JP2017520570A - 脊髄性筋萎縮症を処置するためのイミダゾ[1,2−a]ピラジン−1−イルベンズアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、SMN2遺伝子スプライシング調節薬である化合物、それらの製造、それらを含む医薬組成物及びSMN欠失関連疾患の処置のための、特に、脊髄性筋萎縮症(SMA)の処置のための医薬としてのそれらの使用を提供する。
脊髄性筋萎縮症(SMA)は、最も広い意味では、脊髄及び脳幹における進行性の運動ニューロン減少(筋力低下及び筋委縮をもたらす)を特徴とする、遺伝性及び後天性中枢神経系(CNS)疾患の集積(collection)を表す。最も一般的な形態のSMAは、運動ニューロン生存(SMN)遺伝子における突然変異により引き起こされ、乳幼児から成人に至るまで影響を及ぼす、広範囲にわたる重症度を示す(Crawford and Pardo, Neurobiol. Dis., 1996, 3:97)。
別途定義しない限り、本明細書において用いられる専門用語及び科学用語はいずれも、本発明が属する分野における当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似又は等価の方法及び物質を、本発明の実施又は試験において使用することができるが、適切な方法及び物質を以下に記載する。
(式中、
X1は、CR5又はNであり;
X2は、CR5又はNであり;ただし、X1及びX2の両方がNであることはなく;
R1は、水素又はC1−7アルキルであり;
R2は、水素、シアノ、C1−7アルキル、C1−7ハロアルキル又はC3−8シクロアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシであり;
R4は、水素、ハロ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシであり;
R5は、独立に水素、ハロ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシより選択され;
Aは、N−ヘテロシクロアルキル又はNR7R8であり、ここで、N−ヘテロシクロアルキルは、1又は2個の窒素環原子を含み、そしてR6より選択される1、2、3又は4個の置換基で場合により置換されており;
R6は、独立に水素、C1−7アルキル、アミノ、アミノ−C1−7アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びC1−7アルコキシ−ヘテロシクロアルキルより選択されるか、又は2個のR6が一緒になってC1−7アルキレンを形成し;
R7は、1個の窒素環原子を含むヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、R6より選択される1、2、3又は4個の置換基で場合により置換されており;
R8は、水素、C1−7アルキル又はC3−8シクロアルキルであり;
ただし、Aが1個の窒素環原子のみを含むN−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも1つのR6置換基は、アミノ又はアミノ−C1−7アルキルである)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
X1は、CH又はNであり;
X2は、CR5であり;
R1は、C1−7アルキルであり;
R2は、水素、C1−7アルキル、C1−7ハロアルキル又はC3−8シクロアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシであり;
R4は、水素、ハロ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシであり;
R5は、水素、ハロ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシであり;
Aは、N−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、N−ヘテロシクロアルキルは、1又は2個の窒素環原子を含み、そしてR6より選択される1、2、3又は4個の置換基で場合により置換されており;
R6は、独立に水素、C1−7アルキル、アミノ、アミノ−C1−7アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びC1−7アルコキシ−ヘテロシクロアルキルより選択されるか、又は2個のR6が一緒になってC1−7アルキレンを形成し;
ただし、Aが1個の窒素環原子のみを含むN−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも1つのR6置換基は、アミノ又はアミノ−C1−7アルキルである式(I)の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
(式中、
Yは、N又はCHであり;
R8は、水素、C1−7アルキル又はC3−8シクロアルキルであり;
R9は、水素、C1−7アルキル、又は−(CH2)m−NR14R15であり;
R10は、水素又はC1−7アルキルであり;
R11は、水素又はC1−7アルキルであり;
R12は、水素又はC1−7アルキルであり;
R13は、水素又はC1−7アルキルであり;
R14及びR15は、独立に水素、C1−7アルキル及びC3−8シクロアルキルより選択され;
nは、0、1又は2であり;
mは、0、1、2又は3であり;
又は、R9とR10が一緒になってC1−7アルキレンを形成し;
又は、R9とR12が一緒になってC1−7アルキレンを形成し;
又は、R10とR11が一緒になってC2−7アルキレンを形成し;
又は、R10とR12が一緒になってC1−7アルキレンを形成し;
又は、R10とR14が一緒になってC1−7アルキレンを形成し;
又は、R12とR13が一緒になってC2−7アルキレンを形成し;
又は、R12とR14が一緒になってC1−7アルキレンを形成し;
又は、R14とR15が一緒になって、アルコキシで場合により置換されているC2−7アルキレンを形成し;
ただし、YがCHである場合、R9は−(CH2)m−NR14R15であり;そして
ただし、YがNであり、そしてR9が−(CH2)m−NR14R15である場合、mは、2又は3である)
である、式(I)の化合物に関する。
(式中、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13は、本明細書において定義されるとおりであり、R16は、水素又はC1−7アルキルであり、R17は、C1−7アルコキシである)
の群より選択される、式(I)の化合物に関する。
(式中、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13は、本明細書において定義されるとおりであり、R17は、C1−7アルコキシである)
の群より選択される、式(I)の化合物に関する。
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−ピペラジン−1−イルベンズアミド;
N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−ピペラジン−1−イルベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−エトキシベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロベンズアミド;
N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2,6−ジフルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−エトキシ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N−(8−エチル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N−(8−シクロプロピル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−4−[(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ベンズアミド;
N−(8−エチル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N−(8−シクロプロピル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロベンズアミド;
N−(8−シクロプロピル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−クロロ−6−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−ピペラジン−1−イルベンズアミド;
2,5−ジフルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−(3−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
2,3−ジフルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−(3−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ベンズアミド;
4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
