JP2017524719A - うつ病の治療方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、うつ病、例えば、治療抵抗性うつ病（treatment of resistant depression）の治療方法を目的とし、治療計画は、単一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ４３０６８８２における患者の遺伝子型に応じて調整される。具体的には、方法は、ｒｓ４３０６８８２におけるＧ又はＴアレルの存在を判定することと、ケタミン又はエスケタミンの投与計画を投与することであって、投与計画が、高投与量及び／又は高頻度のケタミン又はエスケタミンを、ｒｓ４３０６８８２の多型部位に（Ｔアレルではなく）Ｇアレルを有する患者に提供するように調整されることと、を含む。更に、うつ病を患っている患者が、モノアミン神経伝達物質の再取り込みをブロックする抗うつ剤にほとんど反応しないことが遺伝的に予測されるかどうかを予測する方法であって、ＳＮＰ ｒｓ４３０６８８２における患者の遺伝子型を決定するために患者をジェノタイピングすることを含む方法が開示される。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）のもと、２０１４年８月１３日に出願された米国特許仮出願第６２／０３６，８９６号に対する優先権の利益を主張し、その出願の開示内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。

（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、該配列表は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０１５年８月１１日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーは、「ＰＲＤ３３４５ＷＯＰＣＴ＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」というファイル名で、サイズは５６キロバイトである。

（発明の分野）
本発明は、うつ病、例えば、治療抵抗性うつ病の治療方法に関し、治療計画は、ＳＮＰ ｒｓ４３０６８８２における患者の遺伝子型に応じて調整される。

大うつ病性障害は、精神病性障害又は双極性障害ではうまく説明されない１回又は２回以上の大うつ病エピソードが存在するものと定義される。大うつ病エピソードは、少なくとも憂うつな気分／悲しい気分、又は興味喪失及び快感喪失、無関心若しくは感情喪失、又は易刺激性など、機能の変化を表すこれら基準の５つ若しくはそれ以上を同じ２週間の期間中に満たすことを特徴とし、そして一般的には、睡眠パターン、食欲及び体重、運動煽動若しくは遅延、疲労、集中力及び判断行為における欠失、羞恥心若しくは罪悪の感覚、及び死若しくは臨終の思索を包含する多くの自律神経機能における変化を伴う（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０００）。うつ病エピソードの症状としては、抑うつされた気分；１日のすべての又はほぼすべての活動における興味又は快楽の顕著な低下；摂食しないときの体重損失若しくは体重増加、又はほぼ毎日の食欲の増加若しくは低下；ほぼ毎日の不眠症又は睡眠過剰；ほぼ毎日の精神運動の興奮又は遅延；ほぼ毎日の疲労又はエネルギーの損失；ほぼ毎日の無価値感又は過剰な若しくは不適切な罪悪感；ほぼ毎日の思考若しくは集中する能力の低下、又は優柔不断；繰り返される死の思考、具体的な計画のない繰り返される自殺思考、又は自殺試行若しくは自殺遂行用の具体的計画、が挙げられる。更に、これらの症状は、機能の社会的、職業的、又は他の重要な分野における臨床的に有意な困難又は欠陥を引き起こす。（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４）。

単極性うつ病の現在の治療法の選択肢は、単一治療、又はモノ−アミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、「天然生成物」（例えば、カバカバ（Kava-Kava）、セイヨウオトギリソウなど）、栄養補助食品（ｓ−アデノシルメチオニンなど）などを包含する種々の薬剤との組み合わせ治療を包含する。より具体的には、うつ病の治療において使用される薬剤としては、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミブラミン、マプロチリン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン（chlomipramine）、フルオキセチン、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、チアネプチン、ネファゾドン（nefazadone）、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボキセチン、ミルタザピン、フェネルジン、トラニルシプロミン、及び／又はモクロベミドが挙げられるが、これらに限定されない。セロトニン再取り込み阻害薬が挙げられるがそれらに限定されないこれらの剤のいくつかは、うつ状態と不安が同時に存在する時（例えば不安うつ病など）においても使用される。

診療所において、最初に抗うつ剤治療を処方されるうつ病患者の４０〜５０％はうつ病の症状の適切な寛解を経験しない。この群はレベル１の治療抵抗性うつ病、すなわち、「適切な」治療試験に対する「適切な」応答（すなわち、充分な期間にわたる充分な治療の強さ）を示さないうつ病の典型である。更に、うつ病患者のおよそ約３０％は、併用療法を含む少なくとも２種類の抗うつ剤治療に対して部分的又は完全に治療抵抗性のままである。次第に、治療抵抗性うつ病の治療には、薬理作用のある物質、例えば、抗精神病薬（例えば、クエチアピン、アリピプラゾール、オランザピン、リスペリドン等）、リチウム、カルバマゼピン、及びトリヨードチロニンなどによる治療、補助的な電気けいれん療法、補助的な経頭蓋磁気刺激、等を含む拡大戦略が組み込まれていく。

