cs2CO3(29g,90mmol)、CuI(2g)及び18−クラウン−6(2g)の混合物を含む乾燥DMF溶液(200mL)を80℃において24時間撹拌し、室温に冷ました。その混合物を水で希釈し、EAで抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、油を得た。粗製生成物を再結晶化により精製して化合物3(14.9g,79.3%)を得た。
3.化合物3(14g、60.5mmol)の乾燥THF溶液(100mL)に、0℃においてN2の雰囲気下で、2.8M MeMgBr(43mL,121mmol)を滴下によって加えた。その混合物を室温まで暖めて、TLCによってモニターした。反応が完了していることをTLCが示した場合、その混合物をNH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物4(7.1g、62.8%)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.7−2.8(s,3H),6.5(s,1H),7.2−7.3(s,1H),7.5−7.6(m,1H),7.7−7.8(s,1H),7.8−7.9(d,1H),7.9−8.0(d,1H),8.0−8.1(s,1H),8.2−8.4(s,1H)
4.2−クロロチアゾール(5.5g,45.8mmol)の乾燥THF溶液(100mL)に、−78℃においてN2の雰囲気下で、2.5M n−BuLi(18.3mL,45.8mmol)を加えた。1時間後に、−78℃において、化合物4(7.1g、38.2mmol)のTHF溶液を滴下によって加えた。得られた混合物を室温まで暖め、NH4Cl溶液で希釈し、EAで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物5(7.9g、67%)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.0−2.2(m,3H),3.0(m,1H),6.4−6.5(s,1H),7.3−7.5(m,3H),7.7−7.9(m,3H),8.1−8.2(s,1H)
5.化合物5(7.9g,25.8mmol)とTFA(18.9mL,258mmol)との混合物を含むDCE溶液(60mL)に、0℃において、トリエチルシラン(TES,15.8mL,77.4mmol)を滴下によって加えた。得られた溶液を室温において3時間攪拌した。その反応をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得て、その油をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物6(5.6g,75.7%)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:5.4−5.5(s,1H),5.5−5.6(s,1H),6.4−6.5(s,1H),7.3(s,1H),7.4−7.5(m,3H),7.6−7.7(d,2H),7.7−7.8(s,1H),8.2−8.4(s,1H)
6.化合物6(5.6g,19.5mmol)のEtOH溶液(60mL)に、NaBH4(21.9g,58.4mmol)を3回に分けて加えた。TLCのために、得られた溶液を室温で攪拌した。その反応を濃縮し、H2Oで希釈し、EAで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得て、その油をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間生成物2(3.8g,66.6%)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.0−2.1(d,3H),6.4−6.5(s,1H),6.9−7.0(s,1H),7.2(d,1H),7.6−7.7(m,1H),7.7−7.8(d,1H),7.9−8.0(d,1H)
手順:
中間生成物2(300mg,1mmol)のDMSO溶液(3mL)に、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボニトリル塩酸塩(290mg,1.5mmol)及びK2CO3(270mg,2mmol)を加え、得られた混合物を140℃において一晩撹拌し、水で希釈し、EAで抽出し、室温に冷ました。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、SBX082(15mg,3.5%)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6−1.8(d,3H),3.0(m,2H),3.6−3.8(s,2H),4.2−4.3(m,1H),4.6−4.7(s,2H),6.4−6.5(s,1H),6.9−7.0(s,1H),7.2(d,1H),7.4−7.6(m,4H),7.6−7.7(m,1H),7.7−7.8(d,1H),7.9−8.0(d,1H)
LC−MS:m/z=412(M+1)+
手順:
実施例SBX082について記載されている手順に従って、中間生成物2(300mg,1mmol)及び7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(290mg,1.5mmol)をSBX084(98mg,20.4%)に変換した。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6−1.8(d,3H),2.8−2.9(m,2H),3.6−3.8(s,2H),4.2−4.3(m,1H),4.6−4.7(s,2H),6.4−6.5(s,1H),7.0−7.1(s,1H),7.2(d,1H),7.4−7.6(m,4H),7.6−7.7(m,1H),7.7−7.8(d,1H),7.9−8.0(d,1H)
LC−MS:m/z=465/467(M+1)+
手順:
中間生成物1(300mg,1mmol)のDMSO溶液(3mL)に、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド塩酸塩(290mg,1.5mmol)及びK2CO3(270mg,2mmol)を加えた。その反応混合物を140℃において一晩撹拌した。その混合物を室温に冷まし、水で希釈し、EAで抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、油を得た。その油をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、SBX087(14mg、3.2%)を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.9−3.0(m,2H),3.3−3.4(s,3H),3.7−3.8(m,2H),4.6−4.7(s,2H),5.4−5.5(s,1H),6.4−6.5(s,1H),7.0−7.1(s,1H),7.3(s,1H),7.4−7.5(m,2H),7.6−7.7(d,1H),7.7−7.8(d,2H),7.9−8.0(s,1H)