N−(8−シクロプロピル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(8−シクロプロピル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロベンズアミド;
2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−[2−メチル−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]ベンズアミド;
N−[8−(ジフルオロメチル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−2−フルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−(3−プロパン−2−イルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
6−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;
2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−4−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−エトキシ−4−[4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド;
及びその薬学的に許容し得る塩からなる群より選択されるものである。
4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−[2−メチル−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−ピペラジン−1−イルベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
2−クロロ−6−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−ピペラジン−1−イルベンズアミド;
2,5−ジフルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−(3−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
2,3−ジフルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−(3−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
N−[8−(ジフルオロメチル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−2−フルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−(3−プロパン−2−イルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
6−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;
2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−カルボキサミド;
及びその薬学的に許容し得る塩からなる群より選択されるものである。
4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−[2−メチル−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]ベンズアミド;
及びその薬学的に許容し得る塩からなる群より選択されるものである。
(式中、
X1、X2、R1、R2、R3及びR4は、本明細書に記載されるとおりであり;
Yは、ハロゲン又はトリフルオロメタンスルホナートである)
の化合物、又はその塩に関する。
4−ブロモ−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−ブロモ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;及び
4−ブロモ−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド
からなる群より選択されるものである。
先に定義された式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、当該分野において公知の標準的な方法に従って調製することができる。
a)溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、又はジメチルホルムアミド(DMF))中、80℃〜200℃の温度で加熱することによる芳香族求核置換反応(特に、Yがフルオロであるか、又はYがクロロであり、X1が窒素である場合);又は
b)溶媒(例えば、トルエン)中、触媒(例えば、トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3))、配位子(例えば、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下に、20℃〜100℃の温度で加熱することによるBuchwald-Hartwigアミノ化反応;
のいずれかで反応させて、式(I)の化合物を与える(式中、Aは、本明細書において定義されるとおりであり、Mは、水素、ナトリウム又はカリウム、特に水素であり、Mは、Aの窒素原子を通じてAと結合している)。
a)溶媒(特にジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、又はジメチルホルムアミド(DMF))中、80℃〜200℃の温度で加熱することによる芳香族求核置換反応(特に、Yがフルオロであるか、又はYがクロロであり、X1が窒素である場合);又は
b)溶媒(特にトルエン)中、触媒(特にトリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3))、配位子(特に2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)、塩基(特に炭酸セシウム)の存在下に、20℃〜100℃の温度で加熱することによるBuchwald-Hartwigアミノ化反応;
のいずれかでの、式(VIII)の化合物の化合物M−Aとの反応を含む製造方法に関する(式中、A、X1、X2、Y、R1、R2、R3及びR4は、本明細書において定義されるとおりであり、Mは、水素、ナトリウム又はカリウム、特に水素であり、Mは、Aの窒素原子を通じてAと結合している)。
他の1つの実施形態は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物又は医薬、また、そのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。
上記したように、式(I)の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、有用な薬理学的特性を有し、SMN1及び/又はSMN2遺伝子から転写されたmRNAへの、SMN1及び/又はSMN2のエキソン7の組み入れを促進して、SMNタンパク質の発現増加を、それを必要とするヒト被験体において起こさせることが見出された。
本発明は、以下の実施例を参照してより十分に理解されよう。ただし、それらが本発明の範囲を限定していると解すべきではない。
ACN:アセトニトリル;Boc:tert−ブチルオキシカルボニル;B2(pin)2:ビス(ピナコラト)ジボロン;CBZ:ベンジルオキシカルボニル;CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾール;CH2Cl2:ジクロロメタン;dba:ジベンジリデンアセトン;DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;DMA:ジメチルアセトアミド;DMF:ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;NMP:N−メチルピロリドン;Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0);Pd(dppf)Cl2:(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド;PPTS:ピリジニウムp−トルエンスルホナート;TEA:トリエチルアミン;RT:室温;Xantphos:ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
tert−ブチル (2R)−4−(3−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートの調製
トルエン(11ml)中のメチル 4−ブロモ−2−フルオロベンゾアート(1.10g、4.7mmol)、(R)−tert−ブチル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.04g、5.2mmol)、炭酸セシウム(2.31g、7.1mmol)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.13g、0.1mmol)及び(rac)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(0.27g、0.4mmol)をアルゴン下で加え、混合物を密閉したチューブ内で100℃に20時間加熱した。次に、反応物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hept 0:1〜4:6)による精製が、標記生成物を黄色の固体として与えた(0.99g、60%)。MS (m/e):352.0 (M+H+)