自殺既遂としても知られる自殺は、「故意に自らの生命を絶つ行為」である。自殺未遂又は非致死性の自殺行動は、人生を終わらせたいと望む死に至らない自傷である。自殺念慮は、人生を終わらせたいが、終わらせるという積極的な取り組みを行わない思考である。

自殺念慮は、自殺に関する思考又は自殺への特別な関心を示す医学用語である。自殺念慮の範囲は、一瞬のものから、詳細な計画を立てること、ロールプレイング、及び失敗する未遂まで様々であり、失敗するか若しくは発見されるように意図的に構築されている場合も、又は死に至ることが完全に意図されている場合もある。自殺念慮を経験したほとんどの人が自殺未遂するわけではないが、相当な割合が自殺未遂をする。自殺念慮は、一般にうつ病に関連するが、多くの他の精神疾患、人生の出来事、及び家族の出来事と関連があるように思われ、これらはすべて自殺念慮の危険性を増大させ得る。

自殺念慮は、例えば、自殺願望を含み得るが、他の関連する兆候と症状を含む場合もある。いくつかの症状又は併発状態としては、意図していない体重減少、無力感、孤独感、ひどい疲労感、低い自己評価、一貫した躁状態の存在、過剰な冗舌、それまで眠っていた目標への没頭、あれこれと考えてしまうような感覚を挙げることができる。このような症状の影響を排除したり影響に対処することができない状態でのこのような症状の発現は、心理的非柔軟性の考えられる１つの形態であり、自殺念慮に関連する考えられる１つの特性である。それらは、自殺念慮に関連する別の症状である精神的苦痛も引き起こす場合がある。心理的非柔軟性、反復パターン、又は精神的苦痛に関連するこのような症状は、場合によっては、自殺念慮の発現を招く。他の考えられる症状及び前兆としては、絶望、無快感症、不眠症（insomia）、抑圧、強い不安感、漠然とした不安、集中力の低下、精神運動興奮、パニック発作、及び痛切な反省が挙げられる。

自殺念慮を評価する際に用いられる尺度としては、ベック自殺念慮尺度（ＢＳＳ）、コロンビア自殺評価尺度、及びケスラー心理的苦痛尺度（Ｋ１０）が挙げられ、試験は、自殺念慮を直接測定しないが、投薬に際しての自殺念慮の初期識別としての値が存在し得る。高いスコアの精神的苦痛もまた、場合によっては、自殺念慮と関連する。

自殺念慮を併発するか、又は自殺念慮の危険性を大幅に増加させると思われるいくつかの精神疾患も存在する。次の疾患は、リスクを最大限まで増大させる自殺念慮／疾患の最大の予測因子であることが示されている：大うつ病性障害（ＭＤＤ）、気分変調、双極性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、人格障害、精神病（不安又は現実逃避）、パラノイア、精神分裂病、及び薬物乱用。

自殺傾向及び／又は自殺念慮の主な治療法には、入院、外来治療、及び投薬が含まれる。入院により、自殺念慮が自殺未遂に変わるのを防ぐ安全で監視された環境に患者を置くことが可能となる。ほとんどの場合、個人は、どの治療が自分にとって適切と思うかを選択する自由がある。しかしながら、個人が自分自身又は他の人に危険を及ぼす環境、及び個人が自身を世話することができない環境など、個人が不本意に入院させられ得るいくつかの環境が存在する。

外来治療では、個人は住んでいる場所に留まって、必要な時に又は計画に従って治療を受けることができる。患者が外来治療に伴う自由を認める前に、医師は患者のいくつかの因子を評価する。これらの因子は、社会的支援、衝動制御、及び判断の質に関する患者のレベルを含む。患者が評価をパスした後、患者は、多くの場合、「自殺しないという契約」に同意することが求められる。これは、医師と患者の家族によって策定される契約である。契約書の中で、患者は、自分に危害を加えないこと、継続して医師を訪問すること、及び困難な時に医師に連絡を取ることに同意する。次に、患者は、契約を維持していること及び迷惑行為を避けていることを確かめるために、定期的にチェックされる。

更に、自殺念慮を経験している患者に対する多くの薬物学的治療の選択肢が存在する。しかしながら、自殺念慮を治療するための処方による投薬は困難であり得る。この理由の１つは、多くの薬剤は、患者の気分を高揚させる前に、患者のエネルギーレベルを上昇させるためである。このことは、患者を、自殺未遂を最後まで遂行する大きなリスクにさらす。加えて、患者が併存する精神障害を有する場合には、精神疾患及び自殺念慮の両方に対処する薬剤を見つけるのは困難な場合がある。したがって、ある自殺念慮のある患者に処方された薬剤は、別の患者に処方された薬剤と完全に異なる場合がある。しかしながら、自殺念慮の治療にかなりの効果があると思われるいくつかの薬剤、より詳細には、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、及びネファゾドン（ＳＥＲＺＯＮＥ）などの抗うつ剤が存在する。

