JP2017512826A - アネキシンa5 m2ハプロタイプのキャリア状態および産科学のリスク - Google Patents
アネキシンa5 m2ハプロタイプのキャリア状態および産科学のリスク Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017512826A JP2017512826A JP2016561849A JP2016561849A JP2017512826A JP 2017512826 A JP2017512826 A JP 2017512826A JP 2016561849 A JP2016561849 A JP 2016561849A JP 2016561849 A JP2016561849 A JP 2016561849A JP 2017512826 A JP2017512826 A JP 2017512826A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- haplotype
- anticoagulant
- pregnancy
- mother
- biological
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 title claims abstract description 109
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 title abstract description 55
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 119
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims abstract description 86
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims abstract description 40
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims abstract description 40
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims abstract description 33
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 claims abstract description 32
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 23
- 206010070538 Gestational hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 claims abstract description 7
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 claims description 70
- 102100034283 Annexin A5 Human genes 0.000 claims description 65
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 45
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 35
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 30
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 30
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 claims description 16
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 claims description 16
- 101000780122 Homo sapiens Annexin A5 Proteins 0.000 claims description 14
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 11
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical group OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 claims description 6
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 claims description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 claims description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 206010016165 failure to thrive Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004578 fetal growth Effects 0.000 claims description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 1
- 238000011331 genomic analysis Methods 0.000 claims 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 abstract description 39
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 abstract description 39
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 abstract description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 abstract 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 abstract 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 abstract 1
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 31
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 27
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 22
