JP2017533966A - 置換ベンゾフロキノリジン及びα2−アドレナリン作用性アゴニストを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
用語「α2−アドレナリン受容体アゴニスト」は、本明細書では、鎮静に影響を与えるために使用されるα2−アドレナリン作用性受容体アゴニストを意味する。
非経口管外投与のための本発明の組成物の例は、筋肉内使用及び皮下使用のための溶液(IM及びSC溶液);経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏(経皮ゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏);並びに経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤(経粘膜ゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤)を含む。経粘膜使用は、本明細書では、舌下及び膣内投与も含む。
本発明のさらなる利点として、MK−467以外のα2−アドレナリン受容体アンタゴニストが、本発明の組成物の対象(動物など)への投与後にα2−アドレナリン受容体アゴニストの中枢及び末梢効果を逆転させるために使用されたとき、対象の回復がより円滑にかつ迅速に行なわれることが驚くべきことに見出された。これは、MK−467が前記α2−アドレナリン受容体アンタゴニストの分配及び吸収も増大させ、これによりα2−アドレナリン受容体アゴニストの除去を促進するからである。
メデトミジン+MK−467でのイヌの鎮静、一つの組成物でのIM投与
この研究は、予期された、無作為化された実験的な交差研究として設計された。
・ メデトミジン20μg/kg IM
・ メデトミジン20μg/kg+MK−467 200μg/kg IM
・ メデトミジン20μg/kg+MK−467 400μg/kg IM
・ メデトミジン20μg/kg+MK−467 600μg/kg IM
1.眼瞼の反射(0〜3)
0 正常
1 わずかに減少
2 弱い
3 なし
2.目の位置(0〜2)
0 中央
2 下に向けられている
3.顎及び舌の弛緩(0〜4)
0 正常。顎を開くが、舌の操作に抵抗する
1 両顎を一緒に咬む
2 顎を開くが、舌が引張られたときに強く抵抗する
3 舌が引張られたときにわずかに抵抗する
4 抵抗なし
4.横臥姿勢への抵抗(0〜3)
0 正常
1 座った姿勢に戻る
2 いくらか抵抗するが、横臥に留まる
3 抵抗なし、又は姿勢は既に横臥
5.総合的な外観(0〜4)
0 正常
1 わずかに疲労しており、頭を垂れる
2 軽度の鎮静、周囲に対して明らかに反応
3 中程度の鎮静、周囲に対してわずかに反応
4 深い鎮静、周囲に対して反応なし
一つの組成物中のメデトミジン及びMK−467のIM投与での鎮静、及びその後のアティパメゾールによる逆転
この研究は、予期された、無作為化された実験的な交差研究として設計された。
・ 0分でメデトミジン(20μg/kg)、そして30分後にアティパメゾール(100μg/kg)
・ 0分でメデトミジン(20μg/kg)+MK−467(400μg/kg)、そして30分後にアティパメゾール(100μg/kg)
複合鎮静スコア(0〜20)
1.姿勢(0〜4)
0 立っている
1 立っているが、よろめく
2 座って頭を上げている
3 座って頭を下げている
4 横臥して頭を下げている
2.眼瞼の反射(0〜3)
0 正常
1 わずかに減少
2 弱い
3 なし
3.目の位置(0〜2)
0 中央
2 下に向けられている
4.顎及び舌の弛緩(0〜4)
0 正常。顎を開くが、舌の操作に抵抗する
1 両顎を一緒に咬む
2 顎を開くが、舌が引張られたときに強く抵抗する
3 舌が引張られたときにわずかに抵抗する
4 抵抗なし
5.横臥姿勢への抵抗(0〜3)
0 正常
1 座った姿勢に戻る
2 いくらか抵抗するが、横臥に留まる
3 抵抗なし、又は姿勢は既に横臥
6.総合的な外観(0〜4)
0 正常
1 わずかに疲労しており、頭を垂れる
2 軽度の鎮静、周囲に対して明らかに反応
3 中程度の鎮静、周囲に対してわずかに反応
4 深い鎮静、周囲に対してわずかに反応なし
0 正常
ヒツジにおいて口内粘膜ゲルとして投与された場合のMK−467とデトミジンについての研究
この研究の目的は、ヒツジにおいて口内粘膜ゲルとして投与された場合のデトミジンの経粘膜吸収速度に対するMK−467の効果を評価することである。結果は、デトミジンの口内粘膜ゲル中に組み入れられたMK−467は、デトミジンの経粘膜吸収速度を増大させることを示すだろう。そして、それは、デトミジンが最大血漿濃度に到達するまでの時間(Tmax)の減少、及びデトミジンの最大血漿濃度(Cmax)の増大によって検出されるだろう。
1. デトミジン(50μg/kg)の口内粘膜ゲルの舌下投与
2. MK−467(500μg/kg)と混合されたデトミジン(50μg/kg)の口内粘膜ゲルの舌下投与
Claims (36)
- 鎮静において使用するための組成物であって、前記組成物が、MK−467と、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα2−アドレナリン受容体アゴニストと、一種以上の生理学的に許容可能な水性媒体と、医薬的に許容可能な担体と、医薬的に許容可能な賦形剤とからなり、前記組成物が、鎮静の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与されることを特徴とする組成物。
- α2−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、クロニジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の鎮静において使用するための組成物。
- α2−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の鎮静において使用するための組成物。
- 対象が、ヒト及び動物、好ましくは野生動物及び家畜からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
- 動物が、脊椎動物、好ましくは哺乳類、魚類、鳥類、及び爬虫類からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
- 組成物が、1〜5000μg/kgのMK−467及び0.1〜20000μg/kgのα2−アドレナリン受容体アゴニストの用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
- 組成物が、筋肉内使用及び皮下使用のための溶液;経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏;並びに経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
- 組成物が、0.1〜1000mg/mlのMK−467及び0.01〜500mg/mlのα2−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
- 組成物が、筋肉内使用又は皮下使用のための溶液であり、それが、0.1〜500mg/mlのMK−467及び0.01〜500mg/mlのα2−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
- 組成物が、経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム又は絆創膏であり、それが、0.1〜1000mg/mlのMK−467及び0.01〜500mg/mlのα2−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
- 組成物が、経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー又は坐剤であり、それが、0.1〜1000mg/mlのMK−467及び0.01〜100mg/mlのα2−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
- イダゾキサン、トラゾリン、ヨヒムビン、ラウウォルスキン、アティパメゾール、ミルタザピン、及び(±)−2−メチル−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−a]ピリド[2,3−c][2]ベンザゼピンからなる群から選択されるα2−アドレナリン受容体アンタゴニストが、鎮静を逆転させることにおける使用のために対象に投与されることを特徴とする、請求項1〜11のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
