JP2017517475A - 化合物ライブラリーの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
工程1)で製造したダイマー又はオリゴマー前駆体の、少なくとも1つのイニシエータ(I)とモノマー(M)(好ましくは各末端モノマー)の間に連結共有結合を形成するように工程1)に対する反応条件を変更して、アミド結合形成による環状オリゴマー又は環状オリゴマーの混合を製造する。
X+は、K+,Cs+,Li+,Na+,R4N+,R4P+又はR3S+からなる群から選択される対イオンである。Rは有機基又はHであり、好ましくは置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニルからなる群から選択され、好適な残基Rの炭素原子は1〜10である。
X+は、K+,Cs+,Li+,Na+,R4N+,R4P+又はR3S+からなる群から選択される対イオンである。Rは有機基又はHである。
X,Y,Zは、それぞれ独立して、F,OR,N+R3,N+R2OR,N+R2SR,及びN+R2NR2からなる群から選択され、任意に単環又は二環構造を形成する。Rは有機基又はHである。
Yは、−PO3H,−COOH,−BF3 −X+,−BXYZ(X+,X,Y,Zはイニシエータ(I)の記載で上記した通りである)からなる群から選択される。
Rqは、4,5,6又は7員環を補完する構造要素であり、好ましくは、−C−,−CH2−C−,−CHRT−C−,−(CH2)2−C−,−−(CHRT)2−C−,−(CH2)−C−(CH2)−,−(CHRT)−C−(CH2)−,−(CHRT)−C−(CHRT)−,−(CH2)3−C(式中、RTは、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニルからなる群から選択される)からなる群から選択される。
Rtは、4,5,6又は7員環を補完する構造要素であり、好ましくは、−CRU−,−CH2−CRU−,−CHRT−CRU−,−(CH2)2−CRU−,−(CHRT)2−CRU−,−(CH2)−CRU−(CH2)−,−(CHRT)−CRU−(CH2)−,−(CHRT)−CRU−(CHRT)−,−(CH2)3−CRU(式中、RTは、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニルからなる群から選択され、RUは、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニルからなる群から選択される)からなる群から選択される。
R7〜R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、エステル、カルバメート、スルホネート、スルフィネート、ホスフェート、シリル、互いに連結して形成される環、カルボニル、イミデート、チオミデートからなる群から選択される。
Rは、O,S,NR1,SiR1R2,CR1R2からなる群から選択され、R1とR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニルからなる群から選択される。
Yは、−PO3H,−COOH,−BF3 −X+,−BXYZからなる群から選択され、X+,X,Y,Zはイニシエータ(I)の記載で上記した通りである。
Xは、ハロゲン,−OH,−COOH,−NH2,−O−アルキル(例えば−OEt,−OiPr,−OBn),−O−アリール(例えば−OPh,−OBz),−O−CO−アルキル,−O−CO−アリール,−SH,S−アルキル(例えば−S−Me),−S−アリール(例えば−S−Ph),N−アシル,−NH−アルキル,−NH−アリール,−N(アルキル)2,−N(アリール)2,−N(アルキル)(アリール),−CO−NH−アルキル,−CO−NH−アリール,−CO−N(アルキル)2,−CO−N(アリール)2,−CO−N(アルキル)(アリール),−CN,−NO2,−N3,−S(O)アリール,−S(O)2アリールからなる群から選択される。
式(V)のモノマーは、以下に示すように、Org.Process.Res.Dev.,2012,16,687−696に記載の方法と同様の方法で製造できる。
Rは、CH2,(CH2)2,CHRT,CH2CHRT,(CH2)3,(CH2)2CHRT,CH2CHRTCH2,(CH2)4からなる群から選択され、RTは、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニルからなる群から選択され、好ましくは残基の炭素原子数は1〜20であり、より好ましくは1〜10である。
Rは、CH2,(CH2)2,CHRT,CH2CHRT,(CH2)3,(CH2)2CHRT,CH2CHRTCH2,(CH2)4からなる群から選択され、RTは、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニルからなる群から選択される。
R1は、共通の連結要素である。
R7〜R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、エステル、カルバメート、スルホネート、スルフィネート、ホスフェート、シリル、互いに連結して形成される環、カルボニル、イミデート、チオミデートからなる群から選択される、ただし、R7又はR8の少なくとも1つは共通の連結要素である。
Rqは、4,5,6又は7員環を補完する構造要素であり、好ましくは、−C−,−CH2−C−,−CHRT−C−,−(CH2)2−C−,−−(CHRT)2−C−,−(CH2)−C−(CH2)−,−(CHRT)−C−(CH2)−,−(CHRT)−C−(CHRT)−,−(CH2)3−C(式中、RTは、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニルからなる群から選択される)からなる群から選択される。
Rtは、4,5,6又は7員環を補完する構造要素であり、好ましくは、−CRU−,−CH2−CRU−,−CHRT−CRU−,−(CH2)2−CRU−,−(CHRT)2−CRU−,−(CH2)−CRU−(CH2)−,−(CHRT)−CRU−(CH2)−,−(CHRT)−CRU−(CHRT)−,−(CH2)3−CRU(式中、RTは、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニルからなる群から選択され、RUは、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニルからなる群から選択される)からなる群から選択される。
