JP2017517547A - 小分子排出ポンプ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

小分子排出ポンプ阻害剤、および感染症の治療におけるその使用方法を提供する。また、微生物の抗生物質感受性を回復させるための小分子排出ポンプ阻害剤の使用方法も提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は２０１４年６月１３日に出願された米国仮出願第６２／０１１，６１３号の優先権を主張するものであり、これはその全体が参照により本明細書に包含される。
背景
アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、感受性患者群中の関連死亡率が６０％にも達する人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）および菌血症を引き起こし得る主要な院内病原体であることが明らかになってきている。Ａ．バウマンニ関連の罹患率および死亡率の高さは、主に、現在利用可能な抗生物質の効果を低下させている抗生物質耐性の出現によるものであった。米国疾病予防管理センターは、最近、全てのＡ．バウマンニの米国における感染のうちの６３％が３つ以上の分類の抗生物質に対して耐性がある多剤耐性菌株によって引き起こされていること、米国はじめ各地で現行の抗生物質の全ての分類に対して耐性がある菌株が最近同定されたことを報告した。
Ａ．バウマンニの抗生物質に対する耐性は、β−ラクタマーゼなどの酵素的決定因子の拡張レパートリーと、細胞から抗生物質を含む毒物を排出する排出ポンプとによってもたらされる。後者に関して、微生物が５つの細菌薬物排出ポンプファミリーそれぞれの典型を有していることが示されている。例えば、ＣｒａＡとＡｍｖＡは、それぞれクロラムフェニコールとエリスロマイシンを排出すると提唱されているＭＦＳ（ｍａｊｏｒ ｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ）ポンプであり、ＡｂｅＭは、アミノグリコシド、キノロン、およびクロラムフェニコールを排出するＭＡＴＥ（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ａｎｄ ｔｏｘｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）ファミリータンパク質であり、ＡｂｅＳはエリスロマイシンとノボビオシンに対する耐性を与えるのみならず、アミノグリコシド、キノロン、テトラサイクリン、およびトリメトプリムに対しても低レベルの耐性を与えるＳＭＲ（ｓｍａｌｌ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）ファミリーポンプであり、ＡｄｅＡＢＣ、ＡｄｅＦＧＨ、およびＡｄｅＩＪＫはアミノグリコシド、β−ラクタム、フルオロキノロン、テトラサイクリン、チゲサイクリン、マクロライド、クロラムフェニコール、およびトリメトプリムに対する耐性に関係したＲＮＤ（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｎｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｄｉｖｉｓｉｏｎ）ファミリーポンプである。更に、Ａ．バウマンニは、複数のＡＢＣファミリートランスポーターと、テトラサイクリン耐性を与えるＭＦＳに属する、水平伝搬で獲得したＴｅｔ排出ポンプとを有していることも知られている。
前述の十分に特性解析された排出ポンプに加えて、Ａ．バウマンニは抗生物質耐性を与え得る追加的な推定上の排出ポンプを多く有すると報告されている。例えば、一般的な実験室株であるＡＹＥとＡＴＣＣ１７９７８は、推定上の薬剤排出ポンプとしてアノテーションされた４６個と７３個の遺伝子をそれぞれ含む。これらの因子が本当に抗生物質耐性を調節しているのか、あるいは何の外因性または内因性の刺激がこれらの活性を調節しているのかはまだ不明である。しかし、最近の研究からはこれらが臨床的な意義を有する可能性が高いことが示唆されている。生理学的塩条件でＡ．バウマンニを培養する際に、１８個のこれまで未解析の推定上の薬剤排出関連因子がレボフロキサシンおよびアミカシンに対する耐性を大幅に上方制御し、付与することが見出された。同様に、ヒト血清中で培養したＡ．バウマンニが約２２個の薬剤排出関連遺伝子を発現させ、これが臨床的に意義のあるレベルでの、排出によるミノサイクリン耐性に対応することが見出された。このような制御された変化が排出ポンプを発現させ、その結果、宿主に関連した環境刺激に応答する活性が、抗生物質の攻撃を切り抜けて生き残る細菌の能力を一時的に向上させると考えられる、あるいは臨床的に定義された抗生物質感受性株を抗生物質の攻撃に対して抵抗可能にすると仮説が立てられる。この現象は最近では適応排出媒介耐性（ａｄａｐｔｉｖｅ ｅｆｆｌｕｘ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）と呼ばれている。
概要
本明細書では、小分子排出ポンプ阻害剤について述べる。本明細書では、微生物の抗微生物薬感受性を回復させるための小分子排出ポンプ阻害剤の使用方法も述べる。
本明細書で述べられる医薬組成物は、次式：
Figure 2017517547
（式中、Ｌは直接結合または置換もしくは無置換の結合ユニットであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、Ｘは置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のスルホニル、または置換もしくは無置換のカルボキシルからなる群から選択される）
の排出ポンプ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグと、抗微生物剤とを含む。
任意選択的には、排出ポンプ阻害剤は、
Figure 2017517547
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される）
である。
任意選択的には、排出ポンプ阻害剤は、
Figure 2017517547
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される）
である。
任意選択的には、排出ポンプ阻害剤は、
Figure 2017517547
（式中、Ｒ１は水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択される）
である。
任意選択的には、排出ポンプ阻害剤は、
Figure 2017517547
（式中、Ｒ１は水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される）
である。
任意選択的には、排出ポンプ阻害剤は、
Figure 2017517547
（式中、Ｒ１は水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される）
である。
任意選択的には、排出ポンプ阻害剤は、
Figure 2017517547
である。
本明細書で述べられる医薬組成物は、次式：
Figure 2017517547
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立に水素、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される）
の排出ポンプ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグと、抗微生物剤とを含む。任意選択的には、排出ポンプ阻害剤は
Figure 2017517547
である。
任意選択的には、排出ポンプ阻害剤は、
Figure 2017517547
Figure 2017517547
Figure 2017517547
Figure 2017517547
Figure 2017517547
Figure 2017517547
Figure 2017517547
Figure 2017517547
Figure 2017517547
からなる群から選択される。
任意選択的には、抗微生物剤は、ミノサイクリン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ナリジクス酸、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、メロペネム、セフトリアキソン、エリスロマイシン、コリスチン ポリミキシンＢ、スルファメトキサゾール、チゲサイクリン、トブラマイシン、およびトリメトプリムからなる群から選択される。任意選択的には、組成物は医薬的に許容可能な担体を更に含む。
本明細書では、対象の微生物感染症の治療方法も述べられる。対象の微生物感染症の治療方法は、対象に有効量の本明細書に記載の排出ポンプ阻害剤と抗微生物剤とを投与することを含む。任意選択的には、抗微生物剤はミノサイクリン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ナリジクス酸、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、メロペネム、セフトリアキソン、エリスロマイシン、コリスチン ポリミキシンＢ、スルファメトキサゾール、チゲサイクリン、トブラマイシン、およびトリメトプリムからなる群から選択される。
任意選択的には、方法は抗微生物剤に耐性のある微生物に感染している対象を選択することを更に含み得る。任意選択的には、方法は、抗微生物剤に対する耐性を発現する能力のある微生物に感染している対象を選択することを更に含み得る。耐性は排出ポンプによりもたらされ得る。排出ポンプ阻害剤と抗微生物剤は、連続的に（いずれかの順序で）投与してもよいし、同時に投与してもよい。
任意選択的には、微生物感染症は細菌感染症である。細菌感染症は、任意選択的にはアシネトバクター細菌感染症（例えばアシネトバクター・バウマンニ感染症）またはシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）細菌感染症（例えばシュードモナス・エルギノーサ（ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染症）などのグラム陰性細菌感染症であってもよい。細菌感染症は、任意選択的にはグラム陽性細菌感染症であってもよい。
本明細書では、細胞中の排出ポンプの阻害方法も更に述べる。細胞中の排出ポンプの阻害方法は、有効量の本明細書に記載の排出ポンプ阻害剤を細胞に接触させることを含む。任意選択的には、細胞は微生物細胞（例えば細菌細胞）である。任意選択的には、細菌細胞はグラム陰性細菌細胞である。任意選択的には、グラム陰性細菌細胞はアシネトバクター細菌細胞（例えばアシネトバクター・バウマンニ細菌細胞）またはシュードモナス細菌細胞（例えばシュードモナス・エルギノーサ細菌細胞）である。任意選択的には、細菌細胞はグラム陽性細菌細胞である。
１つ以上の実施形態の詳細が、以下の図面および記載に示されている。他の特徴、目的、および利点は明細書および図面、ならびに請求項から明らかであろう。
濃度を増加させていったシプロフロキサシン（パネルＡ）、テトラサイクリン（パネルＢ）、またはチゲサイクリン（パネルＣ）が添加された、Ｌｕｒｉａ−Ｂｅｒｔａｎｉ（ＬＢ）培地中、ヒト血清中、および排出ポンプ阻害剤であるレセルピンを有する血清中での、アシネトバクター・バウマンニ株９８−３７−０９の増殖を比較するグラフである。アスタリスクは、ステューデントのｔ検定によって決定されたＬＢでの増殖と血清での増殖との間の統計学的有意差を示す（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１）。 ０．５μｇ ｍｌ−１のミノサイクリンと、５０μｇ ｍｌ−１のベラパミルまたは１×ＭＥＣの本明細書に記載の化合物のいずれかとが添加されたヒト血清中で培養したＡ．バウマンニ株９８−３７−０９中の細胞当たりの蓄積されたミノサイクリンの濃度を示すグラフである。破線は、ミノサイクリンと５０μｇ ｍｌ−１のベラパミルとが添加されたヒト血清中で培養された細胞中のミノサイクリン濃度を表す。 パネルＡは０．１２５μｇ ｍｌ−１のシプロフロキサシン、ＳＴ００９６７５、ＳＴ０５８１６５、またはＳＴ０６０２７３が添加されたヒト血清中でのＡ．バウマンニ株９８−３７−０９の増殖を示すグラフであり、パネルＢは濃度を増加させていったシプロフロキサシンが添加された、ＬＢ培地またはヒト血清中でのシュードモナス・エルギノーサ株ＰＡ０１の増殖のグラフである。排出は、公知の排出ポンプ阻害剤であるレセルピン（灰色の三角）、ＡＢＥＰＩ１（灰色の×）、およびＡＢＥＰＩ２（黒丸）で阻害された。アスタリスクは、ステューデントのｔ検定によって決定されたＬＢでの増殖と血清での増殖との間の統計学的有意差を示す（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１）。パネルＣはＡＢＥＰＩ１とＡＢＥＰＩ２の構造である。 公知のＥＰＩフェニルアラニン−アルギニンベータナフチルアミド（ＰＡβＮ、白い四角）、ＡＢＥＰＩ１（灰色の三角）、およびＡＢＥＰＩ２（灰色の×）によるＡ．バウマンニ株９８−３７−０９における排出の阻害を証明するエチジウムブロミド（ＥｔＢｒ）排出分析の結果を示す。 真核生物カルシウムチャネル阻害分析の結果である。ヒト胎児由来腎臓細胞（ＨＥＫ２９３Ｔ）細胞を９６ウェルの黒色壁のプレートに播種し、Ｆｌｕｏ−４カルシウム結合蛍光発色団を入れた。蛍光モニタリングの１５秒後、細胞をカルバコール単独（パネルＡ）、ベラパミル（パネルＢ）、ＡＢＥＰＩ１（パネルＣ）、またはＡＢＥＰＩ２（パネルＤ）で処理した（黒色矢印）。６０秒後、全てのウェルをカルバコールで刺激した（灰色矢印）。
