JP2017518318A - 天然抗体に基づくMAp44ポリペプチドおよび構築物ならびにそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ターゲティング部分に場合により連結されたMAp44ポリペプチドまたはその断片、およびその使用方法に関する。
本発明は、米国国立衛生研究所(National Institutes of Health)によって表彰された認可番号AR051749の下で政府支援を受けてなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
補体系は、先天性免疫系の中心的部分である。補体系の活性化は、ヒトの関節リウマチ(RA)、特に非常に初期の疾患における炎症および組織損傷に寄与すると考えられている(Okrojら、2007,Ann.Med.39:517−530;Sturfelt and Truedsson,2012,Nat.Rev.Rheumatol.8:458−468;Zvaifler,1974,Arthritis Rheum.17:297−305)。RAは、遺伝的および環境的要素を伴う複雑な自己免疫疾患であり、全世界の人口の約1%が罹患している(Helmickら、2008,Arthritis and rheumatism 58:15−25)。自己抗体は、特に免疫複合体(IC)の構成要素として、この疾患の炎症をトリガーする中心的な役割を果たす(Arend and Firestein,2012,Nat.Rev.Rheumatol.8:573−586;Klareskogら、2008,Annual review of immunology 26:651−675)。補体系は、コラーゲン抗体誘発性関節炎(CAIA)および他の炎症性関節炎動物モデルにおける炎症および組織損傷の発症において主要な役割を果たすことが見出されている(Bandaら、2006,J.Immunol.177:1904−1912;Hietalaら、2002,J.Immunol.169:454−459;Jiら、2002,Immunity 16:157−168;Wangら、2000,J.Immunol.164:4340−4347)。IgGアイソタイプのAbを含有するICは、RA患者の関節の軟骨および滑膜に見られ、補体系の活性化を介して局所組織損傷の誘導に関与している(Cookeら、1975,Arthritis Rheum.18:541−551;Ghoseら、1975,J.Clin.Pathol.28:109−117;Ohno and Cooke,1978,Arthritis Rheum.21:516−527)。
Kulikらは、アネキシンIVを認識する病原性天然抗体が、腸虚血再灌流傷害の発症に必要であることを示した。J.Immunol.2009;182:5363−5373。米国特許出願公開第2011/0014270号には、様々な疾患および症状に関連する虚血再灌流傷害および再灌流傷害の予防および/または処置に使用するための脂質、アネキシンおよび脂質−アネキシン複合体が開示されている。
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、特許出願および公開特許出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、MAp44ポリペプチド、その新規な断片、ならびに補体媒介性疾患(例えば、関節炎)を処置するためのこれらのMAp44ポリペプチドおよびその断片の使用を提供する。本出願は、コラーゲン抗体誘導性関節炎疾患モデルにおけるレクチン経路および特にMAp44の重要な役割の発見に部分的に基づく。本出願の前では、炎症性疾患の媒介におけるLPおよび特にMAp44の役割は不明であった。例えば、補体系の様々な要素が欠損したマウスの研究では、CAIAを媒介するためには、LPおよびCPはいずれも不要と思われるので、APが必要かつ十分であることが示された。MBL−A/CおよびC4欠損マウスを使用したLPの研究(Bandaら、2006,J.Immunol.177:1904−1912;Jiら、2002,Immunity 16:157−168;Bandaら、2007,J.Immunol.179:4101−4109)では、疾患は、LPによってほとんど影響されないことが示された。
「個体」という用語は、ヒトを含む哺乳動物を指す。個体としては、限定されないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類または霊長類が挙げられる。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。
本明細書に記載される構築物は、MAp44ポリペプチドまたはその断片を含み、前記MAp44ポリペプチドまたはその断片は、補体活性の阻害剤として機能する。MAp44は、MASP−1およびMASP−3などの他のMASPタンパク質と比較して、血清中に低レベルで存在し、局所レクチン経路特異的補体阻害剤として機能する(Skjodtら、Molecular Immunology,47:2229−30(2010)。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される構築物は、ターゲティング部分をさらに含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、抗体(例えば、標的疾患部位のネオエピトープ(neoeptitope)を認識する抗体)である。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、補体受容体2型(CR2)の断片、または同様に作用して構築物を補体活性化部位に指向させる分子である。国際公開第2004/045520号は、例示的なCR2ベースのターゲティング部分を提供し、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。他の実施形態では、ターゲティング部分は、構築物を、炎症、虚血または酸化的傷害もしくは他の傷害形態の部位に指向させるペプチドまたは他の分子である。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、炭水化物である。
本明細書に記載される方法は、MAp44構築物の投与を含む。本出願はさらに、新規MAp44構築物(例えば、本明細書に記載される新規MAp44断片および/または新規ターゲティング部分−MAp44融合構築物)を提供する。MAp44構築物は、このセクションに詳細に記載されており、本明細書のこのセクションに記載される構築物のいずれかは、本発明に記載される方法のいずれかに使用され得る。
構築物の変異体も包含される。本明細書に記載される構築物の変異体は、(i)ターゲティング部分および/もしくはMAp44ポリペプチドもしくはその断片のアミノ酸残基の1つもしくはそれを超えるものが、保存的もしくは非保存的アミノ酸残基(好ましくは、保存的アミノ酸残基)で置換されたもの(このような置換アミノ酸残基は、遺伝子コードによってコードされるものでもよいし、または遺伝子コードによってコードされるものでなくてもよい;(ii)ターゲティング部分および/もしくはMAp44ポリペプチドもしくはその断片の1つもしくはそれを超えるアミノ酸残基が置換基を含むもの、(iii)構築物が別の化合物(例えば、構築物の半減期を増加させるための化合物(例えば、ポリエチレングリコール)と融合されたもの、(iv)さらなるアミノ酸が構築物(例えば、ターゲティング部分またはMAp44ポリペプチドもしくはその断片)、例えばリーダーもしくは分泌配列、もしくは構築物の精製に用いられる配列に融合されたもの、または、(v)構築物が、効果の持続時間の増加のためのより大きいポリペプチド(すなわち、ヒトアルブミン、抗体またはFc)に融合されたものであり得る。このような変異体は、本明細書の教示から、当業者の範囲内であると考えられる。