DMA(5ml)中のメチル 2,4,5−トリフルオロベンゾアート(1.393g、7.33mmol、当量:1.00)及び2−メチルピペラジン(2.23g、21.8mmol、当量:2.98)の撹拌した溶液を、マイクロ波反応器中、100℃で15分間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をCH2Cl2に溶解して、H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。
粗混合物をCH2Cl2(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.23mL、8.79mmol、当量:1.2)を加えた。溶液を0℃に冷却して、CH2Cl2(3.75ml)中のジ−tert−ブチル ジカルボナート(2.41g、10.9mmol、当量:1.49)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。水を反応物に加え、層を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥させて、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc)による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた(1.77g、65%)。MS (m/e):371.1 (M+H+)。
DMA(5ml)中のエチル 2,3,4−トリフルオロベンゾアート(1.51g、7.4mmol、当量:1.00)及び2−メチルピペラジン(2.27g、22.2mmol、当量:3)の溶液を、マイクロ波反応器中、100℃で15分間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。EtOAc及びNaHCO3水溶液を残留物に加えた。層を分離し、水層をCH2Cl2で2回逆抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物2.15gを与えた。
この粗油状物をCH2Cl2(10ml)に溶解して、トリエチルアミン(1.24ml、8.88mmol、当量:1.2)を加えた。溶液を0℃に冷却して、CH2Cl2(3.75ml)中のジ−tert−ブチル ジカルボナート(2.45g、11.1mmol、当量:1.5)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。水を反応物に加え、層を分離した。水層をCH2Cl2で2回逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc)により精製して、これを2つの位置異性体に分離させ、第二番目の溶離化合物が所望の標記誘導体であり、明黄色の油状物として得た(1.54g、54%)。MS (m/e):385.3 (M+H+)。
tert−ブチル (2R)−4−(4−カルバモイル−3−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートの調製
MeOH(6ml)中のtert−ブチル (2R)−4−(3−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.95g、2.7mmol、中間体A.1)の溶液に、水酸化ナトリウム(1.4ml、水中6M、6.1mmol)を加え、反応物を55℃に7時間加熱した。次に、反応物をIR120+樹脂を加えて酸性化し、濾過し、濃縮して、粗(R)−4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロ安息香酸(0.82g、90%)を白色の粉末として与えた。次に、粗酸をDMF(6ml)に再溶解し、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.51g、3.2mmol)を加え、混合物を1時間撹拌して、その後水酸化アンモニウム(1.3ml、25%水性、8.4mmol)を加えた。0.5時間後、反応物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.74g、90%)。MS (m/e):282.1 (M-tBu+H+)。
4−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−フルオロベンズアミドの調製
MeOH(2ml)中の(R)−メチル 2−フルオロ−4−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ベンゾアート(0.12g、0.4mmol、中間体A.5)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.1ml、水中6M、0.6mmol)を加え、反応物を55℃で4時間加熱した。次に、反応物を濃縮して、粗(ナトリウム(R)−2−フルオロ−4−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ベンゾアートを与え、次にこれをDMF(2ml)に再溶解し、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム テトラフルオロボラート(0.17g、0.5mmol)を加え、混合物を1時間撹拌して、その後水酸化アンモニウム(0.9ml、25%水性、22.5mmol)を加えた。0.5時間後、反応物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH 95:5〜9:1)による精製が、標記生成物を白色の粉末として与えた(0.2g、定量)。MS (m/e):264.2 (M+H+)
ジオキサン(15ml)中の4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロ安息香酸(1.00g、3.95mmol、当量:1.00)、tert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(882mg、4.73mmol、当量:1.2)、BINAP(491mg、0.789mmol、当量:0.2)及び炭酸セシウム(3.86g、11.8mmol、当量:3)、Pd(OAc)2(177mg、0.789mmol、当量:0.2)の溶液を、100℃で加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、クエン酸水溶液で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 95/5〜8/2)により精製して、4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2−クロロ−6−フルオロ−安息香酸0.308g(22%)を明褐色の固体として与えた。
4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−2−クロロ−6−フルオロ安息香酸(190mg、530mmol、当量:1.00)及びCDI(0.112g、0.688mmol、当量:1.3)を、DMF(2.5ml)中で合わせて、明黄色の溶液を与えた。反応混合物を1.5時間撹拌した。更なるCDI(85.9mg、0.530mmol、当量:1.00)を加え、反応混合物を更に1.5時間撹拌した。水酸化アンモニウム(1.03ml、26.5mmol、当量:50)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 98/2)が、標記化合物(0.12g、62%)を明黄色の固体として与えた。MS (m/e):302.1 (M-tBu+H+)。
DMF(2ml)中の(R)−tert−ブチル 2−エチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.208g、0.971mmol、当量:1.00)及びトリエチルアミン(0.135ml、0.971mmol、当量:1.00)の溶液に、メチル 2,6−ジクロロニコチナート(0.200g、0.971mmol、当量:1.00)を加え、反応混合物を30℃で4.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させて、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン、1/4)により精製して、tert−ブチル (2R)−4−(6−クロロ−5−メトキシカルボニル−2−ピリジル)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボキシラート160mg(43%)を白色の固体として与えた。MS (m/e): 384.2 (M+H+)。