R7〜R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、エステル、カルバメート、スルホネート、スルフィネート、ホスフェート、シリル、互いに連結して形成される環、カルボニル、イミデート、チオミデートからなる群から選択される。
Rは、O,S,NR1,SiR1R2,CR1R2からなる群から選択され、R1とR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニルからなる群から選択される。
(A−D)又は(D−A)は、それぞれ、点線ボックス内に示される構造の1つを示す。
ライブラリーの合成、初期スタディ:
(a)様々な量のM1を用いた生成物分布
5:1tBuOH/50mMトリス−HClバッファ、pH7.0(以下、バッファと略す)(v/v)(80μL)溶液に、イニシエータI1(1.3mg,8.1μmol,1.0当量)及びモノマーM1(2.5mg,8.1μmol,1.0当量)を添加した。混合物を45℃で2時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却して、16μLの5:1tBuOH/バッファ中のターミネータT1(3.3mg,16μmol,2.0当量)を添加し、混合物を45℃で2時間加熱した。この他に、同じ操作で、別々に、モノマーM1(5.0mg,2.0当量と7.5mg,3.0当量)を用いた2つの実験をした。反応混合物をHPLCで分析した(0.1%TFAを用いたCH3CN勾配10%から90%、20分)。結果を図9に示す。
5:1tBuOH/バッファ(60μL)溶液に、イニシエータI1(1.0mg,6.1μmol,1.0当量)及びモノマーM1(0.93mg,3.1μmol,0.50当量)を添加した。混合物を45℃で2時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却して、モノマーM2(1.2mg,3.1μmol,0.50当量)を添加した。混合物を45℃で2時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却して、ターミネータT1を添加し、混合物を45℃で2時間加熱した。M1とM2を逆の順序で添加した実験を同じ操作で実施した。反応混合物をHPLCで分析した(0.1%TFAを用いたCH3CN勾配10%から90%、20分)。結果を図2に示す。
(a)液体取扱い
ライブラリー合成を、96−ウェルプレートで実施した(Thermofast AB−1100)。イニシエータとモノマーの必要量を、5:1tBuOH/バッファ溶液に溶解し、マイクロピペット(エッペンドルフ・リサーチ)で対応するウェルに添加した。(詳細は各ライブラリーの合成に記載する。)
イニシエータとモノマーの添加が完了した後、96−ウェルプレートにキャップをして2分2000rpmで遠心分離し、PCR機械(キャップ上で溶媒濃縮を防ぐため110℃で加熱した蓋を備える)で45℃で2時間加熱した。プレートを室温まで冷却して、マイクロピペットで保存溶液から対応するターミネータを各ウェルに添加した。プレートにキャップをして遠心分離し、45℃で2時間加熱した。
得られた粗混合物を5:1tBuOH/バッファで連続して希釈して、生物学的アッセイに最適な濃度にした。(詳細は各ライブラリーの合成に記載する。)
HCVプロテアーゼアッセイキットを、プロテインワンから購入し、実験を備え付けのマニュアルに従い実施した。阻害剤無しで、HCVプロテアーゼはFRET基質を分解し、530nmで蛍光シグナルを発した(励起波長490nm)。
(a)ライブラリー1,2:予備ライブラリー1,2
ライブラリー1,2のイニシエータ、モノマー、ターミネータを、図3A,3Bに示す。同じ行のウェルは、同じイニシエータが割り当てられ、同じ例のウェルは同じターミネータが割り当てられた。各予備ライブラリーでは、トータルで4タイプのモノマーを使用した。プレートを、4つのセクタ―に分け、各々、4タイプのモノマーのうち3タイプを含んだ。オリゴマー化プロセスの間、各ウェルは、トータルで5μLの5:1tBuOH/バッファ溶液中に、1つのイニシエータ(0.5μmol,1.0当量)と割り当てられた3つのモノマー(トータルで1.0μmol,2.0当量)を含んでいた。3つのモノマーは、1:1:1の比であった(即ち、各モノマー0.67μmol)。例えば、ライブラリー1のウェルA1は、イニシエータI1(0.5μmol,1.0当量)、モノマーM1(0.33μmol,0.67当量)、モノマーM3(0.33μmol,0.67当量)及びモノマーM4(0.33μmol,0.67当量)を含んでいた。オリゴマー化プロセスが終了したとき、ターミネータT1(1.0μmol,2.0当量)を添加した。
図4は、ライブラリー3のイニシエータ、モノマー及びターミネータを示す。セクター1では、同じ行のウェルには同一のイニシエータが割り当てられ、同じ列のウェルには同一のターミネータが割り当てられ、各ウェルは全て3つのモノマーを含んだ。
ライブラリー5の選択したウェルA5,C5,E4から、10μLの1回目の希釈溶液をとり、分析HPLC分離にかけた(0.1%TFAを用いたCH3CN勾配10%から90%、30分)。主なフラクションを集め、凍結乾燥により溶媒を除いた。各フラクションを50μLのDMSOに再度溶かし、1mLをHCVプロテアーゼアッセイに用いた。
α−ケトグルタル酸の5:1tBuOH/バッファ溶液(0.30mL,0.1M)に、I3(4.4mg,0.030mmol,1.0当量)及びモノマーM5(40mg,0.12mmol,3.6当量)を添加した。混合物を45℃で2時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却して、ターミネータT4(24mg,0.060mmol,2.0当量)を添加し、混合物を45℃でさらに2時間反応させた。粗反応混合物を分取HPLC(0.1%TFAを用いたCH3CN勾配55%から75%、30分)で28分精製した。集めたフラクションを凍結乾燥して白色固体を得た(6.6mg,0.0071mmol,24%)。