本明細書に記載される構築物は、分子生物学およびタンパク質化学の分野で公知の様々な技術を使用して生産され得る。例えば、本明細書に記載される構築物をコードする核酸は、転写および翻訳調節配列(これらとしては、例えば、プロモーター配列、リボソーム結合部位、転写開始および終結配列、翻訳開始および終結配列、転写終結シグナル、ポリアデニル化シグナル、ならびにエンハンサーまたは活性化因子配列が挙げられる)を含有する発現ベクターに挿入され得る。調節配列は、プロモーター、ならびに転写開始および終結配列を含む。加えて、発現ベクターは、それが2つの異なる生物において(例えば、発現の場合には哺乳動物細胞または昆虫細胞において、ならびにクローニングおよび増幅の場合には原核宿主において)維持され得るように、複数の複製系を含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される融合分子は、2つの独立して作られたポリペプチド断片、例えば抗体(例えば、B4またはC2抗体のFab断片)および補体調節因子ポリペプチド(例えば、MAp44ポリペプチドまたはその断片)の連結によって作られる。特定の実施形態では、ターゲティング部分は、リジン、システイン、グルタメート、アスパルテートまたはアルギニンアミノ酸を介して、MAp44ポリペプチドまたはその断片にコンジュゲートされる。ターゲティング部分は、例えば、チオール化ターゲティング部分と、MAp44ポリペプチドもしくはその断片のマレオイル活性化アミンとの反応;EDC/NHS活性化ターゲティング部分と、MAp44ポリペプチドもしくはその断片のアミンとの反応;またはMAp44ポリペプチドもしくはその断片のEDC/NHS活性化カルボン酸と、ターゲティング部分アミンとの反応によって、MAp44ポリペプチドまたはその断片にコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態では、2つのタンパク質(例えば、本明細書に記載される構築物および異種部分またはターゲティング構築物の2つの構成部分)は、いくつかの公知の化学架橋剤のいずれかを使用して化学的に架橋され得る。このような架橋剤の例は、「ヒンダード」ジスルフィド結合を含む連結によって、2つのアミノ酸残基を連結するものである。これらの連結では、架橋単位内のジスルフィド結合は、(ジスルフィド結合の両側の基を妨害することによって)、例えば、還元グルタチオンまたは酵素ジスルフィドレダクターゼの作用による還元から保護される。適切な試薬の1つである4−スクシンイミジルオキシカルボニルa−メチル−a(2−ピリジルジチオ)トルエン(SMPT)は、タンパク質の一方の末端リジン、および他方の末端システインを利用して、2つのタンパク質間でこのような連結を形成する。各タンパク質上の異なるカップリング部分によって架橋するヘテロ二官能試薬も使用され得る。他の有用な架橋剤としては、限定されないが、2つのアミノ基を連結する試薬(例えば、N−5−アジド−2−ニトロベンゾイルオキシスクシンイミド)、2つのスルフヒドリル基を連結する試薬(例えば、1,4−ビス−マレイミドブタン)、アミノ基およびスルフヒドリル基を連結する試薬(例えば、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル)、アミノ基およびカルボキシル基を連結する試薬(例えば、4−[パジドサリチルアミド]ブチルアミン)、ならびにアミノ基およびアルギニンの側鎖中に存在するグアニジニウム基を連結する試薬(例えば、p−アジドフェニルグリオキサール一水和物)が挙げられる。
ターゲティング部分に場合により連結されたMAp44ポリペプチドまたはその断片を含む構築物と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物も本明細書で提供される。医薬組成物は、例えば、全身投与または局所的な投与を含む本明細書に記載される様々な投与様式に適切であり得る。医薬組成物は、点眼薬、注射可能な溶液の形態、または(口または鼻のいずれかを介した)吸入もしくは経口投与に適切な形態であり得る。本明細書に記載される医薬組成物は、単一の単位剤形または複数の単位剤形でパッケージされ得る。
いくつかの実施形態では、本出願は、補体活性化を阻害し、炎症を阻害し、または個体における炎症性疾患を処置する方法であって、構築物を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記構築物が、MAp44ポリペプチドまたはその断片を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記組成物は、非経口注射、静脈内注射、皮下注射、眼内注射、関節内注射または筋肉内注射などの注射によって投与される。いくつかの実施形態では、MAp44ポリペプチドまたはその断片を、個体における組織傷害(例えば、非虚血性組織傷害)の部位に送達する方法であって、構築物を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記構築物が、MAp44ポリペプチドまたはその断片を含む方法が提供される。
本明細書に記載される処置方法は、限定されないが、炎症性疾患、移植拒絶、妊娠関連疾患、有害薬物反応、虚血再灌流傷害に起因する組織損傷、眼疾患、腎臓疾患、関節疾患および自己免疫または免疫複合体障害を含む様々な疾患を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、処置すべき疾患としては、限定されないが、全身性エリテマトーデスおよび糸球体腎炎、関節リウマチ、心肺バイパスおよび血液透析、臓器移植の超急性拒絶、心筋梗塞、虚血/再灌流傷害、抗体媒介性同種拒絶(例えば、腎臓における)および成人呼吸促迫症候群が挙げられる。また、限定されないが、熱傷、重症喘息、アナフィラキシーショック、腸炎、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、膜性増殖性糸球体腎炎、非定型溶血性尿毒症症候群、シェーグレン症候群、腎臓および肺虚血/再灌流および他の器官特異的炎症性障害を含む他の炎症症状および自己免疫/免疫複合体疾患もまた、補体活性化に密接に関連する。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、限定されないが、炎症性疾患、移植拒絶、妊娠関連疾患、有害薬物反応、虚血再灌流傷害に起因する組織損傷、眼疾患、腎臓疾患、関節疾患または自己免疫または免疫複合体障害を含む補体媒介性疾患を処置するのに特に有用である。いくつかの実施形態では、個体における補体媒介性疾患を処置する方法であって、有効量の本明細書に記載される組成物(例えば、構築物を含む組成物)のいずれかを前記個体に投与することを含む方法も本明細書で提供される。
本明細書に記載される組成物は、限定されないが、静脈内(例えば、注入ポンプ)、腹膜内、眼内、動脈内、肺内、経口、小胞内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄腔内、経皮、経胸膜、局所、吸入(例えば、スプレーの霧)、粘膜(例えば、鼻粘膜を介する)、胃腸内、関節内、嚢内、心室内、直腸(すなわち、坐剤を介する)、膣内(すなわち、ペッサリーを介する)、頭蓋内、尿道内、肝臓内および腫瘍内を含む任意の経路によって、個体に投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、(例えば、静脈内注射によって)全身投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、(例えば、動脈内注射または眼内注射によって)局所投与される。
構築物はまた、インビボ発現によって送達され得る(これは、「遺伝子治療」と称されることが多い)。例えば、エクスビボで構築物をコードするポリヌクレオチド(DNAまたはRNA)を用いて細胞を遺伝子操作し、次いで、遺伝子操作細胞を、融合タンパク質と共に、処置すべき個体に提供する。このような方法は、当技術分野で周知である。例えば、細胞は、本発明の融合タンパク質をコードするRNAを含有するレトロウイルス粒子を使用することによって、当技術分野で公知の手順によって遺伝子操作され得る。
