JP2017519739A - インスリン抵抗性のための改善されたペプチド医薬品 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年5月28日に出願された「PEPTIDE PHARMACEUTICALS FOR INSULIN RESISTANCE」という表題の米国仮特許出願第62/004,156号の利益を主張するものであり、該文献は全体として参照することにより本明細書で組み込まれる。
R1aは独立して、各出現時に、単結合、H、保護基、置換または非置換のC1−C30アルキル基、サッカライド、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ、各出現時に、単結合、H、保護基、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
W1は独立して、各出現時に、−CH2−、−CH2−O−、−(C=O)、−(C=O)−O−、−(C=O)−NH−、−(C=S)−、−(C=S)−NH−、または−CH2−S−であり、
W2は−O−、−CH2−、または−S−であり、
R2は独立して、各出現時に、Uへの単結合、H、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、−NH、−S−、−トリアゾロ−、−NH(C=O)−CH2−、−(CH2)m−マレイミドであり、
nは1、2、または3であり、および、
mは1−10の整数であり、
ペプチドは式IIから選択され:
aa1−aa2−aa3−aa4−aa5−aa6−aa7−aa8−aa9−aa10−aa11−aa12−aa13−aa14−aa15−aa16−aa17−aa18−aa19−aa20−aa21−aa22−aa23−aa24−aa25−aa26−aa27−aa28−aa29−aa30−aa31−aa32−aa33−aa34−aa35−aa36−aa37−Z 式II(SEQ.ID.NO.1)
式中:
ZはOH、N−R4−His、または−NH−R3であり、
ここで、
R3は、H、置換または非置換のC1−C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
R4はC2−C10アシル基、例えばAcまたはBzであり、
aa1はHis、N−R4−His、pGlu−His、またはN−R3−Hisであり、
aa2はSer、D−Ser、Ala、Gly、Pro、MePro、Aib、Ac4c、またはAc5cであり、
aa3はGlnまたはCitであり、
aa4はGlyまたはD−Alaであり、
aa5はThrまたはSerであり、
aa6はPhe、Trp、2FPhe、MePhe、2FMePhe、またはNal2であり、
aa7はThrまたはSerであり、
aa8はSerまたはAspであり、
aa9はAspまたはGluであり、
aa10はTyr、Leu、Met、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、Glu、Lys、またはUであり、
aa11は存在しないか、Ser、Asn、Bip、またはUであり、
aa12は存在しないか、Lys、Glu、Ser、Arg、またはUであり、
aa13は存在しないか、Tyr、Gln、Cit、またはUであり、
aa14は存在しないか、Leu、Met、Nle、Glu、Lys、またはUであり、
aa15は存在しないか、Asp、Glu、またはUであり、
aa16は存在しないか、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Ac5c、Lys、Arg、またはUであり、
aa17は存在しないか、Arg、hArg、Gln、Glu、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c、Lys、またはUであり、
aa18は存在しないか、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa19は存在しないか、Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa20は存在しないか、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa21は存在しないか、Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa22は存在しないか、Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa23は存在しないか、Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa24は存在しないか、Ala、Gln、Glu、Cit、またはUであり、
aa25は存在しないか、Trp、Nal2、またはUであり、
aa26は存在しないか、Leu、またはUであり、
aa27は存在しないか、Met、Val、Leu、Nle、Lys、またはUであり、
aa28は存在しないか、Asn、Lys、Glu、Gln、Cit、またはUであり、
aa29は存在しないか、Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa30は存在しないか、Lys、Aib、Ac4c、Ac5c、Arg、またはUであり、
aa31は存在しないか、Arg、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa32は存在しないか、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa33は存在しないか、Arg、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa34は存在しないか、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa35は存在しないか、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa36は存在しないか、Ile、Aib、Ac4c、Ac5C、またはUであり、
aa36は存在しないか、Ala、Aib、Ac4c、Ac5C、またはUであり、
aa37は存在しないか、Uであり、
Uは、界面活性剤Xへの共有結合のために使用される官能基を含む天然または非天然のアミノ酸であり、
ここで、aa1−aa37の任意の二つはその側鎖を介して随意に環化されて、ラクタム結合を形成し、
ただし、aa10−aa37の1つまたは少なくとも1つが、Xに共有結合したリンカーアミノ酸Uであると仮定する。
R1aは、H、保護基、サッカライド、置換または非置換のC1−C30アルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
R1b、R1c、およびR1dは、各出現時に、独立してH、保護基、あるいは置換または非置換のC1−C30アルキル基であり、
W1は独立して、各出現時に、−CH2−、−CH2−O−、−(C=O)、−(C=O)−O−、−(C=O)−NH−、−(C=S)−、−(C=S)−NH−、または−CH2−S−であり、
W2は−O−、−S−であり、
R2は単結合、−NH−、−S−、−NH(C=O)−CH2−、または−(CH2)m−マレイミド−であり、および、
mは1−10である。
R1aは、H、保護基、サッカライド、置換または非置換のC1−C30アルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
R1b、R1c、およびR1dは、各出現時に、独立してH、保護基、あるいは置換または非置換のC1−C30アルキル基であり、
W1は−(C=O)−NH−であり、
W2は−O−であり、
R2は単結合である。
R1aは置換または非置換のC1−C30アルキル基であり、
R1b、R1c、およびR1dはHであり、
W1は−(C=O)−NH−であり、
W2は−O−であり、および、
R2は単結合である。
aa1−aa2−aa3−aa4−aa5−aa6−aa7−aa8−aa9−aa10−aa11−aa12−aa13−aa14−aa15−aa16−aa17−aa18−aa19−aa20− aa21−aa22−aa23−aa24−aa25−aa26−aa27−aa28−aa29−Z 式III−A(SEQ.ID.NO.2)
式中:
ZはOHまたは−NH−R3であり、
R3は、H、置換または非置換のC1−C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
aa1はHis、N−Ac−His、pGlu−His、またはN−R3−Hisであり、
aa2はSer、Ala、Gly、MePro、Aib、Ac4c、またはAc5cであり、
aa3はGlnまたはCitであり、
aa4はGlyまたはD−Alaであり、
aa5はThrまたはSerであり、
aa6はPhe、Trp、2FPhe、MePhe、2FMePhe、またはNal2であり、
aa7はThrまたはSerであり、
aa8はSerまたはAspであり、
aa9はAspまたはGluであり、
aa10は、Tyr、Leu、Met、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、Glu、Lys、またはU(X)であり、
aa11は存在しないか、Ser、Asn、Bip、またはU(X)であり、
aa12は存在しないか、Lys、Glu、Ser、Arg、またはU(X)であり、
aa13は存在しないか、Tyr、Gln、Cit、またはU(X)であり、
aa14は存在しないか、Leu、Met、Nle、Glu、Lys、またはU(X)であり、
aa15は存在しないか、Asp、Glu、またはU(X)であり、
aa16は存在しないか、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Ac5c、Lys、Arg、または、U(X)であり、
aa17は存在しないか、Arg、hArg、Gln、Glu、Lys、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa18は存在しないか、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa19は存在しないか、Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa20は存在しないか、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa21は存在しないか、Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa22は存在しないか、Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa23は存在しないか、Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa24は存在しないか、Ala、Gln、Glu、Cit、または、U(X)であり、
aa25は存在しないか、Trp、Nal2、または、U(X)であり、
aa26は存在しないか、Leu、または、U(X)であり、
aa27は存在しないか、Met、Val、Leu、Nle、Lys、または、U(X)であり、
aa28は存在しないか、Asn、Lys、Glu、Gln、または、U(X)であり、
aa29は存在しないか、Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
ここで、aa1−aa29の任意の2つは、ラクタム結合を形成するために側鎖を介して随意に環化され、
ただし、aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、aa25、aa26、aa27、aa28、またはaa29の1つまたは少なくとも1つが、Xに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Uであるとする。
aa1−aa2−aa3−aa4−aa5−aa6−aa7−aa8−aa9−aa10−aa11−aa12−aa13−aa14−aa15−aa16−aa17−aa18−aa19−aa20− aa21−aa22−aa23−aa24−aa25−aa26−aa27−aa28−aa29−Z 式III−A((SEQ.ID.NO.2)
式中:
ZはOHまたは−NH−R3であり、
R3は、H、置換または非置換のC1−C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
aa1はHisであり、
aa2はAibであり、
aa3はGlnであり、
aa4はGlyであり、
aa5はThrであり、
aa6はPheであり、
aa7はThrであり、
aa8はSerであり、
aa9はAspであり、
aa10はTyr、Glu、Lys、またはU(X)であり、
aa11はSerであり、
aa12はLys、Gluであり、
aa13はTyrであり、
aa14はLeu、Glu、Lysであり、
aa15はAspであり、
aa16はGlu、Lysであり、
aa17はGln、Glu、または、U(X)であり、
aa18はAlaであり、
aa19はAlaであり、
aa20はGlu、Lys、または、U(X)であり、
aa21はGluであり、
aa22Pheであり、
aa23はIleであり、
aa24はGln、Glu、または、U(X)であり、
aa25はTrpであり、
aa26はLeuであり、
aa27はLeuであり、
aa28はGluまたはGlnであり、
aa29はThrであり、
ここで、aa16とaa20、またはaa10とaa14、またはaa12とaa16は、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって随意に環化され、
ただし、aa10、aa17、aa20、またはaa24の1つまたは少なくとも1つが、Xに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Uであると仮定する。
His1−aa2−aa3−Gly4−Thr5−aa6−Thr7−Ser8−Asp9−aa10−aa11−aa12−aa13−aa14−aa15−aa16−aa17−aa18−aa19−aa20−aa21−aa22−aa23− aa24−aa25−aa26−aa27−aa28−aa29−aa30−Z 式III−B(SEQ.ID.NO.3)
式中:
ZはOHまたは−NH−R3であり、
R3は、H、置換または非置換のC1−C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
aa2はGly、MePro、またはAibであり、
aa3はGlnまたはCitであり、
aa6はPhe、2FPhe、MePhe、2FMePhe、またはNal2であり、
aa10は、Tyr、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、Glu、Lys、または、U(X)であり、
aa11は存在しないか、Ser、Asn、Bip、または、U(X)であり、
aa12は存在しないか、Lys、Glu、Ser、または、U(X)であり、
aa13は存在しないか、Tyr、Gln、Cit、または、U(X)であり、
aa14は存在しないか、Leu、Nle、Glu、Lys、または、U(X)であり、
aa15は存在しないか、Asp、Glu、または、U(X)であり、
aa16は存在しないか、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Lys、Arg、または、U(X)であり、
aa17は存在しないか、Arg、hArg、Gln、Glu、Lys、Cit、Aib、または、U(X)であり、
aa18は存在しないか、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa19は存在しないか、Ala、Aib、または、U(X)であり、
aa20は存在しないか、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、または、U(X)であり、
aa21は存在しないか、Asp、Glu、Leu、Aib、または、U(X)であり、
aa22は存在しないか、Phe、または、U(X)であり、
aa23は存在しないか、Val、Ile、Aib、または、U(X)であり、
aa24は存在しないか、Ala、Glu、Gln、または、U(X)であり、
aa25は存在しないか、Trp、または、U(X)であり、
aa26は存在しないか、Leu、または、U(X)であり、
aa27は存在しないか、Met、Val、Leu、Nle、Lys、またはU(X)であり、
aa28は存在しないか、Asn、Glu、Gln、Cit、または、U(X)であり、
aa29は存在しないか、Thr、Aib、または、U(X)であり、
aa30は存在しないか、Arg、または、U(X)であり、
ここで、aa1−aa23の任意の2つは、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって随意に環化され、
ただし、aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、またはaa28の1つまたは少なくとも1つは、Xに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Uであると仮定する。
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−aa17−Ala18−Ala19−aa20−Glu21−Phe22−aa23−aa24−Trp25−Leu26−aa27−aa28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.774)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ser、Ala、Lys、またはAibであり、
aa17はGln、Glu、Lys、または、U(X)であり、
aa20はLys、Glu、またはArgであり、
aa23はIleまたはValであり、
aa24はAla、Gln、または、U(X)であり、
aa27はMet、Val、またはLeuであり、
aa28はAsn、Gln、または、U(X)である。
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−aa17−Ala18−Ala19−Lys20−Glu21−Phe22−Ile23−Gln24−Trp25−Leu26−Leu27−Asn28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.775)、
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ala、Aibであり、
aa17はLys、または、U(X)であり、
aa27はLeuまたはValである。
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−aa17−Arg18−Ala19−aa20−Asp21−Phe22−aa23−aa24−Trp25−Leu26−aa27−aa28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.776)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ser、Ala、またはAibであり、
aa17はArg、hArg、またはGlnであり、
aa20はLys、または、U(X)であり、
aa23はIle、またはValであり、
aa24はAla、Gln、または、U(X)であり、