密閉したチューブ内で、tert−ブチル (2R)−4−(6−クロロ−5−メトキシカルボニル−2−ピリジル)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボキシラート(161mg、0.419mmol、当量:1.00)をMeOH(2ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(0.388ml、2.1mmol、当量:5)を加え、混合物を90℃に加熱して、4.5時間撹拌した。反応混合物をクエン酸水溶液で酸性化し、CH2Cl2で抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、6−[(3R)−4−tert−ブトキシカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−2−メトキシ−ピリジン−3−カルボン酸を与えた。MS (m/e):366.2 (M+H+)。粗生成物を、更なる精製することなく、次の工程においてそのまま用いた。
DMF(3ml)中の6−[(3R)−4−tert−ブトキシカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−2−メトキシ−ピリジン−3−カルボン酸(135mg、0.369mmol、当量:1.00)及びCDI(71.9mg、0.443mmol、当量:1.2)の溶液を、室温で1時間撹拌した。水酸化アンモニウム(0.719ml、18.5mmol、当量:50)を加え、2時間以上撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させて、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物をtert−ブチル (2R)−4−(5−カルバモイル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−エチルピペラジン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた(20mg、15%)。MS (m/e):365.2(M+H+)。
tert−ブチル 4−(5−カルバモイル−6−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製
中間体B.26と同様に、tert−ブチル 4−(5−カルバモイル−6−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートを、メチル 2,6−ジクロロニコチナート及びtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。MS (m/e):337.2 (M+H+)。
6−ブロモ−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジンの調製
iPrOH(30ml)中の5−ブロモ−3−メチルピラジン−2−アミン(4.63g、24.6mmol)の懸濁液に、1−ブロモ−2,2−ジメトキシプロパン(3.66ml、27.1mmol)、ピリジニウムパラ−トルエンスルホン酸(0.62g、2.5mmol)を加え、混合物を密閉したチューブ内で65℃に36時間加熱した。反応物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hept 1:4〜1:1)による精製が、標記生成物を明黄色の結晶質固体として与えた(3.96g、71%)。MS (m/e):226.1 (M+H+, Br)
6−ブロモ−8−エチル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジンの調製
iPrOH(10ml)中の5−ブロモ−3−エチルピラジン−2−アミン(0.68、3.37mmol)の懸濁液に、1−ブロモ−2,2−ジメトキシプロパン(0.54ml、4.04mmol)、ピリジニウムパラ−トルエンスルホン酸(0.084g、0.337mmol)を加え、混合物を90℃に4時間加熱した。反応物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hept 1:4〜1:1)による精製が、標記生成物を明褐色の固体として与えた(0.51g、63%)。MS (m/e):240.1 (M+H+, Br)。
氷浴中で冷却したアセトニトリル(10ml)中の3−シクロプロピルピラジン−2−アミン(275mg、2.03mmol、当量:1.00)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(362mg、2.03mmol、当量:1.00)を少量ずつ加えた。20分後、溶媒を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc 2/1)による精製が、5−ブロモ−3−シクロプロピル−ピラジン−2−アミン(279mg、64%)を明黄色の固体として与えた。MS (m/e):214.1 (M+H+, Br)。
iPrOH(5ml)中の5−ブロモ−3−シクロプロピルピラジン−2−アミン(0.274、1.28mmol)の懸濁液に、1−ブロモ−2,2−ジメトキシプロパン(0.207ml、1.54mmol)、ピリジニウムパラ−トルエンスルホン酸(0.032g、0.128mmol)を加え、混合物を90℃に3時間加熱した。反応物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hept 1:4〜1:1)による精製が、標記生成物の6−ブロモ−8−シクロプロピル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジンを明褐色の固体として与えた(0.158g、48%)。MS (m/e):252.1 (M+H+, Br)。
水(12ml)中のナトリウム トリフルオロメタンスルフィナート(1.2g、7.7mmol)の溶液に、DCM(30ml)中の5−クロロピラジン−2−アミン(1.0g、7.7mmol)の溶液を加えた。tert−ブチルヒドロペルオキシド(1.0ml、ノナン中5.5M、5.5mmol)を2時間かけて滴下した。次に、ナトリウム トリフルオロメタンスルフィナート(1.2g、7.7mmol)の2番目の部分を加え、次いでtert−ブチルヒドロペルオキシド(1.0ml、ノナン中5.5M、5.5mmol)の2番目の部分を6時間かけて滴下した。反応物をDCMで繰り返し抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM)による精製が、5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミンを黄色の結晶として与えた(0.9g、57%)。MS (m/e):198.0. (M+H+, Cl)
iPrOH(6ml)中の5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミン(0.77g、3.8mmol)の懸濁液に、1−ブロモ−2,2−ジメトキシプロパン(0.57ml、4.2mmol)、ピリジニウムパラ−トルエンスルホン酸(0.1g、0.4mmol)を加え、混合物を密閉したチューブ内で100℃に96時間加熱した。反応物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hept 3:7〜1:0)による精製が、標記生成物を褐色の粉末として与えた(0.15g、17%)。MS (m/e):236.1. (M+H+, Cl)
DCM(60ml)中の5−クロロピラジン−2−アミン(1.0g、7.7mmol)の溶液に、水(24ml)中のビス(ジフルオロメチルスルフィニルオキシ)亜鉛(2.3g、7.7mmol)及びFe(NO3)3.9H2O(0.3g、0.8mmol)の懸濁液を加え、混合物を撹拌した。tert−ブチルヒドロペルオキシド(2.2ml、ノナン中5.5M、12.1mmol)を、総反応時間8時間に対して、45分毎に0.2mlずつ加えた。反応物をDCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH 1:0〜4:1)による精製が、5−クロロ−3−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−アミンを黄色の結晶として与えた(0.6g、40%)。MS (m/e):180.0. (M+H+, Cl)。
iPrOH(10ml)中の5−クロロ−3−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−アミン(0.5g、2.8mmol)の懸濁液に、1−ブロモ−2,2−ジメトキシプロパン(1.1ml、8.4mmol)、ピリジニウムパラ−トルエンスルホン酸(0.1g、0.3mmol)を加え、混合物を密閉したチューブ内で65℃に18時間加熱した。反応物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hept 1:4〜1:0)による精製が、標記生成物を褐色の粉末(0.20g、40%)として与えた。MS (m/e):218.1. (M+H+, Cl)
4−ブロモ−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド
密閉したチューブ内で、ジオキサン(5mL)中の4−ブロモ−2−フルオロベンズアミド(150mg、0.688mmol)、6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン(146mg、0.688mmol)、ヨウ化銅(I)(13.1mg、0.068mmol、0.1当量)、K3PO4(307mg、1.44mmol、2.1当量)及び1,10−フェナントロリン(14.9mg、0.138mmol、0.2当量)を、120℃で一晩加熱した。反応混合物をセライト濾過し、真空下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 99/1〜98/2)での精製が、4−ブロモ−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド24mg(10%)を与えた。MS (m/e): 349.1 (M+H+, Br)。
