JP2017522293A - ニコチンの投与計画 - Google Patents
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Abstract
Description
ニコチンあるいはその医薬的に許容される誘導体または塩;
噴射剤;
一価アルコール;および
グリコール、および/またはグリコールエーテル
を含み、一価アルコール:グリコールおよび/またはグリコールエーテルの重量割合が6:1〜1:1であることを特徴とする。
20μm未満、典型的には5μm未満、より典型的には3μm未満、さらにより典型的には2.9μm未満のDv90、および/または
6μm未満、典型的には0.8μm未満、より典型的には0.7μm未満、さらにより典型的には0.6μm未満のDv50、および/または
2μm未満、典型的には0.3μm未満、より典型的には0.25μm未満、さらにより典型的には0.2μm未満のDv10
を示してもよい。
0.03〜0.05%w/w、好ましくは約0.04%w/wのメンソールと、
0.25〜0.4%w/w、好ましくは約0.34%w/wのプロピレングリコールと、
0.9〜1%w/w、好ましくは約0.95%w/wのエタノールと、
サッカリンと、
(i)0.025%w/w〜0.03%w/w、好ましくは約0.028%w/wのニコチンあるいはその医薬的に許容される誘導体または塩、
(ii)0.054%w/w〜0.058%w/w、好ましくは約0.056%w/wのニコチンあるいはその医薬的に許容される誘導体または塩、または
(iii)0.08%w/w〜0.088%w/w、好ましくは約0.084%w/wのニコチンあるいはその医薬的に許容される誘導体または塩のいずれかとを含み、
残りがHFA−134aであって、ここでニコチンのサッカリンに対する重量比が9.5:1〜8:1、好ましくは約8.75:1である。かかる製剤は、上記の利点の特に望ましい組み合わせを示す。
一のハウジングと;
そのハウジング内にある吸入可能製剤の一の加圧リザーバーと;
そのリザーバーから、ハウジングの外に吸入可能製剤を放出するための排出口(それは吸入可能製剤をそこから液滴の形態にて噴出するように構成されており、その液滴の少なくともいくらかが10μm未満の直径を有する)と;
吸入可能製剤のその排出口を通る流れを調整するための排出バルブ(ここでその吸入可能製剤は第1の態様によるものである)とを含む、擬似紙巻きタバコ装置を提供する。
リザーバーから流路に沿ってハウジングの排出口の端部にある排出口の外に製剤を流し出すための製剤流路と;
空気流入口からハウジングの排出口の端部にある空気排出口までの空気の流路を限定する、ハウジング内にある可撓性ダイヤフラムと;
ダイヤフラムと共に動き、バイアス応力により製剤流路を閉じる位置にまでバイアスをかけるバルブ部材とをさらに含み、
ここで排出口端で吸引すると、空気流路を通る流れが生じ、バルブ部材を挟んで圧力差が発生し、それにより該バルブ部材をバイアス応力に拮抗して持ち上げ、製剤の流路を開け;および
ここで吸引を止めるとすぐにバイアス応力が製剤流路を閉じるように配置されている。
20μm未満、好ましくは5μm未満、より好ましくは3μm未満、さらにより好ましくは2.9μm未満のDv90、および/または
6μm未満、好ましくは0.8μm未満、より好ましくは0.7μm未満、さらにより好ましくは0.6μm未満のDv50、および/または
2μm未満、好ましくは0.3μm未満、より好ましくは0.25μm未満、さらにより好ましい実施態様において0.2μm未満のDv10
を有する製剤の液滴がそこから噴出されるように構成される。
多価アルコールと、グリコールおよび/またはグリコールエーテルと、所望によりTAS2R苦味受容体のアゴニストおよび/またはフレーバー剤とを含むプレ混合物を調製する工程、ここで多価アルコール:グリコールまたはグリコールエーテルの重量での割合は6:1〜1:1であり;
ニコチンあるいはその医薬的に許容される誘導体または塩を該プレ混合物に加えてニコチン含有混合物を得る工程;および
噴射剤をそのニコチン含有混合物に加える工程
を含む方法を提供する。
+ 新規なニコチンインヘイラー装置 0.67mgと、ニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)との間での違いは著しい(p=0.05)
SEは標準誤差を意味し、VASは視覚アナログ尺度を意味する。
これらの実施例のセクションを、Nicotine and Tabacco Researchにおいて公開のために提出された、Manuscript ID: NTR-2013-681. R2の表題が「新規なニコチンインヘイラー装置を用いた場合の薬物動態、渇望および喫煙衝動の評価(Evaluation of Pharmacokinetics, craving and smoking urges when using a novel nicotine inhaler device)」の原稿から再現する。
次の出発材料は実施例にして使用される製剤を調製するのに用いられた:
サッカリン(Ph.Eur.)