[α]D 25(c=0.055,HFIP)=−5.2;mp>200oC;1HNMR(600MHz,d6−DMSO)δ12.04(brs,1H),9.07(t,J=6.4Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=9.1Hz,1H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.35(d,J=8.5Hz,2H),7.30(d,J=8.5Hz,2H),4.29(d,J=6.4Hz,2H),4.14−4.07(m,1H),4.03−3.95(m,3H),3.00(dd,J=5.8,16.7Hz,1H),2.84(dd,J=7.5,16.7Hz,1H),2.45−2.00(m,12H),1.73−1.60(m,10H),1.60−1.47(m,7H),1.38(s,9H),1.36−1.27(m,3H),1.16−1.00(m,9H),0.97−0.86(m,6H);13CNMR(150MHz,d6−DMSO)δ196.4,173.9,171.9,170.2,169.8,169.5,169.5,160.9,137.7,131.4,129.2,128.2,79.5,50.3,50.2,50.0,44.2,42.2,41.4,40.9,40.8,40.5,38.6,38.4,38.2,31.3,30.2,29.5,29.4,29.2,27.7,27.1,27.1,27.1,27.0,26.0,26.0,25.9,25.8,25.7;IR(薄層)γ3303,2925,2852,1644,1539cm−1;HRMS(ESI)C49H75ClN5O10[M+H]+,計算値928.5197,実測値928.5204
化学品はアクロス,シグマ−アルドリッチ又はABCRから購入し、さらに精製することなく用いた。薄層クロマトグラフィー(TLC)を、シリカゲルでプレコートしたガラス支持プレート(メルク、シリカゲル60 F254)で実施し、UV光照射下で蛍光消光により、又は硫酸セリウムや過マンガン酸カリウムによる染色により視覚化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリサイクル・シリカ・フラッシュF60(230−400メッシュ)で0.5〜1.0バールで空気の強制流を用いて実施した。NMRスペクトルを、VARIAN Mercury 300MHz,75MHz,Bruker Avance 400MHz,100MHz又はBruker AV−II 600MHz,150MHzで、クライオプルーブを用いて測定した。化学シフトはパーツ・パー・ミリオン(ppm)で表し、CDCl37.26ppm,77.0ppm;CD3OD3.31ppm,49.0ppm;d6−DMSO2.50ppm,39.5ppmを基準とした。カップリング定数はヘルツ(Hz)で記載する。分裂パターンは以下のように示す。br,ブロード;s,シングレット;d,ダブレット;t,トリプレット;dd,ダブレットのダブレット;dt,トリプレットのダブレット;m,マルチレット。赤外線(IR)スペクトルはJASCO FT/IR−4100分光光度計で記録し波長(cm−1)で記載する。旋光性は、Jasco P−2000旋光計で、100mm路長セルを用いて、ナトリウムD線(589nm)で測定し、[α]D 25(濃度g/100mL,溶媒),T=温度(℃)で記録した。高解像マススペクトルとMS/MSスペクトルを、Bruker Daltonics maXis ESI−QTOFで、ETHチューリッヒのLaboratorium fuer Organische Chemieのマススペクトルサービスにより測定した。融点は、オープングラスキャピラリーを用いて電熱Mel−Temp融点装置で測定し修正はしなかった。HPLC(高性能液体クロマトグラフィ−)は、JASCO分析分取装置で実施した。分析分取HPLCに使用したカラムは、Shiseido CAPCELL PAK C18 UG120(4.6mm,I.D.×250mm)とShiseido Capcell Pak C18 MG II(10mm,I.D.×250mm)であり、流速はそれぞれ1.0mL/minと10mL/minであった。移動相は、0.1%TFA(溶離液A)を用いたMQ−H2Oと0.1%TFA(溶離液B)を用いたHPLCグレードCH3CNであった。シグナルを220,254,301nmでモニターした。ライブラリー合成はTechne PCR機械で実施した。蛍光をモルキュラーデバイスとサーモプレートリーダーで記録した。
一般的手順、(A)モノマーの合成と(B)ターミネータの合成:
5−クロロメチル−2,2−ペンタメチレン−1,3−ジオキソラン−4−オン(1)(1.0当量)のCHCl3(0.50M)溶液に撹拌しながら、NEt3(2.0当量)を添加し、溶液を加熱して18時間還流した。この溶液を室温まで冷却して、CHCl3を減圧下除いて、アクリレート(2)を得た。これを精製することなく使用した。
文献に記載の方法で、メチル2−メトキシアクリレート(8)を製造した。
2,3:5,6−O−ジイソプロピリデン−D−グルコースオキシム(3)1(1.0当量)、アルデヒド4(1.0当量)とアクリレート2又は8(1.0〜2.0当量)のトルエン溶液(0.20〜0.50M)を、還流濃縮器を備えたディーン・スターク装置で24時間加熱した。溶液を室温まで冷却してトルエンを減圧下除去した。粗付加環化物D−グルコース−イソオキサゾリジン5又は9を、フラッシュクロマトグラフィと再結晶で精製した。
付加環化物5又は9(1.0当量)のCH3CN溶液(0.10M)に、HClO4(70%w/w,3.0当量)を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で中和し、EtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を塩水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下除去し、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、保護されていないイソオキサゾリジン6又は10を得た。
保護されていないイソオキサゾリジン6(1.0当量)をEt2Oに溶解し(0.1M)、ジオキサン中の4MHCl(1.1当量)を添加した。溶液を室温で15分撹拌し、白色沈殿が形成された。この沈殿物をろ取し真空乾燥し、白色固体の所望のイソオキサゾリジン塩酸塩7を得た。
