JP2017516072A5 - - Google Patents
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Description
実施例4
涙ラクリチンの開裂増強断片は殺菌性である
実験手順
涙および涙免疫枯渇正常ヒトの基礎的な涙を回収した。簡単にいうと、0.5％プロパラカインで麻酔した眼からの涙を予め秤量した芯に回収し、-70℃保存のために急速冷凍した。涙を、各試験紙で30μlのPBSに20分浸し、続いて遠心することにより溶出した。免疫枯渇について、10倍希釈した涙を一晩（4℃）または1時間、室温で、「抗N-65 Lac C末端」または免疫前Igで飽和させたタンパク質Aビーズ（0.2 ml、NAb Spin Kit、Peirce/Thermo Scientific）とインキュベートした。N-65は、65 N-末端アミノ酸を欠くラクリチントランケーション変異体である。遠心（5000×gで1分）後の涙フロースルーを、次いで抗細菌活性についてアッセイした。
涙ラクリチンの開裂増強断片は殺菌性である
実験手順
涙および涙免疫枯渇正常ヒトの基礎的な涙を回収した。簡単にいうと、0.5％プロパラカインで麻酔した眼からの涙を予め秤量した芯に回収し、-70℃保存のために急速冷凍した。涙を、各試験紙で30μlのPBSに20分浸し、続いて遠心することにより溶出した。免疫枯渇について、10倍希釈した涙を一晩（4℃）または1時間、室温で、「抗N-65 Lac C末端」または免疫前Igで飽和させたタンパク質Aビーズ（0.2 ml、NAb Spin Kit、Peirce/Thermo Scientific）とインキュベートした。N-65は、65 N-末端アミノ酸を欠くラクリチントランケーション変異体である。遠心（5000×gで1分）後の涙フロースルーを、次いで抗細菌活性についてアッセイした。
ラクリチン構築物、精製、合成ペプチド、および質量分析-ラクリチンN-末端トランケーションN-55、N-65、N-71、およびN-75を、先に記載のように（Zhang et al, （2013）J. Biol. Chem. 288、12090-12101）親cDNA pLACからのPCRにより産生した。80（N-80）および86（N-86）アミノ酸のN-末端欠損を、それぞれ順方向プライマー
GGTGGTCATATGAAAGCAGGAAAAGGAATGCACGG（配列番号9）およびGGTGGTCATATGCACGGAGGCGTGCCAGGTGG（配列番号10）
および共通逆方向プライマーGGTGGTCATATGTATATCTCCTTCTTAAAG（配列番号11）を使用して産生した。全構築物をシークエンシングにより確認した。細菌タンパク質発現および組み換えラクリチンの精製およびラクリチントランケーションを先に記載のように行った（Zhang et al、（2013）J. Biol. Chem. 288, 12090-12101）。簡単にいうと、浄化細胞（ER2566またはBL21-CP）ライセートを、50 mM Tris、0.5 M NaCl（pH 8）で平衡化したキチンカラム（IMPACT-CN System；New England Biolabs Inc., Beverly, MA）に載せ、続いて20カラム容積で洗浄し、50 mM 2-メルカプトエタノールで16時間、室温で同じ緩衝液で溶出し、PBS（4℃）に対して広範な透析を行い、タンパク質定量化を行った。さらにDEAE精製で約9-kDaラクリチンタンパク分解性断片および細菌混入物を除去し、その中でラクリチンをリン酸緩衝液、pH 7.2中の140 mM NaClを用いるフロースルーとして回収した。合成ペプチドN-80/C-25、N-94、N-94/C-6、N-94/C-10、N-94/C-15、N-99、およびN-104をGenscript（Piscataway、NJ）で、アセチル化N末端を用いて合成した。純度は95％であった。ラクリチンC末端N-94、N-99、およびN-104以外の全てのC-末端はアミド化された。N-64/C-31はアミド化もアセチル化もされず、University of Virginia Biomolecular Research Facilityにより合成された。ラクリチン約9-kDa断片の性質を、ウェスタンブロットで探究した。簡単にいうと、DEAE前後のラクリチンをSDS-PAGEにより分離し、次いでそれぞれ0.3％ Tween 20含有PBS中1：200または1：400に希釈した抗Pep Lac N-末端および抗N-65 Lac C末端抗体を用いて移動およびブロットした。検出はECLを用いた。
GGTGGTCATATGAAAGCAGGAAAAGGAATGCACGG（配列番号9）およびGGTGGTCATATGCACGGAGGCGTGCCAGGTGG（配列番号10）
および共通逆方向プライマーGGTGGTCATATGTATATCTCCTTCTTAAAG（配列番号11）を使用して産生した。全構築物をシークエンシングにより確認した。細菌タンパク質発現および組み換えラクリチンの精製およびラクリチントランケーションを先に記載のように行った（Zhang et al、（2013）J. Biol. Chem. 288, 12090-12101）。簡単にいうと、浄化細胞（ER2566またはBL21-CP）ライセートを、50 mM Tris、0.5 M NaCl（pH 8）で平衡化したキチンカラム（IMPACT-CN System；New England Biolabs Inc., Beverly, MA）に載せ、続いて20カラム容積で洗浄し、50 mM 2-メルカプトエタノールで16時間、室温で同じ緩衝液で溶出し、PBS（4℃）に対して広範な透析を行い、タンパク質定量化を行った。さらにDEAE精製で約9-kDaラクリチンタンパク分解性断片および細菌混入物を除去し、その中でラクリチンをリン酸緩衝液、pH 7.2中の140 mM NaClを用いるフロースルーとして回収した。合成ペプチドN-80/C-25、N-94、N-94/C-6、N-94/C-10、N-94/C-15、N-99、およびN-104をGenscript（Piscataway、NJ）で、アセチル化N末端を用いて合成した。純度は95％であった。ラクリチンC末端N-94、N-99、およびN-104以外の全てのC-末端はアミド化された。N-64/C-31はアミド化もアセチル化もされず、University of Virginia Biomolecular Research Facilityにより合成された。ラクリチン約9-kDa断片の性質を、ウェスタンブロットで探究した。簡単にいうと、DEAE前後のラクリチンをSDS-PAGEにより分離し、次いでそれぞれ0.3％ Tween 20含有PBS中1：200または1：400に希釈した抗Pep Lac N-末端および抗N-65 Lac C末端抗体を用いて移動およびブロットした。検出はECLを用いた。
統計解析-単一メタボローム解析以外、全ての実験を少なくとも3回行った。代謝物データの統計解析を行い、そこで、生データ値を、正規分布として密接に分布させるようまず対数変換し、次いでノンパラメトリックWilcoxon検定および2検体t検定で評価した。p < 0.05である両検定について、代謝物を有意差と見なし、その相関パターンについて階層的クラスタリングによりさらに分析した。データを平均+/-S.Eとして報告する。
Claims (25)
- 対象体がドライアイを有するかどうかを判定するための方法であって、該対象体から得られた涙液検体中に、
潜在型ヘパラナーゼ；
90kDa 脱グリカン化SDC-1；
25kDa SDC-1；および
不活性型ラクリチン-Cスプライスバリアント；
からなる群より選択される少なくとも1つのタンパク質が存在することを検出することを含み、
ここで、
正常な眼からの涙液中に存在するレベルと比較して潜在型ヘパラナーゼレベルの減少または活性型ヘパラナーゼの増加；
正常な眼からの涙液中に存在するレベルと比較して90kDa 脱グリカン化SDC-1レベルの減少；
25kDa SDC-1の検出；および／または
不活性型ラクリチン-Cスプライスバリアントの検出
が、対象体がドライアイを有すると判定するための指標である、該方法。 - 該対象体から得られた涙液検体中の90kDa 脱グリカン化SDC-1および25kDa SDC-1の濃度を測定し、正常な眼からの涙液中に存在するレベルと比較して25kDa SDC-1レベルの増加と一緒になった90kDa 脱グリカン化SDC-1レベルの減少が、対象体がドライアイを有すると判定するための指標である、請求項1に記載の方法。
- 該対象体から得られた涙液検体を25kDa SDC-1の存在について検査し、25kDa SDC-1の検出が、対象体がドライアイを有すると判定するための指標である、請求項1に記載の方法。
- 該対象体から得られた涙液検体を不活性型ラクリチン-Cスプライスバリアントの存在について検査し、不活性型ラクリチン-Cスプライスバリアントの検出が、対象体がドライアイを有すると判定するための指標である、請求項1に記載の方法。
- 該対象体から得られた涙液検体を25kDa SDC-1および不活性型ラクリチン-Cスプライスバリアントの存在について検査し、25kDa SDC-1および不活性型ラクリチン-Cスプライスバリアントの検出が、対象体がドライアイを有すると判定するための指標である、請求項1に記載の方法。
- 対象体におけるドライアイを処置するための組成物であって、
該組成物はラクリチンポリペプチドを含み、
該対象体は、該対象体から得られた涙液検体中に、
潜在型ヘパラナーゼ；
90kDa 脱グリカン化SDC-1；
25kDa SDC-1；および
不活性型ラクリチン-Cスプライスバリアント；
からなる群より選択される少なくとも1つのタンパク質が存在することを検出することによって、ドライアイを患う患者と特定され、
ここで、
正常な眼からの涙液中に存在するレベルと比較して潜在型ヘパラナーゼレベルの減少；
正常な眼からの涙液中に存在するレベルと比較して90kDa 脱グリカン化SDC-1レベルの減少；
25kDa SDC-1の検出；および／または
不活性型ラクリチン-Cスプライスバリアントの検出
が、対象体がドライアイを有する患者と特定するための指標であり、
対象体の眼表面への局所投与のために製剤化された組成物。 - 該ラクリチンポリペプチドが、配列番号1の配列を有するポリペプチド、または
KQFIENGSEFAQKLLKKFS（配列番号5）；
KQFIENGSEFAQKLLKKFSLLKPWA（配列番号7）；
KQFIENGSEFANKLLKKFS（配列番号6）；および
KQFIENGSEFANKLLKKFSLLKPWA（配列番号8）、
からなる群より選択される配列を有するラクリチンまたは1もしくは2つのアミノ酸置換により配列番号5、配列番号6、配列番号7もしくは配列番号8と異なる配列を有する配列番号5、配列番号6、配列番号7もしくは配列番号8の誘導体の生物活性断片である、請求項6に記載の組成物。 - 該ラクリチンポリペプチドが、配列KQFIENGSEFAQKLLKKFSLLKPWA（配列番号7）からなる、請求項6に記載の組成物。
- 治療上有効量の、配列KQFIENGSEFAQKLLKKFSLLKPWA（配列番号7）、または1つのアミノ酸置換によりKQFIENGSEFAQKLLKKFSLLKPWA（配列番号7）と異なる配列からなるペプチド；および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、対象体の眼表面への局所投与のために製剤化された医薬組成物。
- 該ペプチドが、配列KQFIENGSEFAQKLLKKFSLLKPWA（配列番号7）からなる、請求項9に記載の医薬組成物。
- さらにリン脂質、界面活性剤、防腐剤、抗酸化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、共溶媒または増粘剤を含む、請求項9または10に記載の医薬組成物。
- 必要とする対象体において角膜創傷治癒を増強するための組成物であって、配列番号1の配列を有するラクリチンポリペプチドまたはその生物活性断片を含み、対象体の眼表面への局所投与のために製剤化された組成物。
- 該ラクリチンの生物活性断片が、
KQFIENGSEFAQKLLKKFS（配列番号5）；
KQFIENGSEFAQKLLKKFSLLKPWA（配列番号7）；
KQFIENGSEFANKLLKKFS（配列番号6）；および
KQFIENGSEFANKLLKKFSLLKPWA（配列番号8）、
からなる群より選択される配列を有する、または1もしくは2つのアミノ酸置換により配列番号5、配列番号6、配列番号7もしくは配列番号8と異なる配列を有するその誘導体の生物活性断片である、請求項12に記載の組成物。 - 該アミノ酸置換が、配列番号7の番号付けに対して4、6、8、10、17および19の位置にある、請求項13に記載の組成物。
- 該ラクリチンの生物活性断片が、配列番号7の配列、または配列番号7の番号付けに対して4および／または19から選択される位置における1もしくは2つのアミノ酸置換により配列番号7と異なる配列からなるその誘導体からなる、請求項13に記載の組成物。
- 該ラクリチンの生物活性断片が、配列KQFIENGSEFAQKLLKKFSLLKPWA（配列番号7）からなる、請求項13に記載の組成物。
- 該対象体が、PRK（レーザー屈折矯正角膜切除術）またはLASIK（レーザー角膜内切削切除形成術）手術から回復している、請求項12〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 配列番号5、配列番号6、配列番号7もしくは配列番号8から選択される配列を有するラクリチンまたは1もしくは2つのアミノ酸置換により配列番号5、配列番号6、配列番号7もしくは配列番号8と異なる配列を有するその誘導体のC末端断片；および医薬的に許容される担体を含む殺菌性組成物であって、対象体の眼表面への局所投与に適する組成物。
- 該アミノ酸置換が、配列番号7の番号付けに対して4、6、8、10、17および19の位置にある、請求項18に記載の組成物。
- ラクリチンのC末端断片が、配列KQFIENGSEFAQKLLKKFSLLKPWA（配列番号7）からなる、請求項18に記載の組成物。
- 組成物がさらに第2の抗菌剤を含む、請求項18〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- 第2の抗菌剤がリゾチームである、請求項21に記載の組成物。
- リゾチームのラクリチンのC末端断片に対する重量比が4：1〜3：1である、請求項22に記載の組成物。
- 角膜感染症を処置するための組成物であって、
該組成物は配列番号5、配列番号6、配列番号7もしくは配列番号8から選択される配列を有するラクリチンまたは1もしくは2つのアミノ酸置換により配列番号5、配列番号6、配列番号7もしくは配列番号8と異なる配列を有するその誘導体のC末端断片；および医薬的に許容される担体を含み、
必要とする対象体の角膜と接触できるように製剤化された組成物。 - ドライアイの処置のための医薬の製造におけるKQFIENGSEFAQKLLKKFSLLKPWA（配列番号7）の配列からなるペプチドの使用。
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| PCT/US2015/019964 WO2015138604A1 (en) | 2014-03-12 | 2015-03-11 | Compositions and methods for treating eye infections and disease |
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