プロピレングリコール(EPグレード)
メンソール(Ph.Eur.)
エタノール(100%BP、Ph.Eur.)
ニコチン(Ph.Eur.)
HFA−134a(CPMP 1994)
以下の製剤:
0.04%w/wメンソール、
0.006%w/wサッカリン、
0.34%w/wプロピレングリコール、
0.95%w/wエタノール、
0.056%w/wニコチン、および
残量 HFA−134a
を調製した。
以下の製剤:
0.04%w/wメンソール、
0.0032%w/wサッカリン、
0.34%w/wプロピレングリコール、
0.95%w/wエタノール、
0.028%w/wニコチン、
残量 HFA−134a
を調製した。
パートB:無作為に選ばれたオープンラベルの単盲検で3ウェイ交差研究を行い、2種の用量レベル:0.45mgおよび0.67mgで経口的に吸入されるニコチンの静脈PKを測定する。0.45mgの用量は本明細書に記載の擬似紙巻きタバコで液滴の大きさの研究のために調製される製剤の1回のチャージに相当する。0.67mgの用量は本発明の好ましい実施態様に係る擬似紙巻きタバコ(本明細書にて本発明の装置と称する)でより高い強度の製剤の1回のチャージに相当し、ここで液滴の大きさの研究のために調製される製剤は0.084%w/wのニコチンを用いて調製される。本発明の調剤をニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)と比較した。
年齢が18−55歳の健康なボランティア(男性または女性)で過去1年間にわたって一日に少なくとも10本の製品としての紙巻きタバコを吸い、朝起きて1時間以内に最初の1本を喫煙するのであれば、その人々は参加する資格を有した。参加者はすべて、吐き出した息をスクリーニングして少なくとも10ppmのレベルで一酸化炭素を含み、その投薬期間の12時間前には喫煙を控えることを要求された。
参加者を、活性処理を受ける前の日に、プラセボ製剤を用いて本発明のインヘイラー装置(以下、「インヘイラー装置」という)の使用に慣れ親しませた。プラセボ製剤は、ニコチンを別として活性製剤と同じであった。実験の参加者は実験の各パートで投与されるニコチン量に対しては知らされなかった。参加者は紙巻きタバコと同様にして本発明の装置の1回のチャージの中身を吸引した。参加者はすべて15秒毎に1回吸入して約2分間にわたって同じ速度でその用量を吸入した(すなわち、合計で8回吸入した)。微粒子量(<5 m)では製剤の0.056%w/wのニコチン濃度に対して160−305 gのスペック(すなわち、35〜68%のニコチン量)を有する。0.8gの製剤(本発明の装置の1回の用量/補充量)に含まれるニコチン量は、0.056%w/wおよび0.084%w/wの濃度について、各々、0.45mgおよび0.67mgであると推定される。ニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)は経口的に吸入されるNRT製品であり、該インヘイラー装置と最も近しい利用可能なプレゼンテーションであるため、比較体として選択された。参加者は15秒毎にニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)を1回吸入し、20分より長くは吸入せずに(すなわち、80回の吸入で)、処方情報(McNeil Products Limited, 2010)に記載の治療計画に従って、投与を完了した。ニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)のカートリッジ当たりで利用可能なニコチン量は4mgと推定されるが、それは温度依存的である(McNeil Products Limited, 2010)。参加者が試験製品の最初の吸入を開始する時間を投与時間(t=0)として記録した。
PK分析
PK評価がこの研究についての主な成果尺度であった。パートBおよびDの両方について、静脈の血液サンプルを投与する5分(±1分)前に、ならびに投与した(すなわち、吸入を開始してから)2、4、7、10分(±1分)、15、20、30、40、50、60分(±2分)および120、180、240および300分(±5分)後に、血漿中ニコチン濃度をタンデム質量分析方法を用いて液体クロマトグラフィーで測定するために集めた。該方法を直線性、適合性および正確性について立証した。サンプルを3.0、7.5および37.5ng/mlの濃度で品質管理し、ならびに37.5ng/mlを低容量のサンプル(2分の1に希釈)についての希釈品質管理として用い、サンプル間および内の適合性およびサンプル間および内の正確性を測定した。サンプル間で測定した正確性の平均は1%の範囲内であり、適合性は5%の範囲内であった。PK誘導パラメーターを装置および用量レベルで別々に取りまとめた。
効能は、渇望の満足度および喫煙衝動に対する試験装置の影響、およびニコチン離脱の態様に対するその効果を、
1.「あなたはどのくらい紙巻きタバコを渇望しますか?」との質問に対する対象の回答に基づいて、その対象の渇望のレベルを、0(渇望なし)ないし10(強く渇望)の尺度で評価するための視覚アナログ尺度(VAS)(この評価は、投与前(pre1dose)および投与を開始してから4、20、40、60、120、180、240および300分後になされた。パートDにおいては、投与を開始してから2および10分後にも付加的に評価を行った);