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 21
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 12
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 10
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 10
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 9
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 9
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 6
- 108091027305 Heteroduplex Proteins 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 5
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 5
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 5
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 5
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 5
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 5
- 101150005549 ANXA5 gene Proteins 0.000 description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000002458 fetal heart Anatomy 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 4
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 3
- 238000003744 In vitro fertilisation Methods 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 3
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 3
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 description 3
- 108010091897 factor V Leiden Proteins 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- RSXXGWGVKBYFGH-UHFFFAOYSA-N grandone Natural products CC(=CCC1=C(O)C(CC=C(C)C)(CC=C(C)C)C(=C(C(=O)c2ccccc2)C1=O)O)C RSXXGWGVKBYFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 210000000472 morula Anatomy 0.000 description 3
- 230000008775 paternal effect Effects 0.000 description 3
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 3
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067162 Asthenospermia Diseases 0.000 description 2
- 208000007799 Asthenozoospermia Diseases 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000007476 Maximum Likelihood Methods 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000002669 amniocentesis Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 2
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 102000054215 human ANXA5 Human genes 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 208000037805 labour Diseases 0.000 description 2
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 2
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 1
- 244000105975 Antidesma platyphyllum Species 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000003657 Likelihood-ratio test Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 240000000249 Morus alba Species 0.000 description 1
- 235000008708 Morus alba Nutrition 0.000 description 1
- 208000034702 Multiple pregnancies Diseases 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010050208 Teratospermia Diseases 0.000 description 1
- 208000002312 Teratozoospermia Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 238000011497 Univariate linear regression Methods 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108091027569 Z-DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 208000033571 alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins Diseases 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003322 aneuploid effect Effects 0.000 description 1