構築物組成物の単位剤形も提供され、各投与量は、約0.01mg〜約50mgの構築物を含み、例えば、約0.1mg〜約50mg、約1mg〜約50mg、約5mg〜約40mg、約10mg〜約20mgまたは約15mgの構築物を含有する。いくつかの実施形態では、構築物組成物の単位剤形は、約0.01mg〜0.1mg、0.1mg〜0.2mg、0.2mg〜0.25mg、0.25mg〜0.3mg、0.3mg〜0.35mg、0.35mg〜0.4mg、0.4mg〜0.5mg、0.5mg〜1.0mg、10mg〜20mg、20mg〜50mg、50mg〜80mg、80mg〜100mg、100mg〜150mg、150mg〜200mg、200mg〜250mg、250mg〜300mg、300mg〜400mgまたは400mg〜500mgのいずれかの構築物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約0.25mgの構築物を含む。「単位剤形」という用語は、個体のための単位投与量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬担体、希釈剤または賦形剤と併せて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含有する。これらの単位剤形は、単一または複数の単位投与量で適切な包装中に保存され得、さらに滅菌および密封され得る。
材料および方法
マウス
8〜10週齢のWT C57BL/6雄性マウス(n=73)を本研究に使用した。本発明者らは、元々はDr.Michael CarrollからC4−/−マウスを入手し、Dr.Gregory StahlからC1q/MBL−/−マウスを入手した。現在、本発明者らの研究室では、C4−/−およびC1q/MBL−/−C57BL/6ホモ接合マウスの両方のコロニーを維持している;これらのマウス由来の血清を様々なELISAに使用した。WT C57BL/6マウスは、Jackson Laboratoriesから入手した。すべてのマウスを使用前に計量し、明/暗サイクルが12時間の気候制御された環境のバリア動物施設で飼育した。各ケージでは、フィルタートップケージを3匹のマウスで使用した。本研究の期間中、Center for Laboratory Animal Care,University of Colorado School of Medicineが、すべての実験マウスにブリーダー飼料を給餌した。
ヒトAdMAp44(AdhMAp44)構築物は、Thermo Fisher(Waltham,MA)から購入したヒトMAp44 cDNAを使用して、Welgen,Inc(Worcester,MA)が作製した。AdhMAp44またはAdmMAp44の投与によって生成されたマウス循環中の組換えMAp44の検出を容易にするために、HAタグ(ヒトインフルエンザ赤血球凝集素、配列「YPYDVPDYA」)をMAp44のC末端に追加した。CAIAマウスおよび非CAIAマウスの血清中のHAの存在を検出するために、抗HAタグ抗体を使用した。本明細書に記載されるベクターおよび特定の要素に関する情報は、図10に見られる。AdmMAp44ではなくAdhMAp44については、CAR以外の滑膜細胞におけるアデノウイルス侵入用の受容体を刺激するために、さらなるRGD配列を構築物に追加した(Bakkerら、2001,Gene Ther.8:1785−1793)。簡潔に言えば、pBSK−MAp−l−HAをXhol/Xbalで切断し、MAp44−HA断片を、同じ酵素で消化したpEntCMVシャトルベクターにライゲーションした。陽性クローンをスクリーニングし、確認のために配列決定した。pEntCMV−MAp44−HAをLR Clonase II(Invitrogen)で処理し、プラスミドpAd5とライゲーションした。組換え産物を使用して、大腸菌を形質転換した。一晩インキュベートした後、クローンを選択し、成長させ、コスミドDNAを精製した。精製したコスミドDNA(2mg)をPaclで消化し、次いで、製造業者の説明書にしたがってLipofectamine 2000(Life Technologies)を用いて、293細胞にトランスフェクトした。293細胞を37℃、5%CO2で成長させた。トランスフェクションの7日後までに、Adプラークの成長は明らかになった。ウイルス粒子(vp)の力価を1012vp/mlにさらに増幅した。増幅したAdを2連続塩化セシウム勾配で精製し、次いで、10%グリセロールを含有するPBS(pH7.4)中で透析した。精製したウイルスの力価を、260nmの吸収度から推定した。AdhMAp44の最終力価は、粒子1.0×1012個/mlであった。すべてのCAIA研究について、サイトメガロウイルス(CMV)配列およびプログラミング発現の緑色蛍光タンパク質(GFP)を有するAd(AdGFP)を陰性対照として使用した。
他で詳細に記載されているように(Degnら、2009,J.Immunol.183:7371−7378)、ヒト組換えMAp44(hrMAp44)を生産した。簡潔に言えば、トランスフェクション試薬としてPEIを使用して、ヒトMAp44をコードするベクターで哺乳動物細胞のHEK293F細胞をトランスフェクトした。上清中に発現されたMAp44を、MBLコーティングビーズのアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。
以前に記載されているように(Bandaら、2006,J.Immunol.177:1904−1912;Bandaら、2007,J.Immunol.179:4101−4109;Bandaら、2010,J.Immunol.185:5598−5606)、滅菌PBSに懸濁したウシCII(Arthritomab−CIA,Chondrex)に対する5つのmAbのカクテルを使用して、WTマウスにおいて、CAIAを誘導した。ArthritomabおよびLPSの供給業者が提案する標準プロトコールにしたがって、関節炎を発症させるために、0日目に、マウス1匹当たり4mgのArthritomabをWTマウスに腹腔内(i.p.)注射し、3日目に、マウス1匹当たり50μgの大腸菌株0111B4由来LPS(Chondrex)を腹腔内(i.p.)注射した。4日目に、マウスは関節炎を発症し始め、10日目に屠殺した。抗CII abまたはLPSのみを、それぞれ6mg/マウス/i.pまたは50μg/マウス/i.p.で腹腔内(i.p.)注射すると、マウスは、組織学的損傷を伴わない非常に軽度の一時的な関節炎を数日間発症する(図11A)。さらに、抗CII abまたはLPSを単独で注射したマウスは、罹患率から明らかなように、不整合な疾患を発症したが、補体阻害剤の因果関係を評価することは困難である(図11B)。したがって、組織学的損傷を伴う疾患を最低10日間にわたって持続的に引き起こすために、および補体阻害剤の効果を観察するために、抗コラーゲンmAbの注射とそれに続くLPSの注射が必要である(図11A)。以前に公開された本発明者らの研究のように(Bandaら、2006,J.Immunol.177:1904−1912;Bandaら、2007,J.Immunol.179:4101−4109;Bandaら、2010,J.Immunol.185:5598−5606)、処置を把握していない観察者が、臨床疾患活動性(CDA)を10日目まで毎日調査した。
以前に記載されているように(Morrisonら、2007,J.Virol.81:5132−5143;Morrisonら、2008,J.Virol.82:11263−11272;Morrisonら、2006,J.Virol.80:737−749)、103PFUのロスリバーウイルス(RRV)を容量10μlで3〜4週齢のWT C57BL/6マウスの左後足蹠に接種した。以前に記載されているように(Morrisonら、2007,J.Virol.81:5132−5143;Morrisonet al,2008,J.Virol.82:11263−11272;Morrisonら、2006,J.Virol.80:737−749)、握力、後肢の筋力低下、および歩行の変化を評価することによって、疾患スコアを決定した。RRV誘導性関節炎では、−3日目、0日目および3日目に、膝注射のCAIA研究で使用したものと同一のウイルス粒子用量(すなわち、5×1010)で、AdhMAp44およびAdGFPを右後足蹠に注射した。
