JP2017528416A - 治療用途のための一酸化炭素放出分子ならびにその作製および使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国仮特許出願第62/009,451号(2014年6月9日出願)に対する優先権を主張する。この米国仮特許出願の全体は、全ての目的で本明細書中に参考として援用される。
連邦政府により支援を受けた研究開発のもとで行われた発明に対する権利に関する記述
本発明は、特にin vivoまたはex vivoで、一酸化炭素を生成する分子の分野にある。
一酸化炭素(CO)は、致死性の毒ガスとして周知である。しかし、COは、哺乳動物系におけるシグナル伝達分子のガス状伝達物質ファミリーの重要なメンバーでもあり、その重要性はNOおよびH2Sと同等である。NOは、哺乳動物において、最初に特定されたガス状低分子の生体メッセンジャーであった。ニトログリセリン(三硝酸グリセリル)は、NOの外因源として働き、血管拡張および心臓状態の処置のために最も幅広く使用されている薬物である。
第1の態様では、本発明は、in vivoまたはex vivoで一酸化炭素を生成させる方法を提供する。本方法は、生理学的条件下で第1の不飽和分子と第2の不飽和分子とを混合し、これらの不飽和分子を反応させて、有効量の一酸化炭素を放出する有機分子を形成させるステップ、または第1の不飽和部位および第2の不飽和部位を有する前駆体分子を生理学的条件下で反応させて、有効量の一酸化炭素を放出する有機分子を形成させるステップを含む。
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、R1およびR2は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、かつ一緒になって、1つもしくは複数のR9部分により任意選択で置換されている縮合三環式部分を形成し、R9はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Raは、H、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
R10、R11、R12およびR13はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20およびR21はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、またはアリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5’、−(C=O)OR6’、−(C=O)NR7’R8’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
R5’、R6’、R7’およびR8’はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
R14またはR15は、任意選択でR16またはR17と一緒になって、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、それらはそれぞれ、R9’により任意選択で置換されており、
R18またはR19は、任意選択でR20またはR21と一緒になって、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、それらはそれぞれ、R9’により任意選択で置換されており、
R9’はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
Yは、CR22aR22b、S、OおよびNRaからなる群から選択され、
Xは、CR23aR23b、S、OおよびNRaからなる群から選択され、
R22a、R22b、R23aおよびR23bはそれぞれ、R5’と同様に定義され、
R22aまたはR22bは、任意選択でR23aまたはR23bと一緒になって、R9’により任意選択で置換されている環式部分を形成し、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
下付文字tは、0または1である。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R7、−(C=O)OR8、−(C=O)NR9R10、保護部分RP、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、R1およびR2は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、かつ一緒になって、1つもしくは複数のR11部分により任意選択で置換されている縮合三環式部分を形成し、
R11はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールからなる群から選択され、
R7、R8、R9およびR10はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Xは、CR12R13、S、OまたはNR14であり、R12およびR13はそれぞれ、R1と同様に定義され、R14はR7と同様に定義され、
R15はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、2つのOR15は、一緒になって、オキソ部分を形成し、
下付文字nは、1、2または3である。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R7、−(C=O)OR8、−(C=O)NR9R10、保護部分RP、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、R1およびR2は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、かつ一緒になって、1つもしくは複数のR11部分により任意選択で置換されている縮合三環式部分を形成し、R11はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RLからなる群から選択され、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールからなる群から選択され、
R7、R8、R9およびR10はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Xは、CR12R13、S、OまたはNR14であり、R12およびR13はそれぞれ、R1と同様に定義され、R14はR7と同様に定義され、
「A」は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
下付文字mは、1、2または3であるが、但し、mが2または3である場合、Xのうちの1つだけが、SまたはOである。
I.序論
一酸化炭素放出有機分子が、本明細書に記載されている。該分子は、投与前に(例えば、ex vivoで)合成することができ、またはin vivoで形成させることができる。この分子がin vivoで形成される実施形態では、反応剤がin vivoで投与されて、分子間逆電子要求性ディールスアルダー反応(DARinv)および分子内DARinvなどの環化付加反応を受けて、生理学的条件下で一酸化炭素を放出する生成物を形成する。一部の実施形態では、一酸化炭素と共にフルオロフォアも放出され、これにより、CO放出、さらにCO放出の動力学もリアルタイムモニタリングが容易になる。in vivoでの治療用途にこのような反応を適用する際には、CO放出は、通常、ほぼ生理学的または生理学的条件下でしか起こらない。例えば、一部の実施形態では、環化付加反応および/または一酸化炭素の放出は、約37℃の温度および約7.4のpHで起こる。