LC−MS:m/z=446(M+1)+
手順:
実施例SBX082について記載されている手順に従って、中間生成物2(300mg,1mmol)及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド塩酸塩(290mg,1.5mmol)をSBX088(52mg,11.7%)に変換した。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6−1.8(d,3H),2.8−2.9(m,2H),3.6−3.8(s,2H),4.2−4.3(m,1H),4.6−4.7(s,2H),6.4−6.5(s,1H),7.0−7.1(s,1H),7.2(d,1H),7.4−7.6(m,4H),7.6−7.7(m,1H),7.7−7.8(d,1H),7.9−8.0(d,1H)
LC−MS:m/z=430.5(M+1)+
それらの抗ウイルス活性を評価するために、インビトロにおいて、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)に対して、いくつかの化合物を試験した。ヒトMRC5細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)が加えられたダルベッコ・モディファイド・イーグル・培地(DMEM)においてインキュベートし、GFP標識されたpUL99(後期のウイルスUL99遺伝子の生成物)を発現するHCMV変異体に、細胞1個当たり1感染単位(IU)の多重度で感染させた。1時間後に、その細胞の培地を、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.13μM、1.56μM、0.78μM、0.39μMの濃度で表示されている化合物を含む新しい培地、又は、それらの化合物が溶解しているキャリア(DMSO)に交換した。各治療において、DMSOの最終濃度は0.5%であった。新規のMRC5細胞を感染させてウイルスのIE1タンパク発現を分析することにより、感染の96時間後に、培養液上清におけるウイルス生産量を測定した。IC50を計算するために、プリズムソフトウェア又はCDD Vault(CDD Vaultは、Collaborative Drug Discovery, Inc., 1633 Bayshore Hwy, Suite 342, Burlingame, CA 94010によって開発された)のいずれかを使用して結果をプロットした。
本発明はその詳細な説明と共に説明されているが、先の説明は、説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明が添付の特許請求の範囲の範囲によって定められるように意図されていることは理解されるであろう。その他の態様、利点及び修飾は、特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (38)
- 化学式I:
(式中、Arは、
又は
であり、
Ar中の各五員環又は各六員環は、任意に、最大2個のNヘテロ原子を含み、
Yは、各例において独立して、C又は1つの結合であり、
環Bは、以下からなる群:
から選択され、
mは、0、1又は2であり、
nは、各例において独立して、0又は1であり、
pは、0又は1であり、
pが0であるとき、Z1はCであり、
pが1であるとき、Z1は、C、O、S又はNR7であり、
R1は、H、ハロ、−CN、−NO2、−C(O)NR6R7又はC(O)OR6であり、
R2は、Hであるか、又は、N及びOから選択される1つのヘテロ原子で任意に置換された低級の直鎖の又は分岐したアルキル又はアルケニルであり、
R3は、H又はOHであり、
R4は、Hであるか、又は、N、O及びSから選択される最大2つのヘテロ原子を有する飽和した五員環又は六員環のアリール又はシクロアルキルであり、
R5は、H、−OR7、又は、−NR6R7であり、
R6及びR7は、各例において独立して、H並びに低級の直鎖又は分岐したアルキルから選択され、
環Aが芳香環であるとき、X5は、C又はNであり、
環Aが芳香環ではないとき、X5は、C、O、S又はNR7であり、
m=0又は1であるとき、Z2はCであり、
m=2であるとき、Z2は、C、O、S又はNR7である)
化合物又はその薬学的に許容できる塩であるが、下記:
の化合物又はその薬学的に許容できる塩ではない化合物を含む、組成物。 - 式II:
(X1、X2、X3及びX4は、C及びNから独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩であるが、下記:
の化合物又はその薬学的に許容できる塩ではない化合物を含む、請求項1に記載の組成物。 - 式III:
(X1、X2、X3及びX4は、独立してC及びNから選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む、請求項1に記載の組成物。 - 式IV:
(X1、X2、X3及びX4は、独立してC及びNから選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む、請求項1に記載の組成物。 - 式V:
(X1及びX2は、独立してC及びNから選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む、請求項1に記載の組成物。 - 式VI:
(X1及びX2は、独立してC及びNから選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む、請求項1に記載の組成物。 - 式VII:
(X1及びX2は、独立してC及びNから選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む、請求項1に記載の組成物。 - R4が、メタ位又はパラ位に存在し、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリダジンからなる群から選択される、請求項5〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物が以下の群:
から選択される化合物であるか又はその薬学的に許容できる塩である、請求項1に記載の組成物。 - 化学式I:
(Arは、
であり、
Ar中の各五員環又は各六員環は、任意に、最大2個のNヘテロ原子を含み、
Yは、各例において独立して、C又は1つの結合であり、
環Bは、以下からなる群:
から選択され、
mは、0、1又は2であり、
nは、各例において独立して、0又は1であり、
pは、0又は1であり、
pが0であるとき、Z1は、Cであり、
pが1であるとき、Z1は、C、O、S又はNR7であり、
R1は、H、ハロ、−CN、−NO2、−C(O)NR6R7又はC(O)OR6であり、
R2は、Hであるか、又は、N及びOから選択される1つのヘテロ原子で任意に置換された低級の直鎖の又は分岐したアルキル又はアルケニルであり、
R3は、H又はOHであり、
R4は、Hであるか、又は、N、O及びSから選択される最大2つのヘテロ原子を有する飽和した五員環又は六員環のアリール又はシクロアルキルであり、
R5は、H、−OR7、又は、−NR6R7であり、
R6及びR7は、各例において独立して、H並びに低級の直鎖又は分岐したアルキルから選択され、
環Aが芳香族でないとき、X5は、C又はNであり、
環Aが芳香族であるとき、X5は、C、O、S又はNR7であり、
m=0又は1であるとき、Z2は、Cであり、
m=2であるとき、Z2は、C、O、S又はNR7である)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩であるが、下記:
の化合物又はその薬学的に許容できる塩ではない化合物を含む、医薬組成物。 - 化学式Iの前記化合物は、化学式II:
(X1、X2、X3及びX4は、CとNから独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩であるが、下記:
化合物又はその薬学的に許容できる塩ではない、請求項6に記載の医薬組成物。 - 化学式Iの前記化合物は、化学式III:
(X1、X2、X3及びX4は、独立してC及びNから選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項6に記載の医薬組成物。 - 化学式Iの前記化合物は、化学式IV:
(X1、X2、X3及びX4は、独立してC及びNから選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項6に記載の医薬組成物。 - 化学式Iの前記化合物は、化学式V:
(X1及びX2は、独立してC及びNから選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項6に記載の医薬組成物。 - 化学式Iの前記化合物は、化学式VI:
(X1及びX2は、独立してC及びNから選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項6に記載の医薬組成物。 - 化学式Iの前記化合物は、化学式VII:
(X1及びX2は、独立してC及びNから選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項6に記載の医薬組成物。 - R4が、メタ位又はパラ位に存在し、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリダジンからなる群から選択される、請求項14〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 化学式Iの前記化合物が、以下からなる群:
から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項10に記載の医薬組成物。 - 被検体のHCMV感染を治療又は予防する方法であって、
化学式I:
(式中、Arは、
又は
であり、
Ar中の各五員環又は各六員環は、任意に、最大2個のNヘテロ原子を含み、
Yは、各例において独立して、C又は1つの結合であり、
環Bは、以下からなる群:
から選択され、
mは、0、1又は2であり、
nは、各例において独立して、0又は1であり、
pは、0又は1であり、
pが0であるとき、Z1はCであり、
pが1であるとき、Z1は、C、O、S又はNR7であり、
R1は、H、ハロ、−CN、−NO2、−C(O)NR6R7又はC(O)OR6であり、
R2は、Hであるか、又は、N及びOから選択される1つのヘテロ原子で任意に置換された低級の直鎖の又は分岐したアルキル又はアルケニルであり、
R3は、H又はOHであり、
R4は、Hであるか、又は、N、O及びSから選択される最大2つのヘテロ原子を有する飽和した五員環又は六員環のアリール又はシクロアルキルであり、
R5は、H、−OR7、又は、−NR6R7であり、
R6及びR7は、各例において独立して、H並びに低級の直鎖又は分岐したアルキルから選択され、
環Aが芳香環であるとき、X5は、C又はNであり、
環Aが芳香環ではないとき、X5は、C、O、S又はNR7であり、
m=0又は1であるとき、Z2はCであり、
m=2であるとき、Z2は、C、O、S又はNR7である)
化合物又はその薬学的に許容できる塩であるが、下記:
の化合物又はその薬学的に許容できる塩ではない化合物の治療的有効量を被検体に投与することを含む方法。 - 化学式Iの前記化合物は、式II:
(X1、X2、X3及びX4は、C及びNから独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩であるが、下記:
の化合物又はその薬学的に許容できる塩ではない、請求項19に記載の方法。 - 化学式Iの前記化合物は、化学式III:
(X1、X2、X3及びX4は、C及びNから独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項19に記載の方法。 - 化学式Iの前記化合物は、化学式IV:
(X1、X2、X3及びX4は、C及びNから独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項19に記載の方法。 - 化学式Iの前記化合物は、化学式V:
(X1、X2、X3及びX4は、C及びNから独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項19に記載の方法。 - 化学式Iの前記化合物は、化学式VI:
