JP2017533966A - 置換ベンゾフロキノリジン及びα２−アドレナリン作用性アゴニストを含む組成物 - Google Patents

置換ベンゾフロキノリジン及びα２−アドレナリン作用性アゴニストを含む組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2017533966A
JP2017533966A JP2017543896A JP2017543896A JP2017533966A JP 2017533966 A JP2017533966 A JP 2017533966A JP 2017543896 A JP2017543896 A JP 2017543896A JP 2017543896 A JP2017543896 A JP 2017543896A JP 2017533966 A JP2017533966 A JP 2017533966A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
adrenergic receptor
sedation
receptor agonist
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017543896A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6693968B2 (ja
Inventor
オウティ ヴァイニオ，
オウティ ヴァイニオ，
マルヤ ラエカッリオ，
マルヤ ラエカッリオ，
ユハナ ホンカヴァーラ，
ユハナ ホンカヴァーラ，
フラヴィア レスティトゥッティ，
フラヴィア レスティトゥッティ，
ヘタ トゥルネン，
ヘタ トゥルネン，
Original Assignee
ヴェットケアー オイ
ヴェットケアー オイ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヴェットケアー オイ, ヴェットケアー オイ filed Critical ヴェットケアー オイ
Publication of JP2017533966A publication Critical patent/JP2017533966A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6693968B2 publication Critical patent/JP6693968B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明は、α２−アドレナリン作用性アゴニストの吸収及び分配を促進するための組成物に関する。前記組成物は、置換ベンゾフロキノリジンと、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα２−アドレナリン受容体アゴニストとを含み、前記組成物は、鎮静の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与される。【選択図】 なし