詳細な説明
本明細書では、小分子排出ポンプ阻害剤について述べる。任意選択的には、排出ポンプ阻害剤は微生物排出ポンプ阻害剤（例えば抗生物質排出ポンプ阻害剤）である。任意選択的には、排出ポンプ阻害剤は哺乳類排出ポンプ阻害剤である。本明細書では、グラム陰性細菌性病原体（例えばアシネトバクター・バウマンニおよびシュードモナス・エルギノーサ）などの微生物の抗生物質感受性を回復させるための小分子排出ポンプ阻害剤の使用方法も述べる。本明細書に記載の化合物は、通常他の分類の排出ポンプ阻害剤に関連している問題、すなわち著しい哺乳類細胞毒性およびカルシウムチャネル阻害がない。これらの化合物は細菌感染症（例えばグラム陰性細菌感染症およびグラム陽性細菌感染症）の治療的介入のための現行および将来の抗生物質の活性を増強するための補助的な治療法として使用することができる。
Ｉ．化合物
本明細書に記載の方法で有用な排出ポンプ阻害剤のある分類は、式Ｉ：
Figure 2017517547
で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグを含む。
式Ｉにおいて、Ｌは直接結合または置換もしくは無置換の結合ユニットである。本明細書において、直接結合という語は、Ｌが連結していることが示されている６員環構造上の炭素と、ＸまたはＸの原子との共有結合を意味する。Ｌが置換もしくは無置換の結合ユニットである場合、これは１〜４個の炭素原子と最大２個のヘテロ原子（例えば酸素、窒素、または硫黄）とを有する結合ユニットである。置換もしくは無置換の結合ユニットとしてのＬの例としては、置換もしくは無置換のアルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−）、置換もしくは無置換のアルケニル基（例えば＝ＣＨ−、＝ＣＨＣＨ２−、＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、または＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、置換もしくは無置換のアルキニル基、最大２個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のヘテロアルキル基（例えば−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−）、最大２個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のヘテロアルケニル基（例えば＝Ｎ−または−Ｎ＝）、最大２個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のヘテロアルキニル基が挙げられる。
任意選択的には、ＬはＲ１基で置換されていてもよい。式Ｉにおいて、Ｒ１は水素および置換もしくは無置換のアルキル基からなる群から選択される。任意選択的には、Ｒ１は水素またはメチルである。
更に、式Ｉにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される。任意選択的には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つ以上は水素、ハロゲン（例えばブロモ、クロロ、またはフルオロ）、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ニトロ、アミノ、またはジメチルアミノである。
また、式Ｉにおいて、Ｘは置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、は置換もしくは無置換のスルホニル、または置換もしくは無置換のカルボキシルからなる群から選択される。任意選択的には、Ｘは置換もしくは無置換のアリールまたは置換もしくは無置換のヘテロアリールである。例えば、Ｘは任意選択的には五員環、六員環、または七員環であってもよい。任意選択的には、Ｘは置換もしくは無置換のフェニルである。任意選択的には、Ｘは置換もしくは無置換のチアゾールである。任意選択的には、Ｘには置換もしくは無置換のスルホニルが含まれる。例えば、Ｘはスルホンアミド基を含み得る。
任意選択的には、式Ｉにおいて、隣接するＲ基は結び付いて置換もしくは無置換のシクロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および／または置換もしくは無置換のヘテロアリールを形成する。例えば、式Ｉにおいて、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６は結び付いて置換もしくは無置換のシクロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および／または置換もしくは無置換のヘテロアリールを形成し得る。
式Ｉのいくつかの実施例では、Ｘは置換もしくは無置換のアリールである。任意選択的には、Ｘは置換もしくは無置換のフェニルであり下記構造Ｉ−Ａ：
Figure 2017517547
を与える。構造Ｉ−Ａにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式Ｉで定義したとおりである。また、構造Ｉ−Ａにおいて、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される。任意選択的には、Ｒ９は水素、スルホンアミド、またはメチルから選択される。
任意選択的には、構造Ｉ−Ａにおいて、隣接するＲ基は結び付いて置換もしくは無置換のシクロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および／または置換もしくは無置換のヘテロアリールを形成する。例えば、構造Ｉ−Ａにおいて、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ７とＲ８、Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０、および／またはＲ１０とＲ１１は結び付いて置換もしくは無置換のシクロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールを形成し得る。
構造Ｉ−Ａにおいて、Ｒ９は次式Ｉ−Ｂ：
Figure 2017517547
に従う置換もしくは無置換のスルホンアミドであってもよい。構造Ｉ−Ｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１は式Ｉで定義したとおりである。また、構造Ｉ−Ｂにおいて、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される。
式Ｉのいくつかの例においては、Ｘは置換もしくは無置換のヘテロアリールである。任意選択的には、Ｘは構造Ｉ−Ｃ：
Figure 2017517547
に従う置換もしくは無置換のチアゾールである。
構造Ｉ−Ｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式Ｉで定義したとおりである。また、構造Ｉ−Ｃにおいて、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される。任意選択的には、Ｒ１４およびＲ１５は水素である。
式Ｉのいくつかの例においては、Ｌは窒素原子を含む置換もしくは無置換のヘテロアルケニル基である。任意選択的には、Ｌは−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−であり構造Ｉ−Ｄ：
Figure 2017517547
を与える。構造Ｉ−Ｄにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＸは式Ｉで定義したとおりである。
構造Ｉ−Ｄのいくつかの例では、Ｘは置換もしくは無置換のアリールである。任意選択的には、Ｘは置換もしくは無置換のフェニルであり構造Ｉ−Ｅ：
Figure 2017517547
を与える。構造Ｉ−Ｅにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式Ｉで定義したとおりである。また、構造Ｉ−Ｅにおいて、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される。任意選択的には、Ｒ９は水素、スルホンアミド、またはメチルから選択される。
任意選択的には、構造Ｉ−Ｅにおいて、隣接するＲ基は結び付いて置換もしくは無置換のシクロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および／または置換もしくは無置換のヘテロアリールを形成する。例えば、構造Ｉ−Ｅにおいて、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ７とＲ８、Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０、および／またはＲ１０とＲ１１は結び付いて置換もしくは無置換のシクロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールを形成し得る。
構造Ｉ−Ｅにおいて、Ｒ９は次式Ｉ−Ｆ：
Figure 2017517547
に従う置換もしくは無置換のスルホンアミドであってもよい。構造Ｉ−Ｆにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１は式Ｉで定義したとおりである。また、構造Ｉ−Ｆにおいて、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される。
構造Ｉ−Ｄのいくつかの例においては、Ｘは置換もしくは無置換のヘテロアリールである。任意選択的には、Ｘは構造Ｉ−Ｇ：
Figure 2017517547
に従う置換もしくは無置換のチアゾールである。
構造Ｉ−Ｇにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式Ｉで定義したとおりである。また、構造Ｉ−Ｇにおいて、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される。任意選択的には、Ｒ１４およびＲ１５は水素である。
本明細書に記載の方法で有用な排出ポンプ阻害剤のある分類には、式ＩＩ：
Figure 2017517547
で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグが含まれる。
式ＩＩにおいて、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立に水素、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールから選択される。任意選択的には、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルである。任意選択的には、Ｒ２は水素である。任意選択的には、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチルである。式ＩＩのいくつかの例では、Ｒ２とＲ３は同時に水素ではない。任意選択的には、Ｒ１とＲ２は同じである。
式ＩＩのいくつかの例では、Ｒ３は水素であり構造ＩＩ−Ａ：
Figure 2017517547
を与える。
本明細書に記載の方法で有用な排出ポンプ阻害剤の例は、以下の化合物である。
Figure 2017517547
Figure 2017517547
Figure 2017517547
Figure 2017517547
Figure 2017517547
Figure 2017517547
Figure 2017517547
Figure 2017517547
Figure 2017517547
任意選択的には、排出ポンプ阻害剤はＳＴ００９６７５（ＡＢＥＰＩ１）またはＳＴ０６０２７３（ＡＢＥＰＩ２）である。任意選択的には、排出ポンプ阻害剤はＳＴ００９６５５、ＳＴ００９６９４、ＳＴ００９６９９、ＳＴ００９６９６、ＳＴ００９６９８、ＳＴ０１０２７７、ＳＴ０１０３４４、ＳＴ０１２９０１、ＳＴ０１２９０２、ＳＴ０１２９２９、ＳＴ０１２９３４、ＳＴ０１２９４１、ＳＴ０１２９５５、ＳＴ０１２９６１、ＳＴ０１２９６３、ＳＴ０１６４３６、ＳＴ０１６４４２、ＳＴ０１６４４３、ＳＴ０１６４４４、ＳＴ００９５３１、ＳＴ００６９５３、ＳＴ００７０１３、ＳＴ００７８５２、ＳＴ００７９２４、ＳＴ００８２７７、ＳＴ００９４９５、ＳＴ００９８４７、ＳＴ０６０３５５、ＳＴ００９８５０、ＳＴ００９８９６、ＳＴ０１０２６０、ＳＴ０１１１２３、ＳＴ０２０９５９、ＳＴ０２０９９２、ＳＴ０２４７７５、ＳＴ０２５７７３、ＳＴ０２６４５０、ＳＴ０２６４６５、ＳＴ０２９４３４、ＳＴ０３１１４４、ＳＴ０３３０６１、ＳＴ０３３０６３、ＳＴ０３３０６５、ＳＴ０３３２３１、ＳＴ０３３２３２、ＳＴ０３３２３５、ＳＴ０３３３４１、ＳＴ０３３３４６、ＳＴ０３３４４７、ＳＴ０３４０１２、ＳＴ０３４０１４、ＳＴ０３６２９１、ＳＴ０３６３６５、ＳＴ０４０２８２、ＳＴ０４０２８９、ＳＴ０４０７２４、ＳＴ０４８００１、ＳＴ０５８１６５、ＳＴ０５８４７８、ＳＴ０５８６７２、ＳＴ０５８８１１、ＳＴ０５８８９９、ＳＴ０５９０１０、ＳＴ０５９４２１、ＳＴ０５９４４７、ＳＴ０５９５８１、ＳＴ０５９８２２、ＳＴ０６００５３、ＳＴ０６００５６、またはＳＴ０６０２７２ではない。