10日目に、WT CAIAマウスの両前肢の膝関節、ならびに右後肢の膝関節、足首および足を4%パラホルムアルデヒドで固定し、公開されている本発明者らの方法(Bandaら、2006,J.Immunol.177:1904−1912;Bandaら、2007,J.Immunol.179:4101−4109;Bandaら、2010,Clin.Exp.Immunol.159:100−108)にしたがって、免疫組織化学染色(IHS)によって、トルイジンブルー(T−ブルー)およびC3沈着について調査した。加えて、AdhMAp44およびAdGFPを形質導入したマウス由来の滑膜および膝関節部におけるインテグリンανβ5(抗体の1:500希釈)を検出するために、IHSを使用した。滑膜の存在を示すために、ヘマトキシリン(VWR)染色を使用した。公開されている基準(Bandaら、2006,J.Immunol.177:1904−1912;Bandaら、2007,J.Immunol.179:4101−4109;Bandaら、2010,Clin.Exp.Immunol.159:100−108)にしたがって、炎症、パンヌス形成、ならびに軟骨および骨の損傷を決定するための組織病理学を評価するために、トルイジンブルー染色を使用した。組織学のために7μmの切片を切断し、T−ブルーおよびC3 IHSのために加工した。組織病理学およびC3沈着のためのすべてのスライドを、倍率20倍または10倍の光学顕微鏡下で盲検的に観察し、公開されている基準(Bandaら、2006,J.Immunol.177:1904−1912;Bandaら、2007,J.Immunol.179:4101−4109;Bandaら、2010,Clin.Exp.Immunol.159:100−108)にしたがってスコアリングした。C57BL/6バックグラウンドの未処置C3−/−マウス由来の膝関節を陰性対照として使用した。
10日目に、WT CAIAまたは非CAIAマウスの右後肢の膝関節、肝臓、脾臓および腎臓を4%パラホルムアルデヒドで固定し、IHSによって、GFPについて調査した。GFPを検出するために、抗GFPポリクローナルウサギ(希釈1:200)および二次抗体(ヤギ抗ウサギ,Alexa Flour 488(1:200希釈)(Invitrogen))を使用した。Olympus(Model−BX51)顕微鏡を使用してUV光下で、切片を可視化した。UV光下における緑色蛍光の存在により、組織におけるGFP発現の存在が示された。
AdhMAp44およびAdmMAp44構築物は両方ともHAタグを利用しているので、本発明者らは、腹腔内(i.p.)注射後−5日目または−2日目、0日目、3日目および10日目に、ウエスタンブロット分析を使用して、HAの存在について、血清を分析した。同様に、本発明者らは、−5日目、0日目、3日目および10日目に、ウエスタンブロット分析を使用して、HAの存在について、AdmMAp44を膝関節に注射したマウス由来の血清を分析した。
10%Bis−Tris還元SDSゲルを、マウス血清中のタンパク質の分離に使用した。転写後、ブロットを、HA特異的ウサギAb(希釈1:1000)(Cell Signal)と共に40℃で一晩インキュベートした。抗ウサギHRP結合Abを二次Ab(希釈1:2000)(Hycult Biotech)として使用した。ブロットを1×PBS、0.5%Tween20で3×10分間洗浄し、SuperSignal West Pico化学発光基質(Thermo Scientific)の1:1混合物を使用して3分間現像した。約43〜50kDaのHAおよびMAp44バンドの存在により、循環中のAdhMAp44またはAdmMAp4の存在が確認されたが、これは、合成および分泌の成功を示している。本発明者らはまた、発現されたhMAp44タンパク質が機能的に活性であった(すなわち、それがMBLに結合した)かを評価した。血清をマンノース−アガロースビーズ(これはMBLに結合するので、MBLとの相互作用を介してMAp44に間接的に結合するはずである)と共にインキュベートすることによって、これを調査した。ビーズから溶出した物質をウエスタンブロット分析によって分析し、上記のように抗HA Abでプローブした。
誘導後10日目に、CAIAマウスから膝関節を採取した。−5日目、0日目および3日目に、RNAeasy mini kit(Qiagen)を使用して、PBS、AdhMAp44 LD、AdhMAp44 HDまたはAdGFPを腹腔内(i.p.)注射したすべての実験マウスの左膝関節から全RNAを抽出した。公開されている方法(Schmittgen and Livak,2008,Nat.Protoc.3:1101−1108)にしたがって、40サイクルを使用したRT−PCRによって、サンプル中のマウスMBL−A、MBL−C、フィコリン−A(FCN−A)、MASP−1、MASP−2、MASP−3、FD、TNF−α、IL−1αおよびIL−1βの存在を分析した。cDNAに基づく標準曲線を使用して、すべてのRT−PCRデータを分析した。それぞれ、FDについてはマウス脂肪組織由来のmRNAを使用し、MBL−A、MBL−C、FCN−A、TNF−α、IL−1αおよびIL−1βおよびMASPについては肝臓由来のmRNAを使用することによって、FD、MASP−1、MASP−2およびMASP−3をコードするmRNAの標準曲線を作成した。同時に、未処置の非CAIA年齢適合WTマウスの膝関節由来の様々な標的のベースラインmRNAレベルも決定した。mRNA濃度を決定するために使用したプライマー配列は、対応する著者からの要求に応じて利用可能である。
最近公開された研究(Degnら、2010,J.Immunol.Methods 361:37−50)にしたがって、PBS、AdGFPまたはAdhMAp44(低用量または高用量)を注射したWTマウスの循環中に存在するヒトMAp44の絶対レベルを決定するために、サンドイッチ型免疫アッセイ法を使用した。このアッセイは、ヒトMAp44に対して高特異的および高感度であり、マウス血清中のヒトMAp44のレベルを決定するために使用され得る。MAp44のレベルを測定するために、−5日目、0日目、3日目および10日目に得た各マウス由来の血清を、結合緩衝液で1:15希釈した。標準曲線を確立するために、既知レベルのヒトMAp44を含む標準ヒト血漿プールを使用した。記載されているように(Degnら、2010,J.Immunol.Methods 361:37−50)、すべてのサンプルを2回反復で試験し、3つの品質対照を各アッセイに含めた。
AdhMAp44またはAdGFPまたはPBSを注射したWTマウスにおける疾患発症前(−5日目)後(10日目)の血清中C5aレベルを、公開されている本発明者らの方法(Bandaら、2012,J.Immunol.188:1469−1478)にしたがって、標準的なELISAプロトコールを使用して測定した。
10日目に、PBSまたはAdGFPまたはAdhMAp44 LDまたはAdhMAp44 HDで処置したCAIAマウス由来の血清を使用したLP誘導性C3活性化を、以前に記載されている方法(Banda and Takahashi,2014,Methods in molecular biology 1100:365−371)にしたがって、マンナン粒子プレコーティングELISAプレートを使用することによって決定した。非CAIA WTマウス由来の血清を陽性対照として使用した。C3−/−およびMBL/Df−/−マウス由来の血清を陰性対照として使用した。
LPおよびAPを介したLPS誘導性C3活性化に対する組換えヒトMAp44(rhMAp44)の効果を、ELISAを使用することによって決定した。96ウェルELISAプレートを、5μg/ウェルの大腸菌株0111B4由来LPSでプレコーティングした。非罹患WTマウス由来の血清を希釈(1:10)し、rhMAp44(10μg/10μlの血清)のGBV+緩衝液(Ca++十分緩衝液)またはMg2+EGTA緩衝液(Ca++欠乏緩衝液)で30分間前処理した。(Kimuraら、2008,Blood 111:732−740)に記載されている方法にしたがって、LPS誘導性C3活性化を測定した。同時に、陽性対照として、WTマウス由来の血清中も阻害抗B因子抗体(4μg/10μlの血清)で前処理して、APによるC3活性化を特異的に阻害した。C3−/−マウス由来の血清を陰性対照として使用したところ、予想通りC3活性化は認められなかった。
GraphPad Prism(登録商標)4統計プログラムを使用してp値を計算するために、スチューデントt検定を使用した。すべてのグラフおよびヒストグラムにおけるデータは、平均+SEMとして示されている(p<0.05を有意とみなす)。組織学的パラメータとC3沈着とCDAとの間のr2値を計算するために、ピアソンの相関を使用した。w統計の帰無仮説を使用した予備分析により、データが正規分布していたことが示された。