2.10種のステートメントに対する参加者の回答を1(強く反対)ないし7(強く賛成)の尺度で表すことに基づき、渇望および喫煙衝動のレベルを評価するための喫煙衝動のアンケート調査(QSU−Brief)(Cox, Tiffany & Christen, 2001)(これらの評価は投与前および投与を開始してから20、40、60、120、180、240および300分後になされた。成分評点は「願望」および「期待」の下位尺度で決定した。QSU−Briefの「期待」成分評点の結果をニコチン渇望の尺度として用いた)
を用いて評価することで査定された。
本発明の装置およびニコレット(登録商標)インヘイラーの安全性および許容性を比較した。局部許容性は本発明の装置またはニコレット(登録商標)インヘイラーと参加者の唇との接触面積で評価した。参加者にその口または唇にて該装置をどのように感じるかを尋ね、それを視覚でも評価した。許容性はインヘイラーからの経口吸入に由来する徴候で評価した。投与前よりも悪化したと報告されるいずれの徴候も有害事象(AE)として記録した。AEは中立的質問を行うことにより確認され、その出現率および特性を記録し、研究者により試験物品と「関連しない」、「関連の可能性がある」、「関連する可能性が高い」および「関連するのは明らか」と格付けされた。生命兆候(血圧、心拍数、呼吸速度および体温)の身体検査およびモニター観察も行った。
参加者が計画されたすべてのニコチン用量を受けるならば、その参加者をPK母集団に含めた。参加者が一のニコチン用量を受けるならば、その参加者を安全性包括解析母集団に含めた。統計分析をSAS(登録商標)バージョン9.2を用いて行った。
ニコチンの血漿中濃度を経時的に測定し、PK誘導パラメーターを該研究のパートBおよびDの両方について装置および用量レベルで別々に取りまとめた。PK測定パラメーターは、いずれかの装置を用いてニコチンを投与した後の、平均最大血漿中ニコチン濃度(Cmax)、最大血漿中ニコチン濃度に至る平均時間(Tmax)、ならびに平均血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC)、時間0からサンプル収集期間の終わりまでのAUC(AUCall)および時間0から最終の定量化可能濃度の時間までのAUC(AUClast)であった。新規なニコチンインヘイラー装置の両方の用量レベルとニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)との間の比較分析は、CmaxおよびAUC値の対数変換での分散分析(ANOVA)を用いて行われた。p=0.05の差は有意であると考えられる。PK分析をフェニックス(Phoenix)TMウィンノンリン(WinNonlin)(登録商標)バージョン6.2を用いて行った。
渇望測定ならびにQSU−Briefの全体および成分評点を、パートBおよびDの両方の研究において装置および用量レベルで経時的にまとめた。対応のあるスチューデントのt−検定を用い、装置および時点により、平均渇望VASおよびQSU−Briefの差を分析した。渇望はまたVAS評点−時間曲線下面積より評価された(ここで渇望のAUCが小さいことは渇望の減少が改善されたことと同一視される)。新規なニコチンインヘイラー装置の両方の用量レベルとニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)との間の効能の比較分析は、AUCの対数変換でのANOVAを用いて行われた。
実験対象母集団
合計で24人の参加者を研究のパートBのために無作為に選び、パートDにさらに24人を無作為に選んだ。参加者の平均年齢は28.6歳(パートB)および29.7歳(パートD)であり、58%(パートB)および54%(パートD)が男性であった。
パートBの24人の参加者の全員がニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)からの単回用量を受けたが、23人だけが新規なニコチンインヘイラー装置を2つの用量レベルでその各々を単回用量で受け、1人の参加者が制限を理由に研究を取りやめた。本発明の装置より吸入される製剤の平均重量(標準偏差)は、0.9472g(0.2051g)および0.8610g(0.3005g)であり、各々、本発明の装置0.45mgおよび0.67mgからの0.5304mgおよび0.7232mgのニコチンに相当する。AEをもたらす離脱症状はなかった。
パートDの24人の参加者の全員が本発明の装置(0.45mg)およびニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)の単回用量を受けた。パートDにおいて本発明の装置より吸入される製剤の平均重量(標準偏差)は、0.7074g(0.3028g)であり、0.3961mgのニコチンに相当する。
最大血漿中濃度