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002506 anticoagulant protein Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013476 bayesian approach Methods 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011847 diagnostic investigation Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- CWHBCTLVWOCMPQ-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[(3,5-diiodo-4-oxidophenyl)-(3,5-diiodo-4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C(C=1C=C(I)C([O-])=C(I)C=1)=C1C=C(I)C(=O)C(I)=C1 CWHBCTLVWOCMPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036433 growing body Effects 0.000 description 1
- 235000009424 haa Nutrition 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000001538 myasthenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000004594 persistent fetal circulation syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000013179 statistical model Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 208000002254 stillbirth Diseases 0.000 description 1
- 231100000537 stillbirth Toxicity 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 101150060219 tsp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/172—Haplotypes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Rodgerら、9頁。
この試験は、巨大かつ脆弱な患者群において鍵となる治療課題に取り組む。有益性の欠如は、重要な知見である。1990年代半ばの血栓形成傾向と妊娠合併症の関連の発見は、以前に妊娠合併症を有した、血栓形成傾向を有するおよび有しない、妊娠中の女性における低分子量ヘパリンの広く普及した適応外の使用を導いた。この適応外の使用は、専門家の意見、コンセンサスパネル、および有益性を示唆する小規模な非無作為化研究と合わさってこれらの合併症の感情的結果によりあおられた。分娩前の低分子量ヘパリンは、害のない介入ではなく、それは、ヘパリンにより誘導される血小板減少症(稀ではあるが)、硬膜外鎮痛の保留、ならびに我々の試験において示した通り、微量の出血の増大、アレルギー反応、皮膚反応、肝臓トランスアミナーゼ濃度の上昇、および分娩誘発のリスクを併発する可能性がある。加えて、1回の妊娠期間当たり最大400回の薬物の皮下注射は、個人的負担および経済的負担の両方である。臨床医および患者にとって、分娩前の期間を通じたダルテパリンの使用は骨ミネラル密度の有意な変化を導かないことが再保証された。最後に、有効でない治療を信じ続けることは、静脈血栓塞栓症および妊娠合併症のリスクのある女性のための有効な処置のさらなる研究の妨げとなる。
Rodger、8頁。
本発明において、「M2ハプロタイプ妊娠」または「ANXA5 M2ハプロタイプ妊娠」は、生物学的母親および/または生物学的父親のいずれかがアネキシンANXA5 M2ハプロタイプのキャリアである妊娠として定義される。「M2ハプロタイプ妊娠」は、生物学的母親がこれから妊娠する状況も含むことが企図される。さらに、代理母の状況において、ドナー卵子および/または精子の両方が、ならびにレシピエントである母親が自身のリスクについてスクリーニングされるべきである。
(i)図1のヌクレオチド243に対応する位置の点変異GからA;
(ii)図1のヌクレオチド262に対応する位置の点変異AからC;
(iii)図1のヌクレオチド288に対応する位置の点変異TからC;および
(iv)図1のヌクレオチド337に対応する位置の点変異GからA
である。
WO2006/053725およびBogdanova N、Horst J、Chlystun M、Croucher PJ、Nebel A、Bohring A、Todorova A、Schreiber S、Gerke V、Krawczak M、Markoff A.Aにおいて既に開示される通り、アネキシン(ANXA5)遺伝子プロモーターの共通ハプロタイプは、不育症と関連する。Hum Mol Genet、2007年;16巻:573〜78頁において、ヒトANXA5プロモーターにおいて検出され得るリスクハプロタイプM2は、次の4つのヌクレオチド交換:
(1)図1のヌクレオチド243に対応する位置のGからA;
(2)図1のヌクレオチド262に対応する位置のAからC;
(3)図1のヌクレオチド288に対応する位置のTからC;および
(4)図1のヌクレオチド337に対応する位置のGからA(配列番号2)
により特徴付けられる。
2012年3月〜2013年2月の間に、5箇所の不妊治療病院にかかっている患者から研究患者を採用した。全ての患者からインフォームド・コンセントを得た。この期間中、314人の患者(157組のカップル)は、少なくとも1回の以前に失敗したIVFサイクル(平均1.9回のIVF、および0.2回のIUI)を示した。詳細な臨床履歴を得て、M2/ANXA5ハプロタイプの保因の存在または不存在についての遺伝子型判定は、不妊についての診断的調査の一部を形成した。女性の平均年齢は36.3(範囲23〜49)歳であり、その男性パートナーの平均年齢は38.6(範囲23〜64)歳であった。女性の平均ボディ・マス・インデックスは25.5(範囲19〜40.5)であり、その男性パートナーの平均ボディ・マス・インデックスは、33.7(範囲21〜36)であった。スクリーニングのための患者の選択は、女性の以前の履歴、および診察時に女性に提供された研究の詳細な性質に従い、検査されることの患者の意向に基づいた。抗リン脂質抗体について、女性患者をスクリーニングした。女性の不妊状態に関して、男性集団の大部分は、精子減少症(48%)、精子無力症/精子減少無力症(27%)、または無精子症(13%)を有していた。これらはキャリア状態に従い変動し、非キャリアにおける発生率はそれぞれ41%、26%、および11%であり、キャリアについてはそれぞれ35%、12%、および12%であった。女性集団に関して、原因不明(27%)、乏卵巣予備能力(17%)、PCOS(11%)、および子宮内膜症(6%)が最も優勢であった。非キャリアにおける発生率に関する、キャリア状態に従った変動は、それぞれ、30%、16%、16%、および3%であり、キャリアについてはそれぞれ、26%、9%、18%、および8%であった。