4−ブロモ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド
密閉したチューブ内で、ジオキサン(5mL)中の4−ブロモベンズアミド(94.3mg、0.472mmol)、6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン(100mg、0.472mmol)、ヨウ化銅(I)(8.9mg、0.047mmol、0.1当量)、K3PO4(210mg、0.99mmol、2.1当量)及び1,10−フェナントロリン(17mg、0.094mmol、0.2当量)を、120℃で一晩加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 99/1〜98/2)での精製が、4−ブロモ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド42mg(18%)を白色の固体として与えた。MS (m/e): 331.1 (M+H+, Br)。
4−ブロモ−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド
密閉したチューブ内で、ジオキサン(5mL)中の4−ブロモ−2−エトキシベンズアミド(288mg、0.1.18mmol)、6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン(275mg、1.30mmol)、ヨウ化銅(I)(22.5mg、0.118mmol、0.1当量)、K3PO4(526mg、2.48mmol、2.1当量)及び1,10−フェナントロリン(42.5mg、0.236mmol、0.2当量)を、120℃で一晩加熱した。反応混合物をセライト濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 99/1〜98/2)での精製が、標記生成物159mg(36%)を白色の固体として与えた。MS (m/e): 375.2 (M+H+, Br)。
Buchwaldアミノ化反応
トルエン中の臭化アリール誘導体(1当量)、第二級アミン(2当量)、トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)(0.08当量)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.5当量)及びジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)(0.12当量)の溶液を、80〜130℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させて、生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりそのまま精製した。
Boc脱保護
Boc保護アミンを、MeOH−ジオキサンの混合物中の溶液に入れた。ジオキサン中のHCl溶液(4M、10当量)を加え、撹拌を完了するまで続けた(0.2時間〜4時間)。所望する生成物を濾過により集め、真空下で乾燥させた。
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−ピペラジン−1−イルベンズアミド塩酸塩の調製
一般手順1(Buchwaldアミノ化)、次いで一般手順2(Boc脱保護)に従って、2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−ピペラジン−1−イルベンズアミド塩酸塩を、4−ブロモ−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド(実施例D.1)及びtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。MS (m/e):391.8 (M+H+)。
N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−ピペラジン−1−イルベンズアミド塩酸塩の調製
一般手順1(Buchwaldアミノ化)、次いで一般手順2(Boc脱保護)に従って、N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−ピペラジン−1−イルベンズアミド塩酸塩を、4−ブロモ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド(実施例D.2)及びtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。MS (m/e):337.1 (M+H+)。
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミドの調製
一般手順1(Buchwaldアミノ化)に従って、4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミドを、4−ブロモ−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド(実施例D.3)及び(8aS)−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンから調製した。MS (m/e): 421.4(M+H+)。
2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミドの調製
一般手順1(Buchwaldアミノ化)、次いで一般手順2(Boc脱保護)に従って、2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミドを、4−ブロモ−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド(実施例D.3)及びtert−ブチル (2S)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。MS (m/e): 395.3(M+H+)。
2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミドの調製
一般手順1(Buchwaldアミノ化)、次いで一般手順2(Boc脱保護)に従って、2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミドを、4−ブロモ−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド(実施例D.3)及びtert−ブチル (2R)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。MS (m/e): 395.3(M+H+)。
4−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミドの調製
一般手順1(Buchwaldアミノ化)に従って、4−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミドを、4−ブロモ−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド(実施例D.3)及び(8aR)−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンから調製した。MS (m/e): 421.4(M+H+)。
4−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミドの調製
一般手順1(Buchwaldアミノ化)に従って、4−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミドを、4−ブロモ−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド(実施例D.1)及び(8aR)−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンから調製した。MS (m/e): 395.3(M+H+)。
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミドの調製
一般手順1(Buchwaldアミノ化)に従って、4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミドを、4−ブロモ−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド(実施例D.1)及び(8aS)−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンから調製した。MS (m/e): 395.3(M+H+)。
4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミドの調製
一般手順1(Buchwaldアミノ化)に従って、4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミドを、4−ブロモ−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド(実施例D.3)及び1,4−ジアゼパンから調製した。MS (m/e): 395.3(M+H+)。
4−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミドの調製
