JP2017513937A - Il−13アンアゴニストを用いて喘息を選択的に治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、その全体として参照により組み込まれる配列表を含む。前記ASCIIコピーは、2015年3月19日に作成され、PAT056217−WO−PCT_SL.txtと名付けられ、サイズが40804バイトである。
本開示は、喘息を有する患者を治療するための予測方法、個別療法、伝達できる形の情報および方法を対象とする。
喘息は、主要な世界的な健康上の負担である。既存の療法があるにもかかわらず、喘息には満たされていない重大な医療上の必要が依然として存在し、世界的に3億人が罹患していると推定されている。世界保健機関は、喘息によって毎年1500万の障害調整生命年が失われ、これが総世界負担の1%に相当することを推定している。年間の世界の死亡者数は、250,000人と推定された。コントロール不良喘息は、世界で600万人を超える患者数を有する。
喘息の診断および治療に対するゲノム薬理学的バイオマーカーアプローチとして、喘息を有する患者がIL−13アンタゴニストによる治療に反応するかどうかを予測するものとしての一塩基多型(SNP)を同定する必要がある。IL−13アンタゴニストによる治療の前に、好ましい反応を示す可能性がある患者を同定することによってこれらの集団におけるIL−13拮抗作用のベネフィットを最大限にし、リスクを最小限にする喘息を有する患者向けの予測方法および個別療法を本明細書で提供する。本明細書で述べる本発明の方法は、特定の反応性遺伝子型を有する患者が、国際公開第2007/045477号パンフレットにさらに記載されているヒトIgG1/κ抗Il−13モノクローナル抗体である、01951/G12抗体(配列番号14および16)による治療により喘息の増悪の頻度の実質的な低下を示したという発見に関連する。患者における反応性遺伝子型は、IL−4Rα受容体遺伝子のSNPにおける固有の応答対立遺伝子であり、表1に示す。
i)患者からの生物学的試料をAIRマーカー1、2、3、4、5、6、7、8および9からなる群から選択される少なくとも1つのAIRマーカーの存在または非存在についてアッセイするステップと、
ii)前記試料中の前記群から選択される少なくとも1つのAIRマーカーの存在を検出し、それにより、患者が前記AIRマーカーについて陽性であることを判定するステップと、
iii)陽性である患者に治療有効量のIL−13アンタゴニストを選択的に投与するステップと
を含む方法を提供する。
a)少なくとも1つのAIRマーカーの存在が、患者がIL−13アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示し、
b)少なくとも1つのAIRマーカーの非存在が、患者がIL−13アンタゴニストによる治療に反応する可能性の低減を示す。
a)同型接合型の少なくとも1つのAIRマーカーの存在が、患者がIL−13アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示し、
b)同型接合型の少なくとも1つのAIRマーカーの非存在が、患者がIL−13アンタゴニストによる治療に反応する可能性の低減を示す。
a)患者からの生物学的試料を少なくとも1つのAIRマーカーの存在または非存在についてアッセイするステップと、
b)前記AIRマーカーが同型接合または異型接合型で存在するかを判定するステップと
を含み、
同型接合型の少なくとも1つのAIRマーカーの存在が、患者がIL−13アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示し、前記少なくとも1つのAIRマーカーは、
i)それぞれ同型接合型で存在するAIRマーカー3および7;
ii)同型接合型で存在するAIRマーカー3および異型接合型のAIRマーカー7;
iii)同型接合型で存在するAIRマーカー7および異型接合型のAIRマーカー3;
iv)同型接合型のAIRマーカー3
からなる群から選択される。
i.(a)配列番号2または5に示すVHCDR1s、(b)配列番号3または6に示すVHCDR2s、(c)配列番号4または7に示すVHCDR3s、(d)配列番号8または11に示すVLCDR1s、(e)配列番号9または12に示すVLCDR2s、(f)配列番号10または13に示すVLCDR3sからなるリストから選択される1つまたは複数のCDRを含む抗体、
ii.配列番号2の重鎖可変領域CDR1;配列番号3の重鎖可変領域CDR2;配列番号4の重鎖可変領域CDR3;配列番号8の軽鎖可変領域CDR1;配列番号9の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号10の軽鎖可変領域CDR3を含む抗体、
iii.配列番号5の重鎖可変領域CDR1;配列番号6の重鎖可変領域CDR2;配列番号7の重鎖可変領域CDR3;配列番号11の軽鎖可変領域CDR1;配列番号12の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号13の軽鎖可変領域CDR3を含む抗体、
iv.配列番号14に示す重鎖可変領域および配列番号16に示す軽鎖可変領域を含む抗体、
v.配列番号20に示す重鎖および配列番号18に示す軽鎖を含む抗体
からなる群から選択される抗体である。
前述の応答対立遺伝子(AIRマーカー)の少なくとも1つの存在について対象を試験することは、IL−13拮抗作用に反応する可能性がより高い重度から中等度の喘息患者を含む、喘息患者を同定することを必要とする様々な医薬品および方法に、また医師がそれらの患者にIL−13アンタゴニストを処方するのかまたは代替医薬品を処方するのかを決定する助けとするのに有用であると想定される。
1 MHPLLNPLLL ALGLMALLLT TVIALTCLGG FASPGPVPPS TALRELIEEL
VNITQNQKAP
61 LCNGSMVWSI NLTAGMYCAA LESLINVSGC SAIEKTQRML SGFCPHKVSA
GQFSSLHVRD
121 TKIEVAQFVK DLLLHLKKLF REGRFN(配列番号1)
抗IL−13アンタゴニストまたは抗体が、本発明の方法で示したAIRマーカー1、2、3、4、5、6、7、8および9からなる群から選択される少なくとも1つのAIRマーカーについて陽性である喘息患者における増悪を決定的かつ選択的に低減する限り、IL−13の活性を阻害または中和する、抗体を含む、原則的にあらゆるIL−13アンタゴニストを本発明に用いることができる。そのような抗体は、当技術分野で公知のものから選択することができる。例えば、国際公開第2005/007699号パンフレット、米国特許第6468528号明細書、国際公開第03007685号パンフレット、国際公開第0304984号パンフレット、米国特許出願公開第20030143199号明細書、米国特許出願公開第2004028650号明細書、米国特許出願公開第20040242841号明細書、米国特許出願公開第2004023337号明細書、米国特許出願公開第20040248260号明細書、米国特許出願公開第20050054055号明細書、米国特許出願公開第20050065327号明細書、国際公開第2006/124451号パンフレット、国際公開第2006/003407号パンフレット、国際公開第2005/062967号パンフレット、国際公開第2006/085938号パンフレット、国際公開第2006/055638号パンフレット、国際公開第2007/036745号パンフレット、国際公開第2007/080174号パンフレットまたは国際公開第2007/085815号パンフレットにおけるものを参照のこと。そのような抗体は、当技術分野で公知であり、例えば、国際公開第2005/007699号パンフレット、米国特許第6468528号明細書、国際公開第03007685号パンフレット、国際公開第03034984号パンフレット、米国特許出願公開第20030143199号明細書、米国特許出願公開第2004028650号明細書、米国特許出願公開第20040242841号明細書、米国特許出願公開第2004023337号明細書、米国特許出願公開第20040248260号明細書、米国特許出願公開第20050054055号明細書、米国特許出願公開第20050065327号明細書、国際公開第2006/124451号パンフレット、国際公開第2006/003407号パンフレット、国際公開第2005/062967号パンフレット、国際公開第2006/085938号パンフレット、国際公開第2006/055638号パンフレット、国際公開第2007/036745号パンフレット、国際公開第2007/080174号パンフレットまたは国際公開第2007/085815号パンフレット、国際公開第2012/049278号パンフレットおよび国際公開第2008/106116号パンフレットにおけるものを参照のこと。
01951/G12抗体配列
(i)HC可変領域
01951/G12のHC可変アミノ酸配列は、配列番号14に示し、配列番号15に示すヌクレオチド配列によりコードされる。
01951/G12のLC可変アミノ酸配列は、配列番号16に示し、配列番号17に示すヌクレオチド配列によりコードされる。
LCアミノ酸配列は、配列番号18に示し、配列番号19のヌクレオチド配列によりコードされる。
HCアミノ酸配列は、配列番号20に示し、配列番号21のヌクレオチド配列によりコードされる。
開示した方法は、喘息疾患の治療、予防または改善に、さらにIL−13アンタゴニストによる治療に対する喘息患者の反応の可能性を予測するのにも有用である。これらの方法は、とりわけ、患者が患者からの試料中のAIRマーカーを有するかどうかを判定するものである。
開示した方法は、臨床医が個別療法を喘息患者に提供することを可能にする。すなわち、それらは、患者をIL−13アンタゴニストにより選択的に治療するかどうかの決定を可能にする。このような方法で、臨床医は、喘息に罹患した患者の全集団におけるIL−13拮抗作用の恩恵を最大限にし、そのリスクを最小限にすることができる。IL−13アンタゴニストが中等度または重度の喘息を含む、喘息の治療、予防または改善に有用であることは、理解されるであろう。IL−13アンタゴニストは、インビトロ、エクスビボで用いることができ、または医薬組成物に混入し、例えば、AIRマーカーを有する患者における喘息をインビボで治療し、改善し、または予防するために個体(例えば、ヒト対象)に投与することができる。医薬組成物は、その意図した投与経路に適合するように処方するものとする(例えば、経口組成物は、一般的に不活性希釈剤または可食性担体を含む)。投与経路の他の非限定的な例としては、非経口(例えば、静脈内)、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(局所)、経粘膜および直腸投与などがある。各意図した経路に適合する医薬組成物は、当技術分野で周知である。
本発明はまた、喘息患者からの生物学的試料(試験試料)におけるAIRマーカーまたは多型、発現レベル、タンパク質レベルまたは活性を検出するためのキットを含む。そのようなキットは、喘息を有する患者がIL−13アンタゴニストによる治療に反応する可能性が高い(またはより高い反応を示す)かどうかを予測するために用いることができる。例えば、キットは、生物学的試料中のAIRマーカーもしくは多型、それらの対立遺伝子の産物および/またはそれらの対立遺伝子の等価遺伝子マーカーを検出する能力のあるプローブ(例えば、オリゴヌクレオチド、抗体、標識化合物または他の物質)を含み得る。キットはまた、患者がIL−13アンタゴニストによる治療に反応する可能性の予測を行うことに関する指示書を含む。
実施例
本発明の目的のために、IL−13への結合のためのANTIBODY 01951/G12(配列番号14および16)を含む、本明細書で述べた特定の抗IL−13抗体と競合するIL−13アンタゴニストは、当技術分野で公知の方法により、また以下の方法論で述べるように同定することができる。
ペプチドマッピング:
IL−13の配列をペプチドレベルで探査して、ANTIBODY 01951/G12との結合部位を同定した。N末端から開始して12残基のオーバーラップで全配列をスキャンするために34種の15アミノ酸長ペプチドを合成した。ペプチドの合成、ペプチドアレイスライドの作製、抗体とのインキュベーションおよびデータ解析は、Maksimov et al. (PloS ONE 7(3): e34212)により記載されたように行った。
SPGPVPPSTALRELIEELVNITQNQKAPLCNGSMVWSINLTAGMYCAALESLINVSGCSAIEKTQRMLSGFCPHKVSAGQFSSLHVRDTKIEVAQFVKDLLLHLKKLFREGRFN(配列番号34)。
ANTIBODY 01951/G12は、完全にヒトIgG1/κモノクローナル抗体である。CQAX576A2207は、既存の喘息療法に追加される場合、反復投与後の中等度から重度の持続性喘息を有する患者におけるANTIBODY 01951/G12の有効性および安全性を評価するための第II相臨床試験であった。
・ IL4−Rα遺伝子における特定のSNPがANTIBODY 01951/G12を投与した患者における喘息増悪のリスクと関連するかどうかを評価するため
・ 特定のSNPがANTIBODY 01951/G12を投与した患者におけるACQ7スコア、FEV1またはIgEレベルのベースラインからの変化と関連するかどうかを評価するため
・ 前述のSNPがプラセボを投与した患者における喘息増悪のリスクと関連するかどうかを評価するため
治験対象母集団は、以下の基準を満たしていたすべての患者を含んでいた。
・ CQAX576A2207臨床試験の最終解析対象集団に含まれていた、かつ
・ 臨床データベースに記録された性と遺伝学的に判定された性との不一致を有さなかった
IL4−Rα SNPと以下の喘息臨床エンドポイントとの関連性の証拠を評価するために統計的検定を行った。
・ ベースラインから24週目までの少なくとも1回の喘息増悪の発生のリスク
・ ベースラインから24週目までのACQ7スコアの平均絶対変化
・ ベースラインから24週目までのFEV1レベルの平均変化の百分率
・ ベースラインから24週目までのIgEレベルの平均変化の百分率
ANTIBODY 01951/G12に対する反応に関連する遺伝子変異体を同定するために以下の戦略を用いた。
候補SNP
この薬理遺伝学的解析に用いた9種のSNPを、遺伝子構造に対するそれらの位置および該当する場合、遺伝子産物に対するそれらの影響とともに表5に示す。それらを遺伝子に沿って、それらの物理的順序に示す。Taqmanプラットフォームを用いてSNPの遺伝子型決定を行った。
Illumina Omni5Exomeチップを用いて全ゲノム関連研究(GWAS)を行った。IL4−Rα遺伝子に位置するすべてのSNPを評価した。
Omni5Exomeチップ上に含まれていなかったさらなる変異体を同定することができるかどうかを判断するために、IL4−Rα遺伝子における大部分のエクソンならびに3’非翻訳領域(UTR)についてサンガー法配列決定を実施した。
候補SNP
試料反応物は、供給業者により推奨されたプロトコールであるTaqMan SNP Genotyping Assays Protocol(PN4332856D)に従って、以下の例外を除いてTaqMan Universal Masterミックス(PN432614)を用いて準備した。
・ 反応物当たり2.00μLのDNA試料
・ 反応物当たり0.25μLの水を加えた。
PCR反応は、以下の例外を除いて、供給業者プロトコールに規定のプログラムを用いてGeneAmp 9700(Applied Biosystems)で実施された。
・ 標準熱プロファイルを40でなく、50サイクルで用いる。
エンドポイント読取りは、ABI PRISM 7900HT配列検出システムで、データ解析は、SNPマネージャーおよびSDS2.2.2(Applied Biosystems)により実施した。
GWASのためのデータは、Illumina HumanOMNI5Exomeマイクロアレイプラットフォームを用いて得た。
SPNsは、IL4−Rα(NT_010393.15)におけるサンガー法配列決定により同定した。PCRは、M13ユニバーサル配列タグを有するユニークプライマーを用いて実施した。各コーディング領域のアンプリコンを、ユニークまたはユニバーサルプライマーおよびBigDye Terminator v3.1(Applied Biosystems、4337456)を用いて双方向性に配列決定した。配列決定産物をCleanSEQ(Beckman、A29154)により除去し、配列検出のためのPOP−7を備えた3730xl Genetic Analyzer(Applied Biosystems)にかけた。トレースをPhredPhrap(University of Washington)を用いてNCBIからの各アンプリコンについて参照配列に対してアライメントし、次いでConsed(University of Washington、version 19.0)を用いて標準配列との不一致について視覚的に検査した。配列の変異を記録し、可能な場合、対応するコーディング変化を明らかにした。
喘息増悪リスクの統計解析
SNPと喘息増悪のリスクとの関連性のすべての検定は、国を条件付け因子とした、SAS version 9.3におけるPROC LOGISTICを用いた条件付きロジスティック回帰モデルにより実施した。すべての検定は、異型接合体におけるリスクが2つの同型接合クラス内のそれの中間にあることを意味する、遺伝子型と増悪リスク(ロジットスケール上)との間の相加的関係の仮説を評価するためにデザインした。相加仮説は、遺伝子型を、患者が保有するマイナー(すなわち、CQAX576AS2207標本においてさほど一般的でない)対立遺伝子のコピー数に等しい連続変数として遺伝子型を規定することにより検定した。
SNPとACQ7のベースラインからの絶対変化、FEV1のベースラインからの変化百分率およびIgEのベースラインからの変化百分率との関連に関するすべての検定は、SAS version 9.3におけるPROC GENMODを用いた線型モデルにより行った。すべての検定で、3.4.1項で述べたように、遺伝子型とエンドポイントとの間の相加的関係の仮説を評価した。国、アトピーの病歴、維持経口コルチコステロイド使用および対応するエンドポイントのベースラインレベルを共変量として含めた。ワルドカイ二乗検定を用いて統計的有意性を評価した。多重検定についての調整は行わなかった。
並べかえ検定は、実際にSNPのいずれかとANTIBODY 01951/G12増悪リスクとの間に関連が存在しなかった場合に、表5の上部7つのSNP(すなわち、下部の2つのSNP:rs1029849およびrs4787956を除く)のそれぞれがANTIBODY 01951/G12投与患者における増悪が存在しなかった同型接合型遺伝子型クラスを有することが見いだされるという所見の尤度を評価するために実施した。
・ 94例の患者のうちの12例のみが増悪を経験したが、これらの12例の患者が無作為に選択されたことが成り立つように、最初の並べかえのために、増悪状態(あり/なし)を94例のANTIBODY 01951/G12投与患者に対して無作為に並べかえた。すべての遺伝子型データは、不変のままとした。
・ この並べかえデータセットを用いて、各SNPを評価して、それが増悪が存在しなかった同型接合型遺伝子型クラスを有していたかどうかを判定した。7つのSNPすべてがそのような遺伝子型クラスを有することが認められた場合、この並べかえデータセットにフラグを立て、その所見を記録した。
・ 最初の2つのステップを1000回繰り返した。フラグが立てられて、7つのSNPのそれぞれが増悪を有さない同型接合型遺伝子型クラスを有していたことを示す並べかえデータセットの百分率は、この所見の経験的有意水準に相当していた。したがって、フラグが立てられデータセットの小さい百分率は、そのような結果を偶然に観測する低い尤度を示すものであり、ANTIBODY 01951/G12投与患者における喘息増悪のリスクがIL4−Rα遺伝子におけるSNPによる影響を受けるという証拠と解釈される。
LDグラフにおけるr2値は、Haploviewソフトウエア(Barrett et al, 2004)を用いて計算した。
交差妥当化は、どのアプローチが最高予測精度を有するモデルをもたらす可能性が最も高いかを評価するために予測モデルの構築への代替アプローチを比較するのに用いることができる統計的方法である。方法は、患者の利用可能なセットを訓練セットとテストセットに分割し、代替モデル構築アプローチを訓練セットにのみ適用し、得られたモデルを用いて、テストセットにおける患者のアウトカムを予測し、どのモデルが最も正確に予測したかを判定することを必要とする。この手順を多数回反復し、予測をテストセットにわたって平均する。特定のアプローチが他のアプローチより正確な予測をもたらす傾向がある場合、このアプローチが、将来の試験に適用する場合に最高予測精度を有するモデルももたらす可能性があることが示唆される。
・ 2つの連鎖不平衡(LD)ブロックのそれぞれの最も有意なSNPを含む
・ 上記の選択された2つのSNPならびに次の最も有意なSNPを含む
・ 2つのLDブロックのそれぞれの2つの最も有意なSNPを含む
・ 上記の選択された4つのSNPならびに次の最も有意なSNPを含む
・ 6つのSNPすべてを含む
結果:
合計94例のANTIBODY 01951/G12投与患者および102例のプラセボ投与患者を表5に示したIL4−Rα遺伝子における9つのSNPについての遺伝子型同定に供した。両方がプラセボ投与の2例の患者は、臨床データベースに記録された性と遺伝学的に判定された性との不一致を示したので、解析から除外した。両者は国が同じであり、試料が取り替えられた可能性があることが示唆される。
試験中に少なくとも1回の喘息の増悪を経験したANTIBODY 01951/G12投与患者の割合を9つの遺伝子型同定済みSNPのそれぞれの遺伝子型クラス別に、SNPと喘息の増悪との関連の対応する検定の有意水準とともに図2に示す。これらの7つのSNPのうちの6つは、p値が0.005〜0.015の範囲にあることにより、ANTIBODY 01951/G12に対する反応とも有意に関連していたが、残りのSNPは、0.066のp値により有意性に近かった。さらに、SNPは、一般的に両試験において増悪リスクに対する相加的効果を示した。これは、異型接合体のリスクが一般的に2つの同型接合クラスのそれの中間にあることを意味し、両療法の増悪リスクが関連SNPの個体により保有されるリスク対立遺伝子の数とともに増大することを示唆する。
9つの遺伝子型同定SNPを、ACQ7スコアのベースラインからの変化、FEV1のベースラインからの変化の百分率、およびIgEのベースラインからの変化の百分率という3つの他の喘息エンドポイントとの関連についてもANTIBODY 01951/G12投与患者において評価した。すべてのエンドポイントを24週目に評価した。すべての関連検定が相加的対立遺伝子効果(異型接合体における平均反応が2つの同型接合クラスのそれらの中間にあることを意味する)の仮説を評価したので、表6にこれらの3つのエンドポイントのそれぞれに対するマイナー対立遺伝子(すなわち、この標本においてさほど一般的でない)の1つのさらなるコピーの効果を示す。例えば、相加モデルのもとでは、rs8832におけるマイナー対立遺伝子の1つのさらなるコピーを保有することは、0の代わりに1コピーを保有するか、1の代わりに2コピーを保有するかにかかわらず、7.6%のFEV1のベースラインからの平均増加を伴う。したがって、0の代わりに2コピーを保有することは、15.2%の平均増加を伴う。
SNPと増悪リスクとの間に実際には関連がなかった、すなわち偶然のアーチファクトとされた場合、ANTIBODY 01951/G12増悪結果と同様の関連結果を得るにはどのようにすることが可能であるかを評価するために並べかえ検定を実施した。特に興味深いことは、表5に示した上部7つのSNPのそれぞれについて、ANTIBODY 01951/G12解析で増悪が存在しなかった1つの同型接合クラスが現出したという所見であった。したがって、並べかえ検定は、これがどのような頻度で偶然に起こると予想されるかに焦点を合わせた。得られた1000の並べかえデータセットのうち、2つだけが、7つのSNPのそれぞれが増悪のない1つの同型接合クラスを有していたという結果をもたらした。したがって、真の関連がなかった場合にこの結果を観測する確率は、0.002であると推定された。
染色体上の互いに近い位置にある対立遺伝子は、一緒に遺伝する傾向がある。これらの対立遺伝子が類似の集団頻度も有する場合、所定のSNPにおける対象の遺伝子型を知ることが、隣接するSNPにおける同じ対象の遺伝子型を比較的に高い精度で予測することを可能にし得るように、それらは、互いに相関している可能性がある。この概念は、「連鎖不平衡」(LD)と呼ばれている。遺伝子関連研究との関連性は、小領域における複数のSNPが遺伝子型との関連の証拠を示し得ることである。しかし、これらのSNPは、互いにLDであり得るため、所定のSNPが他の隣接するSNPから既に得られたものを超えた表現型との関連の実質的な量の証拠をもたらさない可能性がある。
ANTIBODY 01951/G12の投与後の患者の喘息増悪のリスクを予測するための表5に示した上部7つのIL4−Rα SNPのうちの6つ(rs1805010とほぼ完全に相関していたためrs3024530を除外した)を用いる戦略を比較するために交差妥当化解析を行った。LD解析により、それぞれが増悪リスクとの関連の証拠を示すSNPの2つのおおむね独立したブロックが特定されたため、両ブロックからの代表を含む予測モデルが1つのブロックのみからの代表を含む予測モデルよりも増悪のリスクが低い患者を特定する大きい能力を有する可能性があると予想することは妥当である。しかし、これは、各ブロックから1つのSNPのみを選択することが十分であるかどうか、または追加のSNPを含めることが有益であるかどうかという疑問を提起するものであった。交差妥当化解析により、追加のSNPを各ブロックからの1つを超えて含めた場合に喘息増悪の低リスクの患者を特定する予測モデルの期待される能力が実質的に改善しないことが示された。
7つのSNPの遺伝子型頻度分布を国および民族集団別に表7および8に示す。
Claims (22)
- 喘息を有する患者を選択的に治療する方法であって、
i)AIRマーカー1、2、3、4、5、6、7、8および9からなる群から選択される少なくとも1つのAIRマーカーを有する患者を同定するステップと、
ii)その後、治療有効量のIL−13アンタゴニストを前記患者に投与するステップと
を含む方法。 - 前記同定するステップが、前記患者からの生物学的試料を前記群から選択される少なくとも1つのAIRマーカーの存在についてアッセイすることを含む、請求項1に記載の方法。
- 喘息を有する患者を選択的に治療する方法であって、
iv)前記患者からの生物学的試料をAIRマーカー1、2、3、4、5、6、7、8および9からなる前記群から選択される少なくとも1つのAIRマーカーの存在または非存在についてアッセイするステップと、
v)前記試料中の前記群から選択される少なくとも1つのAIRマーカーの存在を検出し、それにより、前記患者が前記AIRマーカーについて陽性であることを判定するステップと、
vi)陽性である前記患者に治療有効量のIL−13アンタゴニストを選択的に投与するステップと
を含む方法。 - 前記AIRマーカーが同型接合または異型接合型で存在するかどうかを判定するステップをさらに含み、同型接合型の前記少なくとも1つのAIRマーカーの存在が、前記患者が前記AIRマーカーについて陽性であることを決定づける、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記AIRマーカーがAIRマーカー3およびAIRマーカー7からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が前記AIRマーカーについて同型接合または異型接合であるかを判定するステップと、治療有効量のIL−13アンタゴニストを
AIRマーカー3およびAIRマーカー7の一方について同型接合であり、他方について異型接合であるか、
AIRマーカー3およびAIRマーカー7の両方について同型接合であるか、または
AIRマーカー3について同型接合である
前記患者に選択的に投与するステップとを
さらに含む、請求項1、2、3および4のいずれか一項に記載の方法。 - 喘息を有する患者がIL−13アンタゴニストによる治療に反応する可能性を予測する方法であって、前記患者からの生物学的試料をAIRマーカー1、2、3、4、5、6、7、8および9からなる群から選択される少なくとも1つのAIRマーカーの存在または非存在についてアッセイするステップを含み、
a)前記少なくとも1つのAIRマーカーの存在が、前記患者が前記IL−13アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示し、
b)前記少なくとも1つのAIRマーカーの非存在が、前記患者が前記IL−13アンタゴニストによる治療に反応する可能性の低減を示す、方法。 - 喘息を有する患者がIL−13アンタゴニストによる治療に反応する可能性を予測する方法であって、前記患者からの生物学的試料を同型接合型のAIRマーカー1、2、3、4、5、6、7、8および9からなる群から選択される少なくとも1つのAIRマーカーの存在または非存在についてアッセイするステップを含み、
a)同型接合型の前記少なくとも1つのAIRマーカーの存在が、前記患者が前記IL−13アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示し、
b)同型接合型の前記少なくとも1つのAIRマーカーの非存在が、前記患者が前記IL−13アンタゴニストによる治療に反応する可能性の低減を示す、方法。 - 喘息を有する患者がIL−13アンタゴニストによる治療に反応する可能性を予測する方法であって、
a)前記患者からの生物学的試料を少なくとも1つのAIRマーカーの存在または非存在についてアッセイするステップと、
b)前記AIRマーカーが同型接合または異型接合型で存在するかを判定するステップと
を含み、
同型接合型の前記少なくとも1つのAIRマーカーの存在が、前記患者が前記IL−13アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示し、前記少なくとも1つのAIRマーカーが
i)それぞれ同型接合型で存在するAIRマーカー3およびAIRマーカー7、
ii)同型接合型で存在するAIRマーカー3および異型接合型のAIRマーカー7;
a.同型接合型で存在するAIRマーカー7および異型接合型のAIRマーカー3;
b.同型接合型のAIRマーカー3
からなる群から選択される、方法。 - 前記アッセイするステップが、前記生物学的試料を前記少なくとも1つのAIRマーカーの核酸産物、または前記少なくとも1つのAIRマーカーのポリペプチド産物についてアッセイすることを含む、請求項2から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アッセイするステップが、前記生物学的試料を前記少なくとも1つのAIRマーカーのゲノム配列についてアッセイすることを含む、請求項2から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、血液、血清、大便、血漿、尿、涙液、唾液および組織試料からなる群から選択される、請求項2から11のいずれか一項に記載の方法。
- アッセイするステップが、ノーザンブロット解析、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)、TaqManを用いたアッセイ、直接配列決定法、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション、高密度オリゴヌクレオチドSNPアレイ、制限断片長多型(RFLP)アッセイ、プライマー伸長アッセイ、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ、一本鎖高次構造多型の解析、温度勾配ゲル電気泳動(TGGE)、変性高速液体クロマトグラフィー、高分解能溶融分析、DNAミスマッチ結合タンパク質アッセイ、SNPLex(登録商標)、キャピラリー電気泳動、サザンブロット、免疫検定、免疫組織化学、ELISA、フローサイトメトリ、ウエスタンブロット、HPLCおよび質量分析からなる群から選択される技術を含む、請求項2から12のいずれか一項に記載の方法。
- IL−13アンタゴニストによる治療に対する喘息を有する患者の反応性を予測するための伝達できる形の情報を作成する方法であって、
(a)前記患者が請求項7、8または9に記載のIL−13アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を判定するステップと、
b)前記判定するステップの結果を、伝達に用いる有形または無形媒体形式に記録するステップと
を含む方法。 - 前記IL−13アンタゴニストが、競合を促進する条件下でIL−13への結合についてANTIBODY 01951/G12(配列番号14および16)と競合する、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IL−13アンタゴニストが、ポリペプチドまたはその断片、抗体またはその抗原結合断片、Fab、ScFvである、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IL−13アンタゴニストが、配列番号1の残基103〜107として示されるFCPHKV(配列番号67)残基を含むIL−13のエピトープに結合する抗体またはその断片である、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IL−13アンタゴニストが、配列番号20に示す重鎖および配列番号18に示す軽鎖を含む抗体である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IL−13アンタゴニストが、4週ごとに約50〜1000mgの用量でi.v.投与される抗体である、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IL−13アンタゴニストが、約100〜200pMのKDを有する、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IL−13アンタゴニストが、約21日のin vivo半減期を有する、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IL−13アンタゴニストが、
i.(a)配列番号2または5に示すVHCDR1s、(b)配列番号3または6に示すVHCDR2s、(c)配列番号4または7に示すVHCDR3s、(d)配列番号8または11に示すVLCDR1s、(e)配列番号9または12に示すVLCDR2s、(f)配列番号10または13に示すVLCDR3sからなるリストから選択される1つまたは複数のCDRを含む抗体、
ii.配列番号2の重鎖可変領域CDR1;配列番号3の重鎖可変領域CDR2;配列番号4の重鎖可変領域CDR3;配列番号8の軽鎖可変領域CDR1;配列番号9の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号10の軽鎖可変領域CDR3を含む抗体、
iii.配列番号5の重鎖可変領域CDR1;配列番号6の重鎖可変領域CDR2;配列番号7の重鎖可変領域CDR3;配列番号11の軽鎖可変領域CDR1;配列番号12の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号13の軽鎖可変領域CDR3を含む抗体、
iv.配列番号14に示す重鎖可変領域および配列番号16に示す軽鎖可変領域を含む抗体、
v.配列番号20に示す重鎖および配列番号18に示す軽鎖を含む抗体
からなる群から選択される抗体である、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
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