II.定義
III.一酸化炭素(CO)放出分子
A.ジエン
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、R1およびR2は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、かつ一緒になって、1つもしくは複数のR9部分により任意選択で置換されている縮合三環式部分を形成し、R9はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Raは、H、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択される。
R10、R11、R12およびR13はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
B.ジエノフィル
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20およびR21はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、またはアリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5’、−(C=O)OR6’、−(C=O)NR7’R8’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
R5’、R6’、R7’およびR8’はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
R14またはR15は、任意選択でR16またはR17と一緒になって、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、それらはそれぞれ、R9’により任意選択で置換されており、
R18またはR19は、任意選択でR20またはR21と一緒になって、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、それらはそれぞれ、R9’により任意選択で置換されており、
R9’はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
Yは、CR22aR22b、S、OおよびNRaからなる群から選択され、
Xは、CR23aR23b、S、OおよびNRaからなる群から選択され、
R22a、R22b、R23aおよびR23bはそれぞれ、R5’と同様に定義され、
R22aまたはR22bは、任意選択でR23aまたはR23bと一緒になって、R9’により任意選択で置換されている環式部分を形成し、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
下付文字tは、0または1である。
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20およびR21はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、またはアリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5’、−(C=O)OR6’、−(C=O)NR7’R8’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
Xは、CR23aR23b、S、OおよびNRaからなる群から選択される。
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20およびR21はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、またはアリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5’、−(C=O)OR6’、−(C=O)NR7’R8’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
下付文字qは、0、1または2である。
Yは、CR22aR22b、S、OおよびNRaからなる群から選択され、
Xは、CR23aR23b、S、OおよびNRaからなる群から選択され、
下付文字qはそれぞれ、独立して0、1、2、3または4である。
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20およびR21はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、またはアリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5’、−(C=O)OR6’、−(C=O)NR7’R8’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
Xは、CR23aR23b、S、OおよびNRからなる群から選択される。
C.分子内DARinv
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R7、−(C=O)OR8、−(C=O)NR9R10、保護部分RP、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、R1およびR2は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、かつ一緒になって、1つもしくは複数のR11部分により任意選択で置換されている縮合三環式部分を形成し、
R11はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールからなる群から選択され、
R7、R8、R9およびR10はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Xは、CR12R13、S、OまたはNR14であり、R12およびR13はそれぞれ、R1と同様に定義され、R14はR7と同様に定義され、
R15はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、2つのOR15は、一緒になって、オキソ部分を形成し、
下付文字nは、1、2または3である。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R7、−(C=O)OR8、−(C=O)NR9R10、保護部分RP、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択される。
R15はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