一般手順1(Buchwaldアミノ化)に従って、4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミドを、4−ブロモ−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド(実施例D.3)及び(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジンから調製した。MS (m/e): 409.3(M+H+)。
チューブ内で、ジオキサン(2ml)中の(R)−tert−ブチル 4−(4−カルバモイル−3−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.10g、0.3mmol、中間体B.1)、6−ブロモ−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン(0.08g、0.4mmol、中間体C.1)、(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.03g、0.04mmol)、炭酸セシウム(0.14g、0.4mmol)の懸濁液を、アルゴンで泡立てた超音波処理により脱気した。次に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.01g、0.1mmol)を加え、チューブを密閉し、混合物を100℃に3時間加熱した。次に、反応物をDCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hept 1:1〜7:3)による精製が、(R)−tert−ブチル 4−(4−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イルカルバモイル)−3−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.11g、77%)を明褐色の粉末として与えた。MS (m/e): 483.4(M+H+)。
(R)−tert−ブチル 4−(4−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イルカルバモイル)−3−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.10g、0.2mmol)を、ジオキサン中の塩酸(4ml、4M)に懸濁し、20分間撹拌した。次に、反応物を蒸発乾固し、水に再溶解し、DCMで洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、水溶液を塩基性にし、DCM:MeOH(95:5)で再抽出し、濃縮して、標記生成物(0.08g、定量)を黄色の粉末として与えた。(m/e): 383.3 (M+H+)。
実施例48
N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−4−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)ベンズアミドの調製
2−フルオロ−4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ベンズアミド(A.22)を、実施例1と同様に、6−ブロモ−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン(C.1)と反応させて、N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ベンズアミドを与えた。MS (m/e): 426.3(M+H+)
N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ベンズアミド(0.14g、0.3mmol)を、ジオキサン(2.5ml)に溶解して、6M HCl水溶液(2.3ml、13.8mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、その後、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え中和して、EtOAcで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−4−(4−オキソピペリジン−1−イル)ベンズアミド(0.13g、定量)を黄色の粉末として与えた。
DCM(2ml)中のN−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−4−(4−オキソピペリジン−1−イル)ベンズアミド(0.12g、0.3mmol)の溶液に、ピロリジン(0.03ml、0.4mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.1g、0.5mmol)を加え、反応物を0.5時間撹拌した。次に、反応物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH 9:1〜7:3+ NH4OH)による精製が、N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−4−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)ベンズアミド(0.11g、82%)を白色の粉末として与えた。MS (m/e): 437.4(M+H+)
N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−エトキシ−4−[4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド
標記化合物を、N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−4−(4−オキソピペリジン−1−イル)ベンズアミド(実施例48、工程B)を3−メトキシアゼチジン塩酸塩と反応させて、実施例48(工程C)と同様に調製した。MS (m/e): 479.4(M+H+)
本記載をより詳細に説明し、またその理解を支援すべく、以下の非限定的な生物学的実施例を提供するが、これは本記載の範囲をより十分に示すためのものであって、その範囲を具体的に限定していると解すべきものではない。現在知り得る、又は後で開発され得る(これは当業者の確認の範囲内であろう)ような本記載の変形は、本記載の範囲内であり、また本明細書において後でクレームされていると見なされる。これらの例は、本明細書に記載のある化合物のin vitro及び/又はin vivoの試験を示し、また、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の組み入れを促進することによりSMAを処置する上での、その化合物の有用性を示している。式(I)の化合物は、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の組み入れを促進し、またSMN2遺伝子から産生されるSMNタンパク質のレベルを増加させ、よって、SMAの処置を、それを必要とするヒト被験体において行うのに用いることができる。これらの例は更に、本明細書に記載のある化合物のin vitro及び/又はin vivoの試験を示し、また、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMNIのエキソン7の組み入れを促進する上での、その化合物の有用性を示している。従って、式(I)の化合物は、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の組み入れをも促進し、またSMN1遺伝子から産生されるSMNタンパク質のレベルをも増加させる。
培養細胞におけるSMN2ミニ遺伝子プレ−mRNAスプライシングについてのRT−qPCRアッセイ
逆転写定量的PCR(RT−qPCR)に基づくアッセイを用いて、SMN2エキソン7を含む全長SMN2ミニ遺伝子(本明細書においては「FL SMN2ミニ」の用語で呼ぶ)mRNAのレベルを、前記ミニ遺伝子で安定的にトランスフェクションされ、試験化合物で処理されたHEK293H細胞株において定量する。用いた材料とそれぞれの供給元を下記表1に列挙する。
培養細胞におけるSMNタンパク質アッセイ
SMN HTRF(均一時間分解蛍光)アッセイを用いて、試験化合物で処理したSMA患者の繊維芽細胞におけるSMNタンパク質のレベルを定量する。用いた材料とそれぞれの供給元を下記表4に列挙する。
Claims (58)
- 式(I):
(式中、
X1は、CR5又はNであり;
X2は、CR5又はNであり;ただし、X1及びX2の両方がNであることはなく;
R1は、水素又はC1−7アルキルであり;
R2は、水素、シアノ、C1−7アルキル、C1−7ハロアルキル又はC3−8シクロアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシであり;
R4は、水素、ハロ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシであり;
R5は、独立に水素、ハロ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシより選択され;
Aは、N−ヘテロシクロアルキル又はNR7R8であり、ここで、N−ヘテロシクロアルキルは、1又は2個の窒素環原子を含み、そしてR6より選択される1、2、3又は4個の置換基で場合により置換されており;