Description

本発明は、ＭＫ−４６７として知られる置換ベンゾフロキノリジン及びα２−アドレナリン作用性アゴニストを含む、鎮静において使用するための組成物に関する。また、本発明は、非経口管外投与のためのＭＫ−４６７及びα２−アドレナリン作用性アゴニストを含む組成物を使用した鎮静のための方法に関する。また、本発明は、α２−アドレナリン作用性アゴニストの吸収及び分配を促進するための方法に関する。
α２−アドレナリン作用性受容体は、中枢神経系の前接合末端に位置しており、そこで、それらは負のフィードバックの形でノルエピネフリンの放出を阻害する。さらに、それらは、皮膚の動脈や静脈に見出されるような特定の血管の管平滑筋細胞のシナプス後に位置されている。α２−アドレナリン作用性受容体は、交感神経の神経節後線維によって放出されるノルエピネフリン、及び副腎髄質によって放出されるエピネフリンの両方に結合する。
α２−アドレナリン作用性受容体の一般的な効果は、負のフィードバックによるノルエピネフリンの放出の抑制、一過的な高血圧及びそれに続く持続的な低血圧、心拍数の低下、特定の動脈の血管収縮、ある種の静脈の血管収縮、胃腸管における平滑筋の運動性の減少、並びに鎮静及び痛覚脱失を含む。
α２−アドレナリン作用性受容体のアゴニスト（活性化剤）は、鎮静剤として、及び麻酔においてしばしば使用される。そこで、前記アゴニストは、中枢神経系（ＣＮＳ）に対する効果を通して鎮静、筋肉弛緩、及び痛覚脱失に影響を及ぼす。
置換イミダゾール及び置換チアジンは、獣医学用医薬において鎮静、痛覚脱失、及び前投薬のために、及びヒトにおいて同様の目的のために広範囲に使用されているα２−アドレナリン作用性受容体アゴニストである。ＣＮＳの外側に位置するα２−アドレナリン作用性受容体（例えば、血管の平滑筋細胞のシナプス後に位置する受容体）の活性化は、血管収縮を誘導し、これにより、高血圧及び有意に減少した心拍数がもたらされる。その結果として、組織への酸素の送達が減少される。
置換イミダゾール及び置換チアジンの効果は、脳に位置するシナプス前α２−アドレナリン作用性受容体の活性化に基づいており、これは、鎮静、痛覚脱失、並びに意識及び恐怖のレベルの低下を生じる。
クロニジン、ロミフィジン、メデトミジン、デクスメデトミジン及びデトミジンは、かかる置換イミダゾールの例であり、キシラジンは、α２−アドレナリン作用性アゴニストとして有用な置換チアジンの例である。
メデトミジンは、デクスメデトミジンとレボメデトミジンのラセミ混合物であり、小動物の治療において使用される一般的な鎮静剤及び前麻酔剤である。メデトミジンの投与は、心臓血管機能の有意な変化と関連している。これらは、例えば、動脈の血圧、全身及び肺の血管抵抗、及びＩＶ投与後の心筋作業負荷における劇的な増大である。さらに、心拍数及び心拍出量の減少が見られ、全体Ｄｏ２（酸素送達）は、少なくとも５０％減少する。さらに、血管収縮、徐脈及び呼吸数の減少などの副作用がメデトミジンによって通常生じる。ある場合には、鎮静及び痛覚脱失のレベル及び質は十分でないことがあり、従って、メデトミジンは、ブトルファノールなどのオピオイド（これは、純粋なκ−アブニスト、部分的なμ−アゴニスト及びδ−アゴニスト特性を有する）と組み合されることがある。
デクスメデトミジンは、メデトミジンの薬理学的に活性な異性体であり、メデトミジンと同様の副作用（例えば、血管収縮、α２−アドレナリン作用性アゴニストによって誘導される急性の徐脈性不整脈、及び呼吸数の減少）を有する。イヌでは、デクスメデトミジンとメデトミジンの両方は、用量依存性の鎮静効果を生じ、用量が多いほど鎮静効果が持続する。
デトミジンは、用量依存性の鎮静及び痛覚脱失効果を生じるα２−アドレナリン作用性アゴニストである。交感神経系の阻害のため、それは、心臓及び呼吸にも効果をもたらし、抗利尿作用を有する。ウマに投与すると、短時間の協調の減少の後、ウマは動けなくなり、前足を広げてしっかりとした姿勢になる。投与後、血圧が最初に増大し、次に、徐脈及び第二等級の房室間阻害が生じる。ウマは、一般的に、過剰に汗をかき、特に横腹及び首に汗をかく。
デトミジンは、通常、ウマや他の大型動物において、増大した痛覚脱失及び鎮静の深さのためにブトルファノールとの組み合わせで鎮静及び痛覚脱失前投薬のために使用される。それはまた、短時間の静脈内麻酔のためにケタミンとの組み合わせが使用されることもできる。
さらに、メデトミジンなどのα２−アドレナリン受容体アゴニストの鎮静効果を逆転させるためのアティパメゾールなどのα２−アドレナリン受容体アンタゴニストを動物が受け取ってから通常０．５〜１時間後に、再鎮静が生じることがある。
心臓血管の変化の用量依存性及び抗コリン作用性薬の共投与の効果を含むα２−アドレナリン作用性アゴニストの副作用を最小化するために、いくつかのアプローチが研究されている。
実験的化合物ＭＫ−４６７（Ｌ−６５９，０６６としても知られる）のＩＶ投与は、α２−アドレナリン作用性アゴニストの末梢血管効果を減衰させることが示唆されている。
ＭＫ−４６７の過剰投与は、心拍数及び心臓指数の増加及び血圧の減少などの副作用を生じることがある。
意識のあるイヌにおいてメデトミジン投与によって誘導される血流力学的変化に対するＭＫ−４６７の影響は、Ｅｎｏｕｒｉ Ｓ．ら、ＡＪＶＲ，Ｖｏｌ ６９，Ｎｏ ６，（２００８）７２８−７３６において研究された。０．２ｍｇ／ｋｇのＭＫ−４６７が前処置としてＩＶ投与され、その投与の１０分後に、イヌは、１０μｇ／ｋｇの用量のメデトミジンを受け取った。メデトミジンでの鎮静の前のＭＫ−４６７の前投薬は、イヌにおけるメデトミジン投与によって誘導される心臓血管パラメータの負の変化を減少させた。
Ｐａｇｅｌ Ｐ．ら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒ．Ｖａｓｃ．Ａｎａｅｓｔ．，Ｖｏｌ １２，Ｎｏ ４，（１９９８）４２９−４３４は、０．１，０．２及び０．４ｍｇ／ｋｇのＭＫ−４６７でのイヌの前投与（ＩＶ）、及びその３０分後の５μｇ／ｋｇの用量のデクスメデトミジンの投与（ＩＶ）を記述している。ＭＫ−４６７は、心拍数及び心拍出量の増加と組み合わされた全身血管抵抗の減少を用量依存的に誘導し、安定な平均動脈血圧を生じた。
イヌにおける双スペクトル指数（ＢＩＳ）及び臨床上の鎮静に対する、１０μｇ／ｋｇのデキサメデトミジン（ＩＶ）と組み合わせられた三種類の用量のＭＫ−４６７（２５０，５００及び７５０μｇ／ｋｇ）の効果は、Ｒｅｓｔｉｔｕｔｔｉ Ｆ．ら、Ｖｅｔ．Ａｎａｅｓｔ．Ａｎａｌｇ．Ｖｏｌ ３８，（２０１１）４１５−４２２において評価されている。ＢＩＳは、麻酔中の鎮静及び意識の喪失を監視するために使用される。デキサメデトミジンは、ＢＩＳ値を減少させ、ＭＫ−４６７は、特に高い用量でＢＩＳ値を増大させた。
イヌにおけるデキサメデトミジンの血漿濃度に対する様々な用量のＭＫ−４６７の影響は、Ｈｏｎｋａｖａａｒａ Ｊ．ら、Ｊ Ｖｅｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．（２０１１）３８，３３２−３３７において評価された。デキサメデトミジン１０μｇ／ｋｇと２５０，５００又は７５０μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７（ＩＶ）が使用された。ＭＫ−４６７は、デキサメデトミジンによって誘導される全身的な血管抵抗及び血圧の増大、及びその結果としての心拍数及び心臓指数の減少を用量依存的に減衰させた。
ＩＶ及びＩＭ投与を介してメデトミジンとブトルファノールで鎮静されたイヌにおけるＭＫ−４６７の心肺効果が、Ｓａｌｌａ Ｋ．ら、Ｖｅｔ．Ａｎａｅｓｔ．Ａｎａｌｇ．（２０１４）ｄｏｉ：１０．１１１１／ｖａａ．１２１５８において研究された。ＭＫ−４６７は、ＩＶ及びＩＭ投与後にメデトミジンとブトルファノールの組み合わせの心臓血管に対する効果を減衰させた。
鎮静薬の静脈内投与は、気むずかしい又は非協力的な動物に対しては、難題である場合がある。従って、多くの場合、鎮静薬を筋肉内投与することが好ましい。
メデトミジンは、小動物用の医薬における鎮静薬又は前投与として使用される。従って、それは、静脈内、筋肉内、及び皮下（ＳＣ）投与されることができる。ＩＶ投与と比較して、メデトミジンのＩＭ又はＳＣ投与では、活性成分が循環中に吸収される必要性のため、動物の鎮静が手順や手術などを開始するのに十分になるまでに、より多くの時間が通常かかる。そのため、獣医師の時間がより多くかかり、一日のうちに治療されることができる患者（対象）の数がより少なくなる。この問題は、他の置換イミダゾール及び置換チアジンでも同様である。
Ｒｏｌｆｅら、ＡＪＶＲ，７３（５），（２０１２）５８７−９４は、イヌにおける無作為交差試験において、２０μｇ／ｋｇのメデトミジンのＩＭでの単独で又はＭＫ−４６７（０．４ｍｇ／ｋｇ，ＩＭ）との同時投与での、及び１０μｇ／ｋｇのメデトミジンのＩＶでの単独で又はＭＫ−４６７（０．２ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ）との同時投与での使用を記述している。同時投与は、別個の注射器で異なる場所で行なわれた。基準線値と比較してメデトミジンのＩＭ又はＩＶ投与の後では、心拍数（ＨＲ）、酸素の混合静脈部分圧（Ｐｖｏ（２））、及び心臓指数（ＣＩ）は、有意に低く、平均動脈血圧（ＭＡＰ）、全身血管抵抗（ＳＶＲ）及び酸素抽出比（ＥＲ）は、有意に高かった。メデトミジン及びＭＫ−４６７のＩＭ投与は、メデトミジンの単独でのＩＭ投与と比較して、６０〜９０分間、有意に高い心拍数、ＣＩ及びＰｖｏ（２）を生じ、有意に低いＭＡＰ，ＳＶＲ及びＥＲを生じた。メデトミジンとＭＫ−４６７のＩＶ投与は、メデトミジンの単独でのＩＶ投与と比較して、４５〜９０分間、有意に高いＣＩ及びＰｖｏ（２）を生じ、有意に低いＭＡＰ，ＳＶＲ及びＥＲを生じた。鎮静における有意な差異は見られなかった。
非経口管外投与は、動物における鎮静薬の投与において一般的に使用されている。しかし、それは、十分な鎮静効果が得られるまでにＩＶ経路よりも多くの時間がかかる。それはまた、所望の手順又は手術を実施するために必要な総時間を増加させる。さらに、それは、患者（対象）が鎮静から回復するのにより多くの時間がかかる。
本発明の目的は、鎮静などの治療の必要な対象におけるα２−アドレナリン作用性アゴニストの吸収及び分配を増大及び／又は促進させるための方法を提供することである。
本発明の別の目的は、鎮静などの治療の必要な対象におけるα２−アドレナリン作用性アゴニストの非経口管外投与後の吸収及び分配を増大及び／又は促進させるためのＭＫ−４６７の使用を提供することである。
本発明の別の目的は、鎮静などの治療の必要な対象における非経口管外投与のためのＭＫ−４６７及びα２−アドレナリン作用性アゴニストを含む組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、鎮静などの治療の必要な対象におけるα２−アドレナリン作用性アゴニストの非経口管外投与後の吸収及び分配を増大及び／又は促進させるための方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、改良された効果及び安全性を有する、鎮静などの治療の必要な対象における非経口管外投与のためのＭＫ−４６７及びα２−アドレナリン作用性アゴニストを含む組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、α２−アドレナリン作用性アゴニストの吸収及び分配が増大及び／又は促進された、対象の鎮静のための改良された方法を提供することである。
本発明は、ＭＫ−４６７と、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα２−アドレナリン作用性アゴニストとを含む組成物の、鎮静の必要のある対象への非経口管外投与後の、α２−アドレナリン作用性アゴニストの吸収及び分配を増大及び／又は促進するためのＭＫ−４６７の使用に関する。
特に、本発明は、鎮静において使用するためのＭＫ−４６７と、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα２−アドレナリン作用性アゴニストとを含む組成物であって、組成物の、鎮静の必要のある対象への非経口管外投与後に、α２−アドレナリン作用性アゴニストの吸収及び分配が増大及び／又は促進される組成物に関する。
また、本発明は、対象の鎮静のための方法であって、ＭＫ−４６７と、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα２−アドレナリン作用性アゴニストとを含む組成物が、鎮静の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与される方法に関する。
また、本発明は、対象の鎮静のための方法であって、ＭＫ−４６７と、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα２−アドレナリン作用性アゴニストとを含む組成物が、鎮静の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与され、その後でα２−アドレナリン受容体アンタゴニストが対象に投与されることによって鎮静が逆転される方法に関する。
本発明の特徴は、添付の特許請求の範囲において示されている。
定義
用語「α２−アドレナリン受容体アゴニスト」は、本明細書では、鎮静に影響を与えるために使用されるα２−アドレナリン作用性受容体アゴニストを意味する。
用語「鎮静」は、本明細書では、中枢神経系（ＣＮＳ）に対する効果を通した鎮めを意味し、静穏化、動作不能、筋肉弛緩、及び痛覚脱失を含む。
用語「α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト」は、本明細書では、α２−アドレナリン受容体アゴニストの効果を防止及び／又は逆転させるのに有用な化合物を意味する。
表現「非経口管外投与」は、本明細書では、筋肉内経路（ＩＭ）、皮下経路（ＳＣ）、経皮経路、及び経粘膜経路による投与を意味する。
表現「対象」は、本明細書では、ヒト及び動物を意味する。
表現「筋肉内経路」は、本明細書では、通常、注射を使用した筋肉中への物質の投与を意味する。
表現「皮下経路」は、本明細書では、通常、注射を使用した皮下中への物質の投与を意味する。「皮下」は、皮層及び表皮の直ぐ下の皮膚の層である。
表現「経皮経路」は、本明細書では、通常、経皮絆創膏やゲルなどを使用することによる無傷の皮膚を通した拡散による物質の投与を意味する。
表現「経粘膜経路」は、本明細書では、通常、舌下、唇下、直腸、又は膣内製剤などの粘膜を通した拡散による物質の投与を意味する。
図１は、メデトミジン２０μｇ／ｋｇ（ＭＥＤ）、同じ注射器中で混合されたメデトミジン２０μｇ／ｋｇ＋ＭＫ−４６７ ２００μｇ／ｋｇ（ＭＫ２００）、同じ注射器中で混合されたメデトミジン２０μｇ／ｋｇ＋ＭＫ−４６７ ４００μｇ／ｋｇ（ＭＫ４００）、及び同じ注射器中で混合されたメデトミジン２０μｇ／ｋｇ＋ＭＫ−４６７ ６００μｇ／ｋｇ（ＭＫ６００）でＩＭ処置されたビーグル犬（ｎ＝８）の鎮静スコア（平均±ＳＤ）を示す。
図２は、メデトミジン２０μｇ／ｋｇ（ＭＥＤ）、同じ注射器中で混合されたメデトミジン２０μｇ／ｋｇ＋ＭＫ−４６７ ２００μｇ／ｋｇ（ＭＫ２００）、同じ注射器中で混合されたメデトミジン２０μｇ／ｋｇ＋ＭＫ−４６７ ４００μｇ／ｋｇ（ＭＫ４００）、及び同じ注射器中で混合されたメデトミジン２０μｇ／ｋｇ＋ＭＫ−４６７ ６００μｇ／ｋｇ（ＭＫ６００）でＩＭ処置されたビーグル犬（ｎ＝８）の血漿デクスメデトミジン濃度（平均±ＳＤ）を示す。
図３は、メデトミジン（２０μｇ／ｋｇ ＩＭ、実線）、又は同じ注射器中で混合されたメデトミジン（２０μｇ／ｋｇ ＩＭ）＋ＭＫ−４６７（４００μｇ／ｋｇ ＩＭ、点線）で０分で処置されたビーグル犬（ｎ＝７）の鎮静スコア（平均±ＣＩ９５％）を示す。アティパメゾール（１００μｇ／ｋｇ ＩＭ）は、３０分後に投与された（矢印）。
ＭＫ−４６７とα２−アドレナリン受容体アゴニストを含む組成物を処置（特に鎮静）を必要とする対象に非経口管外投与した後、α２−アドレナリン受容体アゴニストの吸収速度及び分配速度が増大されることが驚くべきことに見出された。本発明によれば、鎮静効果の展開は、ＭＫ−４６７なしでα２−アドレナリン受容体アゴニストを投与した場合と比較して４倍にすら加速された。特に、組成物は、ＭＫ−４６７と、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα２−アドレナリン受容体アゴニストと、医薬的に許容可能な担体と、医薬的に許容可能な賦形剤とからなり、前記組成物は、鎮静の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与される。