パートBにおいて、平均静脈血漿中ニコチン濃度はすべての3処理の投与の後に増加した。インヘイラー装置(0.45mgおよび0.67mg)の投与後の平均静脈血漿Cmaxは、各々、3.28ng/mlおよび3.92ng/mlであった(表3を参照)。ニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)の投与後の平均Cmaxは6.57ng/mlであった(表3)。
パートBで計算された平均ニコチンCmaxは、ニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)を投与した方が、本発明の装置からいずれかの用量を投与した後よりも高かった(表3)。しかしながら、ニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)のTmaxは本発明のいずれの強度の装置よりも長かった(パートBにて38.0分 vs 18.7および19.2分[各々、0.45mgおよび0.67mgの本発明の装置]、およびパートDにて36.3分 vs 21.0分[0.45mgの本発明の装置])(表3)。
パートBにて、ニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)の平均AUCは、いずれの強度のインヘイラー装置の平均AUCよりも大きかった。類似結果がパートDにおいても示される(表1)。パートBおよびDの両方の処理の間でニコチンの相対的生物学的利用能を比較すると、本発明の装置は、ニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)と比べて有意に低いCmax、AUClastおよびAUCall、および有意に短いTmaxを示した(表1)。パートBおよびDの両方からAUC0−10を分析し、ニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)と比べて本発明の装置からより多くの量のニコチンが初期に送達されることを確認した。
渇望のVAS評点
VASにより評価される平均渇望評点は、パートB(図3)およびD(図4)の両方の大多数の時点でニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)よりも本発明の装置で低かった(渇望の軽減が大きかった)。パートBにおいて、最も低い評点が本発明の装置(0.45mg)およびニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)の両方では20分での値あり、本発明の装置(0.67mg)では4分での値であった(図3)。パートDにて、最低平均渇望VAS評点は、本発明の装置(0.45mg)では20分での値であり、ニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)では40分での値であった(図4)。
パートBおよびDの両方にて、本発明の装置はニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)よりも平均AUCが小さかった(渇望の軽減が大きいことを意味する)。パートBにて、本発明の装置(0.45mg)についての渇望VAS評点のAUCは最も小さく(1356.3[789.4]cm・分)であり、つづいて本発明の装置(0.67mg)(1431.6[769.0]cm・分)であった。最も大きなAUCはニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)で計算した値(1566.3[620.4]cm・分)であった。パートDでは、渇望VAS評点の平均AUCは本発明の装置(0.45mg)(1208.5[724.4]cm・分)がニコレット(登録商標)インハレーター(10mg)(1402.3[815.2]cm・分)よりも小さかった。
両方のパートについて、平均QSU−Briefの総合評点は、すべての処理群に関する最初の測定の時点(20分の時点)で減少し(渇望が軽減したことを示す);同様のパターンが「期待」および「願望」の各々のQSU−Brief成分評点についても見られた。
パートBにて、合計で87例のTEAEが23/24(96%)の参加者で報告された。これらの内の79例のTEAEは薬物治療の研究(study medication)に関連すると考えられた。大抵のTEAEでその特性は軽度であった。2例のTEAEは特性が中度であり、その内の一つが薬物治療の研究(インハレーターを投与して4分経過した後に報告され、15分以内に消失する、局所的しびれ)と関連付けられた。本発明の装置(0.67mg)を投与した20分後に中度のしびれを示す1つの報告があった。本発明の装置およびニコレット(登録商標)インハレーターの両方で、軽度のヒリヒリ感が報告される最も一般な局所的で許容性のある徴候であった。
あらゆる新規なインヘイラー薬物動態パラメーターは、AUCを除き、対照製品(ニコレット(登録商標)インハレーター)とは有意に異なる(p<0.05)。
*N=23(パートBについて)
Claims (17)
- ニコチンまたはその医薬的に許容される塩および噴射剤を含む経口用吸入可能製剤、
その吸入可能製剤を含有する加圧補充容器、