ヒトAdMAp44は、CAIAマウスにおける疾患の開始を予防する
AdGFP、AdhMAp44およびAdmMAp44の作製は、材料および方法に詳細に記載されており、図10に示されている。ヒトMAp44発現の効果を決定するために、本発明者らは、AdGFPおよびPBS緩衝液のみと比較して、高用量または低用量のAdhMAp44で処置したWTマウスにおけるCAIAの発症を調査した。−5日目、0日目および3日目に、AdhMAp44、AdGFPまたはPBSのみでマウスを処置した。0日目に、抗CII mAbを腹腔内(i.p.)注射した。各条件における疾患の有病率は、10日目に100%であった(図1A)。高用量(HD)または低用量(LD)のAdhMAp44を注射したWTマウスにおけるCDAは、驚くべきことに、同等の高用量のAdGFPを注射したWTマウスと比較して、それぞれ81%および75%軽減した(図1B)。具体的には、HDおよびLDのAdhMAp44で処置したマウスにおける10日目のCDAは、それぞれ2.0+0.4および2.6+0.4であった。対照的に、PBSおよびAdGFPで処置したマウスでは、10日目のCDAは、それぞれ10.6+1.8および8.8+2.0であった。これらの結果は、いずれの用量のAdhMAp44による前処置もCAIAを予防しなかった一方、驚くべきことに重症度を軽減したことを実証している。
それぞれLDまたはHDを使用したAdhMAp44で処置したマウス由来の血清を使用すると、AdGFP形質導入マウスと比較して、10日目のC5aレベルの22%(p<0.045)および45%(p<0.001)の減少が認められた(図3A)。−5日目(すなわち、処置前)において、C5aの絶対レベルは同一であり、予想通り、すべての処置群で有意差はなかった。CAIAの血清中のC5aの絶対レベルの減少は、このモデルにおける補体活性化に対するAdMAp44処置の予測効果と一致していた。
マンナン粒子は、LPを介してC3を特異的に活性化する。AdhMAp44 LDおよびAdhMAp44 HDで処置したマウス由来の血清によって誘導したC3活性化の10日目の減少は、AdGFPと対比して、それぞれ40%および49%であった(図3B)。WT血清のO.D.値は1.187±0.108であり、PBSでは1.383±0.035であり、AdGFPでは1.258±0.078であり、AdhMAp44 LDでは0.750±0.086(AdGFPとの対比でp<0.002)であり、AdhMAp44 HDでは0.646±0.122(AdGFPとの対比でp<0.003)であった。対照的に、PBSまたはAdGFPのみで処置したマウス由来の血清では、C3活性化の減少が見られなかった。予想通り、C3−/−およびMBL/Df−/−マウス由来の血清を使用すると、C3活性化はなかった。C3−/−およびMBL/Df−/−マウス由来の血清をELISAの陰性対照として使用した。これらの結果は、CAIAマウスの循環中に存在する組換えヒトMAp44がLPの活性化に影響を与えたことを示している。
LPSは、LPおよびAPの両方を介して補体を活性化することが公知である。本発明者らのCAIAの疾患モデルでは、抗CII mAbの受動注入後にLPSを使用するが、LPSが疾患を促進する機構は不明である。rhMAp44は、補体系のLPまたはAPを介して、CAIAの誘発に対するLPSの促進効果を阻害し得るという可能性がある。本発明者らは、Ca++十分緩衝液(これは、3つの補体経路のすべてを可能にする)、またはMg++EGTAを含むCa++欠乏緩衝液(これは、APのみが活性である)の存在下で、LPSコーティングプレートおよび血清を使用して、インビトロでC3沈着を誘導することによって、この疑問を調査した。rhMAp44の有無にかかわらず、Ca++の存在下におけるLPS誘導性C3沈着は、2.28±0.10 O.D.から 1.45±0.13 O.D.に減少し(36%の減少)(p<0.002)、抗FB mAbの存在下では、0.679±0.042に減少した(70%の減少)(p<0.001)(図2C)。Ca++欠乏緩衝液では、より顕著な結果が観察され、処置を使用していないLPS誘導性C3沈着のO.D.値は0.161±0.017であり、rhMAp44ありの場合には0.044±0.003(p<0.0004)であり、抗FB mAbありの場合には0.027±0.003(p<0.0002)であった(図2D);これらの減少は、それぞれ72%および83%であった。これらの結果は、rhMAp44が、主にAPを介して補体の誘導を阻害し得ることを示唆している。
ELISAを使用して、ヒトMAp44が、LDまたはHDのAdhMAp44で処置したCAIAマウス由来の−5日目、0日目、3日目および10日目の血清中に存在するが、PBSまたはAdGFPのみを注射したマウス由来の血清中に存在しないことが見出された(図4A−D)。0日目に、LDまたはHD用量のAdhMAp44で処置したマウスの循環中では、ヒトMAp44のレベルの非常に有意な増加(p<0.001)が見られた(図4)。3日目に、LDまたはHDのAdhMAp44で処置したマウスの循環中では、ヒトMAP44のレベルは、それぞれ808.6±170.54(ng/ml)および1841.0±1173.9(ng/ml)であった(図4C)。10日目に、LDまたはHDのAdhMAp44で処置したマウスの循環中では、ヒトMAp44のレベルは、238.39±70.66(ng/ml)および127.25±56.08(ng/ml)であった(図4D)。10日目に、LDのAdhMAp44とHDのAdhMAp44との間のヒトMAp44のレベルの差は、統計的に有意ではなかった(p>0.5)。予想通り、未処置のWTマウス由来の血清を使用すると、ヒトMAp44は検出されなかった(データは示さず)。0日目、3日目および10日目のマウスの循環中のヒトMAp44の存在は、Ad標的細胞がAdhMAp44で有効に形質導入されて、ヒトMAp44を産生したことを実証している。
AdhMAp44の効果は、マウスにおけるヒトタンパク質の非生理学的効果によるものではなかったことを確認するために、マウスMAp44の発現の効果も調査した。この疑問を評価するために、材料および方法に記載されているように、AdmMAp44および対照AdGFPをマウスに腹腔内(i.p.)注射した。10日目に、AdGFPおよびAdmMAp44を注射したWTマウスにおけるCDAは、それぞれ9.0+1.65および3.4+1.60であった(図5B)。したがって、10日目に、AdmMAp44で前処置したマウスでは、AdGFPで同様に前処置したマウスと比較して、CDAが60%減少した(p<0.026)。AdGFPまたはAdmMAp44を注射したWTマウスにおける10日目の疾患の有病率は、それぞれ100%および60%であった(図5A)。AdmMAp44と比較して、AdGFPで処置したマウスの体重に対する効果は有意ではなかった(図11D)。これらのデータは、AdhMAp44と同様に、AdmMAp44による処置がCAIAの発症を予防することを実証している。
AdmMAp44の処置効果をさらに調査するために、AdGFPまたはAdmMAp44を腹腔内(i.p.)注射したマウス由来の固定関節において、組織病理学的分析を実施した。AdmMAp44で処置したマウスでは、AdGFPと比較して、炎症(p<0.040)、パンヌス(p<0.015)、軟骨損傷(p<0.021)および骨損傷(p<0.026)に関する個々のスコアだけではなく、組織病理学総スコアについても、有意な減少(p<0.023)が見られた(図6A)。CDAと組織学スコアとの間の相関係数(r2)は、0.93であった(図6B)。AdmMAp44を形質導入したマウスでは、AdGFPの形質導入と比較して、滑膜および軟骨におけるC3沈着のレベルも有意に減少した(p<0.02)(図6C)。CDAとC3沈着スコアとの間の相関係数(r2)は、非常にプラスであった(0.95)(図6D)。AdGFPまたはAdmMAp44を腹腔内(i.p.)注射したマウスの膝関節(図12A、C)および足首(図12B、D)における代表的な組織切片が示されている。AdGFPまたはAdmMAp44を注射したマウスの膝関節(図12E、G)および足首(図12F、H)におけるC3沈着の代表的な組織切片が示されている。