処置は、特に、鎮静を意味し、静穏化、動作不能、筋肉弛緩、痛覚脱失及び前投薬を含む。
活性化合物であるＭＫ−４６７とα２−アドレナリン受容体アゴニストは、一つの組成物中で、局所的に、同時に、そして投与の同じ部位に投与される。これにより、驚くほど速い吸収及び分配が達成される。静穏化、動作不能、筋肉弛緩、痛覚脱失及び前投薬を含む鎮静のために動物を処置するために使用されるα２−アドレナリン受容体アゴニストを含む、α２−アドレナリン受容体を介する作用を有する薬剤と組み合わされた場合、ＭＫ−４６７は、非経口管外投与後に有効である。ＭＫ−４６７は、血管平滑筋細胞のシナプス後に位置する受容体に対してα２−アドレナリン受容体アンタゴニストとして作用する。α２−アドレナリン受容体アゴニストの副作用は、ＭＫ−４６７とα２−アドレナリン受容体アゴニストを含む組成物の対象への非経口管外投与後に減少され、回避されることができる。
ＭＫ−４６７は、動物においていかなるα２−アドレナリン受容体アゴニストの効果も防止及び／又は逆転させるために使用される他のα２−アドレナリン受容体アンタゴニストと共に使用される場合にも効果的である。（本発明の組成物によって誘導された）α２−アドレナリン受容体アゴニストの効果は、α２−アドレナリン受容体アンタゴニストを好ましくはＩＭ投与によって対象に投与することによって、手術又は手順が終了した後に、又は別の理由によって効果を逆転させることが望ましい場合に、迅速に逆転されることができることが驚くべきことに見出された。
本発明は、α２−アドレナリン作用性アゴニストの吸収及び分配を増大及び／又は促進するためのＭＫ−４６７の使用に関し、そこでは、ＭＫ−４６７と、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα２−アドレナリン作用性アゴニストとを含む組成物が、鎮静の必要のある対象へ非経口管外投与される。
本発明の別の実施形態は、鎮静において使用するためのＭＫ−４６７と、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα２−アドレナリン作用性アゴニストとを含む組成物に関し、そこでは、組成物が、鎮静の必要のある対象へ非経口管外投与される。
本発明の別の実施形態は、鎮静において使用するためのＭＫ−４６７と、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα２−アドレナリン作用性アゴニストとを含む組成物に関し、そこでは、組成物が、鎮静の必要のある対象へ非経口管外投与され、α２−アドレナリン受容体アンタゴニストが鎮静を逆転させるために対象に投与される。
また、本発明は、対象の鎮静のための方法であって、ＭＫ−４６７と、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα２−アドレナリン作用性アゴニストとを含む組成物が、鎮静の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与される方法に関する。
また、本発明は、対象の鎮静のための方法であって、ＭＫ−４６７と、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα２−アドレナリン作用性アゴニストとを含む組成物が、鎮静の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与され、その後でα２−アドレナリン受容体アンタゴニストが対象に投与されることによって鎮静が逆転される方法に関する。この実施形態では、鎮静のための方法は、鎮静させること、及び鎮静を逆転させることを含む。
本発明の組成物は、α２−アドレナリン受容体アゴニストの予め規定された又は承認された用量を対象に与えるために投与される。α２−アドレナリン受容体アゴニストの用量は、使用される化合物及び処置を受ける対象に依存する。ヒト又はいかなる家畜もしくは野生動物を処置するために使用されるα２−アドレナリン作用性アゴニストのいかなる用量も好適である。
対象は、ヒト及び動物からなる群から選択される。動物は、家畜及び野生動物からなる群から選択される脊椎動物を意味するものとして理解され、哺乳類、魚類、鳥類、及び爬虫類を含む。前記動物の例は、野生動物、公園や動物園で飼育されている動物、実験動物、ペット、及び家畜である。家畜は、イヌ、ネコ、齧歯類、爬虫類、鳥類、及び他のペット、ウマ、ロバ、ブタ、ウシ科の動物、ヒツジ、ヤギ、家禽、魚などを含む。
本発明のさらに別の実施形態は、α２−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を増大及び／又は促進するための方法であって、ＭＫ−４６７とα２−アドレナリン作用性アゴニストを含む組成物が、処置の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与される方法に関する。
ＭＫ−４６７は、末梢的に作用するα２−アドレナリン受容体アンタゴニストを本明細書では意味し、Ｌ−６５９０６６のコードによっても知られている。ＭＫ−４６７は、以下の系統的化学名を有する：Ｎ−［２−［（２Ｒ，１２ｂＳ）−２’−オキソスピロ［１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−［１］ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−２，５’−イミダゾリジン］−１’−イル］−エチル］−メタンスルホンアミド（ＩＵＰＡＣ）。それは、以下の化学式Ｉを有するスピロ環置換ベンゾフロキノリジンである：
Figure 2017533966
本発明の組成物は、１〜５０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７、好ましくは１０〜３０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７、特に好ましくは５０〜１５００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７の用量を与えるために対象に投与される。
α２−アドレナリン受容体アゴニストは、末梢的に作用するα２−アドレナリン受容体アゴニストから選択される。好適なα２−アドレナリン受容体アゴニストは、置換イミダゾール及び置換チアジンである。
好ましくは、α２−アドレナリン受容体アゴニストは、メデトミジン（ｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）（式ＩＩの（ＲＳ）−４−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾール）、デクスメデトミジン（ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）（式ＩＩＩの（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾール）、デトミジン（ｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）（式ＩＶの４−［（２，３−ジメチルフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾール）、ロミフィジン（ｒｏｍｉｆｉｄｉｎｅ）（式Ｖの（Ｎ（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン）、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）（式ＶＩのＮ−（２，６−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン）、又はキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎｅ）（式ＶＩＩのＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン）である。これらは全て、相互に構造的に類似する。特に好ましくは、α２−アドレナリン受容体アゴニストは、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、又はキシラジンである。また、前記化合物のいかなる医薬的に許容可能な塩も本発明において使用されることができる。
Figure 2017533966
Figure 2017533966
デトミジンの用量は、好適には０．１〜５０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは０．２〜３０００μｇ／ｋｇであり、特に好ましくは０．５〜１０００μｇ／ｋｇである。
メデトミジンの用量は、好適には０．１〜５０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは０．２〜３０００μｇ／ｋｇであり、特に好ましくは０．５〜１０００μｇ／ｋｇである。
デクスメデトミジンの用量は、好適には０．０５〜３０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは０．１〜２０００μｇ／ｋｇであり、特に好ましくは０．１〜１０００μｇ／ｋｇである。
ロミフィジンの用量は、好適には０．１〜５０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは０．２〜３０００μｇ／ｋｇであり、特に好ましくは０．５〜１５００μｇ／ｋｇである。
クロニジンの用量は、好適には０．１〜５０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは０．２〜３０００μｇ／ｋｇであり、特に好ましくは０．５〜１０００μｇ／ｋｇである。
キシラジンの用量は、好適には１〜２００００μｇ／ｋｇであり、好ましくは１０〜１００００μｇ／ｋｇであり、特に好ましくは５０〜５０００μｇ／ｋｇである。
本発明によれば、化合物ＭＫ−４６７とα２−アドレナリン受容体アゴニストの両方は、非経口管外投与法を使用して、同時に、同じ組成物中で、対象の同じ投与部位に投与される。特に、組成物は、ＭＫ−４６７と、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα２−アドレナリン受容体アゴニストと、医薬的に許容可能な担体と、医薬的に許容可能な賦形剤とからなり、前記組成物は、鎮静の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与される。
好ましくは、組成物の投与は、筋肉内経路（ＩＭ）、皮下経路（ＳＣ）、経皮経路、又は経粘膜経路によって実行される。
組成物
非経口管外投与のための本発明の組成物の例は、筋肉内使用及び皮下使用のための溶液（ＩＭ及びＳＣ溶液）；経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏（経皮ゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏）；並びに経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤（経粘膜ゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤）を含む。経粘膜使用は、本明細書では、舌下及び膣内投与も含む。
筋肉内（ＩＭ）及び皮下（ＳＣ）使用のための溶液は、生理的食塩水又は他の生理学的に許容可能な水性媒体を含むことができ、そこにＭＫ−４６７及びα２−アドレナリン受容体アゴニストが所望の濃度に溶解される。溶解性及び安定性増強剤、及び保存剤などの当該技術分野で公知の医薬的に許容可能な賦形剤は、必要により組成物に追加されてもよい。
例えば、ＩＭ又はＳＣ組成物は、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニスト、並びに好適な保存剤を含むことができる。ＩＭ及びＳＣ使用のための滅菌溶液は、当該技術分野で公知のいかなるバイアル、瓶、注射器などの装置又は容器中に包装されることができる。
経皮使用のための組成物は、医薬的に許容可能な媒体中に溶解された状態の一種以上の医薬的に許容可能な担体と、支持体と、ＭＫ−４６７と、α２−アドレナリン受容体アゴニストとを含むことができ、組成物が、ゲル、スプレー、クリーム、軟膏又は絆創膏などの形態にあるかどうかに依存して、当該技術分野で公知の保存剤を含む賦形剤をさらに含むことができる。
例えば、経皮組成物は、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことができる。
経粘膜使用のための組成物は、医薬的に許容可能な媒体中に溶解された状態の一種以上の医薬的に許容可能な担体と、ＭＫ−４６７と、α２−アドレナリン受容体アゴニストとを含むことができ、組成物が、ゲル、スプレー、クリーム又は軟膏などの形態にあるかどうかに依存して、当該技術分野で公知の保存剤を含む賦形剤をさらに含むことができる。
例えば、舌下使用のための口内粘膜ゲルは、水性媒体中に溶解された０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことができ、所望により溶解性増強剤及び界面活性剤を含むことができ、前記組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどのゲル化剤と共にゲルへと成形される。
α２−アドレナリン受容体アゴニストの逆転効果
本発明のさらなる利点として、ＭＫ−４６７以外のα２−アドレナリン受容体アンタゴニストが、本発明の組成物の対象（動物など）への投与後にα２−アドレナリン受容体アゴニストの中枢及び末梢効果を逆転させるために使用されたとき、対象の回復がより円滑にかつ迅速に行なわれることが驚くべきことに見出された。これは、ＭＫ−４６７が前記α２−アドレナリン受容体アンタゴニストの分配及び吸収も増大させ、これによりα２−アドレナリン受容体アゴニストの除去を促進するからである。
ＭＫ−４６７以外のα２−アドレナリン受容体アンタゴニストは、α２−アドレナリン受容体アゴニストの効果を防止及び／又は逆転させるために使用される。置換イミダゾール及び置換チアジンの効果を逆転させるのに有用なα２−アドレナリン受容体アンタゴニストは、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、トラゾリン（ｔｏｌａｚｏｌｉｎｅ）、ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、ラウウォルスキン（ｒａｕｗｏｌｓｋｉｎｅ）、アティパメゾール（ａｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、及び（±）−２−メチル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンザゼピンからなる群から選択される。好ましい実施形態では、アティパメゾールが使用される。
前記α２−アドレナリン受容体アンタゴニストは、非経口管外投与法を使用して、好適にはＩＭ又はＳＣ投与によって投与される。α２−アドレナリン受容体アンタゴニストの用量は、対象及び使用されるα２−アドレナリン受容体アゴニストに依存して一般的に１０〜１０００μｇ／ｋｇである。好ましくは、ＩＭ投与が使用される。
アティパメゾールは、動物におけるメデトミジン及びデクスメデトミジンの中枢及び末梢効果を逆転させるために一般的に使用される特異的なα２−アドレナリン受容体アンタゴニストである。
本発明は、対象及び開業医にいくつかの利点を与える。本発明者らは、鎮静の必要な対象（動物など）にＭＫ−４６７とα２−アドレナリン受容体アゴニストを含む組成物を非経口管外投与した後、α２−アドレナリン受容体アゴニストの吸収速度及び分配速度は、ＭＫ−４６７なしでα２−アドレナリン受容体アゴニストを投与したときと比較して４倍にも増大することを見出した。α２−アドレナリン受容体アゴニストの作用（特に鎮静）の開始は、実施例からわかるようにずっと迅速である。手術又は手順が開始できるようになるまでに必要な時間が少ないので、長い待機時間を回避することができる。さらに、α２−アドレナリン受容体アゴニストの効果は、α２−アドレナリン受容体アンタゴニストの改良された分配及び吸収のためにより速く逆転されることができ、動物は、より迅速に回復し、手術又は手順の後の長い回復時間を回避することができるか又は少なくとも有意に減少させることができる。