本明細書において、アルキル、アルケニル、およびアルキニルという用語には直鎖または分岐鎖の一価の置換基が含まれる。例としては、メチル、エチル、イソブチル、３−ブチニル等が挙げられる。本明細書に記載の化合物および方法で有用なこれらの基の範囲には、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０のアルケニル、およびＣ２〜Ｃ２０のアルキニルが含まれる。本明細書に記載の化合物および方法で有用なこれらの基の追加的な範囲には、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２のアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ２〜Ｃ４のアルケニル、およびＣ２〜Ｃ４のアルキニルが含まれる。
ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、およびヘテロアルキニルは、アルキル、アルケニル、およびアルキニルと同様であるが、Ｏ、Ｓ、またはＮヘテロ原子またはその組み合わせを主鎖に含み得る。本明細書に記載の化合物および方法で有用なこれらの基の範囲には、Ｃ１〜Ｃ２０のヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０のヘテロアルケニル、およびＣ２〜Ｃ２０のヘテロアルキニルが含まれる。本明細書に記載の化合物および方法で有用なこれらの基の追加的な範囲には、Ｃ１〜Ｃ１２のヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２のヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２のヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６のヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６のヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６のヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ４のヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４のヘテロアルケニル、およびＣ２〜Ｃ４のヘテロアルキニルが含まれる。
シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルという用語には、単環式環または多環式縮合環を有する環状アルキル基が含まれる。例としては、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、およびアダマンチルが挙げられる。本明細書に記載の化合物および方法で有用なこれらの基の範囲には、Ｃ３〜Ｃ２０のシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０のシクロアルケニル、およびＣ３〜Ｃ２０のシクロアルキニルが含まれる。本明細書に記載の化合物および方法で有用なこれらの基の追加的な範囲には、Ｃ５〜Ｃ１２のシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２のシクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１２のシクロアルキニル、Ｃ５〜Ｃ６のシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６のシクロアルケニル、およびＣ５〜Ｃ６のシクロアルキニルが含まれる。
ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキニルという用語は、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルと同様に定義されるが、Ｏ、Ｓ、またはＮヘテロ原子またはその組み合わせを環状主鎖に含み得る。本明細書に記載の化合物および方法で有用なこれらの基の範囲には、Ｃ３〜Ｃ２０のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０のヘテロシクロアルケニル、およびＣ３〜Ｃ２０のヘテロシクロアルキニルが含まれる。本明細書に記載の化合物および方法で有用なこれらの基の追加的な範囲には、Ｃ５〜Ｃ１２のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１２のヘテロシクロアルキニル、Ｃ５〜Ｃ６のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６のヘテロシクロアルケニル、およびＣ５〜Ｃ６のヘテロシクロアルキニルが含まれる。
アリール分子には、例えば、あたかも交互の一重共有結合と二重共有結合とから構成されているように含まれている非局在化電子によって連結されている、典型的には６個の炭素原子の、１つ以上の平面集合体を包含する、環状炭化水素が含まれる。アリール分子の１つの例はベンゼンである。ヘテロアリール分子は、Ｏ、Ｎ、またはＳなどの原子によるこれら主環式鎖の置換を含む。ヘテロ原子が導入される場合には、例えば４個の炭素と１個のヘテロ原子などの５個の原子の集合も芳香族系を形成することができる。ヘテロアリール分子の例としては、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、ピリジン、およびピラジンが挙げられる。アリール分子およびヘテロアリール分子は、例えばベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ナフタレン、アントラセン、およびキノリンなどの追加的な縮合環も含み得る。アリール分子およびヘテロアリール分子は、特段の記載がない限り、環の任意の位置で連結することができる。
本明細書で使用されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキニル分子は、置換されていても置換されていなくてもよい。本明細書において、置換されるという用語には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキニル基の主鎖に結合している位置へのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキニルの付加、例えばこれらの分子のうちの１つによる水素の置換が含まれる。置換基の例としては、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシル、ハロゲン（例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）、およびカルボキシル基が含まれる。一方で、本明細書において、無置換という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキニルが水素を完全に備えていること、すなわち例えば直鎖デカン（−（ＣＨ２）９−ＣＨ３）などのように置換なしでその飽和レベルに等しいことを示す。
ＩＩ．医薬組成物
本明細書に記載の化合物またはその誘導体は、医薬組成物中で提供することができる。医薬組成物は、意図される投与方法に応じて、例えば錠剤、座薬、丸薬、カプセル、粉末、液体、懸濁液、軟膏、ゲル、クリーム、または溶液などの、固体、半固体、または液体の投与形態であってもよく、好ましくは正確な用量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。組成物は、医薬的に許容可能な担体と組み合わされた、治療に有効な量の本明細書に記載の化合物またはその誘導体を含むであろう。また更に、組成物は他の薬剤、医薬品、担体、または希釈剤を含んでいてもよい。医薬的に許容可能とは、許容できない生物学的影響を生じることなしに、あるいはこれが含まれる医薬組成物の他の成分と有害な相互作用をすることなしに、選択された化合物と共に個体に投与可能な、生物学的にまたはその他に不適切ではない物質を意味する。
本明細書において、担体という用語には、医薬組成物中で使用するための当該技術分野で周知のあらゆる添加剤、希釈剤、フィラー、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、脂質、安定剤、または他の物質が包含される。組成物中での使用のための担体の選択は、組成物の意図される投与方法に依存するであろう。これらの物質を含む医薬的に許容可能な担体および配合物の調製は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ． Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｐａ．， ２００５に記載されている。生理学的に許容可能な担体の例としては、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、および他の有機酸を用いた緩衝液などの緩衝液；アスコルビン酸を含む酸化防止剤；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、またはデキストリンなどの単糖類、二糖類、および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤、マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；および／またはＴＷＥＥＮ（登録商標）（ＩＣＩ，Ｉｎｃ．；Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標） （ＢＡＳＦ；Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ，ＮＪ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
注射剤に好適な、本明細書に記載の１種以上の化合物またはその誘導体を含む組成物は、生理学的に許容可能な滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルションと、滅菌注射用溶液または分散液に再調製するための滅菌粉末とを含んでいてもよい。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、または賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、これらの適切な混合物、植物油（オリーブオイル等）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤も含んでいてもよい。微生物の作用の阻止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗微生物薬および抗真菌剤によって促進することができる。例えば糖や塩化ナトリウムなどの等張剤も含まれていてもよい。注射可能な薬剤形態の持続的な吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の使用によってもたらされ得る。
本明細書に記載の化合物またはその誘導体の経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形においては、本明細書に記載の化合物またはその誘導体は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な通常の添加剤（もしくは担体）、あるいは（ａ）例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などのフィラーもしくは増量剤、（ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどのバインダー、（ｃ）例えばグリセロールなどの保湿剤、（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）例えば四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えばセチルアルコール、およびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｈ）例えばカオリンおよびベントナイトなどの吸着剤、ならびに（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤、またはこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤も含有していてもよい。
類似した種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を使用した軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒などの固体剤形は、溶腸性コーティングおよび当技術分野において公知の他のもののような、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは乳白剤を含んでいてもよく、またこれらは活性物質もしくは活性物質群を腸管の特定の部分において徐放する組成物のものであってもよい。使用可能な組込用組成物の例は、ポリマー物質およびワックスであってもよい。活性物質はまた、適切な場合には、上述した１つ以上の添加剤を有するマイクロカプセル化された形態とすることができる。