対応するアミン(5.0〜10当量)をイソオキサゾリジン10(1.0当量)に添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し飽和NaHCO3で2回洗浄した。組み合わせた有機相を塩水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、生成物を得た。必要に応じ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
D−グルコース−β3h−(チオフェン2−イル)−イソオキサゾリジン(12):
[α]D 25(c=0.3,CH2Cl2)=+15.0;mp=162−164℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(dd,J=1.2,5.1Hz,1H),7.16−7.04(m,1H),6.95(dd,J=3.5,5.1Hz,1H),5.13(dd,J=3.6,8.1Hz,1H),4.93(d,J=6.0Hz,1H),4.84(s,1H),4.67(d,J=4.0,6.0Hz,1H),4.35(dt,J=6.8,8.5Hz,1H),4.18(dd,J=6.8,8.5Hz,1H),4.07(dd,J=4.0,8.5Hz,1H),3.68(dd,J=6.8,8.5Hz,1H),3.19(dd,J=8.1,14.0Hz,1H),2.71(dd,J=3.6,14.0Hz,1H),1.91−1.58(m,8H),1.50−1.42(m,5H),1.40(s,3H),1.37(s,3H),1.29(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.9,142.9,126.8,125.5,125.3,112.9,112.1,109.8,105.5,97.1,84.6,83.7,80.3,75.6,66.0,60.2,43.1,37.4,36.3,26.7,26.1,25.3,24.8,24.3,22.9,22.8;IR(薄層)γ2984,2938,1866,1801,1372,1209,1090cm−1;HRMS(ESI)C26H36NO9S[M+H]+,計算値538.2105,実測値538.2098.
[α]D 25(c=0.3,CH2Cl2)=+30.0;mp=115−116℃;1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.55(dd,J=1.2,5.1Hz,1H),7.43−7.27(m,1H),7.11(d,J=3.6,5.1Hz,1H),5.40−5.09(m,1H),3.46−3.24(m,1H),2.90(dd,J=8.2,14.2Hz,1H),2.0−1.45(m,10H);13CNMR(100MHz,CD3OD)δ168.1,136.4,129.3,128.5,128.4,113.9,108.4,60.9,44.5,38.2,36.9,25.2,24.0,24.0;IR(薄層)γ3208,2940,2864,1801,1449,1373,1269,1177,931,703cm−1;HRMS(ESI)C14H18NO4S[M+H]+,計算値296.0951,実測値296.0945.
[α]D 25(c=0.5,CH3OH)=+24.1;mp=105−106℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67−7.62(m,1H),7.35−7.20(m,1H),7.15−7.09(m,1H),7.06−6.99(m,1H),5.16(dd,J=8.2,3.6Hz,1H),4.97(d,J=6.0Hz,1H),4.85(s,1H),4.67(dd,J=6.0,4.0Hz,1H),4.32(dt,J=6.6,8.5Hz,1H),4.14(dd,J=6.6,8.5Hz,1H),3.94(dd,J=4.0,8.5Hz,1H),3.64(dd,J=6.6,8.5Hz,1H),3.22(dd,J=8.2,13.9Hz,1H),2.55(dd,J=3.6,13.9Hz,1H),1.92−1.80(m,2H),1.80−1.54(m,6H),1.50−1.37(m,5H),1.33(s,3H),1.30(s,3H),1.29(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.9,160.3(d,J=247Hz),129.1(d,J=8.2Hz),128.6(d,J=3.6Hz),126.7(d,J=12.7Hz),124.0(d,J=3.6Hz),115.2(d,J=21.4Hz),112.9,111.9,109.7,105.2,97.1,84.4,83.7,80.3,75.6,66.0,57.8,42.7,37.4,36.2,26.6,26.1,25.3,24.9,24.2,22.9,22.8;IR(薄層)γ2986,2866,1802,1490,1454,1156,1036,849cm−1;HRMS(ESI)C28H37FNO9[M+H]+,計算値550.2447,実測値550.2441.
[α]D 25(c=0.5,CH3OH)=+15.2;mp=137−138℃;1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.70−7.63(m,1H),7.54−7.45(m,1H),7.33−7.20(m,2H),5.31(m,1H),3.40−3.32(m,1H),2.93(dd,J=7.3,14.2Hz,1H),1.97−1.80(m,4H),1.79(m,4H),1.60−1.34(m,2H);13CNMR(100MHz,CD3OD)δ167.9,162.3(d,J=246.5Hz),132.7(d,J=8.5Hz),130.1(d,J=3.1Hz),126.0(d,J=3.6Hz),122.0(d,J=13.7Hz),116.8(d,J=21.6Hz),114.0,108.1,59.13(d,J=3.4Hz),42.6,38.2,36.8,25.2,24.0,24.0;IR(薄層)γ3398,2940,2864,1798,1682,1454cm−1;HRMS(ESI)C16H19FNO4[M−Cl]+,計算値308.1293,実測値308.1287.