動物の福祉は改善される。なぜなら、鎮静剤が使用された場合に副作用が少なく、投与が容易で、導入及び回復が迅速であり、獣医師の元への来訪が短くて円滑であるからである。また、アティパメゾールなどの逆転α２−アドレナリン受容体アンタゴニストによって誘導された鎮静からの回復後の潜在的な再鎮静は、本発明によって及びＭＫ−４６７とα２−アドレナリン受容体アゴニストを含む組成物によって阻害される。
鎮静の開始及び回復の両方において長い待機時間が回避できるので、より多くの患者が同じ時間内に治療されることができ、その結果として、獣医師の生産性が増大し、経済的な利点をもたらす。
さらに、鎮静作用の開始が速いので、潜在的に危険な動物が、不要な遅延なしに鎮静されることができ、これも獣医師の安全性を増大させる。
本発明は、今や、以下の実施例を用いて及び図面を参照して説明される。
実施例１
メデトミジン＋ＭＫ−４６７でのイヌの鎮静、一つの組成物でのＩＭ投与
この研究は、予期された、無作為化された実験的な交差研究として設計された。
それぞれのイヌ（ｎ＝８）は、１４日の洗浄期間（ｗａｓｈｏｕｔ ｐｅｒｉｏｄｓ）で以下の４種類の異なる処置を受けた。
・ メデトミジン２０μｇ／ｋｇ ＩＭ
・ メデトミジン２０μｇ／ｋｇ＋ＭＫ−４６７ ２００μｇ／ｋｇ ＩＭ
・ メデトミジン２０μｇ／ｋｇ＋ＭＫ−４６７ ４００μｇ／ｋｇ ＩＭ
・ メデトミジン２０μｇ／ｋｇ＋ＭＫ−４６７ ６００μｇ／ｋｇ ＩＭ
ＭＫ−４６７は、投与直前に標準生理的食塩水溶液で１０ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈された。筋肉内注入の前に、計算された量のメデトミジン（１ｍｇ／ｍｌ）及びＭＫ−４６７は、二つの注射器中に別々に吸引された。両方の注射器の内容物は、第三の別の空の注射器中で混合された。鎮静は、以下のスコアを使用して、処置について知らされていない獣医師によって得点化された：
複合鎮静スコア（０〜１６）
１．眼瞼の反射（０〜３）
０ 正常
１ わずかに減少
２ 弱い
３ なし
２．目の位置（０〜２）
０ 中央
２ 下に向けられている
３．顎及び舌の弛緩（０〜４）
０ 正常。顎を開くが、舌の操作に抵抗する
１ 両顎を一緒に咬む
２ 顎を開くが、舌が引張られたときに強く抵抗する
３ 舌が引張られたときにわずかに抵抗する
４ 抵抗なし
４．横臥姿勢への抵抗（０〜３）
０ 正常
１ 座った姿勢に戻る
２ いくらか抵抗するが、横臥に留まる
３ 抵抗なし、又は姿勢は既に横臥
５．総合的な外観（０〜４）
０ 正常
１ わずかに疲労しており、頭を垂れる
２ 軽度の鎮静、周囲に対して明らかに反応
３ 中程度の鎮静、周囲に対してわずかに反応
４ 深い鎮静、周囲に対して反応なし
血漿中のデクスメデトミジン及びレボメデトミジンの濃度は、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して決定された。
図１には、メデトミジン２０μｇ／ｋｇ（ＭＥＤ）、メデトミジン２０μｇ／ｋｇ＋ＭＫ−４６７ ２００μｇ／ｋｇ（ＭＫ２００）、メデトミジン２０μｇ／ｋｇ＋ＭＫ−４６７ ４００μｇ／ｋｇ（ＭＫ４００）、及びメデトミジン２０μｇ／ｋｇ＋ＭＫ−４６７ ６００μｇ／ｋｇ（ＭＫ６００）でＩＭ処置されたビーグル犬（ｎ＝８）の鎮静スコア（平均±ＳＤ）が示されている。薬剤は、同じ注射器中で混合され、０分に筋肉内投与された。ＭＫ−４６７ありの方が、鎮静の開始が速く、最大鎮静効果も良好なことがわかる。図１はまた、ＭＫ−４６７が鎮静剤と同時に使用された場合、イヌは鎮静からより速く回復したことを示す。
図２は、図１で示されるのと同じ研究の間に測定されたデクスメデトミジンの血漿濃度（平均±ＳＤ；ｎｇ／ｍｌ）を示す。図２から、ＭＫ−４６７ありの方が、メデトミジンの吸収が速く、最高血漿濃度も高いと結論付けられることができる。これは、図１におけるより速くて深い鎮静の理由を説明する。
実施例２
一つの組成物中のメデトミジン及びＭＫ−４６７のＩＭ投与での鎮静、及びその後のアティパメゾールによる逆転
この研究は、予期された、無作為化された実験的な交差研究として設計された。
それぞれのイヌ（ｎ＝７）は、１４日の洗浄期間で以下の処置を２回受けた。
・ ０分でメデトミジン（２０μｇ／ｋｇ）、そして３０分後にアティパメゾール（１００μｇ／ｋｇ）
・ ０分でメデトミジン（２０μｇ／ｋｇ）＋ＭＫ−４６７（４００μｇ／ｋｇ）、そして３０分後にアティパメゾール（１００μｇ／ｋｇ）
メデトミジンとＭＫ−４６７は、同じ注射器中で混合されて、筋肉内投与された。
鎮静は、以下のスコアを使用して、処置について知らされていない獣医師によって得点化された：
複合鎮静スコア（０〜２０）
１．姿勢（０〜４）
０ 立っている
１ 立っているが、よろめく
２ 座って頭を上げている
３ 座って頭を下げている
４ 横臥して頭を下げている
２．眼瞼の反射（０〜３）
０ 正常
１ わずかに減少
２ 弱い
３ なし
３．目の位置（０〜２）
０ 中央
２ 下に向けられている
４．顎及び舌の弛緩（０〜４）
０ 正常。顎を開くが、舌の操作に抵抗する
１ 両顎を一緒に咬む
２ 顎を開くが、舌が引張られたときに強く抵抗する
３ 舌が引張られたときにわずかに抵抗する
４ 抵抗なし
５．横臥姿勢への抵抗（０〜３）
０ 正常
１ 座った姿勢に戻る
２ いくらか抵抗するが、横臥に留まる
３ 抵抗なし、又は姿勢は既に横臥
６．総合的な外観（０〜４）
０ 正常
１ わずかに疲労しており、頭を垂れる
２ 軽度の鎮静、周囲に対して明らかに反応
３ 中程度の鎮静、周囲に対してわずかに反応
４ 深い鎮静、周囲に対してわずかに反応なし
０ 正常
図３には、メデトミジン（２０μｇ／ｋｇ ＩＭ、実線）、又は同じ注射器中で混合されたメデトミジン（２０μｇ／ｋｇ ＩＭ）＋ＭＫ−４６７（４００μｇ／ｋｇ ＩＭ、点線）で０分で処置されたビーグル犬（ｎ＝７）の鎮静スコア（平均±ＣＩ９５％）が示されている。アティパメゾール（１００μｇ／ｋｇ ＩＭ）は、３０分後に投与された（矢印）。メデトミジンが単独で又はＭＫ−４６７と共に投与された場合に、アティパメゾールは、メデトミジンによって誘導された鎮静を逆転させたことがわかる。しかし、ＭＫ−４６７がメデトミジンと共に同じ注射器で共投与された場合、メデトミジン単独で処置されたイヌにおいて見られる再鎮静は防止された。
実施例３
ヒツジにおいて口内粘膜ゲルとして投与された場合のＭＫ−４６７とデトミジンについての研究
この研究の目的は、ヒツジにおいて口内粘膜ゲルとして投与された場合のデトミジンの経粘膜吸収速度に対するＭＫ−４６７の効果を評価することである。結果は、デトミジンの口内粘膜ゲル中に組み入れられたＭＫ−４６７は、デトミジンの経粘膜吸収速度を増大させることを示すだろう。そして、それは、デトミジンが最大血漿濃度に到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）の減少、及びデトミジンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の増大によって検出されるだろう。
研究設計：少なくとも７日間の洗浄期間を伴う無作為化された、予期された交差研究
動物：３匹のヒツジ
方法：それぞれのヒツジは、以下の二種類の処置を受けるだろう。
１． デトミジン（５０μｇ／ｋｇ）の口内粘膜ゲルの舌下投与
２． ＭＫ−４６７（５００μｇ／ｋｇ）と混合されたデトミジン（５０μｇ／ｋｇ）の口内粘膜ゲルの舌下投与
血液は、薬剤投与の５，１０，１５，２０，２５，３０，４０，５０及び６０分後に採取され、血漿薬剤濃度は、液体クロマトグラフィー及びタンデム質量分光分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって分析されるだろう。デトミジンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及びデトミジンが最大血漿濃度に到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、血漿デトミジン濃度−時間データから計算されるだろう。
本発明は、特定の実施形態を参照して記述されてきたが、当事者には、本発明は添付の特許請求の範囲の範囲内で変更可能であることは明らかである。