研究は、自殺念慮の治療のための抗うつ剤の使用を支持しているが、場合によっては抗うつ剤は、自殺念慮の増加に関連しているとの主張がある。抗うつ剤の使用を開始する際、多くの医師は、時として自殺念慮の突然発症が治療に付随して起こる場合がある点に注意する。このため、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、抗うつ剤の使用が、時として自殺念慮の思考を実際に増加させる場合があるという警告を発した。

ケタミン（対応するＳ−及びＲ−エナンチオマーのラセミ混合物）はＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであり、鎮痛、麻酔、幻覚、解離効果、高血圧、及び気管支拡張など、ヒトにおいて様々な効果を有する。ケタミンは、主に全身麻酔の誘導及び維持のために使用される。他の用途としては、集中治療の鎮静、鎮痛（特に救急医療において）、及び気管支けいれんの治療が挙げられる。また、ケタミンは、うつ病の治療に効果があることが示されている（特に、他の抗うつ治療に応答しない患者において）。加えて、ケタミンは、大うつ病性障害の患者において迅速な抗うつ剤作用を生じさせる（２時間以内に作用する）ことが示されている。

Ｓ−ケタミンエナンチオマー（つまりＳ−（＋）−ケタミン又はエスケタミン）は、ＮＭＤＡ受容体に対してより高い有効性又は親和性を有するので、潜在的に薬容量が少なくて済み、ＫＥＴＡＮＥＳＴ Ｓの商品名で医療用に入手可能である。

うつ病、より具体的には治療抵抗性うつ病の効果的な治療、及び／又は自殺傾向、自殺念慮の治療、並びに自殺、特に大うつ病エピソード発症後の最初の数時間及び数日以内の自殺の予防をもたらすことが依然として求められている。

本発明は、うつ病、好ましくは治療抵抗性うつ病を患っている患者が、抗うつ剤、例えば、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンなどのモノアミン神経伝達物質の再取り込みをブロックする抗うつ剤にほとんど反応しないことが遺伝的に予測されるかどうかを予測する方法であって、（第３染色体の）ＳＮＰ ｒｓ４３０６８８２における患者の遺伝子型を決定するために患者をジェノタイピングすることを含む方法を目的とする。

本発明は、患者をジェノタイピングして、ＳＮＰ ｒｓ４３０６８８２における患者の多型性を決定する方法であって、
工程Ａ：被験者の遺伝物質を含む生体サンプルを入手することであって、被験者が抗うつ剤薬物療法を受けているか、又は受けることになる、入手することと、
工程Ｂ：ｒｓ４３０６８８２におけるＧ又はＴアレルの存在を判定することと、を含む方法を更に目的とする。

一実施形態では、本発明は、生体サンプルからＤＮＡを抽出することを更に含むジェノタイピング方法を目的とする。一実施形態では、本発明は、生体サンプルが血液サンプルである、ジェノタイピング方法を目的とする。一実施形態では、本発明は、決定を被験者、医療供給者、医師、薬剤師、薬剤給付管理者、又は電子装置に報告することを更に含むジェノタイピング方法を目的とする。

本発明は、うつ病、好ましくは治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）の治療方法であって、
工程Ａ：うつ病（好ましくは治療抵抗性うつ病）を患う患者を遺伝子試験に付して（ジェノタイピングして）、ＳＮＰ ｒｓ４３０６８８２における患者の遺伝子型を決定することと；
工程Ｂ：ケタミン又はエスケタミンの投与計画を投与することであって、投与計画が、高投与量及び／又は高頻度のケタミン又はエスケタミンを、ＳＮＰ ｒｓ４３０６８８２の多型部位に（Ｔアレルではなく）Ｇアレルを有する患者に提供するように調整されることと、を含む方法を目的とする。

本発明の一実施形態では、方法は、うつ病、好ましくは治療抵抗性うつ病を患う患者を遺伝子試験に付して（ジェノタイピングして）、本明細書に後述する表３に記載される１つ又は２つ以上のＳＮＰにおける患者の遺伝子型を決定することを更に含む。

本発明の一実施形態では、うつ病を患っている、又はうつ病の治療を必要とする患者は、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）を患っている。

本発明の一実施形態では、投与計画は、エスケタミン、好ましくは経鼻投与用エスケタミンを投与することを含む。本発明の一実施形態では、エスケタミンは治療上有効な量で投与される。別の実施形態では、エスケタミンは、１種類又は２種類以上の抗うつ剤との組み合わせで投与される。本発明の別の実施形態では、併用療法は、治療上有効な量で投与される。

治療を必要とする患者がＳＮＰ ｒｓ４３０６８８２にＧアレルを有する患者である本発明の一実施形態では、投与計画は、経鼻投与用エスケタミンを、約２８ｍｇ〜約３２ｍｇ（好ましくは２８ｍｇ）の用量で、１週間に１〜４回（好ましくは１〜３回、より好ましくは１〜２回、より好ましくは１回）の間隔で、最大約８週間にわたって投与することを含む。