本明細書に記載の１種以上の化合物またはその誘導体の経口投与用の液体剤形としては、医薬的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒などの当該技術分野で一般的に使用されている不活性な希釈剤、可溶化剤、ならびに乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特には綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含んでいてもよい。
このような不活性な希釈剤に加えて、組成物は湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、または芳香剤などの追加的な薬剤も含んでいてもよい。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらの物質の組み合わせ等の、１種以上の追加的な薬剤を含んでいてもよい。
本明細書に記載の１種以上の化合物またはその誘導体の直腸投与用の組成物は、任意選択的には座薬であり、これは、常温で固体であるが体温では液体であり、その結果として直腸または膣腔内で溶けて活性成分（群）を放出するものであるココアバター、ポリエチレングリコール、または座薬ワックスなどの適切な非刺激性の添加剤または担体と、化合物とを混合することによって調製することができる。
本明細書に記載の１種以上の化合物またはその誘導体の局所投与のための剤形としては、軟膏、粉末、スプレー、吸入剤、ゲル、クリーム、および溶液が挙げられる。本明細書に記載の化合物またはその誘導体は、生理学的に許容可能な担体、および必要に応じた任意の保存料、緩衝液、または噴射剤と無菌条件下で混合される。眼科用の製剤、軟膏、粉末、および溶液も組成物の範囲内にあると想定されている。
組成物は、本明細書に記載の１種以上の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含んでいてもよい。本明細書において、薬学的に許容可能な塩という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに対象の組織と接触させて使用するのに適切であり、妥当な利益／リスク比に見合う、意図された用途に有効な、本明細書に記載の化合物またはその誘導体の塩のことをいい、また可能な場合には本明細書に記載の化合物の双性イオン形態のこともいう。塩という用語は、比較的毒性がない、本明細書に記載の化合物の無機酸または有機酸の付加塩のことをいう。これらの塩は、化合物の単離および精製時にｉｎ−ｓｉｔｕで調製されてもよいし、そのフリーの塩基の形態の精製した化合物を別途適切な有機酸または無機酸と反応させ、その結果形成された塩を単離することによって調製されてもよい。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、メタンスルホン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属を主体とするカチオンだけでなく、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、およびエチルアミン等（ただしこれらに限定されない）を含む毒性がないアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンも含んでいてもよい。（Ｓ．Ｍ．Ｂａｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．ＰｈａｒｍＳｃｉ．，（１９７７）６６，１，参照のこと。これはその全体が、少なくともこの中で教示されている組成物に関して、参照により本明細書に包含される。）
本明細書に記載の化合物および組成物またはその薬学的に許容可能な塩の投与は、不調を治療するのに効果的な時間、治療有効量の本明細書に記載の化合物および組成物または本明細書に記載のその薬学的に許容可能な塩を用いて行うことができる。本明細書に記載の化合物および組成物または本明細書に記載のその薬学的に許容可能な塩の治療に有効な量は当業者が決定することができ、これには１日当たりの活性化合物が体重１ｋｇ当たり約０．５〜約２００ｍｇである哺乳動物についての典型的な投与量が含まれ、これは単回用量で投与されてもよいし、１日に１〜４回などの個別の分割用量の形態で投与されてもよい。あるいは、投与量は、１日当たりの活性化合物が体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１５０ｍｇ、１日当たりの活性化合物が体重１ｋｇ当たり約０．５〜１００ｍｇ、１日当たりの活性化合物が体重１ｋｇ当たり約０．５〜約７５ｍｇ、１日当たりの活性化合物が体重１ｋｇ当たり約０．５〜約５０ｍｇ、１日当たりの活性化合物が体重１ｋｇ当たり約０．５〜約２５ｍｇ、１日当たりの活性化合物が体重１ｋｇ当たり約１〜約２０ｍｇ、１日当たりの活性化合物が体重１ｋｇ当たり約１〜約１０ｍｇ、１日当たりの活性化合物が体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇ、１日当たりの活性化合物が体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ、または１日当たりの活性化合物が体重１ｋｇ当たり約５ｍｇであってもよい。当業者であれば、具体的な投与量および任意の特定の対象に対する投薬頻度は変わることがあり、用いる具体的な化合物または化合物群の活性、化合物（群）の代謝安定性および作用の長さ；対象の種、年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事；投与の方式および時間；排泄速度；薬の組み合わせ；ならびに具体的な状態の重症度を含む様々な因子に依存することを理解するであろう。
ＩＩＩ．化合物の製造方法
本明細書に記載の化合物は、有機合成の技術分野で公知の様々な方法および当業者に理解されるそのバリエーションで合成することができる。本明細書に記載の化合物は、容易に入手可能な出発物質から合成することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物または溶媒によって変化し得るが、そのような条件は当業者が決定することができる。
式Ｉ、式ＩＩ、および本明細書に記載の化合物のバリエーションには、各化合物に関して記載されているような様々な構成要素の加減または移動が含まれる。同様に、分子の中に１つ以上のキラル中心が存在する場合には、分子のキラリティーは変更されてもよい。更に、化合物の合成は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の利用ならびに適切な保護基の選択は当業者が決定することができる。保護基の化学は、例えばＷｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００６（これはその全体が参照により本明細書に包含される）中で見ることができる。本明細書に記載の様々な化合物の合成およびその後の有効性を決定するための試験が想定される。
本明細書に記載の化合物を製造するための反応は、有機合成の分野の当業者が選択し得る溶媒中で行うことができる。溶媒は、反応が行われる条件、すなわち温度および圧力の下で、出発物質（反応物）、中間体、または生成物に対して実質的に非反応性とすることができる。反応は、１つの溶媒中で行うこともできるし、１種より多い溶媒の混合物中で行うこともできる。生成物または中間体の形成は、当該技術分野で公知の任意の適切な方法によってモニタリングすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば紫外−可視）、もしくは質量分析法などの分光手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによって、モニタリングすることができる。
任意選択的には、本明細書に記載の化合物は、例えばＴｉｍＴｅｃ（Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）などの販売元から入手可能である。
ＩＶ．使用方法
本明細書では、対象の微生物感染症を治療、予防、または改善するための方法が提供される。方法は、対象に有効量の本明細書に記載の排出ポンプ阻害剤と、抗微生物剤を投与することを含む。本明細書に記載の化合物および組成物またはその薬学的に許容可能な塩は、ヒト（例えば小児および高齢者）および動物（例えば家畜用途）の微生物感染症の治療に有用である。微生物感染症としては、例えば細菌感染症および真菌感染症が挙げられる。いくつかの例では微生物感染症は細菌感染症である。任意選択的には、細菌感染症は、アシネトバクター感染症（例えばアシネトバクター・バウマンニ感染症）、シュードモナス感染症（例えばシュードモナス・エルギノーサ感染症）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）感染症、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）感染症、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）感染症、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）感染症、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）感染症、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）感染症、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）感染症、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）感染症、またはシトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）感染症などのグラム陰性細菌感染症である。いくつかの例では、微生物感染症は、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）感染症、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）感染症、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）感染症、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）感染症、またはクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）感染症などのグラム陽性細菌感染症である。
対象の微生物感染症を治療、予防、または改善するための方法は、抗微生物剤に対して耐性のある微生物に感染している対象を選択すること、または抗微生物剤に対する耐性の獲得が可能な微生物に感染している対象を選択することを更に含んでいてもよい。任意選択的には、耐性は排出ポンプによってもたらされる。本明細書に記載の排出阻害剤は、抗微生物剤に対する微生物の感受性を向上させることができる。任意選択的には、本明細書に記載の排出阻害剤は、微生物に対する抗微生物剤の抗微生物活性を向上させることができる。
これらの方法は、１種以上の追加的な治療薬（例えば抗生物質）を用いた治療を更に含んでいてもよい。１種以上の追加的な薬剤と、本明細書に記載の化合物および組成物またはその薬学的に許容可能な塩は、同時投与および連続投与（例えば最大数日間差のオーダーで時間的に間隔を空けて）を含む、任意の順序で投与することができる。方法は、１種以上の追加的な薬剤および／または本明細書に記載の化合物および組成物もしくはその薬学的に許容可能な塩の１回より多い投与も含んでいてもよい。１種以上の追加的な薬剤と、本明細書に記載の化合物および組成物またはその薬学的に許容可能な塩の投与は、同じ経路であってもよいし、異なる経路であってもよい。１種以上の追加的な薬剤を用いて治療を行う場合、本明細書に記載の化合物および組成物またはその薬学的に許容可能な塩は、１種以上の追加的な薬剤を含む医薬組成物の中に組み込まれてもよい。例えば、本明細書に記載の化合物および組成物またはその薬学的に許容可能な塩は、抗生物質と共に医薬組成物の中に組み込まれてもよい。好適な抗生物質には、細菌感染症を治療するのに有効なあらゆる抗生物質を含めることができ、例えばテトラサイクリン（例えばミノサイクリン）、キノロン（例えばシプロフロキサシン、レボフロキサシン、およびナリジクス酸）、アミノグリコシド（例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、およびトブラマイシン）、カルバペネム（例えばメロペネム）、セファロスポリン（例えばセフトリアキソン）、マクロライド（例えばエリスロマイシン）、ポリペプチド（例えばコリスチンおよびポリミキシンＢ）、スルホンアミド（例えばスルファメトキサゾール）、グリシルサイクリン（例えばチゲサイクリン）、ベータラクタム（例えばペナム）、リポペプチド（例えばダプトマイシン）、オキサゾリジノン（例えばリネゾリド）、およびトリメトプリムを挙げることができる。
本明細書に記載の方法および化合物は、予防的治療と治療処置の両方で有用である。本明細書において、治療するまたは治療という用語には、予防；発病を遅らせること；発病後の兆候または症状の低減、根絶、または憎悪を遅らせること；および再発の予防が含まれる。予防的用途のためには、治療有効量の本明細書に記載の化合物および組成物またはその薬学的に許容可能な塩は、発病前（例えば微生物感染症の明確な兆候の前）、発病の早期（例えば微生物感染症の初期の兆候および症状が出た時）、微生物感染症が確定した後に、または更には抗生物質耐性が生じた後に、対象に投与される。予防的投与は、感染症の症状が現れる前に、数日から数年行うことができる。治療処置には、微生物感染症と診断された後に、治療有効量の本明細書に記載の化合物および組成物またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することが含まれる。