Claims (36)

  1. 鎮静において使用するための組成物であって、前記組成物が、ＭＫ−４６７と、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα２−アドレナリン受容体アゴニストと、一種以上の生理学的に許容可能な水性媒体と、医薬的に許容可能な担体と、医薬的に許容可能な賦形剤とからなり、前記組成物が、鎮静の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与されることを特徴とする組成物。
  2. α２−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、クロニジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の鎮静において使用するための組成物。
  3. α２−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の鎮静において使用するための組成物。
  4. 対象が、ヒト及び動物、好ましくは野生動物及び家畜からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
  5. 動物が、脊椎動物、好ましくは哺乳類、魚類、鳥類、及び爬虫類からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
  6. 組成物が、１〜５０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７及び０．１〜２００００μｇ／ｋｇのα２−アドレナリン受容体アゴニストの用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
  7. 組成物が、筋肉内使用及び皮下使用のための溶液；経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏；並びに経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
  8. 組成物が、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
  9. 組成物が、筋肉内使用又は皮下使用のための溶液であり、それが、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
  10. 組成物が、経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム又は絆創膏であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
  11. 組成物が、経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー又は坐剤であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
  12. イダゾキサン、トラゾリン、ヨヒムビン、ラウウォルスキン、アティパメゾール、ミルタザピン、及び（±）−２−メチル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンザゼピンからなる群から選択されるα２−アドレナリン受容体アンタゴニストが、鎮静を逆転させることにおける使用のために対象に投与されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の鎮静において使用するための組成物。
  13. 鎮静のための方法であって、ＭＫ−４６７と、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα２−アドレナリン受容体アゴニストと、一種以上の生理学的に許容可能な水性媒体と、医薬的に許容可能な担体と、医薬的に許容可能な賦形剤とからなる組成物が、鎮静の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与されることを特徴とする方法。
  14. α２−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、クロニジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
  15. α２−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３又は１４に記載の方法。
  16. 対象が、ヒト及び動物、好ましくは野生動物及び家畜からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３〜１５のいずれかに記載の方法。
  17. 動物が、脊椎動物、好ましくは哺乳類、魚類、鳥類、及び爬虫類からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３〜１６のいずれかに記載の方法。
  18. 組成物が、１〜５０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７及び０．１〜２００００μｇ／ｋｇのα２−アドレナリン受容体アゴニストの用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項１３〜１７のいずれかに記載の方法。
  19. 組成物が、筋肉内使用及び皮下使用のための溶液；経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏；並びに経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３〜１８のいずれかに記載の方法。
  20. 組成物が、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１３〜１９のいずれかに記載の方法。
  21. 組成物が、筋肉内使用又は皮下使用のための溶液であり、それが、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１３〜２０のいずれかに記載の方法。
  22. 組成物が、経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム又は絆創膏であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１３〜２０のいずれかに記載の方法。
  23. 組成物が、経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー又は坐剤であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１３〜２０のいずれかに記載の方法。
  24. イダゾキサン、トラゾリン、ヨヒムビン、ラウウォルスキン、アティパメゾール、ミルタザピン、及び（±）−２−メチル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンザゼピンからなる群から選択されるα２−アドレナリン受容体アンタゴニストが、鎮静を逆転させることにおける使用のために対象に投与されることを特徴とする、請求項１３〜２３のいずれかに記載の方法。
  25. α２−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７であって、ＭＫ−４６７と、置換イミダゾール及び置換チアジンからなる群から選択されるα２−アドレナリン受容体アゴニストと、一種以上の生理学的に許容可能な水性媒体と、医薬的に許容可能な担体と、医薬的に許容可能な賦形剤とからなる組成物が、鎮静の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与されることを特徴とするＭＫ−４６７。
  26. α２−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、クロニジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載のα２−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
  27. α２−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２又は１３に記載のα２−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
  28. 対象が、ヒト及び動物、好ましくは野生動物及び家畜からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２〜１４のいずれかに記載のα２−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
  29. 動物が、脊椎動物、好ましくは哺乳類、魚類、鳥類、及び爬虫類からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２〜１５のいずれかに記載のα２−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
  30. 組成物が、１〜５０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７及び０．１〜２００００μｇ／ｋｇのα２−アドレナリン受容体アゴニストの用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項１２〜１６のいずれかに記載のα２−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
  31. 組成物が、筋肉内使用及び皮下使用のための溶液；経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏；並びに経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２〜１７のいずれかに記載のα２−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
  32. 組成物が、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１２〜１８のいずれかに記載のα２−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
  33. 組成物が、筋肉内使用又は皮下使用のための溶液であり、それが、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１２〜１９のいずれかに記載のα２−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
  34. 組成物が、経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム又は絆創膏であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１２〜２０のいずれかに記載のα２−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
  35. 組成物が、経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー又は坐剤であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１２〜２１のいずれかに記載のα２−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
  36. イダゾキサン、トラゾリン、ヨヒムビン、ラウウォルスキン、アテジパメゾール、ミルタザピン、及び（±）−２−メチル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンザゼピンからなる群から選択されるα２−アドレナリン受容体アンタゴニストが、鎮静を逆転させることにおける使用のために対象に投与されることを特徴とする、請求項２５〜３５のいずれかに記載のα２−アドレナリン受容体アゴニストの吸収及び分配を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
JP2017543896A 2014-11-10 2015-11-09 置換ベンゾフロキノリジン及びα２−アドレナリン作用性アゴニストを含む組成物 Active JP6693968B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20145984 2014-11-10
FI20145984A FI127534B (en) 2014-11-10 2014-11-10 Substituted benzoefuroquinolizine and ɑ2-adrenergic agonist comprising compositions
PCT/FI2015/050774 WO2016075365A1 (en) 2014-11-10 2015-11-09 COMPOSITIONS COMPRISING SUBSTITUTED BENZOFUROQUINOLIZINE AND alpha2-ADRENERGIC AGONISTS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017533966A true JP2017533966A (ja) 2017-11-16
JP6693968B2 JP6693968B2 (ja) 2020-05-13