下付文字pはそれぞれ、0、1、2および3から独立して選択される。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R7、−(C=O)OR8、−(C=O)NR9R10、保護部分RP、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、R1およびR2は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、かつ一緒になって、1つもしくは複数のR11部分により任意選択で置換されている縮合三環式部分を形成し、R11はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、保護部分RP、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から選択され、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールからなる群から選択され、
R7、R8、R9およびR10はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Xは、CR12R13、S、OまたはNR14であり、R12およびR13はそれぞれ、R1と同様に定義され、R14はR7と同様に定義され、
「A」は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
下付文字mは、1、2または3であるが、但し、mが2または3である場合、Xのうちの1つだけが、SまたはOである。
II.医薬組成物
反応して生理学的条件下で有効量の一酸化炭素を放出する環化付加生成物を形成する第1の不飽和分子および第2の不飽和分子、または
反応して生理学的条件下で有効量の一酸化炭素を放出する環化付加生成物を形成する第1の不飽和部位および第2の不飽和部位を有する前駆体分子
を含む医薬組成物を提供する。
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、R1およびR2は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ一緒になって、1つもしくは複数のR9部分により任意選択で置換されている縮合三環式部分を形成し、R9はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から選択され、
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Raは、H、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
R10、R11、R12およびR13はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20およびR21はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、またはアリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5’、−(C=O)OR6’、−(C=O)NR7’R8’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
R14またはR15は、任意選択でR16またはR17と一緒になって、R9’により任意選択で置換されている、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、
R18またはR19は、任意選択でR20またはR21と一緒になって、R9’により任意選択で置換されている、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、
Yは、CR22aR22b、S、OおよびNRaからなる群から選択され、
Xは、CR23aR23b、S、OおよびNRaからなる群から選択され、
R22a、R22b、R23aおよびR23bはそれぞれ、R14と同じように定義され、
R22aまたはR22bは、任意選択でR23aまたはR23bと一緒になって、R24により任意選択で置換されている環式部分を形成し、
R24はR14と同じであり、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
R5’、R6’、R7’およびR8’はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
下付文字tは、0または1である。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R7、−(C=O)OR8、−(C=O)NR9R10、保護部分RP、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、R1およびR2は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、かつ一緒になって、1つもしくは複数のR11部分により任意選択で置換されている縮合三環式部分を形成し、
R11はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールからなる群から選択され、
R7、R8、R9およびR10はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Xは、CR12R13、S、OまたはNR14であり、R12およびR13はそれぞれ、R1と同様に定義され、R14はR7と同様に定義され、
R15はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、2つのOR15は、一緒になって、オキソ部分を形成し、
下付文字nは、1、2または3である。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R7、−(C=O)OR8、−(C=O)NR9R10、保護部分RP、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、R1およびR2は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、かつ一緒になって、1つもしくは複数のR11部分により任意選択で置換されている縮合三環式部分を形成し、R11はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RLからなる群から選択され、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールからなる群から選択され、
R7、R8、R9およびR10はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Xは、CR12R13、S、OまたはNR14であり、R12およびR13はそれぞれ、R1と同様に定義され、R14はR7と同様に定義され、
「A」は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
下付文字mは、1、2または3であるが、但し、mが2または3である場合、Xのうちの1つだけが、SまたはOである。
A.反応剤
B.環化付加物
C.ナノ粒子およびマイクロ粒子
D.注射可能/埋め込み可能な固体インプラント
E.経腸用製剤
F.制御放出製剤
1.徐放剤形
2.遅延放出剤形
反応して生理学的条件下で有効量の一酸化炭素を放出する環化付加生成物を形成する第1の不飽和分子および第2の不飽和分子、または
反応して生理学的条件下で有効量の一酸化炭素を放出する環化付加生成物を形成する第1の不飽和部位および第2の不飽和部位を有する前駆体分子
を含むキットを提供する。