血液試料(第1のコホート)により、カップルのいずれかからデオキシリボ核酸(DNA)を採取し、残りのコホートは、特定の採取ペーパーでの口腔細胞分析を経験した。大規模な実験室検査を行い、口腔細胞採取への移行がデータの質の低下を生じなかったことを確認した。QIAmp DNA blood mini kit(Qiagen GmbH、Hilden、ドイツ)を用いて白血球から、または採取ペーパーの溶出液からDNAを抽出した。Qiamp blood mini kitを使用して血液試料から、または精製した採取ペーパーパンチから単離した、鋳型として続くPCR反応物に含まれるゲノムDNA100ngに対してPCR反応を行った。Biotaq Polymerase(Bioline. Bioline Reagents Limited、London、英国)を使用して、10×NH4反応バッファー:160mM(NH4)2SO4、670mM Tris−HCl(pH8.8)、50mM MgCl2(最終濃度1.5mM)、50pMプライマー(フォワードおよびリバース)、200μM dNTP、polymate additive(Bioline)、および2.5ユニットのBiotaqポリメラーゼを含有する25μlの容量でPCR反応を行った。PCRサイクル条件は、以下の通り、94℃で45秒間、30サイクルの94℃で30秒間、60℃で30秒間、68℃で1分間、および7分間の最終伸長ステップであった。Zymo ZR−96DNA Clean and Concentrator kit(Zymo Research Corporation. Irvine、California、米国)を使用し、標準的カラム精製法を使用して、PCR産物を精製した。ABI BigDye terminator chemistry v3.1を使用し、標準的条件を使用して、精製したアンプリコンを配列決定し、ABI 3730xl DNA分析器にて電気泳動した。ABI Seqscape v 2.5.(Applied Biosystems、Foster City、California、米国)を使用して、トレースを分析し、遺伝子型を判定した。M2ハプロタイプ(ANXA5遺伝子プロモーターにおける4つの連続するヌクレオチド置換のセット:243G/A[rs112782763]、262A/C[rs28717001]、288T/C[rs28651243]、および337G/A[rs113588187])の存在を調べた(配列番号2)。4つの変異体のうち2つ(262A/C、288T/C)のみが存在したとき、ハプロタイプをM1と定義した(配列番号3)。
M2/ANXA5ハプロタイプのヘテロ接合体またはホモ接合体キャリアであった患者を、影響されたヘテロまたはホモ接合体キャリアとして記録した。GuoおよびThompson、1992年の方法(Bogdanovaら、2007年、およびRogenhoferら、2012年によっても使用される)を使用して、ハーディ・ワインベルクからの偏差についての検査を行った。本発明者らは、別々および全体とみなされる男性および女性群内でこの検査を行った。本発明者らはまた、非英国民族が結果に影響したかどうかをみるために非英国民族の個体を排除しても検査した。
患者314人(男性4人(無精子症2人、精子減少症1人、65歳1人);女性2人:早発閉経1人、閉経1人のため、患者6人を遺伝子型判定しなかった)、およびカップル157組のうち、全患者の保因率は25%(N=78)であり、女性(24%、N=37)および男性(27%、N=41)における発生率と類似した。しかしながら、カップルにおいて、M2保因の発生率は高かった(44%;n=69)(パートナーの一方または両方がM2キャリアもしくはホモ接合体であると定義した)。検査したこれらの患者のいずれも、抗リン脂質症候群(APS)陽性ではなかった。これらのキャリアのカップルのうち、カップルの小サブセットは、パートナー1人が非キャリア、1人がホモ接合体(4%、N=7)、またはパートナーの両方がキャリア(4%、N=6)、またはパートナー1人がキャリア、1人がホモ接合体(2%、N=3)であった。女性ホモ接合体9人、および男性ホモ接合体1人が存在した。男性および女性患者の遺伝子型分布を表1に示す。
男性157人のうち全部で63人(40%)が、関連する不妊要因を有していた。この群における保因発生率は、27%(N=17)であった。全体的に、精子減少症が最も頻繁であり(40%、不妊の男性のうちN=25)、続いて、乏無力奇形精子症(OATS、13%、不妊の男性のうちN=8)であった。
患者104人(33%)は、不妊について原因不明とした。これらのうち、患者38人(37%)をM2キャリアとして同定した:男性25人(24%)および女性13人(13%)。女性ホモ接合体9人(全女性の6%)が存在した。49歳の男性ホモ接合体1人も存在し、そのカップルが受けた他の診断は不明であったが、彼の女性パートナーは、流産となったIVFサイクルが2回であった。
患者カップルのこのコホートにおけるハプロタイプM2/ANXA5のキャリアシップは44%であり、これは非常に高い発生率を表す。さらに、それは、男性不妊患者の27%、女性不妊患者の27%、および不妊の理由が以前に不明であった患者の37%において存在した。本研究においてM2ハプロタイプのキャリアであった患者のうち、検査したいずれの患者もAPS陽性ではなかった。遺伝子型M1/M1は、RPLコホートにおいて存在せず、対照において稀であった。遺伝子型M1/M2は、不育症コホートにおいて観察されず、対照群からは合計8人のみ、そしてこのIVFコホートでは患者4人のみにおいて観察された。しかしながら、ホモ接合体M2女性患者の発生率は、このコホートにおいて6%に上昇し、男性M2ホモ接合体1人を記録した。
M2ハプロタイプについて患者を検査し、2つの群に分けた。「処置群」と呼ばれる第1の群は、患者63人からなった。これらの患者をいずれも、M2ハプロタイプキャリア状態について検査し、胚移植時にLMWHで処置した。「非処置群」と呼ばれる第2の群は、患者62人を含み、患者をM2ハプロタイプについて検査したが、LMWHで処置しなかった。処置群と非処置群の比較において、非処置群は処置群(36.1)よりも丸1年若く(35)、また、非処置群は処置群(5.24)よりも丸1年少ない間(4.24)不妊であった。表5を参照されたい。加えて、処置群の15人の患者は、embryoscopeとして公知の、タイムラプス胚培養を用いたが、一方、非処置群の患者1人のみがembryoscopeを用いた。処置群はまた、臨床的妊娠および生児出生に進む胚タイムラプス培養の患者を15人のうち7人も有していた。しかしながら、群の両方は2つの特徴を共有した。第1に、非処置群は平均0.38回の以前の流産を有し、処置群は平均0.52回の以前の流産を有した。第2に、非処置群は平均2.7回の以前のIVFサイクルを有し、処置群は平均2.6回の以前のIVFサイクルを有した。たとえ上述のわずかな差および近い類似性を有しても、処置群は、全体平均30〜35%と比較して、上昇した生児出生率38%を有し、一方、非処置群の患者のいずれも(0%)生児出生まで到達しなかった。