治療を必要とする患者がＳＮＰ ｒｓ４３０６８８２にＴアレルを有する患者である本発明の別の実施形態では、投与計画は、経鼻投与用エスケタミンを、約２８ｍｇ〜約３２ｍｇ（好ましくは３２ｍｇ）の用量で、１週間に２〜５回（好ましくは３〜５回、より好ましくは４〜５回）の間隔で、最大約８週間にわたって投与することを含む。

本発明の一実施形態では、投与計画は、１〜８週間にわたって、好ましくは１〜６週間にわたって投与される。本発明の別の実施形態では、投与計画は、２〜８週間にわたって、好ましくは２〜６週間にわたって、好ましくは２〜４週間にわたって投与される。本発明の追加の実施形態では、投与計画は、１、２、３、４、５、６、７、又は８週間にわたって投与される。

本発明は、それを必要とする（例えば、うつ病、好ましくは治療抵抗性うつ病を患っている）患者をジェノタイピングすることと、本明細書において詳述されるように、ＳＮＰ ｒｓ４３０６８８２（単独又は１若しくは２以上のＳＮＰとの組み合わせ）における患者の遺伝子型に基づいて、該患者のために選択された（好ましくは最適化された）投与計画に従って、ケタミン、好ましくはエスケタミンを、好ましくは経鼻投与することと、を含む、うつ病、より詳細には治療抵抗性うつ病の治療方法、並びに／又は自殺傾向（例えば自殺念慮）の治療及び／若しくは予防方法を目的とする。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「エスケタミン」という用語は、ケタミンの（Ｓ）−エナンチオマー、その対応する塩酸塩として、（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノン塩酸塩としても公知である式（Ｉ）：

の化合物を意味するものとする。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「抗うつ剤」という用語は、うつ病を治療するために使用可能な任意の医薬品を意味する。好適な例としては、モノ−アミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミドなど；三環系抗うつ薬、例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミブラミン、クロミプラミン（chlomipramine）、アモキサピンなど；四環系抗うつ薬、例えば、マプロチリンなど；非環系抗うつ薬、例えば、ノミフェンシンなど；トリアゾロピリジン系抗うつ薬、例えば、トラゾドンなど；セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム（citolapram）、エスシタロプラム（escitolapram）、フルボキサミンなど；セロトニン受容体アンタゴニスト、例えば、ネファゾドン（nefazadone）など；セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、ベンラファキシン、ミルナシプラン、デスベンラファキシン、デュロキセチンなど；ノルアドレナリン作動薬及び特定のセロトニン作動薬、例えば、ミルタザピンなど；ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、レボキセチン、エディボキセチンなど；非定型抗抑うつ剤、例えば、ブプロピオンなど；天然生成物、例えば、カバカバ、セイヨウオトギリソウなど；栄養補助食品、例えば、ｓ−アデノシルメチオニンなど；及び神経ペプチド、例えば、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンなど；神経ペプチド受容体標的化合物、例えば、ニューロキニン受容体アンタゴニストなど；及びホルモン類、例えば、トリヨードチロニンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、抗うつ剤は、フルオキセチン、イミプラミン、ブプロピオン、ベンラファキシン、及びセルトラリン（sertaline）からなる群から選択される。

抗うつ剤（例えば、モノ−アミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ薬、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動薬及び特定のセロトニン作動薬、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、天然生成物、栄養補助食品、神経ペプチド、神経ペプチド受容体標的化合物、ホルモン類及び本明細書に開示される他の医薬品）の治療上有効な投与量レベル及び薬物投与法は、当業者であれば容易に決定することができる。例えば、販売が承認されている医薬品の治療的投薬量及び投与法は公開されており、例えば包装ラベル、標準的な用量指針、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ又はｈｔｔｐ：／／／ｗｗｗ．ｐｄｒｅｌ．ｃｏｍにてオンラインで）のような標準的な投薬参考文献、又は他の出典に列挙されている。

本明細書で使用するとき、「抗精神病薬」という用語は、限定するものではないが、
（ａ）典型的な又は旧来の抗精神病薬、例えば、フェノチアジン類（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフロペラジン、レボメプロマジン（levomepromazin））、チオキサンテン類（例えば、チオチキセン、フルペンチキソール）、ブチロフェノン類（例えば、ハロペリドール）、ジベンゾキサゼピン類（例えば、ロキサピン）、ジヒドロインドロン類（例えば、モリンドン）、置換ベンズアミド類（例えば、スルピリド（sulpride）、アミスルプリド）など；並びに
（ｂ）非定型抗精神病薬、例えば、パリペリドン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ゾテピン、ジプラシドン、イロペリドン、ペロスピロン、ブロナンセリン、セルチンドール、ＯＲＧ−５２２２（Ｏｒｇａｎｏｎ）など；及びその他、例えば、ソネピプラゾール、アリピプラゾール、ネモナプリド、ＳＲ−３１７４２（Ｓａｎｏｆｉ）、ＣＸ−５１６（Ｃｏｒｔｅｘ）、ＳＣ−１１１（Ｓｃｏｔｉａ）、ＮＥ−１００（Ｔａｉｓｈｏ）など、を包含する。