III.作製方法
A.ジエン
スキーム1
C.分子内DARinv
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム10
スキーム11
IV.使用方法
試薬および溶媒はすべて、試薬グレードであるか、または使用前に標準法により精製した。カラムクロマトグラフィーは、フラッシュシリカゲル(吸着剤、230〜400メッシュ)で実施した。TLC分析は、シリカゲルプレート(吸着剤Silica G UV254)で行った。NMRスペクトルは、Bruker機器で1H(400MHz)および13C(100MHz)で記録した。化学シフト(δ値)および結合定数(J値)は、内部標準として溶媒(1H NMR、13C NMR)を使用して、それぞれppmおよびヘルツで示される。BCNは、文献の手順に従って合成した。
(実施例1)
一酸化炭素放出分子30の合成
スキーム12
(実施例2)
一酸化炭素放出分子の合成
スキーム13
ジエノン2bの調製
ジエノン2cの調製
化合物31aの調製
化合物31bの調製
化合物31cの調製
(実施例3)
単分子一酸化炭素放出分子の合成
スキーム14は、単分子CO放出化合物の合成を示している。
スキーム14
化合物26aの調製
化合物26bの調製
化合物26cの調製
化合物26dの調製
化合物10aの調製
化合物10bの調製
化合物10cの調製
化合物10dの調製
10aの分子内DARinv
10bの分子内DARinv
10cの分子内DARinv
10dの分子内DARinv
(実施例4)
単分子一酸化炭素放出分子51の合成
化合物46の調製
化合物47の調製
スキーム15
化合物49の調製
化合物50の調製
化合物51の調製
51の分子内DARinv
(実施例5)
CO−デオキシ−ミオグロビンアッセイ
(実施例6)
細胞毒性アッセイ
(実施例7)
水溶性および細胞生存率の改善
54の調製
TPCPD−Man(OAc)(56)の調製
TPCPD−M(57)の調製
スキーム16
BCN−Man(OAc)(60)の調製
BCN−M(61)の調製
(実施例8)
標的CO放出分子の合成
スキーム17
BCN−F(66)の調製
(実施例9)
COは、マクロファージ細胞株に対する抗炎症作用を示す
(実施例10)
2つの構成成分のCO放出系の細胞画像化研究
(実施例11)
1つの構成成分のCO放出系の細胞画像化研究
(実施例12)
化合物10bの細胞毒性
(実施例13)
単分子COプロドラッグは、マクロファージ細胞株に対する抗炎症作用を示す
Claims (84)
- in vivoまたはex vivoで一酸化炭素を生成させる方法であって、
第1の不飽和分子と第2の不飽和分子とを混合し、前記不飽和分子を反応させて、生理学的条件下で有効量の一酸化炭素を放出する有機分子を形成させるステップ、または
第1の不飽和部位および第2の不飽和部位を有する前駆体分子を反応させて、生理学的条件下で有効量の一酸化炭素を放出する有機分子を形成させるステップ
を含む方法。 - 前記第1の不飽和分子と前記第2の不飽和分子とを混合し、前記不飽和分子を反応させて、生理学的条件下で有効量の一酸化炭素を放出する前記有機分子を形成させるステップを含み、前記第1の不飽和分子がジエンであり、前記第2の不飽和分子がジエノフィルである、請求項1に記載の方法。
- 前記ジエンが、式I:
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、R1およびR2は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、かつ一緒になって、1つもしくは複数のR9部分により任意選択で置換されている縮合三環式部分を形成し、R9はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Raは、H、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。 - 前記ジエンが、式I:
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択される、請求項3に記載の方法。 - R1、R2、R3およびR4がそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシおよびアリールオキシからなる群から独立して選択される、請求項3または請求項4に記載の方法。
- R1、R2、R3およびR4がそれぞれ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項5に記載の方法。
- R3およびR4がそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシおよびアリールオキシからなる群から独立して選択される、請求項8に記載の方法。
- R3およびR4がそれぞれ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記ジエンが、式IV:
R10、R11、R12およびR13はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項2に記載の方法。 - R10、R11、R12およびR13がそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシおよびアリールオキシからなる群から独立して選択される、請求項12に記載の方法。
- R10、R11、R12およびR13がそれぞれ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記ジエノフィルが、式V:
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20およびR21はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、またはアリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5’、−(C=O)OR6’、−(C=O)NR7’R8’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
R5’、R6’、R7’およびR8’はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
R14またはR15は、任意選択でR16またはR17と一緒になって、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、それらはそれぞれ、R9’により任意選択で置換されており、
R18またはR19は、任意選択でR20またはR21と一緒になって、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、それらはそれぞれ、R9’により任意選択で置換されており、
R9’はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
Yは、CR22aR22b、S、OおよびNRaからなる群から選択され、
Xは、CR23aR23b、S、OおよびNRaからなる群から選択され、
R22a、R22b、R23aおよびR23bはそれぞれ、R5’と同様に定義され、
R22aまたはR22bは、任意選択でR23aまたはR23bと一緒になって、R9’により任意選択で置換されている環式部分を形成し、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