aa27はLeu、またはValであり、および、
aa28はAsn、Gln、または、U(X)である。
式I−A、III−A、またはIII−Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−aa17−Arg18−Ala19−aa20−Asp21−Phe22−aa23−aa24−Trp25−Leu26−aa27−aa28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.777)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ser、Ala、Aibであり、
aa17はArg、hArg、またはGlnであり、
aa20はLys、または、U(X)であり、
aa23はIle、またはValであり、
aa24はGln、Ala、または、U(X)であり、
aa27はLeu、またはValであり、
aa28はAsn、Gln、または、U(X)である。
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−aa17−Ala18−Ala19−aa20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ−X)24−Trp25−Leu26−aa27−aa28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.778)
式中、
aa2はAibまたはGlyであり、
aa16とaa20はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
aa17はArg、hArg、またはGlnであり、
aa27はMet、Val、Leu、またはNleであり、
aa28はAsnまたはGlnであり、および、
アルキルはC8−C20の線形のアルキル鎖である。
いくつかの実施形態では、Lys(N−オメガ−X)24は、Lys(N−オメガ−1’−アルキルベータ−D−グルクロニル)である。
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−aa17−Ala18−Ala19−Lys20−Glu21−Phe22−Ile23−Ala24−Trp25−Leu26−Leu27−Asn28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.779)
式中、
aa2はAibまたはGlyであり、
aa16はGlu、Ala、またはAibであり、
aa17はLysまたはLys(N−オメガ−X)であり、および、
アルキルはC8−C20の線形のアルキル鎖である。
いくつかの実施形態では、aa17はLys(N−オメガ−1’−アルキルベータ−D−グルクロニル)である。
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−aa17−Arg18−Ala19−aa20−Asp21−Phe22−aa23−aa24−Trp25−Leu26−aa27−aa28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.780)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ala、Aibであり、
aa17はArg、hArgであり、
aa20はLysまたはLys(N−オメガ−X)であり、
aa23はIle、またはValであり、
aa24はGln、またはAlaであり、
aa27はLeu、またはValであり、
aa28はAsnまたはGlnであり、および、
アルキルはC8−C20の線形のアルキル鎖である。
いくつかの実施形態では、aa20はLys(N−オメガ−1’−アルキルベータ−D−グルクロニル)である。
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−aa6−Thr7−Ser8−Asp9−aa10−aa11−Z;
(SEQ.ID.NO.781)
式中、
aa2はGly、Aib、またはMeProであり、
aa6はPhe、2FPhe、MePhe、または2FMePheであり、
aa10はTyr、Nal2、Bip、Bip2Et、またはBip2EtMeOであり、
aa11はLysまたはLys(N−オメガ−X)であり、および、
アルキルはC8−C20の線形のアルキル鎖である。
いくつかの実施形態では、aa11はLys(N−オメガ−1’−アルキルベータ−D−グルクロニル)である。
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−U(X)10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−aa17−Ala18−Ala19−aa20−Glu21−Phe22−Ile23−aa24−Trp25−Leu26−Leu27−aa28−Thr29−Z;
(SEQ.ID.NO.1025)
式中:
ZはOHまたは−NH−R3であり、
R3はHであるか、10Da未満のPEG鎖を含み、
aa16とaa20はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
aa17はGluまたはGlnであり、
aa24はAla、Glu、またはGlnであり、
aa28はAsnまたはGlnである。
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu16−U(X)17−Ala18−Ala19−Lys20−Glu21−Phe22−Ile23−Gln24−Trp25−Leu26−Leu27−aa28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.795)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa28はAsnまたはGlnである。
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−U(X)17−Ala18−Ala19−aa20−Glu21−Phe22−Ile23−aa24−Trp25−Leu26−Leu27−aa28−Thr29−Z;
(SEQ.ID.NO.1026)
式中:
ZはOHまたは−NH−R3であり、
R3はHであるか、10Da未満のPEG鎖を含み、
aa16とaa20はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
aa24はAla、Glu、またはGlnであり、
aa28はAsnまたはGlnである。
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−aa10−Ser11−Lys12−Tyr13−aa14−Asp15−Ser16−aa17−Ala18−Ala19−U(X)20−Glu21−Phe22−Ile23−aa24−Trp25−Leu26−Leu27−aa28−Thr29−Z;
(SEQ.ID.NO.1027)
式中:
ZはOHまたは−NH−R3であり、
R3はHであるか、10Da未満のPEG鎖を含み、
aa10とaa14はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
aa17はGluまたはGlnであり、
aa24はAla、Glu、またはGlnであり、
aa28はAsnまたはGlnである。
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−aa12−Tyr13−Gln14−Asp15−aa16−aa17−Ala18−Ala19−U(X)20−Glu21−Phe22−Ile23−aa24−Trp25−Leu26−Leu27−aa28−Thr29−Z;
(SEQ.ID.NO.1028)
式中:
ZはOHまたは−NH−R3であり、
R3はHであるか、10Da未満のPEG鎖を含み、
aa12とaa16はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
aa17はGluまたはGlnであり、
aa24はAla、Glu、またはGlnであり、
aa28はAsnまたはGlnである。
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−Gln17−Ala18−Ala19−aa20−Glu21−Phe22−Ile23−U(X)24−Trp25−Leu26−Leu27−aa28−Thr29−Z;
(SEQ.ID.NO.1029)
式中、
ZはOHまたは−NH−R3であり、
R3はHであるか、10Da未満のPEG鎖であり、
aa16とaa20はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、および、
aa28はAsnまたはGlnであり、
Xは、1−アルキルベータ−D−グルコシド、1−アルキルベータ−D−マルトシド、1−アルキルベータ−D−メリビオシド、あるいは対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8−C20の線形のアルキル鎖である。
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17−Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ−X)24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−Z;
(SEQ.ID.NO.797)
式中、
ZはOHまたは−NH−R3であり、
aa16とaa20はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、および、
Xは、1−アルキルベータ−D−グルコシド、1−アルキルベータ−D−マルトシド、1−アルキルベータ−D−メリビオシド、あるいは対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8−C20の線形のアルキル鎖である。
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17−Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−ドデシルベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.601)
式中、Glu* 16とLys* 20はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化される。
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17−Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−テトラデシルベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.602)
式中、Glu* 16とLys* 20はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化される。
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17−Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−ヘキサデシルベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.603)
式中
Glu* 16とLys* 20はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化される。
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−オクタデシルベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.604)。
式中、Glu* 16とLys* 20はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化される。
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−オクチルベータ−D−メリビオウロニル(melibiouronyl))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;(SEQ.ID.NO.630)
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13− Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−ドデシルベータ−D−メリビオウロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;(SEQ.ID.NO.631)
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−テトラデシルベータ−D−メリビオウロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;(SEQ.ID.NO.632)
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−ヘキサデシルベータ−D−メリビオウロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;(SEQ.ID.NO.633)
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−オクタデシルベータ−D−メリビオウロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;(SEQ.ID.NO.634)
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−ヘキサデシル アルファ−D−メリビオウロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.805)
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Lys(N−オメガ(1−テトラデシル アルファ−D−メリビオウロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Gln24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.819)
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Lys(N−オメガ(1−ヘキサデシル アルファ−D−メリビオウロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Gln24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.820)
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16Lys(N−オメガ(1−オクタデシル アルファ−D−メリビオウロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Gln24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.821)
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Lys(N−オメガ(1−ドデシル アルファ−D−メリビオウロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−ドデシルベータ−D−グルコウロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1099)
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Lys(N−オメガ(1−テトラデシル アルファ−D−メリビオウロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−テトラデシルベータ−D−グルコウロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1100)
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Lys(N−オメガ(1−ヘキサデシル アルファ−D−メリビオウロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−ヘキサデシルベータ−D−グルコウロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1101)
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Lys(N−オメガ(1−(13−カルボキシル−トリデシルオキシ)ベータ−D−グルクロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Gln24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1102)
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Lys(N−オメガ(1−(15−カルボキシル−ペンタデシルオキシ)ベータ−D−グルクロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22 −Ile23−Gln24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1103).
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Lys(N−オメガ(1−(17−カルボキシル−ヘプタデシルオキシ)ベータ−D−グルクロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Gln24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1104)
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−(13−カルボキシル−トリデシルオキシ)ベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1105)
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17−Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−(15−カルボキシル−ペンタデシルオキシ)ベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1106)、または、
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17−Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−(17−カルボキシル−ヘプタデシルオキシ)ベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1107).