(3S,5R)−3−イソブチル−5−メトキシイソオキサゾリジン−5−カルボキサミド(T1):
[α]D 25(c=0.4,CH3OH)=+118.0;mp=136−138℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.68(brd,1H),6.51(brd,1H),5.59(brd,1H),3.50−3.36(m,1H),3.28(s,3H),2.63(dd,J=8.2,13.6Hz,1H),1.98(dd,J=8.4,13.6Hz,1H),1.70−1.55(m,1H),1.53−1.27(m,2H),0.94−0.83(m,6H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,109.0,59.2,51.6,48.4,40.4,26.5,22.6,22.6;IR(薄層)γ3399,3220,3145,2952,2875,1666,1227,1047cm−1;HRMS(ESI)C9H19N2O3[M+H]+,計算値203.1390,実測値203.1381.
[α]D 25(c=0.8,CH3OH)=+67.4;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(brd,1H),5.55(brd,1H),3.47−3.30(m,1H),3.24(s,3H),2.84−2.72(m,1H),2.58(dd,J=8.2,13.6Hz,1H),1.98(dd,J=8.3,13.6Hz,1H),1.70−1.55(m,1H),1.50−1.27(m,2H),0.95−0.85(m,6H),0.85−0.70(m,2H),0.55−0.45(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,109.1,59.3,51.5,48.1,40.5,26.5,22.7,22.6,22.3,6.6,6.3;IR(薄層)γ3318,2956,1678,1519,1074,1035cm−1;HRMS(ESI)C12H23N2O3[M+H]+,計算値243.1703,実測値243.1696.
[α]D 25(c=0.6,CH2Cl2)=+71.7;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.50(brd,1H),3.93−3.42(m,9H),3.28(s,3H),2.88(dd,J=8.0,12.9Hz,1H),1.90(dd,J=8.0,12.9Hz,1H),1.75−1.56(m,1H),1.47(dd,J=6.9,13.8Hz,1H),1.36(dd,J=7.0,13.8Hz,1H),0.96−0.58(m,6H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ165.3,110.2,67.0,66.9,59.3,51.4,46.7,45.8,43.1,40.9,26.5,22.7,22.7;IR(薄層)γ3203,2956,2867,1651,1434,1253,1116,1068,1029cm−1;HRMS(ESI)C13H24N2NaO4[M+Na]+,計算値295.1628,実測値295.1613.
[α]D 25(c=0.5,CH2Cl2)=+51.0;mp=65−67℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J=8.5Hz,2H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),6.95(brt,1H),5.68(brd,1H),4.50−4.35(m,2H),3.42−3.30(m,1H),3.26(s,3H),2.60(dd,J=8.2,13.6Hz,1H),2.30(t,J=7.4Hz,2H),2.05(dd,J=8.1,13.6Hz,1H),1.88−1.75(m,2H),1.42(s,9H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.9,167.4,136.1,133.5,129.1,128.9,109.1,80.7,60.5,51.5,47.6,42.6,32.9,28.0,26.4;IR(薄層)γ3353,2978,2936,1726,1681,1523,1154,1089cm−1;HRMS(ESI)C19H27ClN2NaO5[M+Na]+,計算値421.1501,実測値421.1490.
[α]D 25(c=2.0,CH2Cl2)=+95.3;mp=33−35℃;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.75(brt,1H),5.88−5.73(m,1H),5.59(brd,1H),5.21−5.09(m,2H),4.01−3.79(m,2H),3.50−3.32(m,1H),3.25(s,3H),2.60(dd,J=8.1,13.6Hz,1H),1.99(dd,J=8.4,13.6Hz,1H),1.72−1.53(m,1H),1.54−1.27(m,2H),0.93−0.85(m,6H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.4,133.4,116.7,109.2,59.3,51.5,48.2,41.5,40.5,26.5,22.7,22.6;IR(薄層)γ2957,2871,2837,1672,1645,1526,1261,1148,991,919cm−1;HRMS(ESI)C12H23N2O3[M+H]+,計算値243.1703,実測値243.1697.
[α]D 25(c=0.3,CH2Cl2)=+54.0;mp=58−60℃;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=8.7Hz,2H),6.83(d,J=8.7Hz,2H),5.08(d,J=6.0Hz,1H),4.74(s,1H),4.67(dd,J=4.2,6.0Hz,1H),4.32−4.18(m,2H),4.18−4.06(m,1H),3.92−3.81(m,4H),3.77(s,3H),3.60(dd,J=7.0,8.3Hz,1H),3.41(s,3H),2.95(dd,J=8.4,13.6Hz,1H),2.56(dd,J=8.0,13.6Hz,1H),1.61(s,3H),1.42(s,3H),1.31(s,3H),1.28(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,159.2,130.2,128.8,114.0,112.6,109.5,104.4,98.2,84.4,82.5,80.7,75.8,66.2,65.9,55.2,52.9,51.8,48.7,26.6,26.0,25.3,24.8;IR(薄層)γ2986,2937,1750,1515,1456,1372,1251,1067cm−1;HRMS(ESI)C25H36NO10[M+H]+,計算値510.2334,実測値510.2332.