一実施形態では、「非定型抗精神病薬」は、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、及びパリペリドンからなる群から選択される。別の実施形態では、非定型抗精神病薬は、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、及びリスペリドンからなる群から選択される。好ましくは、非定型抗精神病薬は、アリピプラゾール、クエチアピン、及びオランザピンからなる群から選択される。

本明細書で使用するとき、「うつ病」という用語は、大うつ病性障害、単極性うつ病、治療抵抗性うつ病、不安による苦痛を伴ううつ病、双極性うつ病、及び気分変調（気分変調性障害とも称される）を包含するように定義されるものとする。好ましくは、うつ病は、大うつ病性障害、単極性うつ病、治療抵抗性うつ病、不安による苦痛を伴ううつ病、又は双極性うつ病である。より好ましくは、うつ病は、大うつ病性障害、単極性うつ病、治療抵抗性うつ病、及び双極性うつ病である。

本明細書で使用するとき、「難治性又は治療抵抗性うつ病」という用語、及び「ＴＲＤ」とういう省略形は、適切な一連の少なくとも２種類の抗うつ剤に応答しない大うつ病性障害と定義されるものとする。適切な一連の所与の抗うつ剤に対する無応答は、遡及的又は予期的に決定され得ることを、当業者は認識するであろう。一実施形態では、適切な一連の抗うつ剤に対する無応答の少なくとも１つは、予期的に決定される。別の実施形態では、適切な一連の抗うつ剤に対する無応答の少なくとも２つは、予期的に決定される。別の実施形態では、適切な一連の抗うつ剤に対する無応答の少なくとも１つは、遡及的に決定される。別の実施形態では、適切な一連の抗うつ剤に対する無応答の少なくとも２つは、遡及的に決定される。

本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、「治療する」、及び「治療」などの用語は、疾患、状態、又は障害の治療を目的とする、被験者又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、また、症状又は合併症の進行の予防、症状又は合併症の緩和、又は疾患、状態、若しくは障害の排除のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「予防」という用語は、（ａ）１つ又は２つ以上の症状の頻度の減少、（ｂ）１つ又は２つ以上の症状の重篤度における低減、（ｃ）別の症状の発症の遅延又は回避、及び／又は（ｄ）疾患又は状態の発症の遅延又は回避、を包含するものとする。

本発明が予防法を目的とする場合、この方法を必要とする被験者（すなわち、予防を必要とする被験者）が、予防される障害、疾患、若しくは状態のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの被験者又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）をも含むことを、当業者は認識するであろう。更に、この方法を必要とする被験者は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は状態のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患、又は状態の進行のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によってみなされている被験者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、特に限定されるものではないが、被験者の、家族歴、素因、併発（重複）障害若しくは併発（重複）症状、遺伝子検査などを内包する医療歴の結果として、被験者を、疾患若しくは状態発現の危険性がある（及びそれ故に予防若しくは予防的治療の必要がある）とみなし得る。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「被験者」及び「患者」という用語は、治療、観察、又は実験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、被験動物又は患者は、治療及び／又は予防するべき疾患又は障害の少なくとも１つの症状を経験及び／又は示している。

本明細書で使用するとき、用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、治療されている疾病又は障害の症状の緩和を含む、組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。

本発明は、薬剤を組み合わせた治療に関し、「治療上有効な量」は、併用効果が所望の生体応答又は薬物反応を引き出すように一緒に服用される、組み合わせられる薬剤の量を意味するものとする。例えば、エスケタミンとセロトニン再摂取阻害剤とを含む、組み合わせ療法の治療上有効な量は、一緒に服用される場合、又は順次服用される場合に、治療上有効である併用効果を有するエスケタミンの量及びセロトニン再摂取阻害剤の量であり、より好ましくは、併用効果は相乗的である。更に、治療上有効な量の組み合わせ療法の場合、その組み合わせのそれぞれの成分の量は、個々に治療上有効であってもよく、有効でなくてもよいことを、当業者は認識するであろう。

本発明が、組み合わせの投与に関する場合、化合物は、同時に、連続的に、別個に、又は１つの医薬組成物で一緒に投与されてもよい。化合物が別個に投与される場合、１日あたりに与えられる各化合物の投薬回数は、必ずしも同じでなくてもよく、例えば、ある化合物が、活性の持続時間が長い場合があり、したがって、少ない頻度で投与されてもよい。さらに、化合物は、同じ投与経路又は異なる投与経路で、一連の治療の間に同時に、又は異なるときに、分割された形態又は単一の組み合わせた形態で同時に投与されてもよい。したがって、本発明は、同時治療又は交互の治療のすべての計画を包含することが理解され、「投与する」という用語は、それに従って解釈されるべきである。