Family

ID=55953780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017543896A Active JP6693968B2 (ja) 2014-11-10 2015-11-09 置換ベンゾフロキノリジン及びα２−アドレナリン作用性アゴニストを含む組成物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10058538B2 (ja)
EP (1) EP3217978B1 (ja)
JP (1) JP6693968B2 (ja)
DK (1) DK3217978T3 (ja)
ES (1) ES2782774T3 (ja)
FI (1) FI127534B (ja)
HR (1) HRP20200535T1 (ja)
HU (1) HUE048481T2 (ja)
LT (1) LT3217978T (ja)
PL (1) PL3217978T3 (ja)
PT (1) PT3217978T (ja)
SI (1) SI3217978T1 (ja)
WO (1) WO2016075365A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110337290A (zh) 2016-12-31 2019-10-15 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 舌下右旋美托咪啶用于治疗激越的用途
CN115154440A (zh) 2018-06-27 2022-10-11 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 含右美托咪定的膜制剂及其制造方法
EP3820448A2 (en) * 2018-07-11 2021-05-19 Clexio Biosciences Ltd. Topical detomidine formulations
WO2020222188A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Clexio Biosciences Ltd. Methods of treating pruritus
EP3999058A4 (en) 2019-07-19 2023-05-03 Bioxcel Therapeutics, Inc. NON-SEDATIVE DEXMEDETOMIDINE-BASED TREATMENT REGIMEN
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008519012A (ja) * 2004-11-05 2008-06-05 オリオン コーポレーション デトミジンを含む経粘膜動物用組成物
JP2014508746A (ja) * 2012-01-04 2014-04-10 ホスピーラ インコーポレイテッド デキスメデトミジンプレミックス製剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008519012A (ja) * 2004-11-05 2008-06-05 オリオン コーポレーション デトミジンを含む経粘膜動物用組成物
JP2014508746A (ja) * 2012-01-04 2014-04-10 ホスピーラ インコーポレイテッド デキスメデトミジンプレミックス製剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMERICAN JOURNAL OF VETERINARY RESEARCH, vol. 73, no. 5, JPN6019023067, 2012, pages 587 - 594, ISSN: 0004215725 *
VETERINARY ANAESTHESIA AND ANALGESIA, vol. 40, JPN6019023066, 2013, pages 142 - 148, ISSN: 0004215724 *
VETERINARY ANAESTHESIA AND ANALGESIA, vol. 41, JPN6019023065, 27 March 2014 (2014-03-27), pages 567 - 574, ISSN: 0004215723 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2782774T3 (es) 2020-09-16
SI3217978T1 (sl) 2020-06-30
WO2016075365A1 (en) 2016-05-19
HRP20200535T1 (hr) 2020-06-26
HUE048481T2 (hu) 2020-07-28
PT3217978T (pt) 2020-02-25
US20170348291A1 (en) 2017-12-07
EP3217978A4 (en) 2018-08-29
DK3217978T3 (da) 2020-04-06
FI20145984A7 (fi) 2016-05-11
PL3217978T3 (pl) 2020-08-10
EP3217978A1 (en) 2017-09-20
US10058538B2 (en) 2018-08-28
FI127534B (en) 2018-08-31
JP6693968B2 (ja) 2020-05-13
LT3217978T (lt) 2020-02-25
EP3217978B1 (en) 2020-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6693968B2 (ja) 置換ベンゾフロキノリジン及びα２−アドレナリン作用性アゴニストを含む組成物
Rankin Sedatives and tranquilizers
US20030022926A1 (en) Method for treating neuropathic pain and pharmaceutical preparation therefor
US20070116730A1 (en) Pharmaceutical compositions
VESAL et al. Postoperative analgesic and cardiopulmonary effects in dogs of oxymorphone administered epidurally and intramuscularly, and medetomidine administered epidurally: a comparative clinical study
Müller et al. Effect of butorphanol, midazolam or ketamine on romifidine based sedation in horses during standing cheek tooth removal
BG64972B1 (bg) Средство с антидепресивно действие
Creighton et al. Sedatives and tranquilizers
Amarpal et al. Analgesic, sedative and haemodynamic effects of spinally administered romifidine in female goats
Grint et al. A comparison of acepromazine-buprenorphine and medetomidine-buprenorphine for preanesthetic medication of dogs
Kinjavdekar et al. Potential effect of romifidine with lidocaine administration in goats
US11752140B2 (en) Compositions comprising substituted benzofuroquinolizine and psychoactive drug
RU2633637C2 (ru) Паралитический яд моллюсков
Walsh et al. Sedation and chemical restraint of deer
Seddighi α‐2 Adrenoceptor Agonists
Stone et al. ST91 [2-(2, 6-diethylphenylamino)-2-imidazoline hydrochloride]-mediated spinal antinociception and synergy with opioids persists in the absence of functional α-2A-or α-2C-adrenergic receptors
Skelding et al. Pharmacology of Drugs Used in Equine Anesthesia Phenothiazines
Kallio-Kujala et al. Concomitant use of medetomidine and vatinoxan in laboratory and client-owned dogs: effects on drug absorption and disposition
Shekidef et al. Studies on the effect of medetomidine versus romifidine in buffalo calves
US20230381144A1 (en) Compositions and methods for treatment of pain
Mama et al. Injectable Drugs Used for Premedication, Induction, and Maintenance of General Anesthesia
Cooley et al. Insight into anesthetic drugs
Ranga Master of Veterinary Science
Yang et al. Sedative Hypnotic and Anesthetic Agents: Their Effect on the Heart
Trim Targeting analgesia in horses.

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20170509

A529 Written submission of copy of amendment under article 34 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529

Effective date: 20170509

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20181009

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190621

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20190619

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20190913

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191108

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200218

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200218

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200324

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200416

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6693968

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250