(X1、X2、X3及びX4は、C及びNから独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項19に記載の方法。 - 化学式Iの前記化合物は、化学式VII:
(X1、X2、X3及びX4は、C及びNから独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項19に記載の方法。 - R4が、メタ位又はパラ位に存在し、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリダジンからなる群から選択される、請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 化学式Iの前記化合物が以下からなる群:
及びその薬学的に許容できる塩から選択される、請求項19に記載の方法。 - HCMVウイルス産生を抑制する方法であって、
化学式I:
(Arは、
であり、
Ar中の各五員環又は各六員環は、任意に、最大2個のNヘテロ原子を含み、
Yは、各例において独立して、C又は1つの結合であり、
環Bは、以下からなる群:
から選択され、
mは、0、1又は2であり、
nは、各例において独立して、0又は1であり、
pは、0又は1であり、
pが0であるとき、Z1はCであり、
pが1であるとき、Z1は、C、O、S又はNR7であり、
R1は、H、ハロ、−CN、−NO2、−C(O)NR6R7又はC(O)OR6であり、
R2は、Hであるか、又は、N及びOから選択される1つのヘテロ原子で任意に置換された低級の直鎖の又は分岐したアルキル又はアルケニルであり、
R3は、H又はOHであり、
R4は、Hであるか、又は、N、O及びSから選択される最大2つのヘテロ原子を有する飽和した五員環又は六員環のアリール又はシクロアルキルであり、
R5は、H、−OR7、又は、−NR6R7であり、
R6及びR7は、H並びに低級の直鎖又は分岐したアルキルから各例において独立して選択され、
環Aが芳香環であるとき、X5は、C又はNであり、
環Aが芳香環ではないとき、X5は、C、O、S又はNR7であり、
m=0又は1であるとき、Z2は、Cであり、
m=2であるとき、Z2は、C、O、S又はNR7である)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩であるが、下記:
の化合物又はその薬学的に許容できる塩ではない化合物のウイルス産生を抑止する量と、HCMVウイルス感染細胞を接触させることを含む方法。 - 化学式Iの前記化合物は、化学式II:
(X1、X2、X3及びX4は、C及びNから独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩であるが、下記:
の化合物又はその薬学的に許容できる塩ではない、請求項28に記載の方法。 - 化学式Iの前記化合物は、化学式III:
(X1、X2、X3及びX4は、C及びNから独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項28に記載の方法。 - 化学式Iの前記化合物は、化学式IV:
(X1、X2、X3及びX4は、C及びNから独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項28に記載の方法。 - 化学式Iの前記化合物は、化学式V:
(X1、X2、X3及びX4は、C及びNから独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項28に記載の方法。 - 化学式Iの前記化合物は、化学式VI:
(X1、X2、X3及びX4は、C及びNから独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項28に記載の方法。 - 化学式Iの前記化合物は、化学式VII:
(X1、X2、X3及びX4は、C及びNから独立して選択される)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項28に記載の方法。 - R4は、メタ位又はパラ位に存在し、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリダジンからなる群から選択される、請求項32〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 化学式Iの前記化合物が、以下からなる群:
から選択される化合物及びその薬学的に許容できる塩である、請求項28に記載の方法。 - 前記方法は、治療的有効量の抗ウイルス剤を投与することをさらに含む、請求項19〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤が、以下からなる群:アシクロビル、ドコサノール、リバビリン、インターフェロン等;酢酸セルロース、カーボポール及びカラギーナン、プレコナリル、アマンタジン、リマンタジン、ホミビルセン、ジドブジン、ラミブジン、ザナミビル、オセルタミビル、ブリブジン、アバカビル、アデフォビル、アンプレナビル、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、シドフォビル、コンビビル、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフュヴィルタイド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホサンプレナビル、ホスカルネット、ホスフォネット、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、ラミブジン、ロビリド、mk−0518、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、ヌクレオチド及び/又はヌクレオシドの類似化合物、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、ポドフィロトキシン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、モルフォリノ・オリゴヌクレオチド、リボザイム、プロテアーゼ阻害剤、組立阻害剤(assembly inhibitor)、ジドブジン、ブリンシドフォヴィル、ファビピラビル、ニトキサニド、レテルモビル、マリバビル、CMX157、又は、これらの組み合わせからなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
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