本明細書においては、真核細胞および原核細胞などの細胞中の排出ポンプの阻害方法も提供される。原核細胞排出ポンプの分類の好適な分類としては、ｍａｊｏｒ ｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒスーパーファミリー、ＡＢＣ（ＡＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ）スーパーファミリー、ＳＭＲ（ｓｍａｌｌ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）ファミリー、ＲＮＤ（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ−ｎｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｃｅｌｌ ｄｉｖｉｓｉｏｎ）スーパーファミリー、ＭＡＴＥ（ｍｕｌｔｉ−ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）、およびＤＭＴ（ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）スーパーファミリーが挙げられる。真核細胞排出ポンプの好適な分類としては、モノカルボン酸トランスポーター（ＭＣＴ）、多剤耐性タンパク質、多剤耐性関連タンパク質、ペプチドトランスポーター（ＰＥＰＴ）、およびＮａ＋リン酸塩トランスポーター（ＮＰＴ）が挙げられる。
細胞中の排出ポンプの阻害方法は、有効量の本明細書に記載の排出ポンプ阻害剤を細胞と接触させることを含んでいてもよい。排出ポンプ阻害剤の有効量は、細胞中の排出ポンプを阻害する量とすることができる。任意選択的には、細胞は微生物細胞であってもよい。任意選択的には、微生物細胞は細菌細胞であってもよい。任意選択的には、細菌細胞はグラム陰性細菌細胞である。任意選択的には、グラム陰性細菌細胞は、アシネトバクター細菌細胞（例えばアシネトバクター・バウマンニ細菌細胞）、シュードモナス細菌細胞（例えばシュードモナス・エルギノーサ細菌細胞）、クレブシエラ細菌細胞、エシェリキア細菌細胞、サルモネラ細菌細胞、エルシニア細菌細胞、シゲラ細菌細胞、プロテウス細菌細胞、エンテロバクター細菌細胞、セラチア細菌細胞、またはシトロバクター細菌細胞である。任意選択的には、細菌細胞はグラム陽性細菌細胞である。任意選択的には、グラム陽性細菌細胞は、バチルス細菌細胞、リステリア細菌細胞、スタフィロコッカス細菌細胞、ストレプトコッカス細菌細胞、エンテロコッカス細菌細胞、またはクロストリジウム細菌細胞である。接触は生体内（例えばヒト対象中）で行われてもよいし、生体外で行われてもよい。
Ｖ．キット
本明細書では、対象の微生物感染症（例えば細菌感染症）を治療または予防するためのキットも提供される。キットは、本明細書に記載の任意の化合物（単独でまたは組み合わせて）または１種以上の組成物と、抗生物質製剤などの１種以上の追加的な薬剤とを含んでいてもよい。例えば、キットは本明細書に記載の化合物と、テトラサイクリン（例えばミノサイクリン）、キノロン（例えばシプロフロキサシン、レボフロキサシン、およびナリジクス酸）、アミノグリコシド（例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、およびトブラマイシン）、カルバペネム（例えばメロペネム）、セファロスポリン（例えばセフトリアキソン）、マクロライド（例えばエリスロマイシン）、ポリペプチド（例えばコリスチンおよびポリミキシンＢ）、スルホンアミド（例えばスルファメトキサゾール）、グリシルサイクリン（例えばチゲサイクリン）、およびトリメトプリムなどの抗生物質製剤とを含んでいてもよい。キットは、本明細書に記載の任意の化合物または組成物の経口製剤を更に含んでいてもよい。キットは、キットの使用のための指示書（例えば対象の治療のための使用説明書）、１種以上の容器（化合物、組成物、または追加的な薬剤用）、化合物また組成物を投与するための手段、および／または担体を更に含んでいてもよい。
本明細書において、治療、治療する、または治療すること、という用語は、感染症、病気、または状態の１つ以上の症状を低減することをいう。したがって、開示されている方法において、治療とは、感染症、病気、または状態の１つ以上の症状の重症度を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％低減すること、または１０％と１００％の間の任意の％の低減をいう。例えば、感染症の治療方法は、対照と比較して対象の感染症の１つ以上の症状または兆候が１０％低減された場合に治療であるとみなされる。本明細書において、対照とは未治療の感染症のことをいう。したがって、低減は、そのままのもしくは対照の水準と比較して１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％の低減、または１０％と１００％の間の任意の％の低減であってもよい。治療は、感染症、病気、もしくは疾病の、または、感染症、病気、もしくは疾病の症状の、治癒または完全な除去を必ずしも指すものではないことが理解される。
本明細書において、感染症、病気、または不調についての予防する、予防すること、および予防という用語は、例えば、対象が病気または不調の１つ以上の症状を示し始める前またはそれとほぼ同時に、組成物または治療薬を投与する行為を指し、これによって病気または不調の１つ以上の症状の発症または重症度が抑えられるか遅らされる。
本明細書において、低下、減少、または抑制についての言及には、対照の水準と比較して１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上の変化、または１０％と約９０％超またはそれ以上の間の任意の％の変化が含まれる。このような用語には、完全な除去が含まれてもよいが、必ずしも含まれるものではない。
本明細書において、対象は哺乳類と非哺乳類の両方を意味する。哺乳類には、例えばヒト、ヒトではない霊長類（例えば類人猿およびサル）、ウシ、ウマ、ヒツジ、ラット、マウス、ブタ、ヤギが含まれる。非哺乳類には例えば魚類および鳥類が含まれる。
以下の実施例は本明細書に記載の方法および組成物の特定の態様を詳しく説明することを意図するものであり、請求項の範囲を限定することを意図するものではない。
細菌株および成長条件：
Ａ．バウマンニ株９８−３７−０２、９８−３７−０５、９８−３７−０９、および０７−０９−５４は、米国疾病予防管理センターから入手した臨床分離株である。シュードモナス・エルギノーサ株ＰＡ０１およびクレブシエラ・ニューモニエ株ＣＫＰ４は一般的な実験室株である。全ての菌株はＬｕｒｉａ−Ｂｅｒｔａｎｉ（ＬＢ）培地（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）または１００％ヒト血清（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｓｏｌｏｎ，ＯＨ）のいずれかの中で培養した。示されている場合には、ＬＢまたは血清にはカナマイシン（５０μｇ ｍｌ−１，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）および／または示されている濃度のミノサイクリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、シプロフロキサシン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、メロペネム（ＬＫＴ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ−Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＯ）またはチゲサイクリン（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｇｒｏｔｏｎ，ＣＴ）が添加された。
実施例１：抗生物質感受性試験
抗生物質排出ポンプは、事実上すべての現在入手可能な抗生物質に対する細菌の耐性に寄与していることが見出されている。これまでに１０個のＡ．バウマンニの抗生物質排出システムが特徴付けられている。生体関連培地であるヒト血清中でのＡ．バウマンニの培養によって、２２個のこれまでに特徴付けられていない薬物排出ポンプに関連する遺伝子の発現が誘発され、これらの発現が、治療時に患者の血清レベルに関連するレベルでの抗生物質ミノサイクリンに対する排出による耐性に対応することが示されている。この現象を詳しく評価する手段として、ここでは、血清中でのＡ．バウマンニの培養が、他のテトラサイクリン類、キノロン類（シプロフロキサシン、レボフロキサシン、およびナリジクス酸）、アミノグリコシド類(アミカシン、ゲンタマイシン、およびカナマイシン）、カルバペネム（メロペネム）、セファロスポリン（セフトリアキソン）、マクロライド（エリスロマイシン）、ポリペプチド類（コリスチンおよびポリミキシンＢ）、スルホンアミド（スルファメトキサゾール）、グリシルサイクリン（チゲサイクリン）、およびトリメトプリムに対する、薬剤排出による耐性を生じさせるかどうかを評価した。
ＬＢ培地または１００％ヒト血清のいずれかの中で培養したＡ．バウマンニとシュードモナス・エルギノーサの抗生物質に対する感受性は、以下に記載の方法にしたがって測定した。簡潔にいうと、示されている細菌種／菌株をＬＢ培地中で一晩培養し、新鮮培地で希釈し（１：１００希釈）、通気しつつ３７℃で指数期の中盤（ＯＤ６００ｎｍ＝０．４〜０．５）まで培養した。２倍漸増濃度（０〜２μｇ ｍＬ−１）のミノサイクリン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、メロペネム、セフトリアキソン、エリスロマイシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ナリジクス酸、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、チゲサイクリン、または０〜１６μｇ ｍＬ−１のテトラサイクリンが添加された１００μＬのＬＢまたは１００％のヒト血清が入った９６ウェルの丸底プレートの各ウェルに、合計１×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）を移し、３７℃で４８時間培養した。ＬＢまたは血清中での細菌増殖に対する各抗生物質の抗菌作用を定量化するために、ウェルの内容物をＰＢＳで段階希釈し、ＬＢ寒天上にプレーティングしてＣＦＵ ｍＬ−１を数えた。示されている場合には、５０μｇ ｍＬ−１の、排出ポンプ阻害剤であるベラパミル、レセルピン、フェニルアラニン アルギニン ベータナフチルアミド（ＰＡβＮ）、または排出ポンプ阻害剤と推定されるＡＢＥＰＩ１およびＡＢＥＰＩ２存在下での抗微生物薬感受性試験も行って、抗生物質耐性に対する抗生物質排出ポンプの寄与、または推定上の排出ポンプ阻害剤の、示されている抗生物質の抗菌活性を高めるための能力をそれぞれ測定した。
図１Ａに示すように、≦１μｇ ｍｌ−１の濃度では、ヒト血清中で培養したＡ．バウマンニ株９８−３７−０９は、ＬＢ中での培養と比較して、シプロフロキサシンに対する感受性が著しく低かった（Ｐ＜０．００１）。シプロフロキサシン感受性は、公知の排出ポンプ阻害剤のレセルピンを添加したヒト血清中で培養した細胞で回復させることができた。これは微生物の血清に関連したシプロフロキサシン耐性が、血清成分による抗生物質の捕捉および／または不活性化によるものではなく、排出によるものであることを示している。同様に、≧２μｇ ｍｌ−１の抗生物質濃度において、ヒト血清中で培養したＡ．バウマンニは、テトラサイクリンに対して排出による耐性を示した（図１Ｂ）。より詳しくは、ＬＢで培養したＡ．バウマンニを４〜１６μｇ ｍｌ−１のテトラサイクリンを用いて処理すると、細胞の生存率が検出不可能なレベルまで下がった（＜１×１０１コロニー形成単位；ｃｆｕ）一方で、血清中で培養した細胞は１×１０６〜１×１０４ｃｆｕに相当する大きな抗生物質耐性を示した。血清で培養したＡ．バウマンニのテトラサイクリン感受性は、薬剤排出ポンプ阻害剤であるＰＡβＮの存在下で部分的に回復した。これは、血清培養時に排出ポンプが微生物のテトラサイクリン耐性を部分的に調節していることを示している。同様の表現型が、評価したこれまでに特徴付けられている１１個のＡ．バウマンニ系統のうちの３つの代表で観察された。これは、血清に関連した排出ポンプによるミノサイクリン耐性およびシプロフロキサシン耐性が、評価した微生物の遺伝子構成に依存すると考えられる半保存的なＡ．バウマンニの応答であることを示している。更に、調査中に試験した他の種類の抗生物質に対しては血清とＬＢで培養した９８−３７−０９細胞の感受性の間に大きな違いはみられなかった一方で、試験した１１個の他の系統のうちの７個に相当する株は、様々ではあるものの、血清培養時に抗生物質チゲサイクリンに対する、排出による耐性が大幅に増加した（代表的な結果を図１Ｃに示す）。１つの例として、チゲサイクリンは、≧１μｇ ｍｌ−１の濃度においてＬＢ培地で培養時のＡ．バウマンニ株０１−１２−０５に対する明らかな抗菌活性を示したが、この菌株は血清中での培養時には抗生物質に対して高い耐性を示すようであった。排出ポンプ阻害剤であるレセルピンを添加することによって感受性はある程度回復できた。これは血清に関連した排出ポンプ活性が少なくとも部分的には血清中での培養時のチゲサイクリンに耐える菌株の能力に寄与するものであることを示している。