本明細書で使用するとき、「併用療法」、「組み合わせ療法」、「補助治療」、「補助治療」、及び「組み合わせ治療」という用語は、エスケタミンを、１種類又は２種類以上の抗うつ剤と組み合わせて投与することによる、更には、任意選択的に１種類又は２種類以上の非定型抗精神病薬と組み合わせて投与することによる、それを必要とする患者の治療を意味するものとし、エスケタミン及び抗うつ剤（１種類又は複数種類）は、任意の適切な手段によって、同時に、連続して、別個に、又は１つの医薬製剤で投与される。エスケタミン及び抗うつ剤（１種類又は複数種類）は、個別の投与形態で投与され、各化合物について１日あたりに投与される投薬回数は、同じであってもよく、又は異なっていてもよい。エスケタミン及び抗うつ剤（１種類又は複数種類）は、同一又は異なる投与経路を介して投与されてもよい。投与の好適な方法の例としては、経口、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮及び直腸が挙げられるが、これらに限定されない。化合物はまた、頭蓋内又は椎骨内針及び／又はポンプ装置を備えるカテーテル若しくは備えないカテーテルを介して送達することにより、脳内、脳室内、側脳室内、くも膜下腔内、嚢内、脊髄内及び／又は脊髄周辺投与経路が挙げられるが、これらに限定されない神経系に直接投与してよい。エスケタミン及び抗うつ剤（１種類又は複数種類）は、同時に進行する投薬計画又は交互に進行する投薬計画に従って、治療過程中の同じ時点又は異なる時点で、分割された形態で同時に又は単一の形態で投与されてもよい。

投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な１つ以上の化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行と共に変化するだろう。加えて、患者の性別、年齢、体重、食事、投与時間、及び付随する疾患を含む、治療される具体的な患者と関連する因子が、投薬量を調整する必要性をもたらす。

当業者は、適切で既知の一般的に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロ試験の両方で、上記障害を治療又は予防するための試験化合物の性能が予測されることを認識するであろう。

当業者であれば、健常な患者及び／又は所与の障害に罹患している患者を対象としたファースト・イン・ヒューマン試験、用量範囲及び効力試験を含むヒト臨床試験を、臨床及び医学分野で周知の方法に従って実施することができることを更に認識するであろう。

本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでいる生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量を組み合わせることから生じる任意の生成物を包含するよう意図されている。

より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載するすべての量はその実際値を指すことを意味し、またそのような所与の値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。

より簡潔な記載を提供するため、本明細書において、一部の定量的表現は約Ｘ量から約Ｙ量の範囲として引用される。範囲が挙げられている場合、その範囲は、挙げられている上限及び下限に限定されず、約Ｘ量から約Ｙ量の全範囲、又はその範囲内のいずれかの量若しくは範囲を含むと理解される。

薬剤での使用に関し、本発明の化合物は非毒性の「医薬的に許容できる塩」を示す。しかし、他の塩が本発明による化合物又は医薬的に許容できるその塩の製造に有用なことがある。化合物の好適な医薬的に許容できる塩としては、酸付加塩が挙げられ、酸付加塩は例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酢酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の医薬的に許容できる酸の溶液と混合することにより形成できる。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、それらの医薬的に許容できる塩としてはアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩；アルカリ土類金属塩類、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩；及び適当な有機配位子を用いて生成される塩類、例えば、第四級アンモニウム塩類、を挙げることができる。したがって、代表的な医薬的に許容できる塩としては、次のもの：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシルサン塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩（isothionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び甘草酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。

医薬的に許容できる塩の製造に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸。

医薬的に許容できる塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基。

以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属する「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的としたものではなく、またそのように解釈されるべきではない。

実施例１−レトロスペクティブ分析
我々は、ヨーロッパ系の２つの独立したコホートの治療抵抗性うつ病のケースコントロール遺伝的関連分析の遺伝子関連メタ解析を行った。上述の定義に関係なく、この実施例に記載されるメタ解析では、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）を伴う症例は、抗うつ剤治療計画の２つの試験に不合格の被験者と定義され、Ｉｌｕｍｉｎａ Ｏｍｎｉ５ＭＥｘｏｍｅを用いてジェノタイピングされた抗うつ薬臨床研究に参加した患者からなるコホートＪ（ｎ＝２３２）、又はＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ５００Ｋ若しくはＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ５．０を用いてジェノタイピングされたＳＴＡＲ^*Ｄ研究に基づくコホート（ｎ＝３１５）から選んだ。対照は、Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｏｍｎｉ２．５Ｍを用いてジェノタイピングされたＡＤＮＩ研究からの認知機能が正常である被験者（ｎ＝２５５）、又はＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ５００Ｋを用いてジェノタイピングされた精神医学的にスクリーニングされたＮＩＭＨの健康な対照（ｎ＝５８４）からそれぞれ選んだ。出願人らは、試験全体で変異型の直接比較を可能にするために、メタ解析に先立って１０００のゲノムの参照ハプロタイプに基づいて遺伝子型を補完した。