CAIAの発症中、−5日目、0日目および3日目に、AdmMAp44またはAdGFPを右膝に3回注射した(0日目に抗CII mAbを注射);未注射の左膝は、対照としての役割を果たした。AdmMAp44で前処置したCAIAマウスにおける示されている関節すべての全CDAは、AdGFPを注射したマウスと比較して、有意に55%減少した;CDAの値は、それぞれAdGFP 10.1+1.26およびAdmMAp44 4.5+1.40であった(p<0.008)(図7A)。AdGFPまたはAdmMAp44で前処置CAIAマウスにおける10日目の疾患の有病率は、それぞれ100%および70%であった(図7B)。右膝関節への注射は、この関節におけるCDAの減少をもたらした(図7C)。右膝関節への注射後、左後肢(FIG.7D)、右前肢(FIG.7E)および左前肢(FIG.7F)では、CDAの減少も観察された。右膝において、この実験を同一の注射スケジュールで2回繰り返し、データをプールした。したがって、AdmMAp44は、局所注射したマウスの右膝関節内でCAIAを予防することが実証されたことに加えて、すべての関節のCDAが実質的に減少したことから、前記効果は全身的であった。
LP依存性筋骨格炎症性疾患の別のモデルにおけるAdhMAp44の役割を評価するために、本発明者らは、ロスリバーウイルス(RRV)誘導性関節炎および筋炎のマウスモデルを使用した(Morrisonら、2006,J.Virol.80:737−749)(図13)。以前の研究では、C3およびMBL欠損マウスは両方とも、WTマウスと比較して、RRV誘導性疾患の重症度および組織破壊の軽減を示すので、RRV誘導性疾患の発症における補体系のLPの役割が示唆されている(Morrisonら、2007,J.Virol.81:5132−5143;Morrisonら、2006,J.Virol.80:737−749)。ヒトMAp44がRRV誘導性疾患を緩和し得るかを評価するために、−3日目、0日目および3日目に、AdhMAp44またはAdGFPをマウスの右後足蹠に投与し、0日目に、RRVを左後足蹠に接種した。示されているように、AdhMAp44による前処置は、RRV誘導性疾患の徴候の重症度を有意に(p<0.05)軽減した(図13A)。体重に対する効果はなかった(図13B)。
CAIAの誘導の前後に、AdmMAp44またはAdhMAp44を注射したマウスにおいて、HAタグに対するELISAを使用して、血清中のAd由来マウスまたはヒトMAp44の存在を調査した(図8)。−2日目、0日目、3日目および10日目に、HAタグに対するウエスタンブロット分析を使用して、AdmMAp44を腹腔内(i.p.)注射したマウス由来の血清を調査した(図8A)。同様に、−5日目、0日目、3日目および10日目に、HAタグに対するウエスタンブロット分析を使用して、AdmMAp44を右膝関節に注射したマウス由来の血清を調査した(図8B)。AdmMAp44を腹腔内(i.p.)注射したマウスでは、約43〜50kDaのバンドが存在していたが、予想通り、注射前−2日目には消失していた(図8A、レーン2)。同様に、AdmMAp44を膝関節に注射したマウスの血清中では、約43〜50kDaのバンドが存在していたが、注射前−5日目には存在していなかった(図7B、レーン2)。未処置の非罹患マウス由来の血清を使用すると、HAは検出されなかった(図8A、B、レーン1)。0日目、3日目および10日目における血清中のHAの存在は、マウス組換えMAp44が循環中に存在していたことを明らかに示している。加えて、マンナン−アガロースビーズを使用して、血清由来のHAタグ付タンパク質をプルダウンすることが確認されたように、AdhMAp44の腹腔内(i.p.)投与後に生成されたヒトMAp44は、MBLに結合したので明らかに機能的であった(図8C)。これらの結果はまた、注射経路にかかわらず、AdmMAp44またはAdhMAp44が細胞に有効に形質導入され、インビボにおける組換えタンパク質発現をもたらしたことを示している。マウスMAp44を測定するためのELISAが利用不可能であるので、本発明者らは、ウエスタンブロット分析を使用してHAタグを検出した。
AdmMAp44がCAIAマウスの膝関節における滑膜に形質導入されたかを具体的に決定するために、本発明者らはIHSを使用した。AdGFPまたはAdmMAp44をマウスに腹腔内(i.p.)注射した後、膝関節の滑膜において、GFPおよびHAタグの存在を評価した(図9)。本発明者らは、AdGFPの注射後10日目のCAIAマウスの膝関節では、IHSによってGFPが明確に見えることを見出した(図9C)。対照的に、PBS(図9A)またはAdmMAp44(図9E)を注射したマウスでは、緑色蛍光が見られなかった。しかしながら、本発明者らは、AdmMAp44を腹腔内(i.p.)注射したマウスの細胞では、HAタグが砂粒粒子として検出可能であったが(図9F)、PBS(図9B)またはAdGFP(図9D)を注射したマウスでは検出不可能であったことを見出した。これらのデータは、AdmMAp44が滑膜の細胞のサブセットに形質導入されたことを示している。本発明者らは、前記細胞の正確な同一性を把握していないが、これらの細胞集団におけるCAIAの存在から、それらは滑膜細胞(synovioctyes)、リンパ球、好中球および/またはマクロファージであり得る(Bandaら、2012,J.Immunol.188:1469−1478)。
MBL−A、MBL−C、FCN−A、MASP−1、MASP−2、MASP−3およびFDならびに炎症促進性サイトカインの発現に対するヒトMAp44発現の効果を決定するために、本発明者らは、PBS、AdGFP、AdhMAp44 LDまたはAdhMAp44 HDを3回腹腔内(i.p.)注射したCAIAマウスの膝関節の10日目のmRNAレベルを測定した(表2)。すべての標的の最低ベースラインmRNAレベルは、未処置の非CAIAマウスの膝関節中に存在していた(表2)。全10個の標的のmRNAレベルを調査するために、肝臓を陽性対照として使用した。LDまたはHDのAdhMAp44で処置したマウスの膝関節におけるFCN−AのmRNAレベルは、AdGFP処置マウスと比較して、それぞれ42%および60%減少していた;この減少は有意であった(LDではP<0.0017、HDではP<0.08)。PBS、AdGFP、AdhMAp44 LDまたはAdhMAp44 HDで処置したマウスの膝関節では、40サイクル未満のPCRで、最低レベルのMBL−AまたはMBL−CのmRNAが存在していた。いずれかの用量のAdhMAp44を注射したマウスの膝関節におけるMASP−1、MASP−2、MASP−3およびFDのmRNAレベルの減少は、AdGFPまたはPBSを注射したマウスと比較して、統計的に有意(p<0.05)であった。LDまたはHDのAdhMAp44のいずれかで処置したマウスの膝関節におけるTNF−α、IL−1αおよびIL−1βのmRNAレベルは、それぞれ有意に66%、87%および85%減少していた(p<0.02またはそれを超える)(表2)。これらのmRNAのデータは、AdhMAp44によるCAIAマウスの処置が、FCN−A、FDおよびMASPならびに炎症促進性サイトカインのmRNAレベルを減少させたことを示している。
ヒトおよびマウスMAp44の両方のAdプログラム化発現を使用して、これらの研究では、CAIAの発症における補体系のLPの予想外の重要な役割が明らかになった。アデノウイルスによって発現されたMAp44による臨床疾患の予防は、軟骨および滑膜のC3沈着の減少、組織学的傷害スコアの顕著な改善、ならびにLPおよびAP構成要素および炎症促進性サイトカインの局所mRNAレベルの減少に関連していた。ヒトおよびマウスMAp44は両方とも、疾患を改善するのに有効であると思われ、インビボにおけるMBLに対する結合によって評価したところ、両分子は機能的であった。全身注射および局所関節注射を使用した場合には両方とも、Adによる処置は有効であり、後者の状況では全身の改善が見られたが、これはおそらくは、循環中の組換えMAp44によって得られた効果によるものである。要するに、本発明者らの研究では、LPが、補体活性化の開始において中心的な役割を果たすこと、およびLPの役割を組み入れるように、炎症性関節炎の分子病態の理解を拡大しなければならないことが明らかになった。