観察された血清依存型の排出ポンプによる抗生物質耐性は、臨床的に定義される感受性Ａ．バウマンニ株に対する抗生物質の臨床的な失敗の一因になりうる。血清などの宿主に関連する環境条件に適応する際に、微生物は排出ポンプを誘導し、これが臨床的に定義される抗生物質感受性の微生物を生体内での抗生物質の攻撃に耐えることを可能にする。したがって、対応する排出ポンプ阻害剤を用いた補助療法によって、宿主の中での抗生物質耐性を抑制する有益な戦略が与えられ、その結果、現在と将来の抗生物質の両方のための魅力的な治療的アプローチがもたらされる。
実施例２：Ａ．バウマンニ血清依存型抗生物質排出ポンプ阻害剤のための高速大量スクリーニング
ヒト血清中で培養したＡ．バウマンニに対する阻害濃度以下のミノサイクリンの抗菌特性を高める化合物を同定することによって、排出ポンプ阻害剤と推定されるものについて、ＴｉｍＴｅｃ ＡｃｔｉＰｒｏｂｅ−２５Ｋダイバーシティーセットおよび、Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ化合物ライブラリー（合計２９，９００個の化合物；ＴｉｍＴｅｃ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を最初にスクリーニングした。そのために、２２５ｒｐｍのロータリーシェーカー上の３７℃のＬＢ培地中で、Ａ．バウマンニ株９８−３７−０９を１６時間培養した。その後、ミノサイクリン（０．５μｇ ｍＬ−１；０．５×血清中の最小阻害濃度）およびＴｉｍｔｅｃ ＡｃｔｉＰｒｏｂｅまたはＮａｔｕｒａｌ ｐｒｏｄｕｃｔライブラリーの各メンバー（５０μＭ）が添加された１００μＬのヒト血清が入った９６ウェルの丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ，Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，ＭＡ）の各ウェルに、約１×１０５ＣＦＵを移した。その後、プレートを３７℃で４８時間培養した。増殖は濁度の関数として測定した。排出ポンプ阻害剤と推定される化合物は、ミノサイクリンを含むヒト血清中でＡ．バウマンニの増殖を阻害した化合物として特定され、これらは前述の通りにその後３つ組（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）で再試験された。ミノサイクリン＋／−ＰＡβＮが添加された血清中での未処理のＡ．バウマンニの培養は、それぞれ陽性対照と陰性対照の役割を果たした。ほとんどの化合物（９９．６％；２９，８０６個の化合物）が微生物の増殖に影響を与えなかった一方で、９４個の化合物（０．４％）はミノサイクリンを添加した血清中での菌株の増殖能力を阻害した。ウェルの中身を段階希釈してＬＢ寒天プレートにプレーティングした反復試験によって、８５個の化合物がミノサイクリンを添加した血清中のＡ．バウマンニの増殖を確かに阻害し、ミノサイクリン単独で処理した細胞と比べて２〜６ｌｏｇ ｃｆｕの生存コロニー形成単位の数を減らしたことが確認された。
排出ポンプ阻害剤と推定される化合物と、元々抗菌性を有する化合物とを区別するために、各化合物について、ミノサイクリンなしの血清またはＬＢ中でのＡ．バウマンニに対する抗菌活性を引き続き評価した。これを行うために、濃度を漸増させた試験化合物（０〜１２８μｇ ｍＬ−１）が添加された１００μＬの１００％ヒト血清が入ったマイクロタイタープレートの各ウェルに、１×１０５ＣＦＵのＡ．バウマンニ株９８−３７−０９を添加し、３７℃で４８時間培養した。試験した８５個の化合物のうちの１２個（１２．７％）がミノサイクリンなしの血清および／またはＬＢ中でのＡ．バウマンニ株の増殖に対する抗菌活性を示し、これらは新規な抗微生物剤になり得る。残りの７３個の化合物はミノサイクリンなしでは抗菌活性を示さなかった。これは、これらの化合物の一部が、血清中で培養したＡ．バウマンニに対するミノサイクリンの抗菌活性を高める排出ポンプ阻害剤になり得ることを示唆している。抗菌活性を示した化合物が得られた一方で、直接的な抗菌活性を示さなかったものは排出ポンプ阻害剤と推定される化合物であるとみなし、血清で培養したＡ．バウマンニに対するミノサイクリンの抗菌活性をこれらが高める最小有効濃度（ＭＥＣ）を決定した。
ＭＥＣの決定のため、０．５×ＭＩＣのミノサイクリン（０．５μｇ ｍＬ−１）および漸増濃度の試験化合物（０〜１２８μｇ ｍＬ−１）が添加された１００％ヒト血清が入った９６ウェルの丸底プレートの各ウェルに、約１×１０５ＣＦＵのＡ．バウマンニ株９８−３７−０９を接種し、３７℃で４８時間培養した。ＭＥＣは、０．５μｇ ｍｌ−１のミノサイクリンの存在下で血清中のＡ．バウマンニの増殖を阻害するために必要な試験化合物の最小濃度として定義された。プレーティングによって、１×ＭＥＣの各化合物を添加すると、ミノサイクリンだけが添加された血清中で培養されたＡ．バウマンニ細胞を≧１．９−ｌｏｇ減少させることが確認された（表１参照）。
（表１）
Figure 2017517547
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実施例３：ミノサイクリンの細胞蓄積
高圧液体クロマトグラフィーおよび三連四重極質量分析計を使用して、各推定上の排出ポンプ阻害剤不存在下および存在下でのヒト血清中での培養時の、ミノサイクリンのＡ．バウマンニ細胞内レベルを測定した。これを行うために、０．５×ＭＥＣの各推定上の排出ポンプ阻害剤（試験化合物）または公知の排出ポンプ阻害剤であるベラパミルの不存在下または存在下、０．５μｇ ｍＬ−１のミノサイクリンが添加された５ｍＬの１００％ヒト血清中で、Ａ．バウマンニ株９８−３７−０９を培養した。培養物は振とうしながら４８時間培養し、この時点で一定量を取り出し、段階希釈し、プレーティングして混合物当たりの生存ＣＦＵの数を決定した。細胞の残りは４℃、９００×ｇで遠心分離することによってペレット化し、ＰＢＳ中で２回洗浄し、ＦａｓｔＰｒｅｐ細胞破砕装置（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｓａｎｔａ Ａｎａ，ＣＡ）を用いて５ｍ ｓ−１で２０秒間機械的に溶解させ、細胞片を９００×ｇ、４℃で遠心分離することによってペレット化した。破裂した細胞の上澄み中に存在するミノサイクリンの量を測定した。簡潔にいうと、試料間の調製のばらつきを算定するために、各上澄みにドキシサイクリン（０．５μｇ ｍＬ−１）を最初に添加して内部標準として機能させた。その後、上澄みを１：１０の比率でアセトニトリル（ＡＣＮ）と混合し、１６，０００×ｇ、４℃で遠心分離することによってミノサイクリンとドキシサイクリンを集めた。上澄みを捨て、残りの液体を高速真空装置中、８０００×ｇで２時間蒸発させた。保たれている抗生物質の量を定量するために、試料物質を５０％のアセトニトリルの中に懸濁させ、０．２μｍのタンパク質低吸着親水性膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）で濾過し、次いでＢｅｔａＢａｓｉｃ Ｃ１８逆相カラム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いたＳｈｉｍａｄｚｕ高速液体クロマトグラフィー装置（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で分離した。分離は、溶液（Ａ）０．１％のギ酸を含んだ水と、溶液（Ｂ）１００％ＡＣＮと、からなる２つの移動相溶液を用いて行った。クロマトグラフィー実行のグラジエントプロファイルは次の通りであった：０分から０．１分まで８％の溶液Ｂ、０．１分から６．５分まで段階的に上げていき（３７％〜６０％の溶液Ｂ）、その後１分間保持した後、７．５分から８分まで６０％から１０％まで下げる。その後これを、１０％の溶液Ｂで１分間保持した。１０分から１３分までのグラジエントは、１００％の溶液Ｂまで上げ、１１．５分まで保持し、その後８％の溶液Ｂまで下げ、追加的に４分これらの条件においた。カラムは４０℃、８％の溶液Ｂの中で平衡にし、流速は０．２ｍＬ ｍｉｎ−１に設定した。フラクションのマススペクトル分析は、Ｔｈｅｒｍｏ ＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｕｌｔｒａ三連四重極質量分析計（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して行った。データは、Ｘｃａｌｉｂｕｒソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて分析した。ミノサイクリンおよび内部標準のドキシサイクリンを検出するために次のパラメーターを使用した：ミノサイクリンについて、４５８．２０８ｍ／ｚ→２８２．９７１ｍ／ｚ（衝突エネルギー＝４３、チューブレンズ＝１１９）、ドキシサイクリンについて、４４５．１４４ｍ／ｚ→２６６．９００ｍ／ｚ（衝突エネルギー＝３９、チューブレンズ＝１２７）。生データの分析はＧｅｎｅｓｉｓアルゴリズムを用いた曲線下面積計算を用いることによって行い、各試料中の濃度を決定した。予め設定されたミノサイクリンとドキシサイクリンの標準曲線のピーク強度とｙ切片との間の差を、標準曲線の傾きで割ることで各試料中のミノサイクリンの量を定量した。各細胞中のミノサイクリンの総濃度は、各対応する菌株中の細胞の数で正規化することによって計算した。
血清中での培養時（排出活性条件）、細胞のミノサイクリン濃度は細菌細胞当たり１．５８×１０−１０フェムトモルと決定された一方で、公知の排出ポンプ阻害剤のベラパミルを添加すると細胞濃度はほぼ１，０００倍（細胞当たり３．５６×１０−７フェムトモル）増加した。これは、この手法が排出ポンプ依存型の細胞の抗生物質蓄積の測定に適切であることを示している。図２に示されているように、事実上評価された全ての化合物がモック（mock）処理した細胞と比べてミノサイクリンの蓄積を生じさせたと考えられる一方で、４１個の化合物は、公知の排出ポンプ阻害剤であるベラパミルと同じかそれを超えるレベルまで、血清中で培養したＡ．バウマンニ細胞の中へのミノサイクリンの蓄積を促した。これらは排出阻害剤を含むと推定される最優先の薬剤であると考えられ、また評価されていない手段によって抗生物質蓄積を促す化合物としても考えられた。これらの４１個の化合物は、抗菌活性と、血清中でのＡ．バウマンニへのミノサイクリンの細胞蓄積とを高める臨床的に価値のある薬剤とみなされ、追加的な特性評価へと進められた。
実施例４：細胞毒性分析
非毒性と推定されるものをヒト細胞毒性化合物と見分けるために、関心対象の各化合物について、それらの１×および４×のＭＥＣで、従来の３−（４，５−ジメチルチアゾール−２イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）細胞生存率試験（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を行った。簡潔にいうと、ヒトＨｅｐＧ２細胞を、１０％のウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を添加したダルベッコ改変イーグル培地の中で、ウェル当たり約１×１０６個の細胞になるまで培養し、次いでこれを１×または４×ＭＥＣの示されている化合物単独で、および０．５μｇ ｍｌ−１のミノサイクリンを併用して、２４時間処理した。細胞生存率は、メーカーが推奨する通りにテトラゾリウム塩（ＭＴＴ）を添加した後に測定した。５０μｇ ｍｌ−１のＭｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）が添加された細胞およびモック処理された細胞は、それぞれ陽性対照および陰性対照の役割を果たした。
表１に示されているように、１９個（４６．３％）の試験した化合物がＨｅｐＧ２細胞に対する顕著な毒性を生じさせた。これは、４×ＭＥＣで４８時間処理した際の＜７５％の細胞生存率として定義された。逆に、２２個（５３．６％）の化合物は≧７５％の生存率（７５．１〜１００％）を示し、ヒト細胞毒性を全く示さないか低レベルでしか示さないと見なされた。なお、７５％のヒト細胞生存率を淘汰基準として使用したのは、これらの分析条件で単独で試験した場合の抗生物質ミノサイクリンの毒性の程度に近似する（２μｇ ｍｌ−１で７７．９％のＨｅｐＧ２生存率）ためである。
実施例５：活性のスペクトル
治療上の有用性に基づいて関心対象の非毒性化合物に更に優先順位を付けるための手段として、限られた数の抗生物質の活性しか高めない、あるいは単一の細菌種に対してしか活性を示さない狭いスペクトルの薬剤よりも、幅広いスペクトルの抗微生物薬排出ポンプ阻害剤の方が臨床的により価値がある可能性があると考えられた。上で述べたように、ヒト血清中で培養したＡ．バウマンニは、ミノサイクリンに加えて、シプロフロキサシンの排出および微生物耐性も促進する（図１Ａ）。そのため、各化合物が血清で培養した細胞に対するシプロフロキサシンの活性を高めるか否かを評価した。このために、０．１２５μｇ ｍｌ−１のシプロフロキサシンと、０、１×、または２×の化合物のＭＥＣ（ミノサイクリンの抗微生物効果を高めるために必要とされる最小濃度として定義される（上述））とが添加された１００％ヒト血清が入ったマイクロタイタープレートの各ウェルに、１×１０５のＡ．バウマンニ株９８−３７−０９を接種した。プレートを４８時間培養し、その時点で各化合物のシプロフロキサシンの薬効を高める能力を、増殖の阻害として測定した。評価した化合物のうちの１９個が、これらの条件でシプロフロキサシンに対する微生物の耐性に影響を与えなかった。これは、これらがミノサイクリンの排出を抑制するがシプロフロキサシンは抑制しない狭いスペクトルの薬剤であることを示している。その一方で、３個の化合物がシプロフロキサシンの抗微生物活性を高めた。これは、これらが幅広いスペクトルの抗生物質薬剤排出ポンプ阻害剤になり得ることを示している。プレーティングによって、シプロフロキサシンと組み合わせて投与した場合に、シプロフロキサシン単独で処理した細胞と比較して、各化合物は、１×の化合物のＭＥＣで少なくとも１．５ｌｏｇ、Ａ．バウマンニの生存率を減少させたことが確認された（図３Ａ；表１）。