より詳細には、コホートＪに関し、以下の研究からの被験者を含むＩｌｌｕｍｉｎａ Ｏｍｎｉ５ＭＥｘｏｍｅデータセット（ｎは約５３８）から始めた：（ａ）ＲＩＳ−ＩＮＴ−９３（２４人のヒスパニック系被験者を含む約４５８人の白人被験者）；（ｂ）ＥＳＫＥＴＩＶ−ＴＲＤ−２００１（ｎは約２６、全人種）；（ｃ）ＫＥＴＩＶ−ＴＲＤ−２００２（ｎは約６１、全人種）。ＴＲＤ判定基準を満たす患者だけを症例として定義し、ヨーロッパ系の被験者のみを本発明に至る分析に含めた。直接ジェノタイピングされていない部位の補完の前に、基準ＳＮＰレベル及び被験者レベル品質管理基準を適用した。ＳＮＰレベル品質管理基準は、１）マイナーアレル頻度＞１％；２）ＳＮＰごとの遺伝子欠損率＜５％；３）ハーディワインベルグ平衡のｐ値＞１ｅ−０６、を含んだ。被験者レベル品質管理基準は、１）被験者ごとの遺伝子欠損率＜５％；２）集団外れ値、不可解に関連した被験者、遺伝学的に誘導された性が症例報告書（ＣＲＦ）又は表現型ファイル（存在する場合）に保存された性と異なる被験者は排除した。コホートＪの対照はＡＤＮＩ ＣＮであった（Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｏｍｎｉ２．５Ｍを用いてジェノタイピングした、ｎは約２８１）。２番目のコホートに関し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ５００Ｋ Ｍａｐｐｉｎｇ Ａｒｒａｙ／Ａｆｆｙｍｔｅｒｉｘ ５．０は、ＳＴＡＲ^*Ｄ（ｎは約１８５１、全人種）及びＮＩＭＨ対照（ｎは約１７２７、全人種）を含んだ。同様の症例定義基準及び同様の品質管理基準を適用した。遺伝子型プラットフォームによって一致させた２つの分析コホートは：１）コホートＪのＴＲＤ（マーカーのサブセットを用いるＯｍｎｉ２．５Ｍ）対ＡＤＮＩ ＣＮ（Ｏｍｎｉ２．５Ｍ）、及び２）ＳＴＡＲ^*Ｄ ＴＲＤ対、生涯診断のスクリーニングのために修正された統合国際診断面接（ＣＩＤＩ−ＳＦ）の自己報告によってスクリーニングされたＮＩＭＨ対照（インターネットを利用したＭＧＳ−２対照サンプル）、であった。

治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）は次のように定義した：２回の抗うつ剤治療不成功（ＲＩＳ−ＩＮＴ−９３に関して、１回の遡及的な不成功及び１回の予期的な不成功；ＳＴＡＲ^*Ｄに関して、２回の予期的な抗うつ剤治療不成功；又はＥＳＫＥＴＩＶ−ＴＲＤ−２００１及びＫＥＴＩＶ−ＴＲＤ−２００２に関して、２回の遡及的な抗うつ剤治療不成功）。予期的な抗うつ剤治療不成功は、ＨＡＭ−Ｄ−１７臨床尺度を用いて、ＨＡＭ−Ｄ−１７スコアの変化率が−５０％を超える患者に関して定義された。最低治療期間は、ＲＩＳ−ＩＮＴ−９３で６週間、及びＳＴＡＲ^*Ｄで８〜１２週間であった。

メタ解析における関連マーカー（直接ジェノタイピングしたマーカーＰ＝８．５１×１０^-7；従来のゲノムワイド有意性閾値（Ｐ＝５×１０^-8）を超える補完マーカーＰ＝３．５６×１０^-8）を、アノテーションされていないスプライスＥＳＴのみが報告されている第３染色体の連鎖メタ解析に関与する連鎖間隔（３ｐ２５．３〜３ｐ２２．１）内に、５０ｋｂの間隔（３ｐ２４．３）で配置した。各ＴＲＤサンプルからの遺伝子データは、この関連性を独立して裏付けるものであり、未修正の有意水準はＳＴＡＲ^*ＤコホートでＰ＝２．３７×１０−⁵、及びコホートＪでＰ＝０．００５であった（下の表１及び表２を参照のこと）。マイナーアレルＧは、概ね健康な個体群よりもＴＲＤにおいて低い頻度で発生することが判定された。Ｇアレルの各コピーを有する患者は、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）を示す確率が約０．７倍低かった。ｒｓ４３０６８８２はコホートＪにおいて直接ジェノタイピングされ、ＳＴＡＲ^*Ｄコホートにおいて補完された。