2つの研究群:検査/処置群の患者63人(50.4%)、および基準(または対照)群の62人(49.6%)に分けた胚移植を有する患者125人について、最終結果データを統計学的に分析した。最終データは、暫定の分析のため上で報告した結果に拡大した。データセットは、妊娠結果についての情報を含むだけでなく、患者の人口統計および処置履歴を要約するさらなる変数も記録した。このデータセットの分析は、特定した3つのエンドポイント:生児出生、臨床的流産、および着床成功に焦点を当てる。
患者の年齢
M2ハプロタイプ結果(女性および男性)。患者(女性)およびそのパートナー(男性)の両方について、M2ハプロタイプ結果を得た。Fishelら(2014年)において適用されたグループ化の慣習に従い、これらを次の通りカテゴリーに分けた:
・両方がキャリア;
・男性のみがキャリア;
・女性のみがキャリア;
・1人がホモ接合体、1人がキャリア;および
・1人がホモ接合体のみ。
「1人がホモ接合体、1人がキャリア」(観察数8)および「1人がホモ接合体のみ」(観察数4)カテゴリーにおいて患者がほとんど存在しなかったことを見出し、それ故に、これらを単一のホモ接合体カテゴリー(「1人がホモ接合体のみ、または1人がホモ接合体/1人がキャリア」)に再グループ化した。
移植した胚の数。この変数を2つのカテゴリー:胚1つを移植した胚移植のカテゴリー;および胚2つまたは3つを移植した胚移植のカテゴリーにグループ化した。
インキュベーターの種類
不妊の継続期間(年数)
以前のIVFサイクルの数:この変数を、患者が以前に0、1、2、3、または4回もしくはそれ超のIVFサイクルを有したかどうかに依存して、5つのカテゴリーにグループ化した。
以前の流産の数:この変数を、患者が以前に0、1、または2回もしくはそれ超の流産を有したかどうかに依存して、3つのカテゴリーにグループ化した。
胚移植:移植したそれぞれの胚について、胚の種類を記録した。これらを、桑実胚、胚盤胞、または移植した細胞数として記録した。観察したカテゴリーが多数であることを考慮して、単一の変数を創出し、胚移植を、胚盤胞移植であったもの、およびそうでなかったものにグループ化した。胚盤胞移植は、移植において胚にわたって一貫していたので、単一の変数のみを必要とする(移植した胚の数に関わらず)。
イントラリピッド(intralipids)の使用:処置群における33個の胚移植は、イントラリピッドを与えられた患者と関連した。大部分のケースについて、これらの患者が、免疫学的問題を有していたので、イントラリピッドを与えられ、これが、妊娠結果と関連する可能性が高いと決定された。それ故に、これらの患者を、免疫学的問題のためイントラリピッドで処置したもの、および処置しなかったものにグループ化した。患者2人を、臨床的理由なしにイントラリピッドを与えられたと同定し(患者2人)、それ故に、「免疫学的問題のためイントラリピッドで処置した」カテゴリーに含めなかった。
ドナー卵子の使用
表7に示す通り、研究において記録した胚移植を有する患者125人の妊娠結果は、研究群で割れた。記録した胚移植を有する患者125人のうち、驚くべきことに、処置群内の25/63(39.7%)が、生児出生をもたらし、対照群においてはなかった(62人のうち)。データは、生児出生成功のオッズは、対照群と比較して、処置群の患者についておよそ56倍高い(OR=56.08;95% CI:4.95、635.64)と推定される(p=0.0012)ことを示した。
臨床的妊娠期(すなわち、超音波スキャンで胎児心拍が検出される)に達した胚移植を有する患者40人のうち、対照群のもののうち12/12(100%)が臨床的流産をもたらし、処置群のもののうち3/28(10.7%)が臨床的流産をもたらした。臨床的流産のオッズは、対照群と比較して、処置群の患者について0.01倍(すなわち、99%)低い(OR=0.010;95% CI:0.001、0.135)と推定される(p=0.0005)。
移植した胚199個のうち、処置群におけるものの36/104(34.6%)、および対照群におけるものの12/95(12.6%)が着床成功(胎児心拍を検出)をもたらした。したがって、着床成功のオッズは、対照群と比較して、処置群における胚移植について4.1倍高い(OR=4.08;95% CI:1.85、8.97)と推定される(p=0.0005)。
Claims (43)
- M2ハプロタイプ妊娠を処置する方法であって、
a.M2ハプロタイプ妊娠を同定するステップであって、前記M2ハプロタイプ妊娠が、生物学的母親または生物学的父親のいずれかがANXA5 M2ハプロタイプのキャリアであるときに存在する、ステップと、
b.M2ハプロタイプ妊娠の前記母親に有効量の抗凝固剤を投与するステップと
を含む、方法。 - 前記生物学的母親および前記生物学的父親の両方が、ANXA5 M2ハプロタイプのキャリアである、請求項1に記載の方法。
- 前記抗凝固剤が、前記母親が妊娠した後に投与される、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記抗凝固剤が、胚移植の時と同時、またはそのすぐ後に投与される、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記抗凝固剤が、妊娠前に投与される、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記抗凝固剤がLMWHである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記母親が、体外受精または子宮内受精を経験している、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 産科合併症を低減する方法であって、
a.M2ハプロタイプ妊娠を同定するステップであって、前記M2ハプロタイプ妊娠が、生物学的母親または生物学的父親のいずれかがANXA5 M2ハプロタイプのキャリアであるときに存在する、ステップと、
b.M2ハプロタイプ妊娠の前記母親に有効量の抗凝固剤を投与するステップと
を含み、前記抗凝固剤が産科合併症のリスクを低減する、方法。 - 前記生物学的母親および前記生物学的父親の両方が、ANXA5 M2ハプロタイプのキャリアである、請求項8に記載の方法。
- 前記抗凝固剤が、前記母親が妊娠した後すぐに投与される、請求項8または請求項9のいずれかに記載の方法。
- 前記抗凝固剤が、胚移植または子宮内受精と同時に投与される、請求項8または請求項9のいずれかに記載の方法。
- 前記抗凝固剤が、妊娠前に投与される、請求項8または請求項9のいずれかに記載の方法。