これに応じて、一例として、図1の表1、図2の表2、または図3の表3のLys(C12)は、以下の構造を有する。
(a)ペプチドを中間体、つまり、式IVの化合物とカップリングさせる工程であって:
R1aは独立して、各発生時に、単結合、H、サッカライド、脱離基、保護基、天然または非天然のアミノ酸、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立して、各出現時に、単結合、H、脱離基、保護基、可逆的に保護された天然または非天然のアミノ酸、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
W1は−CH2−、−CH2−O−、−(C=O)、−(C=O)−O−、−(C=O)−NH−、−(C=S)−、−(C=S)−NH−、または−CH2−S−であり、
W2は−O−、−CH2−、または−S−であり、
R2は独立して、各出現時に、Uへの単結合、H、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、−NH、−S−、−トリアゾロ−、−NH(C=O)−CH2−、−(CH2)m−マレイミドであり、
nは1、2、または3であり、
mは1−10の整数である、工程、および、
(b)工程(a)のカップリングされたペプチドを随意に脱保護する工程。
nは1であり、
W1は−(C=O)−であり、
R1aは、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換の1−アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の1−アラルキル基であり、
R2はD−またはL−配置の可逆的に保護されたリジンである。
nは1であり、
W1は−(C=O)−である。
R1aは、置換または非置換のC8−C30アルキル基、置換または非置換の1−アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の1−アラルキル基である。
R2はD−またはL−配置の可逆的に保護されたリジンである。
nは1であり、
W1は−(C=O)−NH−または−(C=O)−O−であり、
R2は、置換または非置換のC1−C30アルキル疎水基、置換または非置換の1−アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の1−アラルキル基であり、R1aはD−またはL−配置の可逆的に保護されたセリンまたはトレオニンである。
nは1であり、
mは1−6であり;
W1は−CH2−であり、
R1aは、置換または非置換のC1−C30アルキル疎水基、置換または非置換の1−アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の1−アラルキル基であり、R2は−トリアゾロ−、−NH−、−(CH2)m−マレイミド−、NH−(C=O)−CH2−である。
nは1であり、
W1は−(C=O)−O−であり、
R2はHであり、
R1aは置換または非置換のC1−C30アルキル疎水基である。
長期間の高血糖症に関連するリスクは、微小血管の合併症、感覚ニューロパチー、心筋梗塞、脳卒中、大血管の死亡率、および全ての原因の死亡率の増加リスクを有する。2型糖尿病も同様に世界的な流行病である肥満と必然的に関連付けられる。2007年には世界中の糖尿病の処置と予防に少なくとも2320億ドルが費やされ、その4分の3の量が、長期的な合併症の処置や大血管と微小血管の合併症を予防しようとする努力といった一般的なケアに関して先進国で費やされた。2007年には、米国経済に対する糖尿病(糖尿病による障害、生産性の喪失、および早死)の間接的な費用の見積額は580億ドルであった。
「インクレチン効果」は、経口送達されたグルコース負荷が同じグルコース負荷が静脈内に投与される場合よりもはるかに大きなインスリン分泌を生成する現象を説明するために使用される。この効果は腸のL細胞により分泌される少なくとも2つのインクレチンホルモンによって媒介される。ブドウ糖依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)とグルカゴン様ペプチド1(GLP−1)はインクレチンであると同定され、健康な個人はインクレチン効果から食事のインスリン分泌応答の最大で70%を引き出すこともあると考えられている。
例えば、それはヒト被験体において左室機能を改善する(Sokos, G.G., et al. (2006) J Card Fail 12: 694−699)。GLP−1はさらに、ヒトの胃内容排出を遅らせ、食欲を低下させる(Toft−Nielsen, M.B., et al. (1999) Diabetes Care 22: 1137−1143)。
上記の満腹と代謝に対するプレプログルカゴンタンパク質の生成物の複雑かつ相互作用性の挙動を考慮すると、複数のグループからの研究者たちはGLP−1とグルカゴン構造上での構造活性関係を研究した。配列全体にわたって残基は置換を受け入れることが示された。例えば、Alaによる置換は、特に2、3、5、8、11、および12で、GLP−1のN末端基領域で広く受け入れられている(Adelhorst,K.,et al.(1994)J Biol Chem 269:6275−6278)。
1つの様相において、共有結合で修飾され、且つ本明細書に記載される方法に適したペプチドは、以下を含むがこれらに限定されない、グルカゴン及び/又は関連ホルモンGLP−1の短縮されたアナログである:
グルカゴン:
His1−Ser2−Gln3−Gly4−Thr5 Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Ser16−Arg17−Arg18−Ala19−Gln20−Asp21−Phe22−Val23−Gln24−Trp25−Leu26−Met27−Asn28−Thr29(SEQ.ID.NO.782)
オキシントモジュリン:
His1−Ser2−Gln3−Gly4−Thr5 Phe6− Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Ser16−Arg17−Arg18−Ala19−Gln20−Asp21−Phe22−Val23−Gln24−Trp25−Leu26−Met27−Asn28−Thr29−Lys30−Arg31−Asn32−Arg33−Asn34−Asn35−Ile36−Ala37(SEQ.ID.NO.783)
GLP−1(グルカゴンの番号付けを用いる):
His1−Ala2−Glu3−Gly4−Thr5 Phe6−Thr7−Ser8− Asp9−Val10−Ser11−Ser12−Tyr13−Leu14−Glu15−Gly16−Gln17−Ala18−Ala19−Lys20−Glu21−Phe22−Ile23−Ala24−Trp25−Leu26−Val27−Lys28−Gly29−Arg30(SEQ.ID.NO.1)
aa1−aa2−aa3−aa4−aa5−aa6−aa7−aa8−aa9−aa10−aa11−aa12−aa13−aa14−aa15−aa16−aa17−aa18−aa19−aa20−aa21−aa22−aa23−aa24−aa25−aa26−aa27−aa28−aa29−aa30−aa31−aa32−aa33−aa34−aa35−aa36−aa37−Z 式II(SEQ.ID.NO.1)
式中:
ZはOH、N−R4−His、又は−NH−R3であり、ここで、R3はH、C1−C12の置換又は非置換のアルキル、又は10Da未満のPEG鎖であり;R4はC2−C10アシル基、例えばAc又はBzであり;
aa1は、His、N−R4−His、pGlu−His、又はN−R3−Hisであり;
aa2は、Ser、D−Ser、Ala、Gly、Pro、MePro、Aib、Ac4c、又はAc5cであり;
aa3はGln、又はCitであり;
aa4はGly、又はD−Alaであり;
aa5はThr、又はSerであり;
aa6は、Phe、Trp、2FPhe、MePhe、2FMePhe、又はNal2であり;
aa7はThr、又はSerであり;
aa8はSer、又はAspであり;
aa9はAsp、又はGluであり;
aa10はTyr、Leu、Met、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、又はUであり;
aa11は存在しないか、或いは、Ser、Asn、Bip、又はUであり;
aa12は存在しないか、或いは、Lys、Glu、Ser、Arg、又はUであり;
aa13は存在しないか、或いは、Tyr、Gln、Cit、又はUであり;
aa14は存在しないか、或いは、Leu、Nle、又はUであり;
aa15は存在しないか、或いは、Asp、Glu、又はUであり;
aa16は存在しないか、或いは、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Ac5c、Lys、Arg、又はUであり;
aa17は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Gln、Glu、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c、Lys、又はUであり;
aa18は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa19は存在しないか、或いは、Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa20は存在しないか、或いは、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa21は存在しないか、或いは、Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa22は存在しないか、或いは、Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa23は存在しないか、或いは、Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa24は存在しないか、或いは、Ala、Gln、Glu、Cit、又はUであり;
aa25は存在しないか、或いは、Trp、Nal2、又はUであり;
aa26は存在しないか、或いは、Leu又はUであり;
aa27は存在しないか、或いは、Met、Val、Leu、Nle、Lys、又はUであり;
aa28は存在しないか、或いは、Asn、Lys、Gln、Cit、又はUであり;
aa29は存在しないか、或いは、Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa30は存在しないか、或いはLys、Aib、Ac4c、Ac5c、Arg、又はUであり;
aa31は存在しないか、或いは、Arg、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa32は存在しないか、或いは、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa33は存在しないか、或いは、Arg、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa34は存在しないか、或いは、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa35は存在しないか、或いは、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa36は存在しないか、或いは、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa36は存在しないか、或いは、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa37は存在しないか、或いはUであり;
Uは、界面活性剤Xへの共有結合に使用される官能基を含む、天然又は非天然のアミノ酸であり;
ここで、aa1−aa37の何れか2つは、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して随意に環化され;及び
aa10−aa37の1つ、又は少なくとも1つは、Xに共有結合されたリンカーアミノ酸Uであると仮定する。
aa1−aa2−aa3−aa4−aa5−aa6−aa7−aa8−aa9−aa10−aa11−aa12−aa13−aa14−aa15−aa16−aa17−aa18−aa19−aa20−aa21−aa22−aa23−aa24−aa25−aa26−aa27−aa28−aa29−Z 式III−A(SEQ.ID.NO.2)
式中:
ZはOH、−NH−R3であり、ここで、R3はH、又はC1−C12の置換又は非置換のアルキル、又は10Da未満のPEG鎖であり;
aa1は、His、N−Ac−His、pGlu−His、又はN−R3−Hisであり;
aa2は、Ser、Ala、Gly、MePro、Aib、Ac4c、又はAc5cであり;
aa3はGln、又はCitであり;
aa4はGly、又はD−Alaであり;
aa5はThr、又はSerであり;
aa6は、Phe、Trp、2FPhe、MePhe、2FMePhe、又はNal2であり;
aa7はThr、又はSerであり;
aa8はSer、又はAspであり;
aa9はAsp、又はGluであり;
aa10はTyr、Leu、Met、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、又はU(X)であり;
aa11は存在しないか、或いは、Ser、Asn、Bip、又はU(X)であり;
aa12は存在しないか、或いは、Lys、Glu、Ser、Arg、又はU(X)であり;
aa13は存在しないか、或いは、Tyr、Gln、Cit、又はU(X)であり;
aa14は存在しないか、或いは、Leu、Nle、又はU(X)であり;
aa15は存在しないか、或いは、Asp、Glu、又はU(X)であり;
aa16は存在しないか、或いは、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Ac5c、Lys、Arg、又はU(X)であり;
aa17は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Gln、Glu、Lys、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa18は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa19は存在しないか、或いは、Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa20は存在しないか、或いは、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa21は存在しないか、或いは、Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa22は存在しないか、或いは、Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa23は存在しないか、或いは、Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa24は存在しないか、或いは、Ala、Gln、Glu、Cit、又はU(X)であり;
aa25は存在しないか、或いは、Trp、Nal2、又はU(X)であり;
aa26は存在しないか、或いは、Leu又はU(X)であり;
aa27は存在しないか、或いは、Met、Val、Leu、Nle、Lys、又はU(X)であり;
aa28は存在しないか、或いは、Asn、Lys、Gln、又はU(X)であり;