[α]D 25(c=0.5,CH2Cl2)=+42.2;mp=92−93℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J=8.7Hz,2H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),5.70(brd,1H),4.48−5.57(m,1H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),3.42(s,3H),2.91(dd,J=9.3,13.5Hz,1H),2.52(dd,J=7.4,13.5Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.0,159.7,129.0,128.0,114.2,108.3,63.7,55.2,52.8,51.7,48.4;IR(薄層)γ2951,2838,1749,1516,1437,1059,811cm−1;HRMS(ESI)C13H18NO5[M+H]+,計算値268.1179,実測値268.1183.
[α]D 25(c=0.5,CH2Cl2)=+26.1;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(brt,1H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),6.85(d,J=8.5Hz,2H),5.71(brd,1H),4.43−4.34(m,1H),3.76(s,3H),3.48−3.30(m,2H),3.30(s,3H),2.78(dd,J=8.4,13.6Hz,1H),2.60−2.43(m,7H),1.70−1.62(m,2H),1.03(t,J=7.1Hz,6H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.0,159.6,128.9,128.0,114.2,109.3,63.6,55.2,52.0,51.2,48.0,46.7,39.3,25.6,11.4;IR(薄層)γ2967,2936,2811,1679,1515,1251,1034,830cm−1;HRMS(ESI)C19H32N3O4[M+H]+,計算値366.2387,実測値366.2397.
[α]D 25(c=1.0,CH2Cl2)=+58.4;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35−7.13(m,5H),7.06(brt,1H),5.75(brd,1H),3.76−3.57(m,1H),3.54−3.31(m,2H),3.28(s,3H),2.98(dd,J=6.0,13.7Hz,1H),2.76(dd,J=7.9,13.6Hz,1H),2.66−2.45(m,7H),2.16(dd,J=7.9,13.6Hz,1H),1.87−1.61(m,4H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.5,137.4,128.7,128.7,126.7,109.2,61.8,54.5,53.9,51.5,47.2,38.0,37.4,23.5;IR(薄層)γ3370,2937,2800,1677,1527,1455,1150,1085,701cm−1;HRMS(ESI)C18H28N3O3[M+H]+,計算値334.2125,実測値334.2132.
[α]D 25(c=1.0,CH2Cl2)=+68.6;mp=82−84℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J=4.9Hz,2H),7.13−7.20(m,3H),5.59(brd,1H),4.57−4.37(m,2H),3.47−3.37(m,1H),3.26(s,3H),2.61(dd,J=8.2,13.6Hz,1H),2.02(dd,J=8.3,13.6Hz,1H),1.69−1.57(m,1H),1.50−1.32(m,2H),0.93−0.86(m,6H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.0,150.1,146.6,122.1,109.1,59.4,51.5,48.0,42.0,40.5,26.5,22.6,22.6;IR(薄層)γ3204,2955,1679,1523,1220,1030cm−1;HRMS(ESI)C15H24N3O3[M+H]+,計算値294.1812,実測値294.1812.
[α]D 25(c=0.4,CH2Cl2)=+55.0;mp=68−70℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),6.78(brt,1H),5.58(brd,1H),4.98(s,2H),3.76−3.61(m,1H),3.61−3.50(m,1H),3.41−3.28(m,1H),3.17(s,3H),2.93(t,J=7.0Hz,2H),2.51(dd,J=8.1,13.6Hz,1H),1.97(dd,J=8.5,13.6Hz,1H),1.70−1.55(m,1H),1.50−1.31(m,2H),0.94−0.88(m,6H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.8,143.8,140.6,129.4,126.6,109.1,59.2,51.5,48.3,40.4,39.8,35.3,26.5,22.7,22.6;IR(薄層)γ2938,2866,1803,1451,1372,1230,1089,849cm−1;HRMS(ESI)C17H27N3NaO5S[M+Na]+,計算値408.1564,実測値408.1550.