- 前記抗凝固剤がLMWHである、請求項8〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記母親が、体外受精または子宮内受精を経験している、請求項8〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記産科合併症が、不育症(RPL)、不妊、流産、体外受精(IVF)の失敗、IUIの失敗、着床の失敗、胎児発育不全(FGR)、在胎不当過小(SGA)新生児、子宮内胎児死亡(IUFD)、妊娠高血圧(GH)、子癇前症(PE)、および/または静脈血栓塞栓症(VTE)である、請求項8〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記不妊が、原因不明の男性不妊、原因不明の女性不妊、または未知の原因の不妊から選択される、請求項15に記載の方法。
- M2ハプロタイプ妊娠を決定する方法であって、
a.生物学的母親または生物学的父親のいずれかのM2ハプロタイプキャリア状態を同定するステップであって、前記同定がゲノム分析に基づき決定される、ステップと、
b.前記生物学的母親および前記生物学的父親のM2ハプロタイプキャリア状態を記録するステップと、
c.前記生物学的母親または前記生物学的父親のいずれかがANXA5 M2ハプロタイプのキャリアである場合に、M2ハプロタイプ妊娠が存在するかどうかを報告するステップと
を含む、方法。 - 前記生物学的母親および前記生物学的父親の両方が、ANXA5 M2ハプロタイプのキャリアである、請求項17に記載の方法。
- 前記母親が、体外受精またはIUIを経験している、請求項17または18のいずれかに記載の方法。
- 前記同定が、PCRまたは配列決定技術を使用する、請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記同定が、IHGテクノロジーを使用する、請求項17〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 蛍光分子を使用して、ANXA5 M2ハプロタイプを検出する、請求項17〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出の方法が固相を使用する、請求項17〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固相が、ビーズまたはプレートである、請求項23に記載の方法。
- 前記固相が、プラスチック、シリコン、ガラス、ポリスチレン、アルミニウム、鋼、鉄、銅、ニッケル、銀、金、ニトロセルロース、またはナイロンを含む、請求項23または24のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも15ヌクレオチド長を有するオリゴマーを使用して、ANXA5 M2ハプロタイプを検出する、請求項17〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、次世代配列決定技術を利用する、請求項17〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 妊娠率を増大させる方法であって、
a.M2ハプロタイプ妊娠を同定するステップであって、前記M2ハプロタイプ妊娠が、生物学的母親または生物学的父親のいずれかがANXA5 M2ハプロタイプのキャリアであるときに存在する、ステップと、
b.M2ハプロタイプ妊娠の前記母親に有効量の抗凝固剤を投与するステップと
を含み、前記抗凝固剤が前記妊娠率を増大させる、方法。 - 前記生物学的母親および前記生物学的父親の両方が、ANXA5 M2ハプロタイプのキャリアである、請求項28に記載の方法。
- 前記抗凝固剤が、前記母親が妊娠した後すぐに投与される、請求項28または請求項29のいずれかに記載の方法。
- 前記抗凝固剤が、胚移植またはIUIと同時に投与される、請求項28または請求項29のいずれかに記載の方法。
- 前記抗凝固剤が、妊娠前に投与される、請求項28または請求項29のいずれかに記載の方法。
- 前記抗凝固剤がLMWHである、請求項28〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記母親が、体外受精またはIUIを経験している、請求項28〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記母親が、不育症(RPL)、不妊、流産、体外受精(IVF)の失敗、IUIの失敗、着床の失敗、胎児発育不全(FGR)、在胎不当過小(SGA)新生児、子宮内胎児死亡(IUFD)、妊娠高血圧(GH)、子癇前症(PE)、および/または静脈血栓塞栓症(VTE)から選択される産科合併症の増大したリスクを有する、請求項34に記載の方法。
- 前記不妊が、原因不明の男性不妊、原因不明の女性不妊、または未知の原因の不妊から選択される、請求項35に記載の方法。
- 治療有効量の抗凝固剤が、少なくとも4週間投与される、請求項1〜16または28〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗凝固剤が、少なくとも8週間投与される、請求項37に記載の方法。
- 前記抗凝固剤が、少なくとも12週間投与される、請求項38に記載の方法。
- 前記抗凝固剤が、少なくとも16週間投与される、請求項39に記載の方法。
- 前記抗凝固剤が、前記母親が児を産むまで投与される、請求項40に記載の方法。
- 治療有効量の抗凝固剤が、着床率を増大させるのに有効である、請求項1〜16または28〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の抗凝固剤が、胎児心拍の検出前の流産率を低下させるのに有効である、請求項1〜16または28〜41のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461976223P | 2014-04-07 | 2014-04-07 | |
US61/976,223 | 2014-04-07 | ||
US201462032099P | 2014-08-01 | 2014-08-01 | |
US62/032,099 | 2014-08-01 | ||
US201462085672P | 2014-12-01 | 2014-12-01 | |
US62/085,672 | 2014-12-01 | ||
US201562115230P | 2015-02-12 | 2015-02-12 | |
US62/115,230 | 2015-02-12 | ||
PCT/GB2015/051066 WO2015155523A2 (en) | 2014-04-07 | 2015-04-07 | Carrier status of annexin a5 m2 haplotype and obstetric risks |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017512826A true JP2017512826A (ja) | 2017-05-25 |
JP2017512826A5 JP2017512826A5 (ja) | 2018-04-05 |
JP6647214B2 JP6647214B2 (ja) | 2020-02-14 |
Family