表１の略語は以下の通りである。
ＣＨＲ 染色体のコード（マップファイルが指定されている場合）
ＳＮＰ ＳＮＰコード
ＢＰ 塩基対位置（マップファイルが指定されている場合）
Ａ１ アレル１のコード
Ａ２ アレル２のコード
ＦＲＱ Ａ１の頻度、投薬データより
ＩＮＦＯ Ｒ乗品質メトリック／情報量
ＯＲ 関連のオッズ比
ＳＥ 効果推定値の標準誤差
Ｐ 相関解析のＰ値

表２の略語は以下の通りである。
Ａ１ マイナーアレル名（全標本に基づく）
Ｆ＿Ａ 症例におけるこのアレルの頻度
Ｆ＿Ｕ 対照におけるこのアレルの頻度
Ａ２ メジャーアレル名
ＣＨＩＳＱ 基本アレル検定χ−２乗（１ｄｆ）
Ｐ この検定に関する漸近ｐ−値
ＯＲ 推定オッズ比（Ａ１に関する、すなわちＡ２を参照する）

ＳＮＰ ｒｓ４３０６８８２の配列は次の通りである。

配列表１

下の表３に示すように、ＳＮＰ ｒｓ４３０６８８２は、近接したゲノム領域のＳＮＰアレイと連鎖不均衡（ＬＤ）にあることが更に判定された。

特定の実施形態では、本発明は、下の表３に記載される任意の単一ＳＮＰにおける患者の遺伝子型を、単独で、又はＳＮＰ ｒｓ４３０６８２２における患者の遺伝子型の決定と組み合わせて決定する方法（本明細書に記載されるように）を目的とする。特定の実施形態では、本発明は、下の表３から選択されるＳＮＰの任意のサブセットにおける患者の遺伝子型を、単独で、又はＳＮＰ ｒｓ４３０６８２２における患者の遺伝子型の決定と組み合わせて決定する方法（本明細書に記載されるように）を目的とする。

表３の略語は以下の通りである。
ＣＨＲ 染色体のコード（マップファイルが指定されている場合）
ＢＰ 塩基対位置（マップファイルが指定されている場合）
ＳＮＰ ＳＮＰコード
Ａ１ アレル１のコード
Ａ２ アレル２のコード
Ｎ ＳＮＰの有効試験数
Ｐ 相関解析のＰ値
Ｐ（Ｒ） ランダム効果メタ解析ｐ値
ＯＲ 関連のオッズ比
ＯＲ（Ｒ） ランダム効果ＯＲ推定値
Ｑ Ｃｏｃｈｒａｎ Ｑ統計量のｐ値
Ｉ Ｉ²抗体異性度指数（０〜１００）

このようにして、ＧＷＡＳ基準による比較的小さなサンプルサイズを用いて、ゲノムワイド有意性閾値を超えるｐ値によって、ＴＲＤの候補遺伝子マーカーが同定されたと考えられる。生体アミン系の抗うつ剤薬品に対する耐性に関連する遺伝子マーカーの同定は、ＴＲＤの新規治療法を発見するという前例のない目標へと研究者を導く可能性がある。

上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。

Claims (7)

1. 工程Ａ：うつ病を患う患者を遺伝子試験に付して（ジェノタイピングして）、ｒｓ４３０６８８２における前記患者の遺伝子型を決定することと；
   工程Ｂ：ケタミン又はエスケタミンの投与計画を投与することであって、前記投与計画が、高投与量及び／又は高頻度の前記ケタミン又はエスケタミンを、ｒｓ４３０６８８２の多型部位に（Ｔアレルではなく）Ｇアレルを有する患者に提供するように調整されることと、を含む、うつ病の治療方法。
2. 前記うつ病が、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）である、請求項１に記載の方法。
3. 前記投与計画が、エスケタミンの投与を含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記治療を必要とする患者が、ＳＮＰ ｒｓ４３０６８８２にＧ遺伝子型を有する患者であり、前記投与計画が、エスケタミンの投与を含み、前記エスケタミンが経鼻投与され、前記エスケタミンが、約２８ｍｇ〜約３２ｍｇの用量で、１週間に１〜３回、最大８週間にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
5. 前記治療を必要とする患者が、ＳＮＰ ｒｓ４３０６８８２にＴ遺伝子型を有する患者であり、前記投与計画が、エスケタミンの投与を含み、前記エスケタミンが経鼻投与され、前記エスケタミンが、約２８ｍｇ〜約３２ｍｇの用量で、１週間に２〜５回、最大８週間にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
6. うつ病を患っている患者が、モノアミン神経伝達物質の再取り込みをブロックする抗うつ剤にほとんど反応しないことが遺伝的に予測されるかどうかを予測する方法であって、ＳＮＰ ｒｓ４３０６８８２における前記患者の遺伝子型を決定するために前記患者をジェノタイピングすることを含む、方法。
7. 前記うつ病が、治療抵抗性うつ病である、請求項６に記載の方法。