下付文字tは、0または1である、請求項2から14のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ジエノフィルが、式Va:
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20およびR21はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、またはアリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5’、−(C=O)OR6’、−(C=O)NR7’R8’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
Xは、CR23aR23b、S、OおよびNRaからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。 - R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20およびR21、R22aおよびR22bがそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、−(C=O)R5’、−(C=O)OR6’、−(C=O)NR7’R8’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択される、請求項16に記載の方法。
- R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22aおよびR22bがそれぞれ、水素、ハロゲン、−(C=O)OR6’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記ジエノフィルが、式VI:
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20およびR21はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、またはアリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5’、−(C=O)OR6’、−(C=O)NR7’R8’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
下付文字qは、0、1または2である、請求項15に記載の方法。 - R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22aおよびR23aがそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、−(C=O)R5’、−(C=O)OR6’、−(C=O)NR7’R8’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択される、請求項20に記載の方法。
- R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22aおよびR23aがそれぞれ、水素、ハロゲン、−(C=O)OR6’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択される、請求項21に記載の方法。
- R22a、R22b、R23aおよびR23bがそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、−(C=O)R5’、−(C=O)OR6’、−(C=O)NR7’R8’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択される、請求項24に記載の方法。
- R22a、R22b、R23aおよびR23bがそれぞれ、水素、ハロゲン、−(C=O)OR6’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記ジエノフィルが、式VIII:
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20およびR21はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、またはアリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5’、−(C=O)OR6’、−(C=O)NR7’R8’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
Xは、CR23aR23b、S、OおよびNRaからなる群から選択される、請求項2から14のいずれか一項に記載の方法。 - R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23aおよびR23bがそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、−(C=O)R5’、−(C=O)OR6’、−(C=O)NR7’R8’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択される、請求項27に記載の方法。
- R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23aおよびR23bがそれぞれ、水素、ハロゲン、−(C=O)OR6’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記一酸化炭素がin vivoで生成される、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の不飽和分子および前記第2の不飽和分子を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、請求項30に記載の方法。
- 前記第1の不飽和部位および前記第2の不飽和部位を有する前記前駆体分子を反応させて、生理学的条件下で有効量の一酸化炭素を放出する前記有機分子を形成させるステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記前駆体分子が、式IX:
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R7、−(C=O)OR8、−(C=O)NR9R10、保護部分RP、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、R1およびR2は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、かつ一緒になって、1つもしくは複数のR11部分により任意選択で置換されている縮合三環式部分を形成し、
R11はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールからなる群から選択され、
R7、R8、R9およびR10はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Xは、CR12R13、S、OまたはNR14であり、R12およびR13はそれぞれ、R1と同様に定義され、R14はR7と同様に定義され、