R6は、独立に水素、C1−7アルキル、アミノ、アミノ−C1−7アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びC1−7アルコキシ−ヘテロシクロアルキルより選択されるか、又は2個のR6が一緒になってC1−7アルキレンを形成し;
R7は、1個の窒素環原子を含むヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、R6より選択される1、2、3又は4個の置換基で場合により置換されており;
R8は、水素、C1−7アルキル又はC3−8シクロアルキルであり;
ただし、Aが1個の窒素環原子のみを含むN−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも1つのR6置換基は、アミノ又はアミノ−C1−7アルキルである)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - X1が、CH又はNであり;
X2が、CR5であり;
R1が、C1−7アルキルであり;
R2が、水素、C1−7アルキル、C1−7ハロアルキル又はC3−8シクロアルキルであり;
R3が、水素、ハロ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシであり;
R4が、水素、ハロ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシであり;
R5が、水素、ハロ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシであり;
Aが、N−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、N−ヘテロシクロアルキルが、1又は2個の窒素環原子を含み、そしてR6より選択される1、2、3又は4個の置換基で場合により置換されており;
R6が、独立に水素、C1−7アルキル、アミノ、アミノ−C1−7アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びC1−7アルコキシ−ヘテロシクロアルキルより選択されるか、又は2個のR6が一緒になってC1−7アルキレンを形成し;
ただし、Aが1個の窒素環原子のみを含むN−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも1つのR6置換基は、アミノ又はアミノ−C1−7アルキルである、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - X1がCHである、請求項1又は2記載の化合物。
- X2がCHである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R1がC1−7アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R2が水素、C1−7アルキル、C1−7ハロアルキル又はC3−8シクロアルキルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R2が水素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R3が水素、ハロ、又はC1−7アルコキシである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R3が水素、フルオロ、メトキシ又はエトキシである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R4が水素又はハロである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R4が水素又はフルオロである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R5が水素、ハロ、又はC1−7アルコキシである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R5が水素、フルオロ、クロロ又はメトキシである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、独立にC1−7アルキル、ヘテロシクロアルキル及びC1−7アルコキシ−ヘテロシクロアルキルより選択されるか、又は2個のR6が一緒になってC1−7アルキレンを形成する、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、独立にメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ−アゼチジニル及びピロリジニルより選択されるか、又は2個のR6が一緒になってエチレン又はプロピレンを形成する、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- R7が、R6より選択される1、2、3又は4個の置換基で場合により置換されているピペラジニルである、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- R8が水素又はC1−7アルキルである、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- Aが、
(式中、
Yは、N又はCHであり;
R8は、水素、C1−7アルキル又はC3−8シクロアルキルであり;
R9は、水素、C1−7アルキル、又は−(CH2)m−NR14R15であり;
R10は、水素又はC1−7アルキルであり;
R11は、水素又はC1−7アルキルであり;
R12は、水素又はC1−7アルキルであり;
R13は、水素又はC1−7アルキルであり;
R14及びR15は、独立に水素、C1−7アルキル及びC3−8シクロアルキルより選択され;
nは、0、1又は2であり;
mは、0、1、2又は3であり;
又は、R9とR10が一緒になってC1−7アルキレンを形成し;
又は、R9とR12が一緒になってC1−7アルキレンを形成し;
又は、R10とR11が一緒になってC2−7アルキレンを形成し;
又は、R10とR12が一緒になってC1−7アルキレンを形成し;
又は、R10とR14が一緒になってC1−7アルキレンを形成し;
又は、R12とR13が一緒になってC2−7アルキレンを形成し;
又は、R12とR14が一緒になってC1−7アルキレンを形成し;
又は、R14とR15が一緒になって、アルコキシで場合により置換されているC2−7アルキレンを形成し;
ただし、YがCHである場合、R9は−(CH2)m−NR14R15であり;そして
ただし、YがNであり、そしてR9が−(CH2)m−NR14R15である場合、mは、2又は3である)
である、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。 - YがNである、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
- YがCHであり、そしてR9が−(CH2)m−NR14R15である、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
- R9が水素、ピロリジニル、又はメトキシ−アゼチジニルである、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物。
- R10が水素、メチル、エチル又はイソプロピルである、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- R11が水素又はメチルである、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物。
- R12が水素又はメチルである、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物。
- R13が水素である、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物。
- R9とR10が一緒になってプロピレンを形成している、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
- R10とR11が一緒になってエチレンを形成している、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
- R14とR15が一緒になってプロピレン又はブチレンを形成している、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
- Aが、各々、本明細書において定義されるR6より選択される1、2、3又は4個の置換基で場合により置換されている、ピペラジニル、ジアゼパニル、ピロリジニル及びヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニルの群より選択される、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
- AがNR7R8であり、ここでR7及びR8は、請求項1〜21のいずれか一項において定義されるとおりである、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
- 2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−ピペラジン−1−イルベンズアミド;
N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−ピペラジン−1−イルベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−エトキシベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロベンズアミド;