- 鎮静のための方法であって、MK−467と、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα2−アドレナリン受容体アゴニストと、一種以上の生理学的に許容可能な水性媒体と、医薬的に許容可能な担体と、医薬的に許容可能な賦形剤とからなる組成物が、鎮静の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与されることを特徴とする方法。
- α2−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、クロニジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- α2−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項13又は14に記載の方法。
- 対象が、ヒト及び動物、好ましくは野生動物及び家畜からなる群から選択されることを特徴とする、請求項13〜15のいずれかに記載の方法。
- 動物が、脊椎動物、好ましくは哺乳類、魚類、鳥類、及び爬虫類からなる群から選択されることを特徴とする、請求項13〜16のいずれかに記載の方法。
- 組成物が、1〜5000μg/kgのMK−467及び0.1〜20000μg/kgのα2−アドレナリン受容体アゴニストの用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項13〜17のいずれかに記載の方法。
- 組成物が、筋肉内使用及び皮下使用のための溶液;経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏;並びに経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項13〜18のいずれかに記載の方法。
- 組成物が、0.1〜1000mg/mlのMK−467及び0.01〜500mg/mlのα2−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項13〜19のいずれかに記載の方法。
- 組成物が、筋肉内使用又は皮下使用のための溶液であり、それが、0.1〜500mg/mlのMK−467及び0.01〜500mg/mlのα2−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項13〜20のいずれかに記載の方法。
- 組成物が、経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム又は絆創膏であり、それが、0.1〜1000mg/mlのMK−467及び0.01〜500mg/mlのα2−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項13〜20のいずれかに記載の方法。
- 組成物が、経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー又は坐剤であり、それが、0.1〜1000mg/mlのMK−467及び0.01〜100mg/mlのα2−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項13〜20のいずれかに記載の方法。
- イダゾキサン、トラゾリン、ヨヒムビン、ラウウォルスキン、アティパメゾール、ミルタザピン、及び(±)−2−メチル−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−a]ピリド[2,3−c][2]ベンザゼピンからなる群から選択されるα2−アドレナリン受容体アンタゴニストが、鎮静を逆転させることにおける使用のために対象に投与されることを特徴とする、請求項13〜23のいずれかに記載の方法。
- α2−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのMK−467であって、MK−467と、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα2−アドレナリン受容体アゴニストと、一種以上の生理学的に許容可能な水性媒体と、医薬的に許容可能な担体と、医薬的に許容可能な賦形剤とからなる組成物が、鎮静の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与されることを特徴とするMK−467。
- α2−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、クロニジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項12に記載のα2−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのMK−467。
- α2−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項12又は13に記載のα2−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのMK−467。
- 対象が、ヒト及び動物、好ましくは野生動物及び家畜からなる群から選択されることを特徴とする、請求項12〜14のいずれかに記載のα2−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのMK−467。
- 動物が、脊椎動物、好ましくは哺乳類、魚類、鳥類、及び爬虫類からなる群から選択されることを特徴とする、請求項12〜15のいずれかに記載のα2−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのMK−467。
- 組成物が、1〜5000μg/kgのMK−467及び0.1〜20000μg/kgのα2−アドレナリン受容体アゴニストの用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項12〜16のいずれかに記載のα2−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのMK−467。
- 組成物が、筋肉内使用及び皮下使用のための溶液;経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏;並びに経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項12〜17のいずれかに記載のα2−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのMK−467。
- 組成物が、0.1〜1000mg/mlのMK−467及び0.01〜500mg/mlのα2−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項12〜18のいずれかに記載のα2−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのMK−467。
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- 組成物が、経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム又は絆創膏であり、それが、0.1〜1000mg/mlのMK−467及び0.01〜500mg/mlのα2−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項12〜20のいずれかに記載のα2−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのMK−467。
- 組成物が、経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー又は坐剤であり、それが、0.1〜1000mg/mlのMK−467及び0.01〜500mg/mlのα2−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項12〜21のいずれかに記載のα2−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのMK−467。
- イダゾキサン、トラゾリン、ヨヒムビン、ラウウォルスキン、アテジパメゾール、ミルタザピン、及び(±)−2−メチル−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−a]ピリド[2,3−c][2]ベンザゼピンからなる群から選択されるα2−アドレナリン受容体アンタゴニストが、鎮静を逆転させることにおける使用のために対象に投与されることを特徴とする、請求項25〜35のいずれかに記載のα2−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのMK−467。
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