R15はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、2つのOR15は、一緒になって、オキソ部分を形成し、
下付文字nは、1、2または3である、請求項32に記載の方法。 - 前記前駆体分子が、式IXa:
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R7、−(C=O)OR8、−(C=O)NR9R10、保護部分RP、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択される、請求項33に記載の方法。 - R1およびR2がそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシおよびアリールオキシからなる群から独立して選択される、請求項34に記載の方法。
- R1およびR2がそれぞれ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項35に記載の方法。
- R3が、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシおよびアリールオキシからなる群から選択される、請求項33から38のいずれか一項に記載の方法。
- R3が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- XがNR14であり、R14が、水素、アルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択される、請求項33から38のいずれか一項に記載の方法。
- R3が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- R4およびR5が水素である、請求項42に記載の方法。
- 下付文字nが1または2である、請求項43に記載の方法。
- 前記前駆体分子が、式XII:
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R7、−(C=O)OR8、−(C=O)NR9R10、保護部分RP、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、R1およびR2は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、かつ一緒になって、1つもしくは複数のR11部分により任意選択で置換されている縮合三環式部分を形成し、R11はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RLからなる群から選択され、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、
R7、R8、R9およびR10はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Xは、CR12R13、S、OまたはNR14であり、R12およびR13はそれぞれ、R1と同様に定義され、R14はR7と同様に定義され、
「A」は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
下付文字mは、1、2または3であるが、但し、mが2または3である場合、Xのうちの1つだけが、SまたはOである、請求項32に記載の方法。 - R1、R2、R3、R4、R5およびR6がそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R7、−(C=O)OR8、−(C=O)NR9R10、保護部分RP、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択される、請求項46に記載の方法。
- R1およびR2がそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシおよびアリールオキシからなる群から独立して選択される、請求項47に記載の方法。
- R1およびR2がそれぞれ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項48に記載の方法。
- R3が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される、請求項46から50のいずれか一項に記載の方法。
- Aがフェニルである、請求項51に記載の方法。
- XがOまたはSである、請求項46から50のいずれか一項に記載の方法。
- R3が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項53に記載の方法。
- Aがフェニルである、請求項54に記載の方法。
- 前記一酸化炭素がin vivoで生成される、請求項32から56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記前駆体分子を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、請求項57に記載の方法。
- 前記標的化部分が、フォレート部分およびRGDペプチドおよびがん標的化部分からなる群から選択される、請求項3から59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん標的化部分が、がん標的化炭水化物および前立腺特異的膜抗原(PSMA)からなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
- 前記溶解度増強部分が、炭水化物である、請求項3から62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炭水化物が、単糖、二糖、オリゴ糖および多糖からなる群から選択される、請求項63に記載の方法。
- 前記単糖が、マンノースおよびグルコースからなる群から選択される、請求項64に記載の方法。
- 前記多糖がデキストランである、請求項64に記載の方法。
- 前記第1の不飽和分子および前記第2の不飽和分子、または前記前駆体分子が、固体ビーズ、可溶性ポリマー、不溶性ポリマー、タンパク質、核酸および炭水化物からなる群から選択される支持体に結合している、請求項1から66のいずれか一項に記載の方法。
- 生理学的条件下で、環化付加反応が起こり、一酸化炭素が放出される、請求項1から67のいずれか一項に記載の方法。
- CO放出量が約10〜約250ppmである、請求項68に記載の方法。
- 前記第1の不飽和分子および前記第2の不飽和分子、または前記前駆体分子が、非経口投与される、請求項1から69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の不飽和分子および前記第2の不飽和分子、または前記前駆体分子が埋め込まれる、請求項1から70のいずれか一項に記載の方法。
- in vivoで一酸化炭素を生成させる方法であって、生理学的条件下、in vivoで有効量の一酸化炭素を放出する1つまたは複数の生体適合性環化付加生成物を投与するステップを含む方法。
- 1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤、ならびに
反応して生理学的条件下で有効量の一酸化炭素を放出する環化付加生成物を形成する第1の不飽和分子および第2の不飽和分子、または
反応して生理学的条件下で有効量の一酸化炭素を放出する環化付加生成物を形成する第1の不飽和部位および第2の不飽和部位を有する前駆体分子