N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2,6−ジフルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−エトキシ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N−(8−エチル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N−(8−シクロプロピル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−4−[(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ベンズアミド;
N−(8−エチル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N−(8−シクロプロピル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロベンズアミド;
N−(8−シクロプロピル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−クロロ−6−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−ピペラジン−1−イルベンズアミド;
2,5−ジフルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−(3−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
2,3−ジフルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−(3−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ベンズアミド;
4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
N−(8−シクロプロピル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(8−シクロプロピル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロベンズアミド;
2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−[2−メチル−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]ベンズアミド;
N−[8−(ジフルオロメチル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−2−フルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−(3−プロパン−2−イルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
6−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;
2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−フルオロ−4−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−エトキシ−4−[4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド;
及びその薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。 - 4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−[2−メチル−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−ピペラジン−1−イルベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
2−クロロ−6−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−ピペラジン−1−イルベンズアミド;
2,5−ジフルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−(3−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
2,3−ジフルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−(3−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
N−[8−(ジフルオロメチル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−2−フルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−(3−プロパン−2−イルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
6−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;
2−メトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−カルボキサミド;
及びその薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される、請求項1〜39のいずれか一項記載の化合物。 - 4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−[(3R)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−4−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−[2−メチル−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]ベンズアミド;
及びその薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される、請求項1〜40のいずれか一項記載の化合物。 - Yがブロモである、請求項42記載の化合物。
- 4−ブロモ−2−フルオロ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
4−ブロモ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;及び
4−ブロモ−2−エトキシ−N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項42記載の化合物。 - 請求項45〜46のいずれか一項記載の方法により得られる、請求項1〜41のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜41のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び1種以上の薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、前記請求項1〜41のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- SMN欠失関連疾患の処置又は予防に使用するための、請求項1〜41のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 脊髄性筋萎縮症(SMA)の処置又は予防に使用するための、請求項1〜41のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- SMN欠失関連疾患を処置又は予防する方法であって、先に定義された請求項1〜41のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、被験体に投与することを含む方法。
- 脊髄性筋萎縮症(SMA)を処置又は予防する方法であって、先に定義された請求項1〜41のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、被験体に投与することを含む方法。
- SMN欠失関連疾患の処置又は予防のための、請求項1〜41のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 脊髄性筋萎縮症(SMA)の処置又は予防のための、請求項1〜41のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- SMN欠失関連疾患の治療又は予防用の医薬の調製のための、請求項1〜41のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 脊髄性筋萎縮症(SMA)の治療又は予防用の医薬の調製のための、請求項1〜41のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 本明細書に記載される発明。
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