グラム陰性病原菌であるクレブシエラ・ニューモニエおよびシュードモナス・エルギノーサが、ヒト血清中での培養時にミノサイクリンおよび／またはシプロフロキサシンに対する抗生物質耐性を示すかどうかについても調査した。Ｋ．ニューモニエ株ＣＫＰ４が示さない一方で、以降で述べるように血清培養したＰ．エルギノーサ ＰＡ０１細胞が排出によるシプロフロキサシンに対する耐性を示すことが見出された。そのため、活性のスペクトルを評価し、それと同時に細菌種全般に亘っての抗生物質の活性を高める最も優先度が高い関心対象の化合物を特定するための追加的な手段として、前述の３つの、幅広いスペクトルのＡ．バウマンニ排出ポンプ阻害剤と推定される排出ポンプ阻害剤が、Ｐ．エルギノーサの血清依存型シプロフロキサシン耐性も阻害するかどうかについても評価した。そのために、１×ＭＥＣの試験化合物と、漸増濃度のシプロフロキサシン（０〜２μｇ ｍｌ−１）とが添加された１００％ヒト血清が入ったマイクロタイタープレートの各ウェルに、ＰＡ０１を接種し、細胞生存率を測定した。結果から、３つの幅広いスペクトルの排出ポンプ阻害剤と推定されるもののうちの２つが、血清で培養したＰ．エルギノーサに対するシプロフロキサシンの活性も高めることが明らかになった（図３Ｂ）。これは、これらの化合物、ＡＢＥＰＩ１およびＡＢＥＰＩ１（図３Ｃ）が、目下の医療上の懸念事項になっている少なくとも２つの細菌種、Ａ．バウマンニおよびＰ．エルギノーサに対しての、抗生物質の抗微生物活性を高め得る幅広いスペクトルの薬剤になることを示している。
ＡＢＥＰＩ１およびＡＢＥＰＩ２の抗微生物増強作用がＡ．バウマンニの排出特性を阻害することに関連するものであるかどうかを識別するために、各化合物の存在下および不存在下で従来のエチジウムブロミド排出分析を行った。この分析は、細胞の核酸に挿入された際のエチジウムブロミドの蛍光特性に基づくものであり、それによると、排出活性な細胞は細胞内にわずかしかエチジウムブロミドを蓄積せず、結果として弱い蛍光を示す。逆に、排出が阻害されると、細胞のエチジウムブロミドレベルが上昇し、それに対応して排出能力のある細胞と比べて強い蛍光になる。細菌のエチジウムブロミド排出活性分析を使用して、関心対象の化合物の排出阻害特性を測定した。分析のため、一晩培養したＡ．バウマンニ株９８−３７−０９を、１００％ヒト血清または新鮮なＬＢで希釈し（１：１００）、指数期の中盤まで培養した。細胞のペレットを９００×ｇで２０分間遠心分離することによって集め、２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液で３回洗浄し、リン酸ナトリウム緩衝液中にＯＤ６００ｎｍ＝０．２まで再懸濁した。約１×１０６ＣＦＵを９６ウェルの白色底プレートの各ウェルの中に入れ、１０μｇ ｍｌ−１のエチジウムブロミドと混合し、エチジウムの蛍光（励起光５３０ｎｍ：発光６００ｎｍ）を、９０分間５分毎にＳｐｅｃｔｒａｍａｘ５蛍光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）で測定した。推定上の排出ポンプ阻害剤がエチジウムブロミドの排出に影響を与えるかどうかを決定するために、細胞を指示された量の関心対象の化合物または排出ポンプ阻害剤ＰａβＮで処理し、２分後にモニタリングを開始した。モック処理された細胞は陰性対照の役割を果たした。プレーティングにより、使用した試験条件は細胞生存率に影響を与えないことが確認された。
図４に示されているように、モック処理された細胞は低いレベルのエチジウムブロミド蛍光シグナルを示し、これは実験の過程でゆっくりと増加した。排出ポンプが活性であるにもかかわらず、経時的にゆっくり染料が蓄積されていることを反映していると考えられる。一方で、ＰＡβＮで処理された排出が不十分な細胞は、モック処理された細胞と比べて大幅に増加したエチジウムブロミドの細胞蓄積を示した。これにより、分析条件がＡ．バウマンニ細胞の排出特性を測定するのに適切であることが確認された。同様に、全ての測定時点において、ＡＢＥＰＩ１とＡＢＥＰＩ２の両方がモック処理された細胞と比べて大幅に増加したシグナルを示した。これは、これらがＡ．バウマンニ排出ポンプ阻害剤として機能することを示している。より詳しくは、ＡＢＥＰＩ１は、処理後の最初の２０分以内にＰＡβＮを超えるレベルまで劇的に細胞の蛍光を増加させ、この時点で化合物の有効性は横ばいになったようである。ＡＢＥＰＩ２処理での程度は、処理後約３５分までＰＡβＮとほぼ同じであり、この時点で排出の阻害はＰＡβＮのレベルより下まで低下するようであるが、観察された差は大きな差とはみなされなかった。したがって、ＡＢＥＰＩ１とＡＢＥＰＩ２は新規な細菌の薬物排出阻害剤となる。
実施例６：哺乳類カルシウムチャネル分析
多くの実験室細菌排出阻害剤ツール化合物は、哺乳類イオンチャネル活性を抑制するため臨床現場で使用することができない。ベラパミルはそのような薬剤の１つであり、細菌の抗生物質排出ポンプを効果的に抑制するものの、宿主のＣａ２＋チャネルの阻害によるヒト神経毒性も生じさせる。そのため、我々はＦｌｕｏ−４ Ｄｉｒｅｃｔ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｓｓａｙキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用して、哺乳類のカルシウムチャネルの機能に対するＡＢＥＰＩ１とＡＢＥＰＩ２の影響を測定した。この中で、染料Ｆｌｕｏ−４は、試験化合物の不存在下および存在下における、カルシウムチャネル刺激物質カルバコールに応答する哺乳類細胞質内Ｃａ２＋レベルの変化を測定するために使用された。簡潔にいうと、５×１０４個のヒトＨＥＫ２９３Ｔ胎児由来腎臓細胞を、９６ウェルの黒色壁のプレート（ＣＯＳＴＡＲ（登録商標），Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）の各ウェルの中で培養した。次に、プロベネシド（５ｍＭ）を添加した２×のＦｌｕｏ−４染料を各ウェルに添加し、３７℃で１時間平衡化した。ＡＢＥＰＩ１またはＡＢＥＰＩ２がＣａ２＋チャネル活性に影響を与えるか否かを決定するために、その後、Ｆｌｕｏ−４蛍光測定（励起４９５ｎｍ；発光５１６ｎｍ）を１５秒間毎秒行った。その時点で、細胞をＤＭＳＯ（モック）、５０μｇ ｍＬ−１のＣａ２＋チャネル阻害剤ベラパミル（陽性対照）、または１×ＭＥＣのＡＢＥＰＩ１またはＡＢＥＰＩ２で処理し、次いで６０秒の時点でカルシウムチャネル刺激物質カルバミルコリンクロリド（５０μｇ ｍｌ−１；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）で処理した。蛍光は、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ ３ベンチトップマルチモードマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）で更に１２０秒測定した。
図５Ａは、小胞体のカルシウムチャネル活性を刺激し、その結果、細胞質内にＣａ２＋を放出するカルバコールの添加前および添加後の、ヒト胎児由来腎臓細胞（ＨＥＫ２９３Ｔ）の細胞内Ｃａ２＋レベルのプロファイルを示している。カルバコール処理によって、細胞質内Ｃａ２＋レベルの約２．３倍の増加が誘発された。一方で、公知のカルシウムチャネル拮抗剤であるベラパミルでＨＥＫ２９３Ｔ細胞を処理すると、事実上Ｃａ２＋チャネル活性および細胞質内蓄積がなくなった。これは、この系が哺乳類の細胞質チャネルの活性および阻害を測定するのに適切であったことを示している（図５Ｂ）。図５Ｃおよび５Ｄに示されているように、１×ＭＥＣのＡＢＥＰＩ１またはＡＢＥＰＩ２のいずれかでＨＥＫ２９３Ｔを処理することは、カルバコールに応答する哺乳類細胞Ｃａ２＋チャネル刺激にそれほど影響を与えないようであった。
以上まとめると、ＡＢＥＰＩ１とＡＢＥＰＩ２は、微生物の薬剤排出特性を阻害することによって血清で増殖した細菌細胞に対する抗生物質の活性を高め、それにより細胞内に抗生物質を蓄積させ、結果として抗菌作用を示す、新規な、構造的に異なる分子である。これらの化合物は、細菌感染症の治療法を改善するために現行の抗生物質と併用される、補助的な排出ポンプ阻害剤として有効である。
添付の請求項の化合物および方法は、本明細書に記載の具体的な化合物および方法によっては限定されない。これらは請求項のいくつかの態様を説明するものとして意図されており、機能的に均等なあらゆる化合物および方法は本開示の範囲に含まれる。本明細書中に示されているものおよび記載されているものに加え、化合物および方法の様々な変更形態も、添付の請求項の範囲内に含まれることが意図されている。更に、特定の代表的な化合物、方法、ならびにこれらの化合物および方法の態様のみが具体的に記載されているが、具体的な列挙がなくても、他の化合物および方法、ならびに、化合物および方法の様々な特徴の組み合わせが添付の請求項の範囲に含まれることが意図されている。したがって、工程、要素、成分、または構成要素の組み合わせは、本明細書で明示的に述べられている場合もあるが、明示的に述べられていなくても、工程、要素、成分、または構成要素の全ての他の組み合わせは包含される。本明細書で引用されている全ての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のため、その全体が参照により本明細書に包含される。

Claims (56)

  1. 有効量の次式：
    Figure 2017517547
    （式中、
    Ｌは直接結合または置換もしくは無置換の結合ユニットであり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、かつ、
    Ｘは置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のスルホニル、または置換もしくは無置換のカルボキシルからなる群から選択される）
    の排出ポンプ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと、抗微生物剤とを対象に投与することを含む、対象の微生物感染症の治療方法。
  2. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    （式中、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される）
    である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    （式中、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、
    Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される）
    である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    （式中、
    Ｒ１は、水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択される）
    である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    （式中、
    Ｒ１は、水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される）
    である、請求項１に記載の方法。
  6. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    （式中、
    Ｒ１は、水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、かつ、
    Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される）
    である、請求項１に記載の方法。
  7. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    である、請求項１に記載の方法。
  8. 有効量の次式：
    Figure 2017517547
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立に水素、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールから選択される）
    の排出ポンプ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと、抗微生物剤とを対象に投与することを含む、対象の微生物感染症の治療方法。
  9. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    である、請求項８または９に記載の方法。