を含む医薬組成物。 - 前記第1の不飽和分子および前記第2の不飽和分子を含む、請求項73に記載の組成物。
- 前記第1の不飽和分子および前記第2の不飽和分子が一緒に製剤化される、請求項74に記載の組成物。
- 前記第1の不飽和分子および前記第2の不飽和分子が個別に製剤化される、請求項74に記載の組成物。
- 前記第1の不飽和分子が、式:
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、R1およびR2は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ一緒になって、1つもしくは複数のR9部分により任意選択で置換されている縮合三環式部分を形成し、R9はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から選択され、
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Raは、H、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項74に記載の組成物。 - 前記第1の不飽和分子が、式:
R10、R11、R12およびR13はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項74に記載の組成物。 - 前記第2の不飽和分子が、式V:
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20およびR21はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、またはアリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5’、−(C=O)OR6’、−(C=O)NR7’R8’、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
R14またはR15は、任意選択でR16またはR17と一緒になって、R9’により任意選択で置換されている、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、
R18またはR19は、任意選択でR20またはR21と一緒になって、R9’により任意選択で置換されている、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、
Yは、CR22aR22b、S、OおよびNRaからなる群から選択され、
Xは、CR23aR23b、S、OおよびNRaからなる群から選択され、
R22a、R22b、R23aおよびR23bはそれぞれ、R14と同じように定義され、
R22aまたはR22bは、任意選択でR23aまたはR23bと一緒になって、R24により任意選択で置換されている環式部分を形成し、
R24はR14と同じであり、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
R5’、R6’、R7’およびR8’はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
下付文字tは、0または1である、請求項74から78のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記前駆体分子を含む、請求項73に記載の組成物。
- 前記前駆体分子が、式IX:
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R7、−(C=O)OR8、−(C=O)NR9R10、保護部分RP、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、R1およびR2は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、かつ一緒になって、1つもしくは複数のR11部分により任意選択で置換されている縮合三環式部分を形成し、
R11はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択され、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールからなる群から選択され、
R7、R8、R9およびR10はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Xは、CR12R13、S、OまたはNR14であり、R12およびR13はそれぞれ、R1と同様に定義され、R14はR7と同様に定義され、
R15はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、2つのOR15は、一緒になって、オキソ部分を形成し、
下付文字nは、1、2または3である、請求項80に記載の組成物。 - 前記前駆体分子が、式XII:
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R7、−(C=O)OR8、−(C=O)NR9R10、保護部分RP、連結部分RL、標的化部分RTおよび溶解度増強部分RSからなる群から独立して選択されるか、
または、代替として、R1およびR2は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、かつ一緒になって、1つもしくは複数のR11部分により任意選択で置換されている縮合三環式部分を形成し、R11はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、−N(Ra)2、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−OS(O)ORa、−OS(O)2ORa、−OP(ORa)2、−OP(O)HORa、−OP(O)(ORa)2、−OP(O)(Ra)2、−P(O)(ORa)2、−ONO、−ONO2、−NO2、−(C=O)R5、−(C=O)OR6、−(C=O)NR7R8、連結部分RLからなる群から選択され、
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールからなる群から選択され、
R7、R8、R9およびR10はそれぞれ、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Xは、CR12R13、S、OまたはNR14であり、R12およびR13はそれぞれ、R1と同様に定義され、R14はR7と同様に定義され、
「A」は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
下付文字mは、1、2または3であるが、但し、mが2または3である場合、Xのうちの1つだけが、SまたはOである、請求項80に記載の組成物。 - 生理学的条件下で有効量の一酸化炭素を放出する環化付加生成物を含む医薬組成物。
- 反応して生理学的条件下で有効量の一酸化炭素を放出する環化付加生成物を形成する第1の不飽和分子および第2の不飽和分子、または
反応して生理学的条件下で有効量の一酸化炭素を放出する環化付加生成物を形成する第1の不飽和部位および第2の不飽和部位を有する前駆体分子
を含むキット。
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