aa29は存在しないか、或いは、Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
ここで、aa1−aa29の何れか2つは、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して随意に環化され;及び
aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、aa25、aa26、aa27、aa28、又はaa29の1つ、或いは少なくとも1つが、Xに共有結合される天然又は非天然のアミノ酸Uであると仮定する。
aa1−aa2−aa3−aa4−aa5−aa6−aa7−aa8−aa9−aa10−aa11−aa12−aa13−aa14−aa15−aa16−aa17−aa18−aa19−aa20−aa21−aa22−aa23−aa24−aa25−aa26−aa27−aa28−aa29−Z 式III−A(SEQ.ID.NO.2)
式中:
ZはOH、−NH−R3であり、ここで、R3はH、又はC1−C12の置換又は非置換のアルキル、又は10Da未満のPEG鎖であり;
aa1はHisであり;
aa2はAibであり;
aa3はGlnであり;
aa4はGlyであり;
aa5はThrであり;
aa6はPheであり;
aa7はThrであり;
aa8はSerであり;
aa9はAspであり;
aa10はTyr、Glu、Lys、又はU(X)であり;
aa11はSerであり;
aa12はLys又はGluであり;
aa13はTyrであり;
aa14はLeu、Glu、又はLysであり;
aa15はAspであり;
aa16はGlu又はLysであり;
aa17はGln、Glu、又はU(X)であり;
aa18はAlaであり;
aa19はAlaであり;
aa20はLys、Glu、又はU(X)であり;
aa21はGluであり;
aa22はPheであり;
aa23はIleであり;
aa24はGln、Glu、又はU(X)であり;
aa25はTrpであり;
aa26はLeuであり;
aa27はLeuであり;
aa28はGlu又はGlnであり;
aa29はThrであり;
ここで、aa16とaa20、又はaa10とaa14、又はaa12とaa16は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して随意に環化され;及び
aa10、aa17、aa20、又はaa24の1つ、又は少なくとも1つは、Xに共有結合された天然又は非天然のアミノ酸Uであると仮定する。
His1−aa2−aa3−Gly4−Thr5−aa6−Thr7−Ser8−Asp9−aa10−aa11−aa12−aa13−aa14−aa15−aa16−aa17−aa18−aa19−aa20−aa21−aa22−aa23−aa24−aa25−aa26−aa27−aa28−aa29−aa30−Z 式III−B(SEQ.ID.NO.3)
式中:
ZはOH、又は−NH−R3であり、ここで、R3はH或いは置換又は非置換のC1−C12アルキル;又は10Da未満のPEG鎖であり;
aa2はGly、MePro、又はAibであり;
aa3はGln又はCitであり;
aa6は、Phe、2FPhe、MePhe、2FMePhe、又はNal2であり;
aa10はTyr、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、又はU(X)であり;
aa11は存在しないか、或いは、Ser、Asn、Bip、又はU(X)であり;
aa12は存在しないか、或いは、Lys、Glu、Ser、又はU(X)であり;
aa13は存在しないか、或いは、Tyr、Gln、Cit、又はU(X)であり;
aa14は存在しないか、或いは、Leu、Nle、又はU(X)であり;
aa15は存在しないか、或いは、Asp、Glu、又はU(X)であり;
aa16は存在しないか、或いは、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Lys、Arg、又はU(X)であり;
aa17は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Gln、Glu、Lys、Cit、Aib、又はU(X)であり;
aa18は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa19は存在しないか、或いは、Ala、Aib、又はU(X)であり;
aa20は存在しないか、或いは、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、又はU(X)であり;
aa21は存在しないか、或いは、Asp、Glu、Leu、Aib、又はU(X)であり;
aa26は存在しないか、或いは、Phe又はU(X)であり;
aa23は存在しないか、或いは、Val、Ile、Aib、又はU(X)であり;
aa24は存在しないか、或いは、Ala、Gln、又はU(X)であり;
aa25は存在しないか、或いは、Trp又はU(X)であり;
aa26は存在しないか、或いは、Leu又はU(X)であり;
aa27は存在しないか、或いは、Met、Val、Leu、Nle、Lys、又はU(X)であり;
aa28は存在しないか、或いは、Asn、Gln、Cit、又はU(X)であり;
aa29は存在しないか、或いは、Thr、Aib、又はU(X)であり;
aa30は存在しないか、或いは、Arg又はU(X)であり;
ここで、aa1−aa23の何れか2つは、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して随意に環化され;及び
aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、又はaa28の1つ、或いは少なくとも1つが、Xに共有結合される天然又は非天然のアミノ酸Uであると仮定する。
R1aは置換又は非置換のC1−C30アルキル基であり;
R1b、R1c、及びR1dはHであり;
W1は−(C=O)−NH−であり;
W2は−O−であり;及び
R2は単結合である。
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu16−U(X)17−Ala18−Ala19−Lys20−Glu21−Phe22−Ile23−Gln24−Trp25−Leu26−Leu27−aa28−Thr29−NH2;(SEQ.ID.NO.795)
式中
aa2はGly又はAibであり;
aa28はAsn又はGlnである。
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−Gln17 Ala18−Ala19−aa20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ−X)24−Trp25−Leu26−Leu27−aa28−Thr29−NH2;(SEQ.ID.NO.796)
式中
aa16とaa20はそれぞれ個々に、Lys又はGluの何れかであり、且つ、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化され;及び
aa28はAsn又はGlnであり;
Xは、1−アルキル ベータ−D−グルコシド、1−アルキル ベータ−D−マルトシド、1−アルキル ベータ−D−メリビオシド(melibiosides)、又は対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8−C20直鎖アルキル鎖である。
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ−X)24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;(SEQ.ID.NO.797)
式中
aa16とaa20は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化され;及び
Xは、1−アルキル ベータ−D−グルコシド、1−アルキル ベータ−D−マルトシド、1−アルキル ベータ−D−メリビオース、又は対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8−C20直鎖アルキル鎖である。
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−ドデシル ベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;(SEQ.ID.NO.601)
式中
Glu* 16とLys* 20は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化される。
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−テトラデシル ベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;(SEQ.ID.NO.602)
式中
Lys* 16とLys* 20は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化される。
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22 −Ile23−Lys(N−オメガ(1−ヘキサデシル ベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;(SEQ.ID.NO.601)
式中
Glu* 16とLys* 20は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化される。
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−オクタデシル ベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;(SEQ.ID.NO.604)
式中
Glu* 16とLys* 20は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化される。
R1aは独立して、各出現時に、単結合、H、サッカライド、置換又は非置換のC1−C30アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、又はステロイド核含有部分であり;
R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、各出現時に、単結合、H、置換又は非置換のC1−C30アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、又は置換又は非置換のアラルキル基であり;
W1は独立して、各出現時に、−CH2−、−CH2−O−、−(C=O)、−(C=O)−O−、−(C=O)−NH−、−(C=S)−、−(C=S)−NH−、又は−CH2−S−であり;
W2は、−O−、−CH2−、又は−S−であり;
R2は独立して、各出現時に、Uに対する単結合、H、置換又は非置換のC1−C30アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、−NH−、−S−、−トリアゾロ−、−NH(C=O)−CH2−、−(CH2)m−マレイミドであり;
nは1、2、又は3であり;及び
mは1−10の整数である。
R1aは置換又は非置換のC1−C30アルキル基であり;
R1b、R1c、及びR1dはHであり;
W1は−(C=O)−NH−であり;
W2は−O−であり;及び
R2は単結合である。
R1aは独立して、各出現時に、単結合、H、サッカライド、置換又は非置換のC1−C30アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、又はステロイド核含有部分であり;
R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、各出現時に、単結合、H、置換又は非置換のC1−C30アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、又は置換又は非置換のアラルキル基であり;
W1は独立して、各出現時に、−CH2−、−CH2−O−、−(C=O)、−(C=O)−O−、−(C=O)−NH−、−(C=S)−、−(C=S)−NH−、又は−CH2−S−であり;
W2は、−O−、−CH2−、又は−S−であり;
R2は独立して、各出現時に、各発生で、Uに対する単結合、H、置換又は非置換のC1−C30アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、−NH−、−S−、−トリアゾロ−、−NH(C=O)−CH2−、−(CH2)m−マレイミドであり;
nは1、2、又は3であり;及び
mは1−10である。
R1aは置換又は非置換のC1−C30アルキル基であり;
R1b、R1c、及びR1dはHであり;
W1は−(C=O)−NH−であり;
W2は−O−であり;及び
R2は単結合である。
本明細書で使用されるように、「a」又は「an」は、1以上を意味する。特許請求の範囲において使用されるように、単語「含む(comprising)」と共に使用されると、単語「a」又は「an」は、1以上を意味する。本明細書で使用されるように、「別の(another)」は、少なくとも2以上を意味する。
本明細書には、幾つかの実施形態において、インスリン感受性の低減に関連する疾病の予防及び/又は処置の方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上有効な量の、本明細書に記載される界面活性剤で修飾したペプチド及び/又はタンパク質生成物(例えば、式I−A、III−A、又はIII−Bのペプチド生成物)を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、インスリン感受性の低減を特徴とする疾病は、限定されないが、メタボリック症候群、肥満症関連のインスリン抵抗性、高血圧症、高C反応性タンパク質に関連した全身性炎症、糖尿病などを含む。
上述の方法の幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質(例えば、式I−A、III−A、又はIII−Bのペプチド生成物)は、糖尿病薬、抗肥満剤、抗昇圧薬、抗アテローム性動脈硬化用薬剤、及び高脂血症治療薬を含む群から選択された、メタボリック症候群の他の治療法と組み合わせて投与される。一例として、本明細書に記載される界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質生成物と組み合わせた投与に適している効果的な糖尿病薬は、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARα/γデュアルアゴニスト、aP2阻害剤、DPP4阻害剤、インスリン抵抗性改善薬、GLP−1アナログ、インスリン、及びメグリチニドを含む。付加的な例は、メトホルミン、グリブライド、グリメピリド、グリピリド(glipyride)、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ムラグリタザル、インスリン、Gl−262570、イサグリタゾン(isaglitazone)、JTT−501、NN−2344、L895 645、YM−440、R−119702、A19677、レパグリニド、ナテグリニド、KAD1129、AR−HO 39242、GW−40 I 5 44、KRP2 I 7、AC2993、LY3 I 5902、NVP−DPP−728A、及びサキサグリプチンを含む.