その製剤を肺内投与するための擬似紙巻きタバコ(一のハウジングと、1回のチャージの吸入可能製剤を加圧容器から受けて含めるように構成される一のリザーバーと、吸入可能製剤を液滴の形態にて噴出するように構成される一の呼吸連動排出バルブとを有し、その液滴の少なくともいくらかは直径が10μm以下である)
を含む擬似紙巻きタバコシステムであって、
ここで該補充容器が2mg〜20mgのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含有し、その少なくとも60%が肺内投与を通して送達可能である、擬似紙巻きタバコシステム。 - 加圧容器が擬似紙巻きタバコ用に約15−30回分のチャージを含む、請求項1に記載のシステム。
- 2回目およびその後のチャージが約0.1−1mgのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項1または請求項2に記載のシステム。
- 2回目およびその後のチャージが約0.2−0.7mgのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項3に記載のシステム。
- 最初のチャージが約1mg未満、好ましくは約0.43mg未満、より好ましくは約0.02−0.3mgのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含む、上記した請求項のいずれかに記載のシステム。
- 噴射剤がHFA、好ましくはHFA−134aである、上記した請求項のいずれかに記載のシステム。
- 製剤が
一価アルコール;および
グリコールおよび/またはグリコールエーテルをさらに含み、
一価アルコール:グリコールおよび/またはグリコールエーテルの重量割合が6:1〜1:1であることを特徴とする、上記した請求項のいずれかに記載のシステム。 - 一価アルコールがエタノールである、請求項7に記載のシステム。
- グリコールおよび/またはグリコールエーテルがプロピレングリコールである、請求項7または請求項8に記載のシステム。
- 製剤が、その全重量に基づいて:
0.03−0.05%w/wのメンソールと、
0.25−0.4%w/wのプロピレングリコールと、
0.9−1%w/wのエタノールと、
サッカリンと、
(i)0.025%w/w〜0.03%w/wのニコチンまたはその医薬的に許容される塩、
(ii)0.054%w/w〜0.058%w/wのニコチンまたはその医薬的に許容される塩、または
(iii)0.08%w/w〜0.088%w/wのニコチンまたはその医薬的に許容される塩のいずれかとを含み、
残りがHFA−134aであって、ここでニコチンまたはその医薬的に許容される塩のサッカリンに対する割合が9.5:1〜8:1%w/wである、上記した請求項のいずれかに記載のシステム。 - ニコチンまたはその医薬的に許容される塩の少なくとも70%が肺内投与を通して送達可能である、上記した請求項のいずれかに記載のシステム。
- ニコチンまたはその医薬的に許容される塩の少なくとも75%が肺内投与を通して送達可能である、上記した請求項のいずれかに記載のシステム。
- 擬似紙巻きタバコが、排出口のバルブの付近からリザーバーに向かって伸長し、そのリザーバーの容積の少なくとも50%を満たし、吸入可能な組成物を排出口に向かってウィックするように構成されている、キャピラリープラグをさらに含む、上記した請求項のいずれかに記載のシステム。
- 呼吸連動バルブが、スプリングにより閉鎖される状態にバイアスをかけるバルブ部材と、ダイヤフラムとを有し、そのダイヤフラムは、吸引力が排出口の端部に加えられた場合に、そのダイヤフラムの上方の圧を低くし、バルブ部材をスプリングのバイアル力に対向して持ち上げるように変形し、リザーバーの排出口を選択的に開口し、製剤を排出口の端部で擬似紙巻きタバコから流出させるように配置され;ここで、該スプリングが、そのバルブ部材に隣接する位置からダイヤフラムに沿って該ダイヤフラムを支持するように先端(そこではダイヤフラムから離れて排出口の端部に向かって反対方向に伸長する第2のアームに伸びる)に向かって排出口の端部から離れる方向に伸長する第1アームと、ハウジングと嵌合し、バルブ部材を閉鎖するようにバイアス力を生じさせる第2アームとでU字型を形成する弾性材料のストリップであるところの、上記したいずれかに記載のシステム。
- 一の投与量のニコチンを健康な人に送達する方法であって、
上記した請求項のいずれか一項に記載のシステムを提供する工程;
60mg未満の一日の用量のニコチンを肺内送達経路を通して送達する工程
を含むことを特徴とする方法。 - ニコチン依存症の治療に用いるための請求項1ないし14のいずれかに記載のシステムにいて、ニコチンまたはその医薬的に許容される塩および噴射剤を含み、ここで使用者が一日の用量を60mg未満で肺内送達経路を通して受けるところの経口用吸入可能製剤。
- ニコチンまたはその医薬的に許容される塩の少なくとも60%を補充容器から使用者に肺内投与を通して送達するための請求項1ないし14のいずれかに記載のシステムの使用。
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