I イニシエータ
T ターミネータ
M モノマー
Me メチル
Ph フェニル
tBu ターシャリーブチル
Boc ターシャリーブチルオキシカルボニル
Bz ベンジル
Et エチル
iPr イソプロピル
Claims (15)
- オリゴマー又はオリゴマー混合物を生成して、アミド形成オリゴマー化により化合物ライブラリーを生成する方法であって、この方法は、以下の工程を含む:
1)少なくとも1つのイニシエータ(I)の混合物を、少なくとも1つのモノマー(M)と反応させて、アミド結合を形成して、イニシエータ(I)とモノマー(M)のダイマー(I−M)、イニシエータ(I)が1より多いモノマー(M)鎖に結合したオリゴマー前駆体(I−M−M,I−M−M−M,...)、又はこれらの混合物を形成する、
2)少なくとも1つのターミネータ(T)を添加して、アミド結合形成による鎖状オリゴマー(I−M−T,I−M−M−T,...)又は鎖状オリゴマーの混合を製造し;又は
工程1)で製造したダイマー又はオリゴマー前駆体の、少なくとも1つのイニシエータ(I)とモノマー(M)の間に連結共有結合を形成するように工程1)に対する反応条件を変更して、アミド結合形成による環状オリゴマー又は環状オリゴマーの混合を製造する、
ただし、工程2)を省略して、アミド結合形成による鎖状オリゴマー又は鎖状オリゴマーの混合として、イニシエータ(I)とモノマー(M)のダイマー(I−M)、イニシエータ(I)が1より多いモノマー(M)鎖に結合したオリゴマー前駆体(I−M−M,I−M−M−M,...)、又はこれらの混合物を形成でき、
前記イニシエータ(I)は、下記からなる群から選択され、
Rは、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、−C(NH2)RI、−C(NH2){RI−CO−C(NH2)}nRI(ここで、nは1又は2であり、RIはH又はアミノ酸側鎖である)、蛍光色素、核酸又はこれらの誘導体、ペプチド核酸、フラッグオクタペプチド(DYKDDDDK)、ビオチン又はアフニティー標識からなる群から選択され、又は
アミド結合形成による環状オリゴマー又は環状オリゴマーの混合物の製造のために、
Rは、−{(CH2)}nRc,−{(CHCH3)}nRc,−{(CH(1,1−ジメチルエチル))}nRc,−{(CH(ベンジル))}nRc(ここで、nは1又は2であり、Rcは、工程1)で製造されるダイマー又はオリゴマーの各末端モノマーに連結共有結合アミド結合を形成できる連結構造である)からなる群から選択され、
両方の場合、
X+は、K+,Cs+,Li+,Na+,R4N+,R4P+又はR3S+からなる群から選択される対イオンであり(Rは有機基又はHである)、
X,Y,Zは、それぞれ独立して、F,OR,N+R3,N+R2OR,N+R2SR,及びN+R2NR2からなる群から選択され、任意に単環又は二環構造を形成する(Rは有機基又はHである)。)
又は、これらの共有結合ダイマー又はトリマーであり、この場合、Rは共通の連結要素である、
モノマー(M)は、下記からなる群から選択され、
Yは、−PO3H,−COOH,−BF3 −X+,−BXYZからなる群から選択され、X+,X,Y,Zはイニシエータ(I)の記載で上記した通りであり、
Zは、−PO3H,−COOH,−BF3 −X+,−BXYZからなる群から選択され、X+,X,Y,Zはイニシエータ(I)の記載で上記したもの及びこれらの誘導体であり、XとZが崩壊したとき又はNO結合が分裂したときYとなり、
Rは、O,S,NR1,Si,CHR1R2からなる群から選択され、
R1〜R6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、互いに結合して形成された環からなる群から選択され、
Qは、O,S,Si,NR1からなる群から選択され、R1は有機基又はHである。)
ターミネータ(T)を使用するときは、下記からなる群から選択され、
R1は、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、エステル、カルバメート、スルホネート、スルフィネート、ホスフェート、シリルからなる群から選択され、
R7〜R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、エステル、カルバメート、スルホネート、スルフィネート、ホスフェート、シリル、互いに連結して形成される環、カルボニル、イミデート、チオミデートからなる群から選択される。)
又は、これらの共有結合ダイマー又はトリマーであり、この場合、R1及び/又はR7とR8の少なくとも1つは共通の連結要素である。 - 以下の工程を用いて、オリゴマー又はオリゴマー混合物を生成する請求項1記載の方法:
1)少なくとも1つのイニシエータ(I)の混合物を、少なくとも1つのモノマー(M)と反応させて、アミド結合を形成して、イニシエータ(I)とモノマー(M)のダイマー(I−M)、イニシエータ(I)が1より多いモノマー(M)鎖に結合したオリゴマー前駆体(I−M−M,I−M−M−M,...)、又はこれらの混合物を形成する、
2)少なくとも1つのターミネータ(T)を添加して、アミド結合形成による鎖状オリゴマー(I−M−T,I−M−M−T,...)又は鎖状オリゴマーの混合を製造し;又は
工程1)で製造したダイマー又はオリゴマー前駆体の、少なくとも1つのイニシエータ(I)と好ましくは各末端モノマー(M)の間に連結共有結合を形成するように工程1)に対する反応条件を変更して、アミド結合形成による環状オリゴマー又は環状オリゴマーの混合を製造する。 - 工程1)で単一のイニシエータ(I)を用い、アミド結合形成により鎖状オリゴマー又は鎖状オリゴマーの混合物を製造する場合は、工程2)で単一のターミネータ(T)を用いる請求項1又は2記載の方法。
- アミド結合形成による鎖状オリゴマー又は鎖状オリゴマーの混合物の製造のためのイニシエータ(I)が、下記からなる群から選択される請求項1〜3のいずれか記載の方法。
- アミド結合形成による環状オリゴマー又は環状オリゴマーの混合物の製造のためのイニシエータ(I)において、連結構造が、アミノ酸、−CO((CH2)2NH−の群から選択される1又は2の要素の鎖からなる群から選択され、この鎖は、下記から選択される基でターミネーションされる請求項1〜4のいずれか記載の方法。