以下の系統のマウスを関節リウマチ(RA)の研究に利用する:C57BL/6(Jackson Laboratories)およびDBA/1 lacJ(Jackson Laboratories)。C57BL/6およびDBA/1 lacJマウスは、それぞれ抗コラーゲン抗体(受動的)およびコラーゲン誘導性関節炎(能動的)に対して感受性であり、炎症性関節炎を研究するために広く使用されている。雄性マウスおよび雌性マウスは両方とも、ウシII型コラーゲンによる免疫後に、またはコラーゲンに対するモノクローナル抗体のカクテル(Arthrogen)の注射後に、関節炎を同様に発症しやすい。
Claims (56)
- 個体における補体媒介性疾患を処置する方法であって、構築物を含む有効量の組成物を該個体に投与することを含み、該構築物が、MAp44ポリペプチドまたはその断片を含む、方法。
- 前記補体媒介性疾患が関節炎である、請求項1に記載の方法。
- 前記MAp44ポリペプチドまたはその断片が、配列番号44の配列を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記MAp44ポリペプチドまたはその断片が、約50〜約380アミノ酸長であり、配列番号44の連続する配列を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記MAp44ポリペプチドまたはその断片が、配列番号44のアミノ酸1〜137、アミノ酸1〜176、アミノ酸1〜296またはアミノ酸1〜363を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記MAp44ポリペプチドまたはその断片が、配列番号46、48、50および52からなる群より選択される1つまたはそれを超える配列を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記構築物がターゲティング部分をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ターゲティング部分が抗体またはその断片である、請求項7に記載の方法。
- 前記ターゲティング部分が、天然に存在する抗体またはその断片である、請求項8に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、アネキシンIVまたはリン脂質を認識する、請求項8または9に記載の方法。
- 前記天然に存在する抗体またはその断片が、i)モノクローナル抗体B4もしくはその断片、またはii)モノクローナル抗体C2もしくはその断片である、請求項9に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片がアネキシンIVに特異的に結合する、請求項8〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、アネキシンIVに対するモノクローナル抗体B4の結合を競合的に阻害する、請求項12に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗体断片が、モノクローナル抗体B4と同じエピトープに結合する、請求項12または13に記載の方法。
- 前記アネキシンIVが、傷害を受けている組織中のまたは前記組織に隣接する個体中の細胞の表面上に存在する、請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片がリン脂質に特異的に結合する、請求項8〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、前記リン脂質に対するモノクローナル抗体C2の結合を競合的に阻害する、請求項16に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、モノクローナル抗体C2のエピトープと同じエピトープに結合する、請求項16または17に記載の方法。
- 前記リン脂質が、組織傷害および/または酸化的損傷を受けている組織中のまたは該組織に隣接する個体中の細胞の表面上に存在する、請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リン脂質が、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、カルジオリピン(CL)およびホスファチジルコリン(PC)からなる群より選択される、請求項16〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片がマロンジアルデヒド(MDA)に結合する、請求項16〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記構築物が融合タンパク質である、請求項3〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片および前記MAp44ポリペプチドまたはその断片が、ペプチドリンカーを介して連結されている、請求項22に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片がscFvである、請求項8〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片がFab、Fab’またはF(ab’)2である、請求項8〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 天然に存在しないMAp44断片を含む構築物であって、該MAp44断片が、配列番号44の配列の連続する少なくとも約50アミノ酸を含む、構築物。
- 前記MAp44断片が約100〜約350アミノ酸長である、請求項26に記載の構築物。
- 前記MAp44断片が、配列番号44のアミノ酸1〜137、アミノ酸1〜176、アミノ酸1〜296またはアミノ酸1〜363を含む、請求項26に記載の構築物。
- 前記MAp44ポリペプチドまたはその断片が、配列番号46、48、50および52からなる群より選択される1つまたはそれを超える配列を含む、請求項26に記載の構築物。
- 抗体またはその断片をさらに含み、該抗体またはその断片がアネキシンIVに特異的に結合し、(i)配列番号1もしくは7の配列を含む軽鎖相補性決定領域(LC−CDR)1、配列番号2もしくは8の配列を含むLC−CDR2、および/もしくは配列番号3もしくは9の配列を含むLC−CDR3を含む軽鎖可変ドメイン;ならびに/または(ii)配列番号4もしくは10の配列を含む重鎖相補性決定領域(HC−CDR)1、配列番号5もしくは11の配列を含むHC−CDR2、および/もしくは配列番号6もしくは12の配列を含むHC−CDR3を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項26〜29のいずれか一項に記載の構築物。
- 前記軽鎖可変ドメインが、配列番号1または7の配列を含むLC−CDR1、配列番号2または8の配列を含むLC−CDR2、および配列番号3または9の配列を含むLC−CDR3を含む、請求項30に記載の構築物。
- 前記重鎖可変ドメインが、配列番号4または10の配列を含むHC−CDR1;配列番号5または11の配列を含むHC−CDR2;および配列番号6または12の配列を含むHC−CDR3を含む、請求項30または31に記載の構築物。
- 前記軽鎖可変ドメインが、配列番号13または14の配列を含む、請求項30〜32のいずれか一項に記載の構築物。
- 前記重鎖可変ドメインが、配列番号15または16の配列を含む、請求項30〜33のいずれか一項に記載の構築物。
- 前記抗体またはその断片が、配列番号17または18の配列を含むscFvである、請求項30〜34のいずれか一項に記載の構築物。
- 前記抗体またはその断片が、アネキシンIVに対するモノクローナル抗体B4の結合を競合的に阻害する、請求項30〜35のいずれか一項に記載の構築物。
- 前記抗体またはその断片が、モノクローナル抗体B4と同じエピトープに結合する、請求項30〜36のいずれか一項に記載の構築物。
- 前記アネキシンIVが、組織傷害を受けているまたは受けるリスクにある組織中のまたは該組織に隣接する個体中の細胞の表面上に存在する、請求項30〜37のいずれか一項に記載の構築物。
- 抗体またはその断片をさらに含み、該抗体またはその断片がリン脂質に特異的に結合し、(i)配列番号25もしくは31の配列を含むLC−CDR1、配列番号26もしくは32の配列を含むLC−CDR2、および/もしくは配列番号27もしくは33の配列を含むLC−CDR3を含む軽鎖可変ドメイン;ならびに/または(ii)配列番号28の配列を含むHC−CDR1、配列番号29の配列を含むHC−CDR2、および/もしくは配列番号30の配列を含むHC−CDR3を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項26〜29のいずれか一項に記載の構築物。
- 前記軽鎖可変ドメインが、配列番号25または31の配列を含むLC−CDR1;配列番号26または32の配列を含むLC−CDR2;および配列番号27または33の配列を含むLC−CDR3を含む、請求項39に記載の構築物。
- 前記重鎖可変ドメインが、配列番号28の配列を含むHC−CDR1;配列番号29の配列を含むHC−CDR2;および配列番号30の配列を含むHC−CDR3を含む、請求項39または40に記載の構築物。
- 前記軽鎖可変ドメインが、配列番号34または35の配列を含む、請求項39〜41のいずれか一項に記載の構築物。
- 前記重鎖可変ドメインが、配列番号36の配列を含む、請求項39〜42のいずれか一項に記載の構築物。
- 前記抗体または断片が、配列番号37または38の配列を含むscFvである、請求項39〜43のいずれか一項に記載の構築物。
- 前記抗体またはその断片が、リン脂質に対するモノクローナル抗体C2の結合を競合的に阻害する、請求項39〜44のいずれか一項に記載の構築物。
- 前記抗体またはその断片が、モノクローナル抗体C2と同じエピトープに結合する、請求項39〜45のいずれか一項に記載の構築物。
- 前記リン脂質が、組織傷害を受けているまたは受けるリスクにある組織中のまたは該組織に隣接する個体中の細胞の表面上に存在する、請求項39〜46のいずれか一項に記載の構築物。
- 前記リン脂質が、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、カルジオリピン(CL)およびホスファチジルコリン(PC)からなる群より選択される、請求項39〜47のいずれか一項に記載の構築物。
- 前記抗体またはその断片がMDAに結合する、請求項39〜47のいずれか一項に記載の構築物。
- 融合タンパク質である、請求項30〜49のいずれか一項に記載の構築物。
- 前記抗体またはその断片および前記MAp44断片が、ペプチドリンカーによって連結されている、請求項50に記載の構築物。
- 請求項26〜51のいずれか一項に記載の構築物と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
- 個体における補体媒介性疾患を処置する方法であって、有効量の請求項52に記載の組成物を該個体に投与することを含む、方法。
- 個体における補体媒介性疾患を処置する方法であって、請求項26〜51のいずれか一項に記載の構築物の発現のための配列を含む外因性核酸を含むベクターを該個体に投与することを含む、方法。
- 前記ベクターが、アデノウイルス、レトロウイルス、アデノ随伴ウイルスおよびプラスミドからなる群より選択される、請求項54に記載の方法。
- 前記ベクターがアデノウイルスである、請求項55に記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2020531452A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | オメロス コーポレーション | 造血幹細胞移植に関連する移植片対宿主病および/またはびまん性肺胞出血および/または静脈閉塞症を治療および/または予防するための方法 |
Families Citing this family (6)
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CA3123004A1 (en) * | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Q32 Bio Inc. | Fusion protein constructs for complement associated disease |
GB2583560A (en) | 2018-12-11 | 2020-11-04 | Admirx Inc | Fusion protein constructs for complement associated disease |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013508301A (ja) * | 2009-10-16 | 2013-03-07 | オメロス コーポレーション | Masp−2依存性の補体活性化を阻害することによって播種性血管内凝固を処置するための方法 |
JP2013543380A (ja) * | 2010-10-01 | 2013-12-05 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ヒト補体成分c5に結合するポリペプチド |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007112403A2 (en) * | 2006-03-27 | 2007-10-04 | The Regents Of The University Of Colorado | Prevention and treatment of ischemia-reperfusion injury |
EP2520935A3 (en) * | 2006-08-09 | 2013-02-13 | Homestead Clinical Corporation | Organ-specific proteins and methods of their use |
US20120122107A1 (en) * | 2010-11-16 | 2012-05-17 | Aarhus Universitet | Homeostatic multidomain protein, and uses for it |
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Patent Citations (2)
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---|---|---|---|---|
JP2013508301A (ja) * | 2009-10-16 | 2013-03-07 | オメロス コーポレーション | Masp−2依存性の補体活性化を阻害することによって播種性血管内凝固を処置するための方法 |
JP2013543380A (ja) * | 2010-10-01 | 2013-12-05 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ヒト補体成分c5に結合するポリペプチド |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CIRCULATION, vol. 126, JPN6019013245, 2012, pages 2227 - 2235, ISSN: 0004283957 * |
MOLECULAR IMMUNOLOGY, vol. 47, JPN6019043860, 2010, pages 2266, ISSN: 0004283958 * |
THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY, vol. Vol.190, 1 Supplement, JPN6019043861, 2013, pages 131 - 26, ISSN: 0004283959 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020531452A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | オメロス コーポレーション | 造血幹細胞移植に関連する移植片対宿主病および/またはびまん性肺胞出血および/または静脈閉塞症を治療および/または予防するための方法 |
Also Published As
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