1つの実施形態において、本明細書には、界面活性剤部分と、天然又は非天然のアミノ酸上に反応性官能基を持つ単結合を形成することができる反応性官能基とを含む、中間体及び/又は試薬が提供される。このような中間体及び/又は試薬は、ヒト及び動物の疾患において使用されるペプチド及び/又はタンパク質の、バイオアベイラビリティ、及び、医薬の、薬物動態の、及び/又は薬力学の挙動の改善を可能にする。アミノ酸の側鎖上の、例えば、Lysのイプシロン−アミノ機能上の、Cysのスルフヒドリル上の、又はペプチド及び/又はタンパク質標的のアミノ末端或いはカルボキシ末端における、官能基を介したそのような中間体及び/又は試薬の共有結合は、本明細書に記載されるペプチド生成物の合成を可能にする。特異的な実施形態において、非イオン性の界面活性剤部分は、O−アルキルグリコシド置換を持つ単糖類或いは二糖類であり、前記グリコシド結合は、アルファ又はベータの構造である。特異的な実施形態において、O−アルキル鎖は、C1−C20、又はC6−C16のアルキル鎖である。
用語「界面活性剤(surfactant)」は、句「界面活性剤(surface active agent)」を短縮したものである。薬学的用途では、界面活性剤は、液体医薬製剤に有用であり、多くの目的に働き、乳化剤、可溶化剤、および湿潤剤として作用する。乳化剤は、親油性または部分的に親油性の物質の水溶液を安定させる。可溶化剤は、達成され得る濃度を増加させる医薬組成物の成分の溶解度を増加させる。湿潤剤は、流体の表面張力を低下させる化学添加物であり、流体が適用される表面上で容易に広がるように誘導し、したがって、流体による表面の「湿潤」さえ引き起こす。湿潤剤は、粘膜または医薬製剤が接触する他の表面領域との密な接触を液剤が達成するための手段を提供する。したがって、界面活性剤は、本明細書に記載されるペプチド生成物の製剤の安定化に加えて、ペプチド自体の特性の修正のための有用な添加剤であり得る。
同様に、対応するアルキルチオグリコシドは、製剤開発に許容可能である、安定した、合成的に利用可能な界面活性剤である。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される界面活性剤で修飾したペプチド生成物は、1つ以上のPEG部分を組み込むためにさらに修飾される(Veronese, F.M. and Mero, A. (2008) BioDrugs 22: 315−329)。幾つかの例では、大きなPEG鎖の組み込みは、そこに形成する希釈尿への腎臓における糸球体中のペプチドの濾過を防ぐ(Nestor, J.J., Jr. (2009) Current Medicinal Chemistry 16: 4399 − 4418, Caliceti, P. and Veronese, F.M. (2003)Adv Drug Deliv Rev 55: 1261−1277)。幾つかの実施形態では、随意のPEG親水性鎖は、より長い鎖のアルキルグリコシド部分の組み込みによって疎水性にされたペプチドまたはタンパク質の溶解度および物理特性を平衡化することを可能にする。
一実施形態では、本明細書に記載されるような共有結合的に修飾されたペプチドまたはタンパク質は、被験体に投与されたときに、組成物中のペプチド及び/又はタンパク質の会合または凝集をさらに縮小する、防ぐ、または低減する、例えば、ペプチド及び/又はタンパク質の自己会合または自己凝集を縮小する、あるいは他のペプチドまたはタンパク質との会合または凝集を縮小する製剤で提供される。
本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質は、多くの疾患状態において有益な治療効果を与える量で投与され得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質は、炎症の処置に有用である。一実施形態では、本明細書に示される化合物は、手術後の又は慢性的な疼痛の調節において有益な活性を与える。一実施形態では、ペプチドは、疼痛を調節する他の形態の濃度より高い又は低い濃度で患者に投与される。さらに別の実施形態では、ペプチドは、相乗的な治療効果を生むために他の化合物とともに投与される。
炉乾燥した250mLのエルレンマイヤーフラスコに、1−オクチルβ−D−グルクロン酸(Carbosynth Ltd., 3.06 g, 10 mmol)、50mLの無水のDMF、および無水の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.62g、12mmol)を入れる。50mLのDMF中のN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.48g、12mmol)の冷やした(4℃)溶液を、撹拌しながら加え、反応を、5分間進める。N,N’−ジシクロヘキシル尿素の大量の白色沈殿物を、フリットガラス漏斗上で濾過し、濾液を、25mlの無水のDMF中のN−α−Fmoc−L−リジン(3.68g、10mmol)の溶液に加える。反応を、室温まで又はニンヒドリン色が非常に薄くなるまで、撹拌しながら25分間進める。反応混合物を、濾過し、除去して乾固し、MeOH中の溶解およびEt2Oでの曇点への遅い希釈によって、およびその後の冷凍によって、MeOH/Et2Oから結晶化する。EtOAcからEtOAc/EtOH/AcOHまでの溶媒勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより、さらなる精製が達成され得る。
一般に、ペプチド合成方法は、成長ペプチド鎖への保護されたアミノ酸の連続付加を含む。通常、第1アミノ酸のアミノ基またはカルボキシル基のいずれか及び反応性側鎖基が保護される。この保護されたアミノ酸は、その後、不活性な固体担体に結合されるか、または溶液中で利用され、適切に保護された、配列中の次のアミノ酸が、アミド結合の形成に適した条件下で加えられる。すべての望ましいアミノ酸が、適切な配列で結合された後、保護基および任意の固体担体が除去されて、粗ペプチドが得られる。ペプチドは、脱塩され、クロマトグラフィーで精製される。
20mLのアセトニトリルおよび20mLの脱イオン(DI)水中の1−ドデシルβ−D−グルコピラノシド(Carbosynth)[2.0g、5.74mmol]の溶液に、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(Fluka)[4.4g、13.7mmol]およびTEMPO(SigmaAldrich)[0.180g、1.15mmol]を加えた。結果として生じる混合物を、20時間室温で撹拌した。反応後、質量分析法(例えばLCQ ESI)が続き、完了すると、反応混合物を、水で希釈して、凍結乾燥し、白色粉体として、1.52g(粗収率73.1%)の粗製生成物、1−ドデシルβ−D−グルクロン酸を得て、これを、さらなる精製なしで固相合成に直接使用した。この生成物を、本明細書に記載されるように、オキシダントとしてNaOClを使用して、代替プロセスによって予め調製し、より長いアルキル基にも使用した。より長いアルキル基に関して、1,4−ジオキサンを、アセトニトリルの代わりに使用し、温度を、30℃にまで上昇させた。類似した方法で、本明細書に記載される生成物および試薬を製造するために使用される望ましいアルキルサッカライドウロン酸を調製する。
Fmoc−His−Aib−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Bip−Ser−Lys−Tyr−Leu−Glu−Ser−Lys(Alloc)−Rinkアミド樹脂のサンプルを、実施例1に記載されるように、N−α−Fmoc保護されたアミノ酸の連続付加によって調製し、室温での暗所で一晩、DMF/CH2Cl2(1:1)中のPd(PPh3)4(0.5当量)およびDMBA(20当量)でのインキュベーションによって、Lys−N−イプシロン位置上で脱保護した。DMF/CH2Cl2による洗浄後、Lys側鎖を、DIC/HOBtの使用を介してDMF/CH2Cl2中で1’−ドデシルβ−D−グルクロン酸でアシル化した。カップリングの完了を、ニンヒドリンによって確認し、生成物を、CH2Cl2で広範囲に洗浄した。
Boc−His(Trt)−Aib−Gln(Trt)−Gly−Thr(tBu)−Phe−Thr(tBu)−Ser(tBu)−Asp(OtBu)−Tyr(tBu)−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Tyr(tBu)−Leu−Asp(OtBu)−Glu(O−アリル)−Gln(Trt)−Ala−Ala−Lys(Alloc)−Glu(O−tBu)−Phe−Ile−Lys(Dde)−Trp(Boc)−Leu−Leu−Gln(Trt)−Thr(tBu)−HMPA、樹脂(Fmoc−Thr(tBu)−HMPA)Resin、置換0.45mmol/gから開始した)のサンプルを、実施例1に記載されるようにN−α−Fmoc保護されたアミノ酸の連続付加によって調製した。GluおよびLys上のアリルベースの側鎖を、室温での暗所で一晩、DMF/CH2Cl2(1:1)中のPd(PPh3)4(0.5当量)およびDMBA(20当量)でのインキュベーションによって脱保護した。樹脂を、DMF中の0.5%のDIEA(2回)、DMF中の0.5%のナトリウムジエチルジチオカルバメート(2回)およびDMF/CH2Cl2で洗浄し、淡黄色樹脂を得た。GluおよびLysをDMF中のDIC/HOBT(5当量)と結合することによって、側鎖ラクタム結合を形成した。反応を、ニンヒドリンで完全性に関して確認し、必要に応じて、再結合した。DMF/CH2Cl2による洗浄後、Lys側鎖を、DMF(10当量)中の5%のヒドラジン水化物のインキュベーションによって、2回、各々15分間脱保護した。DMF/CH2Cl2による洗浄後、脱保護されたLys残基の側鎖アミノ基を、DIC/HOBtの使用を介して、DMF/CH2Cl2中の1’−テトラデシルβ−D−メリビオウロン酸と反応させた。カップリングの完了を、ニンヒドリンによって確認し、生成物を、CH2Cl2で広範囲に洗浄した。ニンヒドリンによって完全ではなかったカップリングを再実行した。一般に、10−12gのペプチド生成物樹脂は、2mmoleの合成から得られた。
化合物を、およそ1mgの量で正確に計量し、標準の細胞アッセイ(Cerep SA)で分析した。読み出し(readout)は、アゴニストまたはアンタゴニストの様式のいずれかで、試験化合物で処理された細胞中に生成されたcAMPの量である。使用されるアッセイは、グルカゴン(CHO細胞へとクローン化された、ヒト)およびGLP−1(ネズミの細胞株)の細胞アッセイ中のcAMPレベルの刺激であった。アッセイは、Chicchi, G.G., et al. (1997) J Biol Chem 272: 7765−7769 and Runge, S., et al. (2003) Br J Pharmacol 138: 787−794に記載される。
本研究用の60匹の雌のdb/db B6BKS(D)Leprdb/J(株000697)マウスは、到着時におよそ8〜9週齢であった(Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine)。マウスを、体重で無作為化し、各8匹の雌のマウスの2つの処置群に、被験物質、EU−A994、EU−A995、またはEU−A1026を、100nmoles/kgまたは300nmoles/kgの投与量レベルで投与した。8匹の雌のマウスの1つの群は、ビヒクル対照として働き、生理食塩水、pH7.4中で、ビヒクル、0.2%のBSAを受けた。8匹の雌のマウスの1つの追加の群は、50nmoles/kgの投与量レベルで、陽性対照物質、リラグルチドを受けた。被験物質、ビヒクル、および陽性対照物質を、6mL/kgの投与量で皮下注射によって、研究の間の1日目のおよそ0、7および24時間で投与した。
50匹(50)の食事性肥満(DIO)C57BL/6Jの雄のマウスを、6週齢でJAX研究所から受けた。識別用にマウスの耳を切り、マウスを、1ケージ当たり5匹のマウスの密度で、HEPA濾過空気を用いて陽圧換気したポリカーボネートケージに個々に収容した。動物室を、12時間の明/暗サイクルの管理で、人工蛍光照明で全体を照らした。動物室の標準温度および相対湿度の範囲は、それぞれ、22±4℃および50±15%であった。水道水を濾過し、2.8から3.1のpHに酸性化し、高脂肪食(Research Diets D12492; 60 kcal %)を自由に与えた。
生物分析の方法開発の概要:I.使用する機器;API−4000質量分析計、ESI陽性、MRMスキャン;ACE C8カラム(2.1x50mm、5μm)を有するShimadzu HPLC/CTC Autosampler、移動相A:0.1%のギ酸、水中の5mMのNH4OAc、移動相B:CH3CN中の0.1%のギ酸、10μLのサンプルを注入した;II.標準およびQCサンプル調製:i.1mg/mLの貯蔵液を、DMSO/CH3CN(1/1)中で調製した;ii.貯蔵液とともに50%のCH3CN中で希釈標準溶液(standard working solutions)を作る。希釈標準溶液の濃度は、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、10000、20000ng/mLであった;iii.10μLの希釈標準溶液を90μLのブランクの血漿へと添加し、それらを攪拌する;iv.300μLの内部標準溶液(ベラパミル、100%のCH3CN中に20ng/mL)を加え、ボルテックスして、遠心分離にかける;v.HPLCカラム上の充填のために上清をHPLC射出プレートへと移す;vi.標準サンプルは、2、5、10、20、50、100、200、500、1000、および2000ng/mLであった。QCサンプルは、5(LQC)、50(MQC)、および500(HQC)ng/mLであった。血漿安定性研究に関して、EU−A993、EU−A1023およびヒトGLP−1(7−36、Bachem)のサンプルを、ヒト血漿(およそ6−20ng/mLまたは 定量化の限界を超える類似した濃度)中で調製し、30℃でのインキュベーション中に時間点t=0、0.5、1、2、4、8時間でサンプリングした。サンプルを、タンパク質を沈澱させるために上に記載されるような内部標準溶液(100%のCH3CN)で処理し、上清(supernatentants)を、射出プレートへと充填し、質量分析法によって定量化のためのhplcカラム上に充填した。化合物のシグナル(量)対時間のプロットは、GlP−1(7−36)の急速な減少を示し、本発明の化合物のためのヒト血漿中の未変化の(intact)化合物の量で8時間にわたって本質的に変化はなかった(図8を参照)。
本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質は、肥満症、メタボリック症候群、心血管疾患および糖尿病に関連する様々な疾患の予防および処置に有用である。適切に標識化された界面活性剤で修飾したペプチドは、診断プローブとして使用され得る。
インスリンまたはメタボリック症候群の証拠のある、ヒト患者を、0.5mg/mL乃至10mg/mLの薬剤を含有している及びベンジルアルコールなどの標準賦形剤を含有している生理食塩水中の薬剤の溶液の技術分野で使用される標準アトマイザーからの鼻腔内投与(200μL)によって、EU−A596で処置する。肥満症、血中グルコース上昇などの症状の緩和のために、必要に応じて、その処置は繰り返される。類似した方法で、EU−A596、およびヒドロフルオロアルカンなどを含有している蒸発溶剤中の、選択された賦形剤の溶液を、インスリン抵抗性を減少させるために、必要に応じて、計量式吸入器(MDI)によって鼻腔内に投与する。治療効果を、血中グルコースレベル、肥満度指数、及び/又は体重の測定、及び/又はウエスト/ヒップ比の測定を含む、標準テストを使用して判定する。
本明細書は、SEQ.ID.No.1−3およびSEQ.ID.No.774−783、785−797、および1025−1029の配列を提供する。さらに、図1の表1は、SEQ.ID.No.4−129を有する、それぞれ、化合物EU−A300からEU−A425の配列番号を提供する。図1の表1における化合物、およびそれぞれの配列番号は、本出願の明細書に組み込まれる。さらに、図2の表2は、SEQ.ID.No.130−317を有する、それぞれ、化合物EU−A426からEU−A599の配列番号を提供する。図2の表2における化合物、およびそれぞれの配列番号は、本出願の明細書に組み込まれる。さらに、図3の表3は、SEQ.ID.No.318−773;798−806を有する、それぞれ、化合物EU−A700からEU−A1174の配列番号を提供する。図3の表3における化合物、およびそれぞれの配列番号は、本出願の明細書に組み込まれる。さらに、図9の表4は、SEQ.ID.No.807−1024および1030−1107を有する、それぞれ、化合物EU−A1575からEU−A1870の配列番号を提供する。図9の表4における化合物、およびそれぞれの配列番号は、本出願の明細書に組み込まれる。
Claims (79)
- ペプチドに共有結合される界面活性剤Xを含むペプチド生成物であって、
ペプチドはリンカーアミノ酸Uと少なくとも1つの他のアミノ酸を含み:
R1aは独立して、各出現時に、単結合、H、保護基、サッカライド、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、置換または非置換のアラルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立して、各出現時に、保護基、サッカライド、単結合、H、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
W1は独立して、各出現時に、−CH2−、−CH2−O−、−(C=O)、−(C=O)−O−、−(C=O)−NH−、−(C=S)−、−(C=S)−NH−、または−CH2−S−であり、
W2は−O−、−CH2−、または−S−であり、
R2は独立して、各出現時に、Uへの単結合、H、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、−NH、−S−、−トリアゾロ−、−NH(C=O)−CH2−、−(CH2)m−マレイミドであり、
nは1、2、または3であり、および、
mは1−10の整数であり、
ペプチドは式IIから選択され:
aa1−aa2−aa3−aa4−aa5−aa6−aa7−aa8−aa9−aa10−aa11−aa12−aa13−aa14−aa15−aa16−aa17−aa18−aa19−aa20−aa21−aa22−aa23−aa24−aa25−aa26−aa27−aa28−aa29−aa30−aa31−aa32−aa33−aa34−aa35−aa36−aa37−Z 式II(SEQ.ID.NO.1)
式中:
ZはOH、N−R4−His、または−NH−R3であり、
ここで、
R3は、H、置換または非置換のC1−C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
R4はC2−C10アシル基、例えばAcまたはBzであり、
aa1はHis、N−R4−His、pGlu−His、またはN−R3−Hisであり、
aa2はSer、D−Ser、Ala、Gly、Pro、MePro、Aib、Ac4c、またはAc5cであり、
aa3はGlnまたはCitであり、
aa4はGlyまたはD−Alaであり、
aa5はThrまたはSerであり、
aa6はPhe、Trp、2FPhe、MePhe、2FMePhe、またはNal2であり、
aa7はThrまたはSerであり、
aa8はSerまたはAspであり、
aa9はAspまたはGluであり、
aa10はTyr、Leu、Met、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、またはUであり、
aa11は存在しないか、Ser、Asn、Bip、またはUであり、
aa12は存在しないか、Lys、Glu、Ser、Arg、またはUであり、
aa13は存在しないか、Tyr、Gln、Cit、またはUであり、
aa14は存在しないか、Leu、Met、Nle、またはUであり、
aa15は存在しないか、Asp、Glu、またはUであり、
aa16は存在しないか、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Ac5c、Lys、Arg、またはUであり、
aa17は存在しないか、Arg、hArg、Gln、Glu、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c、Lys、またはUであり、
aa18は存在しないか、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa19は存在しないか、Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa20は存在しないか、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa21は存在しないか、Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa22は存在しないか、Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa23は存在しないか、Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa24は存在しないか、Ala、Gln、Glu、Cit、またはUであり、
aa25は存在しないか、Trp、Nal2、またはUであり、
aa26は存在しないか、Leu、またはUであり、
aa27は存在しないか、Met、Val、Leu、Nle、Lys、またはUであり、
aa28は存在しないか、Asn、Lys、Gln、Glu、Cit、またはUであり、
aa29は存在しないか、Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa30は存在しないか、Lys、Aib、Ac4c、Ac5c、Arg、またはUであり、
aa31は存在しないか、Arg、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa32は存在しないか、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa33は存在しないか、Arg、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa34は存在しないか、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa35は存在しないか、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa36は存在しないか、Ile、Aib、Ac4c、Ac5C、またはUであり、
aa36は存在しないか、Ala、Aib、Ac4c、Ac5C、またはUであり、
aa37は存在しないか、Uであり、
Uは、界面活性剤Xへの共有結合のために使用される官能基を含む天然または非天然のアミノ酸であり、
ここで、aa1−aa37の任意の二つはその側鎖を介して随意に環化されて、ラクタム結合を形成し、
ただし、aa10−aa37の1つまたは少なくとも1つが、Xに共有結合したリンカーアミノ酸Uであると仮定する、ペプチド生成物。 - nは1または2である、請求項1に記載のペプチド生成物。
- Xは以下の構造を有し、
R1aは、H、保護基、サッカライド、置換または非置換のC1−C30アルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立して、各出現時に、H、保護基、サッカライド、あるいは置換または非置換のC1−C30アルキル基であり、
W1は独立して、各出現時に、−CH2−、−CH2−O−、−(C=O)、−(C=O)−O−、−(C=O)−NH−、−(C=S)−、−(C=S)−NH−、または−CH2−S−であり、
W2は−O−、−S−であり、
R2は単結合、−NH−、−S−、−NH(C=O)−CH2−、または−(CH2)m−マレイミド−であり、および、
mは1−10の整数である、請求項1に記載のペプチド生成物。 - Xは以下の構造を有する、請求項3に記載のペプチド生成物。
- Xは以下の構造を有する、請求項3に記載のペプチド生成物。
- Xは以下の構造を有し、
R1aは、H、保護基、サッカライド、置換または非置換のC1−C30アルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ、各出現時に、独立してH、保護基、あるいは置換または非置換のC1−C30アルキル基であり、
W1は−(C=O)−NH−であり、
W2は−O−であり、
R2は単結合である、請求項3に記載のペプチド生成物。 - Xは以下の構造を有し、
R1aは置換または非置換のC1−C30アルキル基であり、
R1b、R1c、およびR1dはHであり、
W1は−(C=O)−NH−であり、
W2は−O−であり、および、
R2は単結合である、請求項3に記載のペプチド生成物。 - R1aは置換または非置換のC1−C30アルキル基である、請求項1または3に記載のペプチド生成物。
- R1aは置換または非置換のC6−C20アルキル基である、請求項1または3に記載のペプチド生成物。
- R1aは置換または非置換のC12−C20アルキル基である、請求項1または3に記載のペプチド生成物。
- 界面活性剤Xは1−アルキルグリコシドクラスの界面活性剤である、請求項1または3に記載のペプチド生成物。
- Xは、1−エイコシルベータ−D−グルクロン酸、1−オクタデシルベータ−D−グルクロン酸、1−ヘキサデシルベータ−D−グルクロン酸、1−テトラデシルベータ−D−グルクロン酸、1−ドデシルベータ−D−グルクロン酸、1−デシルベータ−D−グルクロン酸、1−オクチルベータ−D−グルクロン酸、1−エイコシルベータ−D−ジグルクロン酸、1−オクタデシルベータ−D−ジグルクロン酸、1−ヘキサデシルベータ−D−ジグルクロン酸、1−テトラデシルベータ−D−ジグルクロン酸、1−ドデシルベータ−D−ジグルクロン酸、1−デシルベータ−D−ジグルクロン酸、1−オクチルベータ−D−ジグルクロン酸、または官能化1−エイコシルベータ−D−グルコース、1−オクタデシルベータ−D−グルコース、1−ヘキサデシルベータ−D−グルコース、1−テトラデシルベータ−D−グルコース、1−ドデシルベータ−D−グルコース、1−デシルベータ−D−グルコース、1−オクチルベータ−D−グルコース、1−エイコシルベータ−D−マルトシド、1−オクタデシルベータ−D−マルトシド、1−ヘキサデシルベータ−D−マルトシド、1−テトラデシルベータ−D−マルトシド、1−ドデシルベータ−D−マルトシド、1−デシルベータ−D−マルトシド、または、1−オクチルベータ−D−マルトシド、1−エイコシルベータ−D−メリビオシド、1−オクタデシルベータ−D−メリビオシド、1−ヘキサデシルベータ−D−メリビオシド、1−テトラデシルベータ−D−メリビオシド、1−ドデシルベータ−D−メリビオシド、1−デシルベータ−D−メリビオシド、または、1−オクチルベータ−D−メリビオシド、および、対応する6または6,6’−ジカルボン酸塩を含む、請求項1または3に記載のペプチド生成物。
- Uは、Lys、Cys、Orn、Glu、または界面活性剤Xに対する共有結合に使用される官能基を含む非天然アミノ酸から選択される、請求項1乃至12のいずれか1つに記載のペプチド生成物。
- 式III−Aの構造を有し、
aa1−aa2−aa3−aa4−aa5−aa6−aa7−aa8−aa9−aa10−aa11−aa12−aa13−aa14−aa15−aa16−aa17−aa18−aa19−aa20− aa21−aa22−aa23−aa24−aa25−aa26−aa27−aa28−aa29−Z 式III−A(SEQ.ID.NO.2)
式中:
ZはOHまたは−NH−R3であり、
R3は、H、置換または非置換のC1−C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
aa1はHis、N−Ac−His、pGlu−His、またはN−R3−Hisであり、
aa2はSer、Ala、Gly、MePro、Aib、Ac4c、またはAc5cであり、
aa3はGlnまたはCitであり、
aa4はGlyまたはD−Alaであり、
aa5はThrまたはSerであり、
aa6はPhe、Trp、2FPhe、MePhe、2FMePhe、またはNal2であり、
aa7はThrまたはSerであり、
aa8はSerまたはAspであり、
aa9はAspまたはGluであり、
aa10は、Tyr、Leu、Met、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、またはU(X)であり、
aa11は存在しないか、Ser、Asn、Bip、またはU(X)であり、
aa12は存在しないか、Lys、Glu、Ser、Arg、またはU(X)であり、
aa13は存在しないか、Tyr、Gln、Cit、またはU(X)であり、
aa14は存在しないか、Leu、Met、Nle、またはU(X)であり、
aa15は存在しないか、Asp、Glu、またはU(X)であり、
aa16は存在しないか、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Ac5c、Lys、Arg、または、U(X)であり、
aa17は存在しないか、Arg、hArg、Gln、Glu、Lys、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa18は存在しないか、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa19は存在しないか、Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa20は存在しないか、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa21は存在しないか、Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa22は存在しないか、Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa23は存在しないか、Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa24は存在しないか、Ala、Gln、Glu、Cit、または、U(X)であり、
aa25は存在しないか、Trp、Nal2、または、U(X)であり、
aa26は存在しないか、Leu、または、U(X)であり、
aa27は存在しないか、Met、Val、Leu、Nle、Lys、または、U(X)であり、
aa28は存在しないか、Asn、Lys、Gln、Glu、または、U(X)であり、
aa29は存在しないか、Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
ここで、aa1−aa29の任意の2つは側鎖を介して随意に環化されて、ラクタム結合を形成し、
ただし、aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、aa25、aa26、aa27、aa28、またはaa29の1つまたは少なくとも1つが、Xに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Uであるとする、請求項1または3に記載のペプチド生成物。 - 式III−Bの構造を有し、
His1−aa2−aa3−Gly4−Thr5−aa6−Thr7−Ser8−Asp9−aa10−aa11−aa12−aa13−aa14−aa15−aa16−aa17−aa18−aa19−aa20−aa21−aa22−aa23−aa24−aa25−aa26−aa27−aa28−aa29−aa30−Z 式III−B(SEQ.ID.NO.3)
式中:
ZはOHまたは−NH−R3であり、
R3は、H、置換または非置換のC1−C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
aa2はGly、MePro、またはAibであり、
aa3はGlnまたはCitであり、
aa6はPhe、2FPhe、MePhe、2FMePhe、またはNal2であり、
aa10は、Tyr、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、または、U(X)であり、
aa11は存在しないか、Ser、Asn、Bip、または、U(X)であり、
aa12は存在しないか、Lys、Glu、Ser、または、U(X)であり、
aa13は存在しないか、Tyr、Gln、Cit、または、U(X)であり、
aa14は存在しないか、Leu、Nle、または、U(X)であり、
aa15は存在しないか、Asp、Glu、または、U(X)であり、
aa16は存在しないか、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Lys、Arg、または、U(X)であり、
aa17は存在しないか、Arg、hArg、Gln、Glu、Lys、Cit、Aib、または、U(X)であり、
aa18は存在しないか、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa19は存在しないか、Ala、Aib、または、U(X)であり、
aa20は存在しないか、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、または、U(X)であり、
aa21は存在しないか、Asp、Glu、Leu、Aib、または、U(X)であり、
aa22は存在しないか、Phe、または、U(X)であり、
aa23は存在しないか、Val、Ile、Aib、または、U(X)であり、
aa24は存在しないか、Ala、Gln、または、U(X)であり、
aa25は存在しないか、Trp、または、U(X)であり、
aa26は存在しないか、Leu、または、U(X)であり、
aa27は存在しないか、Met、Val、Leu、Nle、Lys、またはU(X)であり、
aa28は存在しないか、Asn、Gln、Cit、または、U(X)であり、
aa29は存在しないか、Thr、Aib、または、U(X)であり、
aa30は存在しないか、Arg、または、U(X)であり、
ここで、aa1−aa23の任意の2つはその側鎖によって随意に環化されて、ラクタム結合を形成し、
ただし、aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、またはaa28の1つまたは少なくとも1つは、Xに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Uであると仮定する、請求項1または3に記載のペプチド生成物。 - aa17はXに結合したリジン残基である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。
- aa20はXに結合したリジン残基である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。
- aa24はXに結合したリジン残基である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。
- aa28はXに結合したリジン残基である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。
- aa2はグリシン残基である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。
- aa2はAib残基である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。
- ペプチドは1つ以上のAib残基を含む、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。
- 以下の構造を有し、
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−aa17−Ala18−Ala19−aa20−Glu21−Phe22−aa23−aa24−Trp25−Leu26−aa27−aa28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.774)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ser、Ala、Lys、またはAibであり、
aa17はGln、Lys、または、U(X)であり、
aa20はLys、Glu、またはArgであり、
aa23はIleまたはValであり、
aa24はAla、Gln、または、U(X)であり、
aa27はMet、Val、またはLeuであり、
aa28はAsn、Gln、または、U(X)である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有し、
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−aa17−Ala18−Ala19−Lys20−Glu21−Phe22−Ile23−Gln24−Trp25−Leu26−Leu27−Asn28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.775)、
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ala、Aibであり、
aa17はLys、または、U(X)であり、
aa27はLeuまたはValである、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有し、
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−aa17−Arg18−Ala19−aa20−Asp21−Phe22−aa23−aa24−Trp25−Leu26−aa27−aa28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.776)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ser、Ala、またはAibであり、
aa17はArg、hArg、またはGlnであり、
aa20はLys、または、U(X)であり、
aa23はIle、またはValであり、
aa24はAla、Gln、または、U(X)であり、
aa27はLeu、またはValであり、および、
aa28はAsn、Gln、または、U(X)である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有し、
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−aa17−Arg18−Ala19−aa20−Asp21−Phe22−aa23−aa24−Trp25−Leu26−aa27−aa28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.777)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ala、またはAibであり、
aa17はArg、hArg、またはGlnであり、
aa20はLys、または、U(X)であり、
aa23はIle、またはValであり、
aa24はGln、またはAlaであり、
aa27はLeu、またはValであり、
aa28はAsn、またはGlnである、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。 - aa16とaa20は環化されてラクタム結合を形成する、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。
- 以下の構造を有し、
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−aa17−Ala18−Ala19−aa20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ−X)24−Trp25−Leu26−aa27−aa28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.778)
式中、
aa2はAibまたはGlyであり、
aa16とaa20はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、その側鎖によって環化されてラクタム結合を形成し、
aa17はArg、hArg、またはGlnであり、
aa27はMet、Val、Leu、またはNleであり、
aa28はAsnまたはGlnであり、
Xは、1−アルキルベータ−D−グルコシド、1−アルキルベータ−D−マルトシド、1−アルキルベータ−D−メリビオシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8−C20の線形のアルキル鎖である、請求項23または27のいずれかに記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有し、
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−aa17−Ala18−Ala19−Lys20−Glu21−Phe22−Ile23−Ala24−Trp25−Leu26−Leu27−Asn28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.779)
式中、
aa2はAibまたはGlyであり、
aa16はGlu、Ala、またはAibであり、および、
aa17はLysまたはLys(N−オメガ−X)であり、
アルキルはC8−C20の線形のアルキル鎖である、請求項23または27のいずれかに記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有し、
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−aa17−Arg18−Ala19−aa20−Asp21−Phe22−aa23−aa24−Trp25−Leu26−aa27−aa28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.780)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ala、またはAibであり、
aa17はArg、またはhArgであり、
aa20はLysまたはLys(N−オメガ−X)であり、
aa23はIle、またはValであり、
aa24はGln、またはAlaであり、
aa27はLeu、またはValであり、および、
aa28はAsnまたはGlnであり、
アルキルはC8−C20の線形のアルキル鎖である、請求項1、14、15、または26に記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有し、
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−aa6−Thr7−Ser8−Asp9−aa10−aa11−Z;
(SEQ.ID.NO.781)
式中、
aa2はGly、Aib、またはMeProであり、
aa6はPhe、2FPhe、MePhe、または2FMePheであり、
aa10はTyr、Nal2、Bip、またはBip2EtMeOであり、および、
aa11はLysまたはLys(N−オメガ−X)であり、
アルキルはC8−C20の線形のアルキル鎖である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。 - Xはドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、またはオクタデシルのアルキル鎖を含む、請求項1乃至31のいずれか1つに記載のペプチド生成物。
- 図1の表1、図2の表2、または図3の表3の化合物から選択される化合物。
- 請求項1乃至33のいずれか1つに記載の治療上有効な量のペプチド生成物またはその許容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1乃至33のいずれか1つに記載のペプチド生成物を個体に投与する工程を含む、インスリン抵抗性に関連する疾患を処置する方法。
- SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1−aa27を含む治療上有効な量のグルカゴンアナログを個体に投与する工程を含む、個体の糖尿病を処置する方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1−aa28を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1−aa29を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1−aa30を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログは式Iの界面活性剤Xで修飾され、
R1aは独立して、各出現時に、単結合、H、サッカライド、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、置換または非置換のアラルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立して、各出現時に、単結合、H、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
W1は独立して、各出現時に、−CH2−、−CH2−O−、−(C=O)、−(C=O)−O−、−(C=O)−NH−、−(C=S)−、−(C=S)−NH−、または−CH2−S−であり、
W2は−O−、−CH2−、または−S−であり、
R2は独立して、各出現時に、Uへの単結合、H、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、−NH、−S−、−トリアゾロ−、−NH(C=O)−CH2−、−(CH2)m−マレイミドであり、
nは1、2、または3であり、および、
mは1−10である、請求項34−37のいずれか1つに記載の方法。 - 前記グルカゴンアナログの投与は体重の減少を引き起こす、請求項34乃至38のいずれか1つに記載の方法。
- SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1−aa17を含む治療上有効な量のグルカゴンアナログを個体に投与する工程を含む、個体の心血管疾患を処置する方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1−aa28を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1−aa29を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1−aa30を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログは式Iの界面活性剤Xで修飾され、
R1aは独立して、各出現時に、単結合、H、サッカライド、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、置換または非置換のアラルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立して、各出現時に、単結合、H、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
W1は独立して、各出現時に、−CH2−、−CH2−O−、−(C=O)、−(C=O)−O−、−(C=O)−NH−、−(C=S)−、−(C=S)−NH−、または−CH2−S−であり、
W2は−O−、−CH2−、または−S−であり、
R2は独立して、各出現時に、Uへの単結合、H、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、−NH、−S−、−トリアゾロ−、−NH(C=O)−CH2−、−(CH2)m−マレイミドであり、
nは1、2、または3であり、および、
mは1−10である、請求項40−43のいずれか1つに記載の方法。 - 心血管疾患は虚血性イベントに関連する、請求項40乃至44のいずれか1つに記載の方法。
- SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1−aa27を含む治療上有効な量のグルカゴンアナログを個体に投与する工程を含む、個体の糖尿病を処置する方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1−aa28を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1−aa29を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1−aa30を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログは式Iの界面活性剤Xで修飾され、
R1aは独立して、各出現時に、単結合、H、サッカライド、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、置換または非置換のアラルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立して、各出現時に、単結合、H、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
W1は独立して、各出現時に、−CH2−、−CH2−O−、−(C=O)、−(C=O)−O−、−(C=O)−NH−、−(C=S)−、−(C=S)−NH−、または−CH2−S−であり、
W2は−O−、−CH2−、または−S−であり、
R2は独立して、各出現時に、Uへの単結合、H、置換または非置換のC1−C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、−NH、−S−、−トリアゾロ−、−NH(C=O)−CH2−、−(CH2)m−マレイミドであり、
nは1、2、または3であり、および、
mは1−10である、請求項46−49のいずれか1つに記載の方法。 - 前記グルカゴンアナログの投与は体重の減少を引き起こす、請求項46乃至50のいずれか1つに記載の方法。
- 以下の構造を有し、
His1−aa2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu16−U(X)17−Ala18−Ala19−Lys20−Glu21−Phe22−Ile23−Gln24−Trp25−Leu26−Leu27−aa28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.795)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa28はAsnまたはGlnである、請求項1、14、15、または23に記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有し、
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−aa16−Gln17 Ala18−Ala19−aa20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ−X)24−Trp25−Leu26−Leu27−aa28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.796)
式中、
aa16とaa20はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、その側鎖によって環化されてラクタム結合を形成し、および、
aa28はAsnまたはGlnであり、
Xは、1−アルキルベータ−D−グルコシド、1−アルキルベータ−D−マルトシド、1−アルキルベータ−D−メリビオシド、あるいは対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8−C20の線形のアルキル鎖である、請求項23、27、または28のいずれかに記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有し、
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17−Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ−X)24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.797)
式中、
aa16とaa20はその側鎖によって環化されてラクタム結合を形成し、および、
Xは、1−アルキルベータ−D−グルコシド、1−アルキルベータ−D−マルトシド、1−アルキルベータ−D−メリビオシド、あるいは対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8−C20の線形のアルキル鎖である、請求項23、27、28、または55のいずれかに記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17−Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−ドデシルベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.601)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17−Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−テトラデシルベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.602)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17−Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−ヘキサデシルベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.603) - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−オクタデシルベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;
(SEQ.ID.NO.604)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−オクチルベータ−D−メリビオウロニル)24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;(SEQ.ID.NO.630)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−ドデシルベータ−D−メリビオウロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;(SEQ.ID.NO.631)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−テトラデシルベータ−D−メリビオウロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;(SEQ.ID.NO.632)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−ヘキサデシルベータ−D−メリビオウロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;(SEQ.ID.NO.633)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−オクタデシルベータ−D−メリビオウロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2;(SEQ.ID.NO.634)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−ヘキサデシル アルファ−D−メリビオウロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.805)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Lys(N−オメガ(1−テトラデシル アルファ−D−メリビオウロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Gln24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.819)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Lys(N−オメガ(1−ヘキサデシル アルファ−D−メリビオウロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Gln24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.820)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16Lys(N−オメガ(1−オクタデシル アルファ−D−メリビオウロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Gln24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.821)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Lys(N−オメガ(1−ドデシル アルファ−D−メリビオウロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−ドデシルベータ−D−グルコウロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1099)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Lys(N−オメガ(1−テトラデシル アルファ−D−メリビオウロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−テトラデシルベータ−D−グルコウロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1100)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Lys(N−オメガ(1−ヘキサデシル アルファ−D−メリビオウロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−ヘキサデシルベータ−D−グルコウロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1101)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Lys(N−オメガ(1−(13−カルボキシル−トリデシルオキシ)ベータ−D−グルクロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Gln24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1102)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Lys(N−オメガ(1−(15−カルボキシル−ペンタデシルオキシ)ベータ−D−グルクロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Gln24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1103)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Lys(N−オメガ(1−(17−カルボキシル−ヘプタデシルオキシ)ベータ−D−グルクロニル))17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Gln24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1104)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17 Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−(13−カルボキシル−トリデシルオキシ)ベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1105)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17−Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−(15−カルボキシル−ペンタデシルオキシ)ベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1106)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1−Aib2−Gln3−Gly4−Thr5−Phe6−Thr7−Ser8−Asp9−Tyr10−Ser11−Lys12−Tyr13−Leu14−Asp15−Glu* 16−Gln17−Ala18−Ala19−Lys* 20−Glu21−Phe22−Ile23−Lys(N−オメガ(1−(17−カルボキシル−ヘプタデシルオキシ)ベータ−D−グルクロニル))24−Trp25−Leu26−Leu27−Gln28−Thr29−NH2; (SEQ.ID.NO.1107)。 - 式III−Aの構造を有し、
aa1−aa2−aa3−aa4−aa5−aa6−aa7−aa8−aa9−aa10−aa11−aa12−aa13−aa14−aa15−aa16−aa17−aa18−aa19−aa20− aa21−aa22−aa23−aa24−aa25−aa26−aa27−aa28−aa29−Z 式III−A(SEQ.ID.NO.2)
式中:
ZはOHまたは−NH−R3であり、
R3は、H、あるいは置換または非置換のC1−C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
aa1はHisであり、
aa2はAibであり、
aa3はGlnであり、
aa4はGlyであり、
aa5はThrであり、
aa6はPheであり、
aa7はThrであり、
aa8はSerであり、
aa9はAspであり、
aa10はTyr、Glu、Lys、またはU(X)であり、
aa11はSerであり、
aa12はLys、またはGluであり、
aa13はTyrであり、
aa14はLeu、Glu、またはLysであり、
aa15はAspであり、
aa16はGlu、またはLysであり、
aa17はGln、Glu、または、U(X)であり、
aa18はAlaであり、
aa19はAlaであり、
aa20はLys、Glu、または、U(X)であり、
aa21はGluであり、
aa22Pheであり、
aa23はIleであり、
aa24はGln、Glu、または、U(X)であり、
aa25はTrpであり、
aa26はLeuであり、
aa27はLeuであり、
aa28はGluまたはGlnであり、
aa29はThrであり、
ここで、aa16とaa20、またはaa10とaa14、またはaa12とaa16はその側鎖によって随意に環化されて、ラクタム結合を形成し、
ただし、aa10、aa17、aa20、またはaa24の1つまたは少なくとも1つが、Xに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Uであると仮定する、請求項1または3に記載のペプチド生成物。
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