- アミド結合形成による環状オリゴマー又は環状オリゴマーの混合物の製造のためのイニシエータ(I)が、下記からなる群から選択される少なくとも1つのイニシエータ部分を含む構造であり、
(ここで、Rは連結要素であり、
X+は、K+,Cs+,Li+,Na+,R4N+,R4P+又はR3S+からなる群から選択される対イオンであり、Rは有機基又はHであり、
X,Y,Zは、それぞれ独立して、F,OR,N+R3,N+R2OR,N+R2SR,及びN+R2NR2からなる群から選択され、任意に単環又は二環構造を形成し、Rは有機基又はHである。)
少なくとも1つのターミネータ部分は、下記からなる群から選択され、
R1は、連結要素であり、
R7〜R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、エステル、カルバメート、スルホネート、スルフィネート、ホスフェート、シリル、互いに連結して形成される環、カルボニル、イミデート、チオミデートからなる群から選択され、ただし、R7とR8の少なくとも1つは連結要素であり、
イニシエータ部分のR又はターミネータ部分のR1又はR7又はR8による共通の連結要素により、連結される。)
好ましくは、アミド結合形成による環状オリゴマー又は環状オリゴマーの混合物の製造のためのイニシエータ(I)は、下記からなる群から選択され、
Rqは、4,5,6又は7員環を補完する構造要素であり、好ましくは、−C−,−CH2−C−,−CHRT−C−,−(CH2)2−C−,−−(CHRT)2−C−,−(CH2)−C−(CH2)−,−(CHRT)−C−(CH2)−,−(CHRT)−C−(CHRT)−,−(CH2)3−C(ここで、RTは、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
Rtは、4,5,6又は7員環を補完する構造要素であり、好ましくは、−CRU−,−CH2−CRU−,−CHRT−CRU−,−(CH2)2−CRU−,−(CHRT)2−CRU−,−(CH2)−CRU−(CH2)−,−(CHRT)−CRU−(CH2)−,−(CHRT)−CRU−(CHRT)−,−(CH2)3−CRU(ここで、RTは、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニルからなる群から選択され、RUは、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
R7〜R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、互いに連結して形成される環、カルボニル、イミデート、チオミデートからなる群から選択され、
Rは、O,S,NR1,SiR1R2,CR1R2からなる群から選択され、R1とR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニルからなる群から選択され、
Yは、−PO3H,−COOH,−BF3 −X+,−BXYZからなる群から選択され、X+,X,Y,Zはイニシエータ(I)の記載で上記した通りである。)
さらに好ましくはこの構造は、下記からなる群から選択され、
請求項1〜5のいずれか記載の方法。 - モノマー(I)が下記からなる群から選択される請求項1〜6のいずれか記載の方法。
- ターミネータ(T)が下記からなる群から選択される請求項1〜7のいずれか記載の方法。
Meは−CH3であり、Etはエチルであり、Phはフェニルである。)
- 工程1)及び/又は工程2)を、追加の化学試薬と触媒を添加することなく、溶剤から離れて実施する請求項1〜8のいずれか記載の方法。
- 工程1)及び/又は工程2)では、有機溶剤、水、水性バッファ又はこれらの組合せを使用する請求項1〜9のいずれか記載の方法。
- 工程1)では、1より多い、好ましくは2〜6、より好ましくは2〜4の異なるモノマーを使用する、及び/又は、工程1)では、反応を実施して、少なくとも2つの、好ましくは2〜10の、より好ましくは2〜6の、内部連結したモノマーを含むオリゴマーを得る請求項1〜10のいずれか記載の方法。
- 工程1)では、反応条件を、好ましくは温度及び/又は圧力、及び/又は反応物質濃度及び/又は反応物質添加順序及び/又は反応物質添加時間及び/又は反応物質キラリティを、選択して、混合物において、異なるバッチ間で、目的とする異なるオリゴマーの異なる分布を得る請求項1〜11のいずれか記載の方法。
- 工程1)で、単一のイニシエータ(I)、単一のモノマー(M)を用い、鎖状オリゴマーを生成する場合は、工程2)で単一のターミネータ(T)を用い、工程1)及び/又は2)の反応条件を、所定のトリマー構造を形成するように、調整する請求項1〜12のいずれか記載の方法。
- 請求項1〜13のいずれか記載の方法を用いて製造した少なくとも1つのオリゴマー混合物に基づく化合物ライブラリーから、生物学的及び/又は化学的活性システムを同定する方法であって、前記オリゴマー混合物を、混合物から化合物を精製又は単離する前に、活性スクリーニングする方法。
- 請求項10及び/又は11記載の方法で製造した多量の異なる混合物を用いて、これら混合物の生物学的及び/又は化学的活性を検査し、活性パターンからイニシエータ及び/又はモノマー及び/又はターミネータ誘導活性を推測し、同定された活性イニシエータ及び/又はモノマー及び/又はターミネータだけに基づき、請求項1〜12のいずれか記載の方法を用いてさらなる混合物を製造し、可能性ある活性オリゴマーの数を減らす請求項14記載の方法。
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YING-LING CHIANG; BODE JEFFREY W; MOLANDER GARY A; CHENOWETH DAVID M; PERCEC VIRGIL, ET AL.: "SEQUENCE-CONTROLLED SYNTHESIS OF β^3 -PEPTIDES: SOLID-PHASE SYNTHESIS AND DNA-TEMPLATED SYNTHESIS", [ONLINE], JPN5017001557, 2013 * |
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