  11. Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    からなる群から選択される有効量の排出ポンプ阻害剤と抗微生物剤とを対象に投与することを含む、対象の微生物感染症の治療方法。
  12. 前記抗微生物剤に耐性のある微生物に感染している対象を選択することを更に含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記抗微生物剤に対する耐性を発現する能力のある微生物に感染した対象を選択することを更に含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記耐性が排出ポンプによりもたらされるものである、請求項１２または１３に記載の方法。
  15. 前記微生物感染症が細菌感染症である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記細菌感染症がグラム陰性細菌感染症である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記グラム陰性細菌感染症がアシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）細菌感染症である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記アシネトバクター細菌感染症がアシネトバクター・バウマンニ（ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症である、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記グラム陰性細菌感染症がシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）細菌感染症である、請求項１６に記載の方法。
  20. 前記シュードモナス細菌感染症がシュードモナス・エルギノーサ（ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染症である、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記細菌感染症がグラム陽性細菌感染症である、請求項１５に記載の方法。
  22. 前記抗微生物剤が、ミノサイクリン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ナリジクス酸、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、メロペネム、セフトリアキソン、エリスロマイシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、スルファメトキサゾール、チゲサイクリン、トブラマイシン、およびトリメトプリムからなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記排出ポンプ阻害剤および抗微生物剤が連続的に投与される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記排出ポンプ阻害剤および抗微生物剤が同時に投与される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
  25. 有効量の次式：
    Figure 2017517547
    （式中、
    Ｌは直接結合または置換もしくは無置換の結合ユニットであり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、かつ、
    Ｘは置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のスルホニル、または置換もしくは無置換のカルボキシルからなる群から選択される）
    の排出ポンプ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを細胞に接触させることを含む、細胞中の排出ポンプの阻害方法。
  26. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    （式中、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される）
    である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    （式中、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、かつ、
    Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される）
    である、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    （式中、Ｒ１は水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択される）
    である、請求項２５に記載の方法。
  29. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    （式中、
    Ｒ１は水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択され、かつ、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される）
    である、請求項２５に記載の方法。
  30. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    （式中、
    Ｒ１は水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、かつ、
    Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される）
    である、請求項２５に記載の方法。
  31. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    である、請求項２５に記載の方法。
  32. 有効量の次式：
    Figure 2017517547
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立に水素、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールから選択される）
    の排出ポンプ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと、抗微生物剤とを細胞に接触させることを含む、細胞中の排出ポンプの阻害方法。
  33. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    である、請求項３２に記載の方法。
  35. Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    からなる群から選択される有効量の排出ポンプ阻害剤と抗微生物剤とを細胞に接触させることを含む、細胞中の排出ポンプの阻害方法。
  36. 前記細胞が微生物細胞である、請求項２５〜３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記微生物細胞が細菌細胞である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記細菌細胞がグラム陰性細菌細胞である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記グラム陰性細菌細胞がアシネトバクター細菌細胞である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記アシネトバクター細菌細胞がアシネトバクター・バウマンニ細菌細胞である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記グラム陰性細菌細胞がシュードモナス細菌細胞である、請求項３８に記載の方法。
  42. 前記シュードモナス細菌細胞がシュードモナス・エルギノーサ細菌細胞である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記細菌細胞がグラム陽性細菌細胞である、請求項３７に記載の方法。
  44. 次式：
    Figure 2017517547
    （式中、
    Ｌは直接結合または置換もしくは無置換の結合ユニットであり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、かつ、
    Ｘは置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のスルホニル、または置換もしくは無置換のカルボキシルからなる群から選択される）
    の排出ポンプ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと抗微生物剤とを含有する、医薬組成物。
  45. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    （式中、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される）
    である、請求項４４に記載の組成物。
  46. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    （式中、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、かつ、
    Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される）
    である、請求項４４に記載の組成物。
  47. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    （式中、Ｒ１は、水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択される）
    である、請求項４４に記載の組成物。
  48. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    （式中、
    Ｒ１は水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択され、かつ、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される）
    である、請求項４４に記載の組成物。
  49. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    （式中、
    Ｒ１は水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、かつ、
    Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される）
    である、請求項４４に記載の組成物。
  50. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    である、請求項４４に記載の組成物。
  51. 次式：
    Figure 2017517547
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立に水素、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールから選択される）
    の排出ポンプ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと抗微生物剤とを含む、医薬組成物。
  52. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    である、請求項５１に記載の組成物。
  53. 前記排出ポンプ阻害剤が、
    Figure 2017517547
    である、請求項５１に記載の組成物。
  54. Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    Figure 2017517547
    Figure 2017517547
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    からなる群から選択される排出ポンプ阻害剤と抗微生物剤とを含む、医薬組成物。
  55. 前記抗微生物剤が、ミノサイクリン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ナリジクス酸、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、メロペネム、セフトリアキソン、エリスロマイシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、スルファメトキサゾール、チゲサイクリン、トブラマイシン、およびトリメトプリムからなる群から選択される、請求項４４〜５４のいずれか１項に記載の組成物。
  56. 医薬的に許容可能な担体を更に含む、請求項４４〜５５のいずれか１項に記載の組成物。
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