ID=53189850
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016561849A Active JP6647214B2 (ja) | 2014-04-07 | 2015-04-07 | アネキシンa5 m2ハプロタイプのキャリア状態および産科学のリスク |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10925891B2 (ja) |
EP (1) | EP3129033B1 (ja) |
JP (1) | JP6647214B2 (ja) |
CN (1) | CN106659732A (ja) |
AU (2) | AU2015245309B2 (ja) |
CA (1) | CA2944952C (ja) |
DK (1) | DK3129033T3 (ja) |
ES (1) | ES2835257T3 (ja) |
PL (1) | PL3129033T3 (ja) |
WO (1) | WO2015155523A2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2650975C1 (ru) * | 2017-06-08 | 2018-04-18 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии" Министерства здравоохранения Московской области | Способ профилактики тромбэмболических осложнений в послеоперационном периоде у больных с морбидным ожирением при проведении лапароскопической гистерэктомии |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9206567D0 (en) | 1992-03-25 | 1992-05-06 | Univ Bristol | Dna analysis |
JP4871284B2 (ja) | 2004-10-08 | 2012-02-08 | アイエイチジー ファーマコ リミテッド | 誘発ヘテロデュプレックスジェネレータの改良 |
ES2348094T3 (es) | 2004-11-19 | 2010-11-30 | Universitatsklinikum Munster | Variante genetica del gen de anexina a5. |
US20130236892A1 (en) * | 2010-08-27 | 2013-09-12 | Arseni Markov | Means and methods for the detection of a predisposition of a female subject to recurrent pregnancy loss (rpl), preeclampsia (pe) and/or fetal growth restriction (fgr) |
-
2015
- 2015-04-07 DK DK15723547.4T patent/DK3129033T3/da active
- 2015-04-07 CA CA2944952A patent/CA2944952C/en active Active
- 2015-04-07 CN CN201580017435.XA patent/CN106659732A/zh active Pending
- 2015-04-07 ES ES15723547T patent/ES2835257T3/es active Active
- 2015-04-07 JP JP2016561849A patent/JP6647214B2/ja active Active
- 2015-04-07 US US15/302,340 patent/US10925891B2/en active Active
- 2015-04-07 WO PCT/GB2015/051066 patent/WO2015155523A2/en active Application Filing
- 2015-04-07 AU AU2015245309A patent/AU2015245309B2/en active Active
- 2015-04-07 EP EP15723547.4A patent/EP3129033B1/en active Active
- 2015-04-07 PL PL15723547T patent/PL3129033T3/pl unknown
-
2020
- 2020-08-13 AU AU2020217398A patent/AU2020217398A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-02-09 US US17/171,101 patent/US20210161946A1/en active Pending
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
FERTIL STERIL, vol. 98, no. 2, JPN7019000144, 2012, pages 383 - 8 * |
SCI REP, vol. Vol.2, JPN7019000145, 2012, pages ID:827 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6647214B2 (ja) | 2020-02-14 |
ES2835257T3 (es) | 2021-06-22 |
CA2944952A1 (en) | 2015-10-15 |
US10925891B2 (en) | 2021-02-23 |
CA2944952C (en) | 2021-04-20 |
PL3129033T3 (pl) | 2021-02-08 |
EP3129033A2 (en) | 2017-02-15 |
CN106659732A (zh) | 2017-05-10 |
AU2015245309B2 (en) | 2020-05-14 |
DK3129033T3 (da) | 2020-11-30 |
AU2020217398A1 (en) | 2020-09-03 |
WO2015155523A2 (en) | 2015-10-15 |
AU2015245309A1 (en) | 2016-11-17 |
US20210161946A1 (en) | 2021-06-03 |
US20170027981A1 (en) | 2017-02-02 |
WO2015155523A3 (en) | 2015-12-10 |
EP3129033B1 (en) | 2020-09-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Zhang et al. | Live birth derived from oocyte spindle transfer to prevent mitochondrial disease | |
Koshchaev et al. | Allelic variation of marker genes of hereditary diseases and economically important traits in dairy breeding cattle population | |
Lerer et al. | Low CD38 expression in lymphoblastoid cells and haplotypes are both associated with autism in a family‐based study | |
ES2796224T3 (es) | Evaluación de embriones previa a la implantación a través de la detección de ADN embrionario libre | |
Buimer et al. | Seven placental transcripts characterize HELLP-syndrome | |
Shree et al. | Fetal microchimerism by mode of delivery: a prospective cohort study | |
EP2310528B1 (en) | A genetic marker test for brachyspina and fertility in cattle | |
Glotov et al. | Targeted sequencing analysis of ACVR2A gene identifies novel risk variants associated with preeclampsia | |
CN113249458A (zh) | 一种预测胎盘源性疾病的评估和预测的方法和试剂盒 | |
Fishel et al. | Multicentre study of the clinical relevance of screening IVF patients for carrier status of the annexin A5 M2 haplotype | |
El-Halawany et al. | Investigating the effect of GDF9, BMP15, BMP6 and BMPR1B polymorphisms on Egyptian sheep fecundity and their transcripts expression in ovarian cells | |
Ivanovna et al. | Polymorphism G-105A SEPS1 gene and mens’ infertility | |
US20210161946A1 (en) | Carrier status of annexin a5 m2 haplotype and obstetric risks | |
JP2008237204A (ja) | 疾患モデル動物、細胞、組織、精巣、交配用動物、生殖細胞生産方法、生殖細胞、培養細胞、スクリーニング方法、医薬組成物、妊孕性診断キット、検出方法、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、及び抗体 | |
KR101447098B1 (ko) | 플라스미노겐 활성억제효소-1 유전자 다형성 인자를 이용하여 원인불명 반복자연유산 발병을 예측 또는 진단하는 방법 | |
JP5897704B2 (ja) | ブラキスパイナ突然変異の検出 | |
Wang et al. | De novo paternal FBN1 mutation detected in embryos before implantation | |
Milachich et al. | e-Posters EP01 Reproductive Genetics | |
Lindtke et al. | Increased heterozygosity in low‐pass sequencing data allows identification of blood chimeras in cattle | |
Okutman | Genetics of male infertility: genes implicated in non-obstructive azoospermia and severe oligozoospermia | |
Altarescu et al. | Polar body-based preimplantation genetic diagnosis for N-acetylglutamate synthase deficiency | |
JP2008067649A (ja) | 妊孕性診断キット、変異検出方法、ポリヌクレオチド、及びポリペプチド | |
Scott | Deciphering the vascular disease mechanisms underlying hypertensive disorders of pregnancy | |
Guerrier et al. | Mutational Analysis of the LHX1 Gene in a French National Cohort of Patients with Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Syndrome. J Genit Syst Disor 4: 2 | |
McGinn et al. | Conference: Electronic Posters |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180222 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180222 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190122 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190419 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190621 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190722 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190722 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200106 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200114 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6647214 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |