JP2017502922A - 抗体組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、アルブミンを用いて高濃度の抗体を安定化する方法；高濃度の抗体組成物を安定化するためのアルブミンの使用；安定な高濃度の抗体組成物及びその使用を提供する。また、本発明は、抗体組成物の粘度及び／又は注入力を制御又は低減するための方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、高濃度の抗体をアルブミンを用いて安定化する方法；高濃度の抗体組成物を安定化するためのアルブミンの使用；安定な高濃度の抗体組成物、及びその使用を提供する。

抗体は、生物学や医学において、例えば受動免疫治療等に有用である（Waldmann (2003), Nature Medicine 9(3): 269-277）。米食品医薬品局（Food and Drug Administration：ＦＤＡ）は、癌に対する臨床用途として、２０１１年までに２６種のモノクローナル抗体医薬を承認している（Vazquez-Rey (2011) Biotechnology and Bioengineering, 108(7): 1494-1508）。更に多くの抗体系医薬が、現在進行中の臨床試験の対象となっている。

抗体治療はしばしば高用量の抗体を要し、例えば患者体重１キログラム当たり数ミリグラムの抗体が必要となる。現在のところ、高濃度の抗体組成物を、許容レベルの安定性を以て提供することは、未だ可能ではない。高濃縮抗体組成物が凝集すると、例えば抗体のダイマー、マルチマー、ポリマー及び／又は微粒子が生じる場合があり、これが有害な免疫原性反応を引き起こしたり、抗体活性に影響を与えたり、投薬精度に影響を与えたり、或いは抗体の薬物動態特性に影響を与えたりするおそれがある。総じて、抗体の凝集は安全性や効能の劣化を引き起こす場合がある。

抗体の安定化という課題に対処すべく、抗体組成物に糖、ポリオール、溶媒、及び界面活性剤（例えばポリソルベート２０及びポリソルベート８０等）を加える試みがなされてきた（Vazquez-Rey (2011), op. cit.）。例えば、国際公開第９８／５６４１８号には、酢酸緩衝剤、界面活性剤、及びポリオールを用いて、比較的低濃度の抗体組成物を安定化することが記載されている。他の方策としては、抗体のアミノ酸配列に突然変異を生じさせ、相補性決定領域（complementarity determining region：ＣＤＲ）の電荷を改変する方策等が挙げられる（Bethea et al (2012), Protein Engineering, Design & Selection, 1-7）。しかし、皮下投与が可能な程度に高濃度の抗体を提供することは、タンパク質の不安定性に伴う課題ゆえに不可能であった（Shire et al (2004) Journal of Pharmaceutical Science 93, 1390-1402）。Shire等による2010年の別の文献（'Challenges in the Development of High Protein Concentration Formulations', Chapter 9, Current Trends in Monoclonal Antibody Development and Manufacturing, Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, American Association of Pharmaceutical Scientists）には、斯かる課題の克服が以下に困難であるかが示されている。

結果として、現行の抗体組成物は所望よりも低い濃度で供されているため、薬物の各用量は大量となってしまい、複数回の注入や静脈内（intravenous：ＩＶ）投与が必要になる。例えば、医薬として使用される典型的な抗体組成物は、約１０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度で供される。前記範囲の上限値の濃度で抗体を含む組成物は、あまり安定とは言えない。更に、患者への投与に先立ち、抗体組成物はより低い濃度、例えば１〜２０ｍｇ／ｍＬに希釈される。

皮下送達可能な最大許容分量は、より大量の投与を受けると関連痛が生じることから、通常は約１．５ｍＬである。より大量を投与するには静脈内投与が必要である。大量の医薬を患者に送達するには、例えば一用量当たり３０〜９０分間等の、相当な時間がかかる。結果として、医薬の投与には、患者が病院に滞在して（「入院患者」）処置を受ける必要がある。これは患者にとっては不便であり、推奨される治療計画を順守しないことにもつながる。患者を病院や他の医療施設で治療するのは、医療介護提供者にとって高価である。大きな分量の薬物を保存し、医薬として配合するのも費用が掛かる。

抗体組成物の用量を、より便利な医療施設（例えば総合医、看護婦又は医療補助者による投与のための地域医療現場）において、患者の友人や家族、或いは患者自身の手で投与が可能となる程度まで低減することができれば、患者によっても医療介護提供者にとっても有益であろう。例えば、皮下投与が望ましい。上述の課題のうち１又は２以上（数個）を解決する高濃度アルブミン組成物を提供することが望まれる。

従って、本発明は、高濃度の抗体をアルブミンを用いて安定化する方法を提供する。

また、本発明は高濃度の抗体組成物を安定化するためのアルブミンの使用を提供する。

また、本発明は、安定な高濃度の抗体組成物を提供する。

また、本発明は、安定な高濃度の抗体組成物の、例えば疾患又は医学的状態の処置又は予防における使用を提供する。

また、本発明は、安定な高濃度アルブミン組成物を保持する容器を提供する。

アルブミン：「アルブミン」という語は、ヒト血清アルブミン（「ＨＳＡ」、配列番号２）或いは１又は２以上のＨＳＡと同一の及び／又は極めて類似の三次元（三次）構造をドメインとして有すると共に、ＨＳＡ或いは一又は二以上の関連ドメインと類似の特性を有するタンパク質を意味する。類似の三次元構造とは、例えば、ＨＳＡの構造である。アルブミンの主要な特性としては、i）血漿体積を調節する能力（膨張活性）、ii）約１９日±５日という長い血漿中半減期、iii）ＦｃＲｎに対する結合性、iv）リガンドへの結合性、例えば内因性分子、例えば酸性、親油性化合物、例としてビリルビン等、脂肪酸、例としてヘミンやチロキシン等に対する結合性（Kragh-Hansen et al, 2002, Biol. Pharm. Bull. 25, 695の表１も参照。本文献は参照により本明細書に組み込まれる）、ｖ）酸性又は電気陰性特性を有する小型有機化合物との結合性、例えば薬物、例としてワルファリン、ジアゼパム、イブプロフェン、パクリタキセル等との結合性（Kragh-Hansen et al, 2002, Biol. Pharm. Bull. 25, 695の表１も参照。本文献は参照により本明細書に組み込まれる）が挙げられる。あるタンパク質又は断片をアルブミンと特定する上で、これらの特性の全てが充足されなければならないというわけではない。もしある断片が、例えば特定のリガンド又は有機化合物への結合に関与するドメインを有してなければ、そうした断片の変異体にも、そうした特性を有することは期待できない。ＨＳＡ（配列番号２）は、例えば配列番号１のヌクレオチド配列によりコードされる。

抗体：「抗体」（antibody）又は「抗体分子」（antibody molecule）という語は、全抗体（例えば免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）、又は免疫グロブリンＤ（ＩｇＤ）等）、並びに、抗体断片、例えばＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ３、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂｓ、ＴａｎｄＡｂｓ、ミニボディ（minibodies）、二特異性抗体、三特異性抗体、四特異性抗体、ｖＨドメイン、ｖＬドメイン、ｖ_ＨＨドメイン、ナノボディ（nanobodies）、ＩｇＮＡＲ可変単一ドメイン（ｖ−ＮＡＲドメイン）、その断片、並びにそのマルチマー及び二重特異性抗体断片を含む。抗体としては、モノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）、ポリクローナル抗体、及びキメラ抗体が挙げられる。

緩衝剤（Buffer）：酸・塩基の共役成分の作用により、ｐＨ変化に対する耐性を有する溶液を意味する。ｐＨを制御する緩衝剤の例としては、酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム）、コハク酸塩（例えばコハク酸ナトリウム）、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、及び他の有機酸緩衝剤が挙げられる。凍結乾燥安定製剤としては、リン酸緩衝剤は好ましくない。

ＣＤＲ：抗体の可変配列内の相補性決定領域を指す。重鎖及び軽鎖の各可変領域にはそれぞれ通常３つのＣＤＲが存在し、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と呼ばれている。本発明は、各可変領域内に３つのＣＤＲを有する抗体、抗体断片、又は抗体融合体のみに限定されるものではない。

ドメイン：免疫グロブリンに関して「ドメイン」（domain）とは、折り畳まれたタンパク質構造部分であって、タンパク質の他の部位とは独立にその三次構造を維持する構造部分を指す。一般にドメインはタンパク質の個別の機能特性に寄与しており、多くの場合はそのタンパク質及び／又はドメインの残りの部分の機能を損なうことなく、付加し、除去し、又は他のタンパク質に転位することができる。「単一抗体可変ドメイン」は、抗体可変ドメインに特徴的な配列を含む、折り畳みポリペプチドドメインである。従って、完全抗体可変ドメインのみならず、修飾可変ドメイン、例えば１又は２以上のループが抗体可変ドメインに特徴的ではない配列で置換された抗体可変ドメインや、切断型抗体可変ドメイン、Ｎ末端又はＣ末端に伸長を有する抗体可変ドメイン、更には少なくとも部分的に全長ドメインの結合活性及び特異性を保持する折り畳み可変ドメイン断片を含む。

断片：「断片」（fragment）という語は、その由来となるペプチドの長さの２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、又は９０％から、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９又は９９．９％を有する部分をいう。断片は、その由来となるペプチドの機能活性の少なくとも５０％、より好ましくは６０、７０、８０、９０、０５、９９又は１００％の機能活性を有することが好ましい。

「抗体断片」（antibody fragment）という語は、生物学的関連性を有する抗体断片、例えば抗原結合部位の一部又は全部に由来する、抗原結合に寄与し、又は抗原結合を可能とする断片、又は、抗原の機能の阻害又は低減に寄与し得る断片、又は、抗原の天然リガンドに対する結合の阻害に寄与し得る断片等を指す。即ち、好ましい断片は、本発明の抗体の重鎖可変領域（ｖＨドメイン）及び／又は軽鎖可変領域（ｖＬドメイン）を含む。他の好ましい断片は、本発明の抗体（又は本発明のｖＨドメイン）の１又は２以上の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、又は、本発明の抗体（又は本発明のｖＬドメイン）の１又は２以上の軽鎖ＣＤＲを含む。

「アルブミン断片」（albumin fragment）という語は、配列番号２のアミノ酸配列長（５８５アミノ酸）の少なくとも６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９９、又は９９．５％のアミノ酸配列長を有するアルブミンを含む。断片は、アルブミンの２以上のドメイン、例えばドメインＩ及びドメインII、ドメインＩ及びドメインIII、又はドメインII及びドメインIII等を含んでいてもよい。
核酸分子との関係で使用される場合、「断片」（fragment）という語には、本明細書に記載の断片をコードする核酸分子も含まれる。

免疫グロブリン：「免疫グロブリン」（immunoglobulin）という語は、２つのベータシートと、通常は、保存されたジスルフィド結合とを含む、抗体分子に特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を保持するポリペプチドファミリーを指す。

等張：「等張」（isotonic）という語は、ヒト血液と実質的に同一の浸透圧を有することを意味する。等張組成物は典型的には約２５０〜３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。等張性の測定には、蒸気圧又は氷凍結型浸透圧計等を用いることができる。

哺乳類（Mammal）：ヒト、家畜及び牧畜（例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）、及び動物園動物、スポーツ用動物（例えばイヌ又はウマ等）、又は愛玩動物（例えばイヌ、ネコ、ウサギ等）が含まれる。好ましくは、哺乳類はヒトである。

モノクローナル抗体（monoclonal antibody）：実質的に均一な抗体の群から得られる抗体を意味する。

非還元糖（Non-reducing sugars）：スクロース、トレハロース、ソルボース、メレジトース及びラフィノースを含む。

粒子（particles）又は微粒子（microparticles）：少なくとも１マイクロメートル、例えば１〜１００マイクロメートル、最も好ましくは２〜１０マイクロメートルのサイズを有する凝集体のサブセットを含む。サイズとしては、円相当径（equivalent circular diameter：ＥＣＤ）、即ち該粒子の周囲を完全に包含しうる最小の円直径が挙げられる。

患者（Patient）：（治療的又は予防的）処置の対象を意味する。哺乳類、例えばヒトが挙げられる。

医薬製剤（Pharmaceutical 形態ulation）：活性成分の生理活性が有効に作用するのを許容する形態の調製物を意味する。医薬製剤は、当該製剤の投与対象（例えば患者）に対して毒性を示す追加の成分を含まない。

医薬的に許容可能な賦形剤（Pharmaceutically acceptable excipient）：使用される活性成分の有効量を提供するように患者に投与され得る。

保存料（Preservative）：微生物、例えば細菌及び／又は真菌の作用を低減する化合物。多回使用製剤の製造に有用である。保存料としては、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム（アルキル基が長鎖化合物である複数のアルキルベンジルジメチルアンモニウムクロリドの混合物）、及び塩化ベンゼトニウム、芳香族アルコール類（例えばフェノール、ブチル及びベンジルアルコール、アルキルパラベン類、例えばメチル又はプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、及びｍ−クレゾール）が含まれる。

予防（Prevention）又は阻害（inhibition）：凝集体、例えばダイマー、ポリマー、微粒子又は線維との関連において、「予防」又は「阻害」との語は、凝集体の形成を妨げることを意味する。予防又は阻害は、完全であってもよい。即ち、例えば凝集体全く形成されなくてもよい。また、予防又は阻害は、部分的であってもよい。例えば、参照組成物と比較して形成される凝集体の量を低減したり、凝集体の形成を不完全なものとしたり、その形成速度を遅めたりするものでもよい。「参照」（reference）組成物とは、例えばアルブミンが存在しない組成物である。例えば、凝集の部分的阻害の結果得られる組成物には、参照組成物において形成される凝集体の最大約９９、９８、９７、９６、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、１、０．１、０．０１％の凝集体が含まれることになる。凝集の予防（若しくは阻害）又は低減は、組成物をストレスに暴露すると共に、或いはその後に、凝集体を定量化することにより測定される。

純粋（Pure）：製剤化された抗体は、好ましくは実質的に純粋であり、及び望ましくは実質的に均一である（即ち他のタンパク質等による汚染がない）。「実質的に純粋な」（Essentially pure）抗体とは、組成物の総重量に対し、少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％に相当する抗体を含む組成物を意味する。「実質的に均一な」（Essentially homogeneous）抗体とは、組成物の総重量に対し、少なくとも約９９重量％に相当する抗体を含む組成物を意味する。

凝集体（例えば抗体のダイマー、マルチマー、ポリマー及び／又は微粒子）の定量（quantitation）：例えばＳＥ−ＨＰＬＣ、ＡＦ４、ＤＬＳ又はＭＦＩ等による。

低減：凝集体（例えばダイマー等）との関連において、「低減」（reduction）という語は、既存の凝集体の部分的又は完全な除去を意味する。

配列同一性：２つのアミノ酸配列間の同質性（relatedness）を「配列同一性」（sequence identity）というパラメーターで記載する。本発明の目的において、２つのアミノ酸配列間の配列同一性の度合いは、Needleman-Wunschアルゴリズム（Needleman and Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48: 443-453）を用いて決定される。当該アルゴリズムは、EMBOSSパッケージ（EMBOSS: The European Molecular Biology Open Software Suite, Rice et al., 2000, Trends Genet. 16: 276-277）（好ましくはバージョン３．０．０以降、より好ましくはバージョン５．０．０以降）のNeedleプログラムを用いて実行される。使用されるオプショナルパラメーターは、ギャップオープンペナルティー（gap open penalty）が１０、ギャップエクステンションペナルティー（gap extension penalty）が０．５、及び、EBLOSUM62（BLOSUM62のEMBOSSバージョン）置換マトリックスである。（-nobriefオプションを用いて得られる）「最長同一性」（longest identity）という名称のNeedle出力を％同一性として用い、以下の式により算出する。
（同一残基数×１００）／（アラインメント長−アラインメント内のギャップの総数）

安定製剤（stable formulation）：抗体を含む製剤であって、選択された所定期間（例えば少なくとも約１、２、３、４、５、６ヶ月、或いは、約２〜約８℃（例えば約５℃）で少なくとも約１、２、３、４又は５年の保管の後）のストレスに対する暴露の後、そこに含まれる抗体凝集体（例えばダイマー、マルチマー、ポリマー、及び／又は、抗体微粒子等）が、アルブミンを含まないことを除き前記抗体組成物と同一である参照組成物と比べて、少なくとも１パーセンテージポイント少ない製剤；或いは、抗体抗原結合アッセイ、例えば酵素結合免疫吸着アッセイ（enzyme-linked immunosorbent assay：ＥＬＩＳＡ）等により決定される、製剤時に認められた生物活性と比較して、１０％以下、より好ましくは９、８、７、６、５、４、３、２、１％以下の生物活性を保持する製剤を意味する。

ストレス（stress）：昇温（例えば約２５℃又は約４０℃）；剪断（例えば２４時間毎に３０分ずつ、１分当たり３０〜１２０回転（revolutions per minute：ｒｐｍ）での攪拌又は振盪）；凍結融解（例えば約−２０℃又は約−７０℃での冷却）；疎水性表面等に対する暴露を含む。

抗体の治療有効量（Therapeutically effective amount）とは、その用途、例えば前記抗体が作用する疾患又は医学的状態の予防又は処置において、有効な量を意味する。

本発明の第一の観点によれば、抗体を含む組成物、特に液体組成物であって、抗体の濃度が約１４０ｍｇ／ｍＬ以上であり、アルブミンの濃度が約１０ｍｇ／ｍＬ以上である組成物が提供される。液体組成物としては、医薬製剤、例えば水性医薬製剤が挙げられる。好ましくは、組成物は治療有効量の抗体を含む。例えば、患者体重１ｋｇ当たり約０．１〜約５０ｍｇ（例えば体重７５ｋｇの患者であれば約７．５〜約３７５０ｍｇ）、例えば約０．５〜約２５ｍｇ、又は約１〜約１５ｍｇの抗体を提供するのに十分な量の抗体を含む。抗体は、組成物とする前に凍結乾燥を施したものでも、しないものでもよい。

本発明の第一の観点に基づきとりわけ好ましい液体組成物としては、安定な組成物、例えば安定な水性医薬製剤が挙げられる。

組成物（例えば液体組成物）の抗体の濃度は、例えば約１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２５、２５０、又は２７５ｍｇ／ｍＬから、約１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２５、２５０、２７５、又は３００ｍｇ／ｍＬの範囲である。好ましい濃度としては、約１４０〜約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１４０〜約２００ｍｇ／ｍＬ、及び約１４０〜約１７５ｍｇ／ｍＬが挙げられる。

シリンジを用いた投与においては、約２５０ｍｇ／ｍＬ以下の抗体濃度が好ましい。オートインジェクターを用いた投与においては、約３００ｍｇ／ｍＬ以下の抗体濃度が好ましい。

ストレスへの暴露後、組成物（例えば液体組成物）は、アルブミンを含まないことを除けば前記抗体組成物と同一である参照組成物と比較して、抗体凝集体（例えばダイマー、マルチマー、ポリマー及び／又は微粒子）の含有量が、少なくとも１つパーセンテージポイント以上少ない。例えば、参照組成物は、抗体を水又は緩衝剤中に含む液である。より好ましくは、組成物は、アルブミンを含まないことを除けば前記抗体組成物と同一である参照組成物と比較して、抗体凝集体（例えばダイマー、マルチマー、ポリマー及び／又は微粒子）の含有量が、少なくとも２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、８５％以上少ない。例えば、組成物に含まれる凝集体（例えばダイマー、マルチマー、ポリマー及び／又は微粒子）の数は、アルブミンを含まないことを除けば前記抗体組成物と同一である参照組成物に含まれる凝集体の数と比較して、最大で９９、９８、９７、９６、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、又は１％である。微粒子の数、とりわけサイズが２〜１０マイクロメートルの範囲の微粒子の数が、参照組成物よりも少ない組成物が好ましい。ストレスへの暴露は、例えば少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、２８若しくは２９日、又は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９週間、又は、少なくとも約１、２、３、４、５若しくは６ヶ月、又は、約１、２、３、４若しくは５年である。より好ましくは、ストレスへの暴露後、組成物（例えば液体組成物）に含まれる抗体凝集体は、参照組成物と比較して、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５パーセンテージポイント少ない。ストレスへの暴露後、組成物（例えば液体組成物）中に存在する凝集体の数は、参照組成物中に存在する凝集体の数に対し、最大で９９、９８、９７、９６、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、又は１％である。ストレスとしては、例えば昇温（例えば約２５℃又は約４０℃）；剪断（例えば２４時間毎に３０分ずつ、１分当たり３０〜１２０回転（revolutions per minute：ｒｐｍ）で攪拌又は振盪しながら、約２５℃又は約４０℃でインキュベーション）；凍結融解（例えば約−２０で１時間以上のインキュベーションと、約２０℃で１時間の融解とからなるサイクルを５〜１０サイクル）；及び疎水性表面への暴露（例えば２４時間毎に３０分ずつ３０〜１２０ｒｐｍで攪拌しながら、テフロンビーズと共に約２５℃又は約４０℃でインキュベーション）が挙げられる。好ましいストレス試験としては、攪拌せず４０℃の温度に約１ヶ月、例えば２８又は２９日間に亘って暴露することが挙げられる。他の好ましいストレス試験としては、攪拌せず４０℃の温度に約２ヶ月、例えば９週間に亘って暴露することが挙げられる。

微粒子又は粒子のサイズは、例えば約１又は約２マイクロメートルから約１００マイクロメートルの範囲、例えば約１、２、３、４、５、１０、２０、２５、３０マイクロメートルから約２、３、４、５、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００マイクロメートルの範囲、例えば約２０〜約１００マイクロメートル、約４〜約７０マイクロメートル、約１０〜約１００マイクロメートル、約２５〜約１００マイクロメートル、最も好ましくは約２〜約２０マイクロメートルの範囲である。

抗体凝集体（例えば抗体のダイマー、マルチマー、ポリマー及び／又は微粒子）の検出及び／又は定量化は、任意の適切な手法により行うことができる。例としては、サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー（size-exclusion high-performance liquid chromatography：ＳＥ−ＨＰＬＣ）、非対称流動場流動分画（asymmetrical flow field flow fractionation：ＡＦ４）、示差光分散（differential light scattering：ＤＬＳ）又は微小フローイメージング（micro flow imaging：ＭＦＩ）が挙げられる。

ＡＦ４は最大数百ナノメートルのサイズのモノマー凝集体を検出するのに適しており、アルブミン（例えばＨＳＡ）とｍＡｂとの分離や、ＨＳＡダイマーとｍＡｂモノマーとの分離が可能である。凝集体の定量化は、特定サイズ（例えば分子質量）の粒子の相対量（例えばパーセンテージ）を決定することにより実施できる。

ＤＬＳは、約１ｎｍから数百ｎｍのサイズの粒子を検出するのに適しており、粒子のサイズの概算を提供する。ＤＬＳは更に溶液の多分散性を決定する。ＤＬＳは、溶液（例えばバルク溶液）の平均粒子サイズを測定するのに適している。

ＭＦＩでは、流動顕微鏡を使用して、約１又は約２マイクロメートルから約１００マイクロメートルのサイズ範囲、例えば約１、２、３、４、５、１０、２０、２５、３０マイクロメートルから約２、３、４、５、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００マイクロメートルのサイズ範囲、例えば約２０〜約１００マイクロメートル、約２〜約１０マイクロメートル、約２〜約２５マイクロメートル、約４〜約７０マイクロメートル、約１０〜約１００マイクロメートル、約２５〜約１００マイクロメートルのサイズ範囲の粒子を検出することができる。ＭＦＩは、可視粒子の検出にも、不可視粒子の検出にも使用できる。

好ましくは、抗体の液体組成物は、視認上清明である（例えばタンパク質の沈殿、結晶、又はゲルを示さない）、及び／又は、遠心分離（例えば３０，０００×ｇで３０分間）時に沈殿を生じない。好ましくは、液体組成物はストレス試験後も視認上清明である。

液体組成物は等張であってもよく、例えば患者の血液、例えばヒト血液と等張であってもよい。等張性が１００％の範囲内（プラス又はマイナス１００％）、例えば等張性が２０％の範囲内（プラス又はマイナス２０％）である液体組成物が、薬物の投与、例えば静脈内投与を受ける患者が感じる疼痛を最適化する上で望ましい。

組成物（例えば液体組成物）は、例えば、約２〜約８℃（例えば約５℃）の温度で、少なくとも約１、２、３、４、５、６又は７日、少なくとも約１、２、３、又は４週、約１、２、３、４、５又は６ヶ月、又は少なくとも約１、２、３、４又は５年に亘って安定であってもよい。

組成物（例えば液体組成物）は、製剤の（例えば約−２０℃又は約−７０℃での）凍結及び融解の後、例えば単一の凍結乾燥サイクル又は複数回の凍結乾燥サイクル、例えば２、３、４又は５回の凍結乾燥サイクルの後に安定であってもよい。凍結融解サイクルについては本明細書に記載されている。

組成物（例えば液体組成物）は、約２５℃又は３０℃の温度で少なくとも１、２、３、４、５、６又は７日、少なくとも約１、２、３、又は４週、少なくとも約１、２、３、４、５又は６ヶ月又は少なくとも約１、２、３、４又は５年に亘って安定であってもよい。２５℃又は３０℃での安定性は、例えば流通ロジスティックの点、及び／又は、冷凍設備を使用できない旅行中等でも患者の服薬順守を補助する点で、有用である。

前記組成物（例えば液体組成物）の注入力のプロファイルに関して言えば、前記組成物（例えば液体組成物）は、３０ゲージ（Ｇ）、或いはより好ましくは２７Ｇのニードルを用いて注入する場合に、その注入力、例えば「ピーク力」（peak force）（液体に印加してこれを流動させるのに必要な力）が、約１〜約３０Ｎの範囲、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２５Ｎから、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５又は３０Ｎまでの範囲であってもよい。ピーク力は約１０〜約１５であることが好ましい。組成物（例えば液体組成物）の「ピーク力までの時間」（time to peak force）（力の印加開始からピーク力に達するまでに掛かる時間）は、約０〜約３０秒、例えば約１〜約２０秒、より好ましくは約１〜約１０秒、最も好ましくは約１〜約５秒、例えば最大で約１、２、３、４又は５秒であってもよい。

注入力プロファイルは、ゲージ１５〜３４又はそれ以上（即ちより小さい直径の）、好ましくは２０Ｇ〜３４Ｇ又はそれ以上のニードルを用いて決定することが好ましい。ニードルゲージとしては約２５〜３５、例えば約２７又は約３０が好ましい。注入力プロファイルは約１〜約５ｍＬの体積を使用して決定するのが好ましい。体積としては約２ｍＬが好ましい。注入力プロファイルは、注入速度約２〜約５ｍＬ／分、好ましくは約２ｍＬ／分で決定することが好ましい。

抗体は、例えばＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、及びＩｇＤからなる群より選択される。ＩｇＧがとりわけ好ましい。ＩｇＧには４つのサブクラス、即ち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４が存在する。中でもＩｇＧ１が好ましい。抗体の分子量は、例えば約１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、又は１７０ｋＤａから、約１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０又は１７５ｋＤａ迄の範囲である。分子量としては約１３５〜約１６５が好ましく、より好ましくは約１４５〜約１５５ｋＤａ、最も好ましくは約１５０ｋＤａ、例えば約１４９ｋＤａである。

免疫グロブリン（Ｉｇ）クラスは、重鎖定常領域内のアミノ酸配列の小さな差異に基づいている。同一サブクラス内の免疫グロブリンは、重鎖定常領域のアミノ酸配列が類似している。当該アミノ酸配列の違いは、血清学的手法で検出される。例えば、ＩｇＧサブクラスにはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４が含まれ、ここで重鎖は、アミノ酸配列の違いによりガンマ１重鎖、ガンマ２重鎖等に分類される。軽鎖はカッパ又はラムダ型である。別の例として、ＩｇＡサブクラスにはＩｇＡ１及びＩｇＡ２が含まれ、ここで重鎖は、アミノ酸配列の違いによりアルファ１重鎖又はアルファ２重鎖に分類される。

本発明の範囲において、抗体には、軽鎖を有さないものも含まれる。斯かる抗体の例は、ラクダ、リャマ、及び他のラクダ科の動物に見られる。これらは重鎖抗体（heavy chain antibodies：ＨｃＡｂ）と呼ばれる場合がある。同様に、「抗体」（antibodies）には、免疫グロブリンイソタイプ新規（又は新）抗原受容体（immunoglobulin isotype novel (or new) antigen receptors：ＩｇＮＡＲs）が含まれる。これらは天然では軟骨性海洋動物、例えばオオセ（Wobbegong sharks）及びコモリザメ（nurse sharks）、及び軟骨魚綱に属する他の魚（軟骨魚）に見られる。

抗体（例えばＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、又はＩｇＤ）は、組換、完全ヒト、ヒト化又はヒト化マウス、キメラのうち１又は２以上であってもよい。

抗体は全抗体でも断片でもよい。抗体断片は、例えば抗原結合ドメインを含む。抗体断片は抗原結合機能を示すことが好ましい。抗体断片には、当該分野で公知の断片、例えばＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ３、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂｓ、ＴａｎｄＡｂｓ、フレキシボディ（flexibodies）ダイマー、ミニボディ、二特異性抗体、三特異性抗体、四特異性抗体、ｖＨドメイン、ｖＬドメイン、ｖＨＨドメイン、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ可変単一ドメイン（ｖ−ＮＡＲドメイン）、その断片、及びそのマルチマー、及び二重特異性抗体断片が含まれる。抗体は従来の技法を用いて断片化することができる。Ｆ（ａｂ’）２断片は、抗体をペプシンで処理することにより生成することができる。これを処理してジスルフィド架橋を還元することにより、Ｆａｂ断片を生成することができる。パパイン消化により、Ｆａｂ断片を形成することができる。Ｆａｂ、Ｆａｂ'及びＦ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂｓ、ＴａｎｄＡｂｓ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、ダイマー、ミニボディ、二特異性抗体、二重特異性抗体断片、及び他の断片は、組換技術により合成し、又は化学合成することができる。抗体断片を生成するための技法は周知であり、文献に記載されている。

抗体、抗体断片、又は抗体融合体は、抗体軽鎖可変領域（ｖＬ）及び／又は抗体重鎖可変領域（ｖＨ）を含むことが好ましい。これらは通常、抗原結合部位を含む。抗体、抗体断片、又は抗体融合体は、重鎖定常領域、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ｌｇＡ２、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ定常領域の、全部又は一部を含んでいてもよい。重鎖定常領域としては、ＩｇＧ１重鎖定常領域が好ましい。更に、抗体、抗体断片又は抗体融合体は、カッパ軽鎖定常領域又はラムダ軽鎖定常領域の全部又は一部を含んでいてもよい。軽鎖定常領域としては、ラムダ軽鎖定常領域が好ましい。斯かる定常領域の全部又は一部は、天然で産生されるものでもよく、その全部又は一部が合成であってもよい。斯かる定常領域の適切な配列は本技術分野で公知である。

抗体又は抗体断片は、パートナー（partner）と融合又は共役されることにより、抗体融合体又は抗体共役体を形成していてもよい。パートナーとしては、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、７５又は少なくとも約１００残基のアミノ酸配列を有するポリペプチドが挙げられる。抗体融合体は、Ｎ末端融合体でも、Ｃ末端融合体でも、Ｎ及びＣ末端融合体でもよい。これらはそれぞれ、抗体配列がＮ末端、Ｃ末端、並びにＮ及びＣ末端で、パートナー配列に融合されてなる融合体として理解される。また、抗体配列は、非抗体配列の内部に、例えばループ内に、或いは、前記非抗体配列を含む分子の表面に位置することが知られている構造内に挿入されてもよい。斯かる融合体は更に、抗体とパートナー配列との間にリンカー配列を含んでいてもよい。その概念は国際公開第０１／７９４４２号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に概説されている。抗体融合体に含まれる抗体成分は、断片、例えばＦａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、又はｓｃＦｖ断片であることが好ましい。抗体パートナーとしては、アルブミン、例えばＨＳＡ、又はその断片が挙げられる。

抗体、抗体断片s又は抗体融合体は、適切な宿主細胞において、組換により産生される。抗体、抗体断片、又は抗体融合体は組換により、直接その最終形態として産生されてもよく、或いは更なる１又は２以上の工程により最終的な所望の抗体、抗体断片、又は抗体融合体に転換され得る形態として産生されてもよい。例えば、本発明に係る抗体断片は、適切な宿主細胞中で組換により全抗体として産生され、続いて従来の技術、例えばプロテアーゼ切断により、所望の抗体断片へと転換されてもよい。

抗体は、任意の適切な原料から得られるものでよい。抗体は、真核細胞培養物、例えば酵母又は哺乳類細胞培養物から得られることが好ましい。哺乳類細胞培養物が好ましい。哺乳類細胞としては、ＣＯＳ細胞、マウスＬ−細胞、マウスＣ１２７−細胞、ハムスターＢＨＫ−２１細胞、ヒト胚腎臓２９３細胞、ハムスターＣＨＯ細胞、ベロ又はＰＥＲＣ６細胞が挙げられる。好ましい哺乳類細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary：ＣＨＯ）、ＮＳ０マウス骨髄腫細胞、及びＰＥＲ．Ｃ６^{（登録商標）}ヒト細胞、とりわけＣＨＯ細胞が挙げられる。

抗体はモノクローナルでもポリクローナルでもよい。中でもモノクローナル抗体が、特異性が極めて高く、単一抗原部位に標的化されることから好ましい。モノクローナル抗体は通常、実質的に均一な抗体の集団から得られる。即ち、当該集団に含まれる個々の抗体は、天然変異が微量に存在する可能性がある点を除けば、互いに同一である。モノクローナル抗体は、Kohler et al., Nature 256:495 (1975)により初めて報告されたハイブリドーマ法により、或いは組換ＤＮＡ法（例えば米国特許第４,８１６,５６７）により、又はファージ抗体ライブラリー（例えばClackson et al., Nature 352:624-628 (1991) 及び Marks metal, J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991) 等）により生成することができる。

組成物（例えば液体組成物）は、２種以上の異なる抗体、例えば少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５種の異なる抗体を含んでいてもよい。数個の抗体を含む組成物の利点としては、数個の抗原を標的化することができるという点が挙げられる。例えば、数種の異なる抗体を含む組成物を用いて、数個の異なる抗原又は位置を同時に標的化することにより、医学的状態の予防又は処置を容易化できる場合がある。これにより効能を改善し、及び／又は、薬物耐性の発症を最小化することができる場合がある。抗体は自己免疫疾患及び癌を治療するのに有用である。これらはしばしば免疫系の血管により生じる。従って、複数の標的を標的化することで、患者の免疫系が免疫系の別の機構を用いて治療を回避する確率を低減することができる。２種以上の異なる抗原は、同一のクラス（例えばＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ又はＩｇＤ）及び／又はサブクラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４）由来のものであってもよく、２、３又は４種の異なるクラス及び／又はサブクラスに由来するものであってもよい。全抗原がＩｇＧクラス、とりわけＩｇＧ１である組成物が好ましい。

抗体が有していてもよい２本の軽鎖の長さは、各々約２００〜約２３０アミノ酸、例えば約２１０〜約２２０アミノ酸、とりわけ約２１４又は約２１３アミノ酸である。

抗体が有していてもよい２本の重鎖の長さは、各々約４２５〜約４７５アミノ酸、例えば約４５０〜約４５５アミノ酸、とりわけ約４５１又は約４５３アミノ酸である。

抗体は、ＶＥＧＦに結合し、及び／又は、ＶＥＧＦのＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１）に対する結合を阻害し、及び／又は、ＶＥＧＦのＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−１）に対する結合を阻害するものであってもよい。

抗体は、例えば前Ｂ又は成熟Ｂリンパ球等における、膜貫通抗原ＣＤ２０に結合してもよい。抗体は、造血幹細胞、プロＢ細胞、正常血漿細胞又は他の正常組織におけるＣＤ２０に結合しなくてもよい。抗体に結合した後、ＣＤ２０は内部移行してもよく、細胞膜から環境へと脱離してもよい。ＣＤ２０は遊離抗原として血漿中を循環せず、惹いては抗体結合と競合することはない。

適切な抗体としては、３Ｆ８、８Ｈ９、Ｂ７−Ｈ３、アバゴボマブ（Abagovomab）、アブシキシマブ、アクトキスマブ（Actoxumab）、アダリムマブ、アデカツムマブ（Adecatumumab）、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブ・ペゴル（Alacizumab pegol）、アレムツズマブ、アリロクマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ・マフェナトクス（Anatumomab mafenatox）、アニフロルマブ（Anifrolumab）、アンルキンツマブ（Anrukinzumab）、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ（Aselizumab）、アチヌマブ（Atinumab）、アトリツマブ（Atlizumab）／トシリツマブ（Tocilizumab）、アトロリムマブ（Atorolimumab）、バピネオズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ（Bectumomab）、ベリムマブ、ベンラリツマブ（Benralizumab）、ベルチリムマブ（Bertilimumab）、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトキスマブ（Bezlotoxumab）、ビシロマブ（Biciromab）、ビマグルマブ（Bimagrumab）、ビバツズマブ・メルタンシン（Bivatuzumab mertansine）、ブリナツモマブ、ブウロソズマブ（Blosozumab）、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、カンツズマブ・メルタンシン、カンツズマブ・ラブタンシン、カプラシツマブ（Caplacizumab）、カルルマブ（Carlumab）、カツマキソマブ、セデリツマブ（Cedelizumab）、セルトリツマブ・ペゴル、セツキシマブ、シタツズマブ・ボガトクス（Citatuzumab bogatox）、シキスツムマブ（Cixutumumab）、クラザキツマブ（Clazakizumab）、クレノリキシマブ、クリバツズマブ・テトラキセタン（Clivatuzumab tetraxetan）、コナツムマブ（Conatumumab）、コンシツマブ（Concizumab）、クレネズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ゼナパックス、ダロツズマブ（Dalotuzumab）、ダラツムマブ、デムシズマブ（Demcizumab）、デノスマブ、デツモマブ（Detumomab）、ドルリモマブ・アリトクス（Dorlimomab aritox）、ドロジツマブ（Drozitumab）、デュリゴツマブ（Duligotumab）、デュピルマブ、デュシジツマブ（Dusigitumab）、エクロメキシマブ（Ecromeximab）、エクリズマブ（Eculizumab）、エドバコマブ（Edobacomab）、エドレコロマブ、エファリズマブ、ラプティバ、エフングマブ（Efungumab）、エルデルマブ（Eldelumab）、エロツズマブ、エルシリモマブ（Elsilimomab）、エナバツズマブ（Enavatuzumab）、エンリモマブ・ペゴル（Enlimomab pegol）、エノキズマブ（Enokizumab）、エノチクマブ（Enoticumab）、エンシツキシマブ（Ensituximab）、エピツモマブ・シツキセタン（Epitumomab cituxetan）、エプラツズマブ、エルリズマブ（Erlizumab）、エルツマキソマブ（Ertumaxomab）、エタラシズマブ（Etaracizumab）、エトロリズマブ（Etrolizumab）、エボロクマブ、エクスビビルマブ（Exbivirumab）、ファノレソマブ、ファラリモマブ（Faralimomab）、ファルレツズマブ（Farletuzumab）、ファシヌマブ（Fasinumab）、フェルビズマブ（Felvizumab）、フェザキヌマブ（Fezakinumab）、フィクラツズマブ（Ficlatuzumab）、フィジツムマブ（Figitumumab）、フランボツマブ（Flanvotumab）、フォントリズマブ（Fontolizumab）、フォラルマブ（Foralumab）、フォラビルマブ（Foravirumab）、フレソリムマブ（Fresolimumab）、フルラヌマブ（Fulranumab）、フツキシマブ（Futuximab）、ガリキシマブ（Galiximab）、ガニツマブ（Ganitumab）、ガンテネルマブ（Gantenerumab）、ガビリモマブ（Gavilimomab）、ゲムツズマブ・オゾガミシン（Gemtuzumab ozogamicin）、ゲボキズマブ、ジレンツキシマブ（Girentuximab）、グレンバツムマブ・ベドチン（Glembatumumab vedotin）、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ（Gomiliximab）、グセルクマブ（Guselkumab）、イバリツマブ（Ibalizumab）、イブリツモマブ・チウキセタン（Ibritumomab tiuxetan）、イクルクマブ（Icrucumab）、イゴボマブ（Igovomab）、イムシロマブ（Imciromab）、イムガツズマブ（Imgatuzumab）、インクラクマブ（Inclacumab）、インダツキシマブ・ラブタンシン（Indatuximab ravtansine）、インフリキシマブ、イノリモマブ（Inolimomab）、イノツズマブ・オゾガマイシン（Inotuzumab ozogamicin）、インテツムマブ（Intetumumab）、イピリムマブ（Ipilimumab）、イラツムマブ（Iratumumab）、イトリズマブ、イクセキズマブ（Ixekizumab）、ケリキシマブ、ラベツズマブ、ランブロリズマブ、ラムパリズマブ（Lampalizumab）、レブリキズマブ（Lebrikizumab）、レマレソマブ（Lemalesomab）、レルデリムマブ（Lerdelimumab）、レクサツムマブ、リビビルマブ（Libivirumab）、リゲリズマブ（Ligelizumab）、リンツズマブ、リリルマブ（Lirilumab）、ロデルシズマブ（Lodelcizumab）、ロルボツズマブ・メルタンシン（Lorvotuzumab mertansine）、ルカツムマブ（Lucatumumab）、ルミリキシマブ、マパツズマブ、マルゲツキシマブ（Margetuximab）、マスリモマブ（Maslimomab）、マツズマブ、マブリリムマブ（Mavrilimumab）、メポリズマブ（Mepolizumab）、メテリムマブ（Metelimumab）、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（Minretumomab）、ミツモマブ（Mitumomab）、モガムリズマブ、モロリムマブ（Morolimumab）、モタビズマブ（Motavizumab）、モクセツモマブ・パスドトクス（Moxetumomab pasudotox）、ムロモナブ−ＤＣ３、ナコロマブ・タフェナトクス（Nacolomab tafenatox）、ナミルマブ（Namilumab）、ナプツモマブ・エスタフェナトクス（Naptumomab estafenatox）、ナルナツマブ（Narnatumab）、ナタリズマブ（Natalizumab）、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ（Nerelimomab）、ネスバクマブ（Nesvacumab）、ニモツズマブ（Nimotuzumab）、ニボルマブ（Nivolumab）、ノフェツモマブ・メルペンタン（Nofetumomab merpentan）、オカラツズマブ（Ocaratuzumab）、オクレリズマブ、オジュリモマブ（Odulimomab）、オファツムマブ、オララツマブ（Olaratumab）、オロキズマブ（Olokizumab）、オマリズマブ、オナルツズマブ（Onartuzumab）、オンツキシズマブ（Ontuxizumab）、オポルツズマブ（Oportuzumab monatox）、オレゴボマブ、オルチクマブ（Orticumab）、オテリキシズマブ、オクセルマブ（Oxelumab）、オザネズマブ（Ozanezumab）、オゾラリズマブ（Ozoralizumab）、パギバキシマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノバクマブ（Panobacumab）、パルサツマブ（Parsatuzumab）、パスコリズマブ（Pascolizumab）、パテクリズマブ（Pateclizumab）、パトリツマブ（Patritumab）、ペムツモマブ（Pemtumomab）、ペラキズマブ（Perakizumab）、ペルツズマブ（Pertuzumab）、ペキセリズマブ（Pexelizumab）、ピディリズマブ（Pidilizumab）、ピナツズマブ・ベドチン（Pinatuzumab vedotin）、ピンツモマブ（Pintumomab）、プラクルマブ（Placulumab）、ポラツズマブ・ベドチン（Polatuzumab vedotin）、ポネズマブ、プリリキシマブ（Priliximab）、プリトキサシキマブ（Pritoxaximab）、プリツムマブ（Pritumumab）、キリズマブ（Quilizumab）、ラコンツモマブ（Racotumomab）、ラドレツマブ（Radretumab）、ラフィビルマブ（Rafivirumab）、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ（Robatumumab）、ロレヅマブ（Roledumab）、ロモソズマブ、ロンタリズマブ（Rontalizumab）、ロベリズマブ（Rovelizumab）、ルプリズマブ（Ruplizumab）、サマリズマブ（Samalizumab）、サリルマブ（Sarilumab）、サツモマブ・ペンデチド（Satumomab pendetide）、セクキヌマブ、セリバンツマブ（Seribantumab）、セトキサシキマブ（Setoxaximab）、セビルマブ（Sevirumab）、シブロツズマブ（Sibrotuzumab）、シファリムマブ（Sifalimumab）、シルツキシマブ、シムツズマブ（Simtuzumab）、シプリズマブ、シルクマブ（Sirukumab）、ソラネズマブ（Solanezumab）、ソリトマブ（Solitomab）、ソネプシズマブ（Sonepcizumab）、ソンツズマブ（Sontuzumab）、スタムルマブ（Stamulumab）、スレソマブ（Sulesomab）、スビズマブ（Suvizumab）、タバルマブ（Tabalumab）、タカツズマブ・テトラキセタン（Tacatuzumab tetraxetan）、タドシズマブ（Tadocizumab）、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブ・パプトクス（Taplitumomab paptox）、テフィバズマブ（Tefibazumab）、テリモマブ・アリトクス（Telimomab aritox）、テナツモマブ（Tenatumomab）、テネリキシマブ（Teneliximab）、テプリズマブ、テプロツムマブ（Teprotumumab）、チシリムマブ（Ticilimumab）／トレメリムマブ（Tremelimumab）、ティガツズマブ、チルドラキズマブ（Tildrakizumab）、トシリズマブ、トラリズマブ、トシツモマブ（Tositumomab）（例えばヨード１３１トシツモマブ）、トベツマブ（Tovetumab）、トラロキヌマブ（Tralokinumab）、トラスツズマブ、エクトマブ（Ektomab）、トレガリズマブ（Tregalizumab）、ツコツズマブ・セルモロイキン（Tucotuzumab celmoleukin）、ツビルマブ（Tuvirumab）、ユブリツキシマブ（Ublituximab）、ウレルマブ（Urelumab）、ウルトキサズマブ（Urtoxazumab）、ウステキヌマブ、バンチクツマブ（Vantictumab）、バパリキシマブ（Vapaliximab）、バテリズマブ（Vatelizumab）、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ（Vepalimomab）、ベセンクマブ（Vesencumab）、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブ・マフォドチン（Vorsetuzumab mafodotin）、ボツムマブ（Votumumab）、ザルツムマブ（Zalutumumab）、ザノリムマブ、ザツキシマブ（Zatuximab）、ジラリムマブ（Ziralimumab）、及びゾリモマブ・アリトクス（Zolimomab aritox）が挙げられる。

好ましい抗体としては、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、カナキヌマブ、セルトリツマブ・ペゴル、セツキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ及びヨード１３１・トシツモマブ、トラスツズマブ、及びウステキヌマブが挙げられ、とりわけベバシズマブ及びリツキシマブが挙げられる。

組成物（例えば液体組成物）のアルブミン濃度は、例えば少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ、例えば少なくとも約１０、２０、３０、４０、又は５０ｍｇ／ｍＬであってよい。アルブミン濃度は、例えば約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０ｍｇ／ｍＬから、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｍＬまでの範囲であってもよい。アルブミン濃度は、約１０〜約７５ｍｇ／ｍＬ、例えば約１０〜約２０ｍｇ／ｍＬ、例えば約１０、１２、１４、１６、又は１８ｍｇ／ｍＬから、１２、１４、１６、１８又は２０ｍｇ／ｍＬまでの範囲であってもよい。アルブミン濃度は、例えば約３０〜約７０ｍｇ／ｍＬ、又は、約４０〜約６０ｍｇ／ｍＬの範囲であってもよい。

アルブミンの抗体に対する比率（例えば重量又はモル比率）（アルブミン：抗体）は、例えば少なくとも１：５０、少なくとも１：１０、少なくとも１：５、少なくとも１：４、少なくとも１：３、少なくとも１：２、少なくとも３：２、少なくとも２：３、又は少なくとも１：１であってよい。

抗体は概ね下記相対量の組成を含んでいてもよい。１００ｍｇの抗体、２４０ｍｇのα，α−トレハロース二水和物、２３．２ｍｇのリン酸ナトリウム（一塩基性、一水和物）、４．８ｍｇのリン酸ナトリウム（二塩基性、無水物）、１．６ｍｇのポリソルベート２０、及び注射用水（ＵＳＰ）で体積４ｍＬに調整。

抗体は概ね下記相対量の組成を含んでいてもよい。４００ｍｇの抗体、９６０ｍｇのα，α−トレハロース二水和物、９２．８ｍｇのリン酸ナトリウム（一塩基性、一水和物）、１９．２ｍｇのリン酸ナトリウム（二塩基性、無水物）、６．４ｍｇのポリソルベート２０、及び注射用水（ＵＳＰ）で体積４ｍＬに調整。抗体製剤のｐＨは約６．２であってよい。

抗体は概ね下記相対量の組成を含んでいてもよい。１０ｍｇ／ｍＬの抗体、０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０、７．３５ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム 二水和物、９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、及び注射用水で所望の最終体積、例えば１０ｍＬ又は５０ｍＬに調整。抗体製剤のｐＨは約６．５であってよい。

抗体製剤は塩及び／又はアルブミンを含むことが好ましい。

アルブミンは、配列番号２に対し少なくとも８０％の配列同一性、例えば配列番号２に対し少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．２、９９．４、９９．６、９９．８、９９．９％の同一性を有していてもよい。アルブミンは、配列番号２と比較して、最大１０のアミノ酸、例えば最大１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のアミノ酸が異なっていてもよい。ここで「異なる」（differ）との語には、アミノ酸の欠失又は置換が含まれる。置換は保存的でも非保存的でもよい。アルブミンは、配列番号２と１００％の同一性を有していてもよい。アルブミンは配列番号２からなっていてもよい。

保存的置換の例は、塩基性アミノ酸（アルギニン、リシン及びヒスチジン）、酸性アミノ酸（グルタミン酸及びアスパラギン酸）、極性アミノ酸（グルタミン及びアスパラギン）、疎水性アミノ酸（ロイシン、イソロイシン及びバリン）、芳香族 アミノ酸（フェニルアラニン、トリプトファン及びチロシン）、及び小型アミノ酸（グリシン、アラニン、セリン、トレオニン及びメチオニン）の各群内での置換である。比活性を通常変更しないアミノ酸置換は本分野で公知であり、例えばH. Neurath and R.L. Hill, 1979, In, The Proteins, Academic Press, New York等に記載されている。一般的な置換としては、Ａｌａ／Ｓｅｒ、Ｖａｌ／Ｉｌｅ、Ａｓｐ／Ｇｌｕ、Ｔｈｒ／Ｓｅｒ、Ａｌａ／Ｇｌｙ、Ａｌａ／Ｔｈｒ、Ｓｅｒ／Ａｓｎ、Ａｌａ／Ｖａｌ、Ｓｅｒ／Ｇｌｙ、Ｔｙｒ／Ｐｈｅ、Ａｌａ／Ｐｒｏ、Ｌｙｓ／Ａｒｇ、Ａｓｐ／Ａｓｎ、Ｌｅｕ／Ｉｌｅ、Ｌｅｕ／Ｖａｌ、Ａｌａ／Ｇｌｕ、及びＡｓｐ／Ｇｌｙが挙げられる。

アルブミンは、任意の適切な材料から得られるものでよい。例としては、哺乳類材料、例えば血液、血清又は血漿、とりわけヒト血液、血清又は血漿；組換材料、例えば組換真核生物又は原核生物が挙げられる。組換宿主から得られるアルブミンは、組換アルブミン（「ｒアルブミン」（rAlbumin））と呼ばれる。

従来、溶液状態及び凍結乾燥状態の双方において、ペプチドを安定化するために、血清由来のＨＳＡが用いられてきた。ヒト血漿中に最も豊富に存在するタンパク質ゆえ、ＨＳＡが免疫原性応答を誘発する可能性は限りなく低く、理想的な賦形剤の候補となってきた。しかし、血清由来のＨＳＡは、感染因子による汚染のリスクを伴うヒト輸血に由来するものかもしれないという不利益もある。従って、本発明では組換ＨＳＡが好ましい。

本発明での使用に適したアルブミンは、ヌクレオチド配列、例えば配列番号１によりコードされたものでもよい。

本発明での使用に適した抗体は、配列番号３及び４のアミノ酸配列（ベバシズマブ： それぞれ軽鎖及び重鎖）、又は、配列番号５及び６のアミノ酸配列（リツキシマブ： それぞれ軽鎖及び重鎖）を参照して当業者が決定し得るヌクレオチド配列によりコードされたものでもよい。配列番号４は、任意によりＮ−結合オリゴ糖を含んでいてもよい。抗体は、配列番号３、４、５又は６に対して少なくとも８０％の配列同一性、例えば配列番号３、４、５又は６に対して少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．２、９９．４、９９．６、９９．８、９９．９％の同一性を有する、１又は２以上の鎖を含んでいてもよい。抗体は、配列番号３、４、５又は６と比較した場合に、最大１０のアミノ酸、例えば最大１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のアミノ酸が異なっていてもよい。ここで「異なる」（differ）との語には、アミノ酸の欠失又は置換が含まれる。置換は保存的でも非保存的でもよい。抗体は、配列番号３、４、５又は６と１００％の同一性を有していてもよい。例えば、抗体は、配列番号３に係る２本の軽鎖と、配列番号４に係る２本の重鎖とを含む、若しくはこれらの軽鎖及び重鎖からなる、又は、配列番号５に係る２本の軽鎖と、配列番号６に係る２本の重鎖とを含む、若しくはこれらの軽鎖及び重鎖からなるものであってもよい。抗体は配列番号３、４、５又は６からなっていてもよい。

宿主細胞内でポリヌクレオチドを発現させる技術は本分野で公知である。本発明のポリペプチドと実質的に類似のポリペプチドを合成するには、当該ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの修飾が必要な場合もある。ここで、当該ポリペプチドに対して「実質的に類似」（substantially similar）とは、当該ポリペプチドの非天然形態を指す。これらのポリペプチドは、その天然材料から単離されたポリペプチドと、何らかの点で改変された、例えば、比活性、熱安定性、最適ｐＨ等において異なる変異体であっもよい。当該変異体は、配列番号１の配列をコードする成熟ポリペプチドとして、例えばそのサブ配列として提示された当該ポリヌクレオチドに基づき構築されたものでもよく、及び／又は、ポリペプチドのアミノ酸配列を変更せず、アルブミン産生に用いる宿主生物のコドン用法に対応したヌクレオチド置換を導入することにより構築されたものでもよく、又は、異なるアミノ酸配列を生じさせるようなヌクレオチド置換を導入することにより構築されたものでもよい。ヌクレオチド置換の一般的な説明としては、例えばFord et al., 1991, Protein Expression and Purification 2: 95-107を参照のこと。

ポリヌクレオチドを１又は２以上の調節配列と作動式に連結して核酸コンストラクトに含め、適切な宿主細胞内で、当該調節配列と適合する条件下で、コーディング配列の発現を誘導するように構成してもよい。ポリヌクレオチド又は核酸コンストラクトは、発現ベクター内に存在してもよい。

前記のポリヌクレオチド、核酸コンストラクト又はベクターは、宿主細胞、例えば組換宿主細胞内に存在してもよい。宿主細胞は、アルブミン又は抗体の組換産生に有用な任意の細胞であってよく、例えば原核生物でも真核生物でもよい。

前記のアルブミン又は抗体は、組換宿主細胞、例えば真核細胞から得られるものでもよい。適切な真核細胞としては、哺乳類細胞、真菌細胞及び植物細胞が挙げられる。哺乳類細胞としては、サルＣＯＳ細胞、マウスＬ−細胞、マウスＣ１２７−細胞、ハムスターＢＨＫ−２１細胞、ヒト胚腎臓２９３細胞、ハムスターＣＨＯ細胞、ベロ又はＰＥＲＣ６細胞が挙げられる。抗体の場合、ＣＨＯ細胞がとりわけ好ましい。

種々の宿主を用いることにより、アルブミンを組換タンパク質として首尾よく発現させたとの報告がされてきた。例えば真菌類（例えば、これらに限定されるものではないが、アスペルギルス（Kluyveromyces）（国際公開第０６／０６６５９５号）、クルイウェロマイセス（Kluyveromyces）（Fleer 1991, Bio/technology 9, 968-975）、ピチア（Pichia）（Kobayashi 1998 Therapeutic Apheresis 2, 257-262）及びサッカロミセス（Saccharomyces）（Sleep 1990, Bio/technology 8, 42-46）等）、細菌類（Pandjaitab 2000, J. Allergy Clin. Immunol. 105, 279-285））、動物（Barash 1993, Transgenic Research 2, 266-276）、及び植物（例えば、これらに限定されるものではないが、ジャガイモ、イネ（例えばオリザ・サティバ（Oryza sativa））、及びタバコ（Sijmons 1990, Bio/technology 8, 217 及び Farran 2002, Transgenic Research 11, 337-346）、及び哺乳類細胞系、例えばＣＨＯ細胞（国際公開第２００７／０９０５８４号）が挙げられる。従って、本発明で使用されるアルブミンは、例えばこれらの材料から得られるものでもよい。

アルブミンは、約１００〜約１０００ｍＭの金属陽イオン、例えばナトリウムイオンを含んでいてもよい。例えば、アルブミンは、約１２０〜約１６０ｍＭの金属陽イオン、例えば約１４５ｍＭの陽イオンを含んでいてもよい。

アルブミンは、約０〜約５０ｍＭのオクタノエート、例えば約２〜約４０ｍＭのオクタノエート、例えば約４〜約１２ｍＭ オクタノエート又は約２８〜約３６ｍＭのオクタノエート、好ましくは約８ｍＭ又は約３２ｍＭのオクタノエートを含んでいてもよい。

アルブミンは、約０〜約７５ｍｇ／Ｌの界面活性剤、例えば洗剤（例えばポリソルベート８０又はポリソルベート２０ｍｇ／Ｌ）、例えば約１０〜約２０ｍｇ／Ｌを含んでいてもよい。約１５ｍｇ／Ｌの界面活性剤、又は約５０ｍｇ／Ｌの界面活性剤が好ましい。

アルブミン又は抗体組成物は、例えばカブトガニ変形細胞溶解物（Limulus amebocyte lysate：ＬＡＬ）試験で測定した場合に、例えば約０．５ＥＵ／ｍＬ以下の内毒素を含んでいてもよい。アルブミン及び／又は抗体組成物は、ｐＨが約５〜約８．５、例えば約５．５〜約７．５、好ましくは約６〜約７であってもよい。アルブミンは、未変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動（polyacrylamide gel electrophoresis：ＰＡＧＥ）で測定した場合に、純度が少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％であってもよい。アルブミンは、例えば気相高性能液体クロマトグラフィー（gas-phase high-performance liquid chromatography：ＧＰ ＨＰＬＣ）で測定した場合に、５、４、３、２％以下、又は１％未満ポリマーを含んでいてもよい。アルブミンは、ＥＬＩＳＡで測定した場合に、アルブミン１ｇ当たり約２００ｎｇ未満の宿主細胞タンパク質を含んでいてもよく、例えば、アルブミン１ｇ当たり約１５ｎｇ以下のＹＡ５３Ｍ、及び／又は、約１５０ｎｇ以下のＹＡ５３Ｈを含んでいてもよい。アルブミンは、約０．３０％（ｗ／ｗ／）以下のＣｏｎＡ結合アルブミンを含んでいてもよい。アルブミンは、アルブミン１ｇ当たり約０．５μｇ（マイクログラム）以下のニッケルを含んでいてもよい。アルブミンは、アルブミン１ｇ当たり約０．０１ｎｍｏｌ以下のカリウムを含んでいてもよい。

好ましいアルブミンとしては、ナトリウム含有量約１３０〜約１６０ｍＭ（例えば約１４５ｍＭ）、オクタノエート含有量約２８．８〜約３５．２ｍＭ（例えば約３２ｍＭ）、ｐＨ約６．７〜約７．３の、サッカロマイセス・セレヴィシエ（Saccharomyces cerevisiae）から得られる組換アルブミンが挙げられる。斯かる好ましいアルブミンとしては、例えば約２０ｍｇ／ｍＬで供される、Recombumin^{（登録商標）} Prime（Novozymes Biopharma）が挙げられる。

別の好ましいアルブミンとしては、国際公開第２０１３／００６６７５号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載の特性を有する、例えばナトリウム含有量約２２５〜約２７５ｍＭ（例えば約２５０ｍＭ）、リン酸濃度約２０〜約３０ｍＭ（例えば約２５ｍＭ）、ｐＨ約６．０〜約７．０（例えば約６．５）、オクタノエート濃度約２ｍＭ未満の、サッカロマイセス・セレヴィシエ（Saccharomyces cerevisiae）から得られる組換アルブミンが挙げられる。斯かるアルブミンは、例えば約１０ｍｇ／ｍＬで提供されるものでもよい。国際公開第２０１３／００６６７５号はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

更に別の好ましいアルブミンとしては、ナトリウム含有量約１２０〜約１６０ｍＭ（例えば約１４５ｍＭ）、オクタノエート含有量約４〜約１２ｍＭ（例えば約８ｍＭ）、及びｐＨ約６．４〜約７．４の、サッカロマイセス・セレヴィシエ（Saccharomyces cerevisiae）から得られる組換アルブミンが挙げられる。斯かる好ましいアルブミンとしては、例えば約１０ｍｇ／ｍＬで供される、Recombumin^{（登録商標）} アルファ（Novozymes Biopharma）が挙げられる。

組成物（例えば液体組成物）は、賦形剤、例えば非還元糖、例えばスクロース又はマンニトール、若しくはより好ましくはトレハロース（例えばトレハロース二水和物）、金属塩（例えばリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム）、界面活性剤、例えば洗剤（例えばポリソルベート２０又はポリソルベート８０）、無機酸（例えば塩酸）、無機塩基（例えば水酸化ナトリウム）、注射用水のうち、１又は２以上（数個）を含んでいてもよい。

組成物（例えば液体組成物）において、塩（例えばＮａＣｌ）の含量は、濃度０〜２０％、例えば約０、１、２、３、４、５、１０、１５％から、約１、２、３、４、５、１０、１５、２０％までの範囲であってよい。或いは、組成物中の塩のレベルを、モル濃度により規定してもよい。モル濃度約０〜約２００ｍＭ、例えば約０、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、又は１７５ｍＭから、約５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５又は２００ｍＭまでの範囲が好ましい。少なくとも１０〜１５ｍＭのモル濃度が好ましい。モル濃度１８５未満、より好ましくは１５０ｍＭ未満が好ましい。等張レベルの塩が好ましい。例えばＮａＣｌ等の塩を含めることで、液体製剤の粘度を低減できる場合がある。

非還元糖（例えばスクロース、若しくは、より好ましくはトレハロース）又は糖アルコール（例えばマンニトール）が、濃度０〜１０％、例えば約０、１、２、３、４、５、６、７、８、又は９％から、約２、３、４、５、６、７、８又は１０％までの範囲で存在していてもよい。等張レベルの非還元糖が好ましく、例えば約４〜約６％、好ましくは約５％のトレハロースが好ましい。トレハロースは、任意の適切な材料、例えばサッカロマイセス・セレヴィシエ（Saccharomyces cerevisiae）から得られるものが挙げられる。

組成物（例えば液体組成物）は、界面活性剤、例えば洗剤（例えばポリソルベート２０又はポリソルベート８０）を含んでいてもよい。界面活性剤は、濃度約０〜約１％（ｖ／ｖ）、好ましくは約０〜約０．１％、例えば約０〜約０．０１又は約０〜約０．００１％（ｖ／ｖ）で存在していてもよい。

組成物（例えば液体組成物）のｐＨは、約５．０〜約８．５、好ましくは約５．５〜７．５、最も好ましくは約６．０〜約７．０の範囲であってもよい。

組成物（例えば液体組成物）は、緩衝剤を含んでいてもよい。緩衝剤成分は、濃度約０〜約５０ｍＭ、例えば約０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５ｍＭから、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０ｍＭまでの範囲で存在していてもよい。適切な緩衝剤としては、ヒスチジン、リン酸、クエン酸及び酢酸が挙げられる。中でもヒスチジン緩衝剤が、中性ｐＨ付近でタンパク質を安定化する能力を有するゆえに好ましい。リン酸緩衝剤はそこまで好ましくはない。緩衝剤のｐＨは、約５．０〜約８．５、好ましくは約５．５〜約７．５、最も好ましくは約６．０〜約７．０であることが好ましい。

組成物（例えば液体組成物）は、１又は２以上（数個）の保存料を含んでいてもよい。或いは、組成物（例えば液体組成物）は、実質的に保存料を含まなくてもよい。例えば抗体組成物（例えば液体組成物）の多回使用調製物の場合、保存料を含めることが有用である。保存料は、例えば約０．１〜約２％（ｖ／ｖ）、例えば約０．５〜約１％（ｖ／ｖ）の範囲で含めてもよい。

組成物（例えば液体組成物）は、オクタノエートを含んでいてもよく、例えば約０〜約２０ｍＭのオクタノエート、例えば約０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、又は１８ｍＭから、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８又は２０ｍＭまでのオクタノエートを含んでいてもよい。オクタノエート含有量としては、約２〜１６ｍＭ、例えば約２〜８ｍＭ、特に約２〜３ｍＭが好ましい。

組成物（例えば液体組成物）に含まれる抗体成分は、少なくとも９０％のモノマー、好ましくは少なくとも９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、又は少なくとも９９．９％のモノマーを含んでいてもよい。組成物（例えば液体組成物）に含まれる抗体成分は、最大１０％の抗体凝集体（例えば抗体のダイマー、マルチマー、ポリマー及び／又は微粒子）、好ましくは最大９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、又は最大０．１％の抗体凝集体を含んでいてもよい。モノマー、ダイマー及びポリマーの含有量は、例えば実施例１に記載される、ＡＦ４等により測定することが好ましい。微粒子含有量は、例えば実施例６に記載される、ＭＦＩ等により測定することが好ましい。

組成物（例えば液体組成物）は、滅菌されていてもよい。滅菌は、例えば２ミクロンのフィルターを用いた濾過により行うことができる。

本発明の第二の観点は、抗体の組成物（例えば液体組成物）を製造する方法であって、抗体をアルブミンと組み合わせることにより、抗体濃度１４０ｍｇ／ｍＬ以上、アルブミン濃度 約１０ｍｇ／ｍＬ以上の組成物を産生することを含む方法を提供する。本発明の第一の観点における任意の態様及び好適な態様が、本発明の第二の観点にも妥当する。

抗体とアルブミンとを組み合わせる前において、抗体は液体状態であってもよく、凍結乾燥状態であってもよい。抗体は、比較的低濃度の材料から得られるものであってもよく、本発明に係る組成物（例えば液体組成物）を産生するために濃度を上昇させることが好ましい場合もある。従って、組み合わせの前に、抗体の濃度を上昇させる工程を設けてもよい。或いは、抗体を適切な濃度で提供してもよい。適切な濃度としては、少なくとも１４０ｍｇ／ｍＬ、例えば約１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、４００、又は約４５０ｍｇ／ｍＬから、約１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、４００、４５０、又は約５００ｍｇ／ｍＬまでの範囲が挙げられる。好ましい濃度としては、約１４０〜約３５０ｍｇ／ｍＬ、約１４０〜２５０ｍｇ／ｍＬ、及び約１４０〜２００ｍｇ／ｍＬが挙げられる。

凍結乾燥は、本方法において抗体の濃度を上昇させるために使用するのに有用である。濃度を上昇させる他の適切な方法としては、浸透圧駆動（透析）法、例えば溶液又は水吸収材に対する透析濾過；溶媒蒸散法、例えば真空、窒素流又は凍結乾燥；沈殿法、例えば溶媒又は塩又は超臨界流体（super-critical fluid：ＳＣＦ）処理の使用；凍結；クロマトグラフ吸着並びに溶離及び／又は濾過、例えば遠心分離濾過、圧力濾過又は接線流濾過（Shire et al (2004), op. cit.）が挙げられる。凍結乾燥が好ましい。

組成物は、抗体及び他の構成成分の濃度を上昇させる１又は２以上の方法に供してもよく、しなくてもよい。

組成物は、最終所望濃度の組成物を形成するべく、凍結乾燥及びその後の再構成、例えば液体への再懸濁等に供してもよく、供さなくてもよい。斯かる凍結乾燥は、高濃度の組成物を提供する上で有用である。例えば、抗体の組成物、アルブミン、液体（例えば水又は緩衝剤）、及び任意により他の構成成分を調製し（工程１）、組成物を凍結乾燥し（工程２）、次いで凍結乾燥された組成物を液体（例えば水又は緩衝剤）で再構成する（工程３）ことができる。再構成（工程３）に使用される液体は、当初の組成物の調製（工程１）に使用される液体と同一でもよく、異なっていてもよい。凍結乾燥工程は、非還元糖、例えばトレハロース又はスクロースの凍結防止剤（lyoprotectant）としての存在を含んでいてもよく、いなくてもよい。

抗体は、医薬調製物、例えば５〜１００ｍｇ／ｍＬの医薬調製から得られるものであってもよい。

組み合わせ工程には「混合」（mixing）が含まれる。抗体の凝集のリスクを抑制又は低減するために、混合は穏やかに行うことが好ましい。

方法は、組成物を凍結乾燥することを含んでいてもよい。凍結乾燥技術は本分野では公知である（Shire, 2004, op. cit.）。

方法は、組成物を容器、例えばシリンジ、バイアル、又はボトル等に充填することを含んでいてもよい。

方法は、凍結乾燥された抗体・アルブミン組成物を、適切な液体、例えば緩衝剤等で再構成し、続いて凍結乾燥又は容器に充填することを含んでいてもよい。

方法は、例えば０．２ミクロンフィルター等を用いた濾過により、組成物を滅菌することを含んでいてもよい。滅菌工程は、容器への充填の前に行っても、後に行ってもよい。

或いは、方法は、精製及び凍結乾燥された抗体をアルブミンと組み合わせ、得られた混合物を任意により容器に充填することを含んでいてもよい。

容器は、適切な材料、例えばガラス又はポリマー、例えばプラスチック等からなる。適切なプラスチックの種類としては、シクロオレフィンポリマー（cyclo olefin polymer：ＣＯＰ）及びシクロオレフィンコポリマー（cyclo olefin co polymer：ＣＯＣ）が挙げられる。ＣＯＣは環状及び直鎖オレフィンに基づく透明な非晶質コポリマーであり、透明度が高く、密度が低く、湿度遮断性に優れ、水性及び極性有機媒質への耐性を有する。適切なＣＯＣとしては、Topas Advancedポリマー（Frankfurt-Hoechst、ドイツ）が挙げられる。

また、本発明は、組成物（例えば液体組成物）中の抗体の凝集を抑制及び／又は防止する方法を提供する。例えば、斯かる抑制及び／又は防止の方法は、本発明の第二の観点に係るものであってもよい。阻害は部分的であってもよく、例えば、試験組成物に含まれる凝集対が、アルブミンを含有しない点を除けば試験組成物と同一である参照組成物と比較して、少なくとも約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は９９％少ないものであってもよい。阻害は部分的であってもよく、例えば、試験組成物に含まれる凝集体の数が、アルブミンを含有しない点を除けば試験組成物と同一である参照組成物と比べて、最大でも約９９、９８、９７、９５、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１％であってもよい。

本発明の第三の観点は、抗体の存在濃度が約１４０ｍｇ／ｍＬ以上である抗体組成物を安定化するためのアルブミンの使用に関する。本発明の第一及び第二の観点における任意の態様及び好適な態様が、本発明の第三の観点にも妥当する。

本発明の第四の観点は、本発明の第一の観点に係る抗体調製物、又は、本発明の第二又は第三の観点により得られる抗体調製物であって、疾患又は医学的状態の処置又は予防のための抗体調製物である。組成物（例えば液体組成物）は、任意の投与に適したものであってもよく、又は、患者に対して任意の適切な経路で投与するものであってもよい。適切な経路としては、皮下、静脈内投与（例えばボーラス投与、又は時間をかけて連続注入による投与）、筋肉内、腹腔内、脳室内・髄腔内、関節内、滑液嚢内、くも膜下、経口、局所、又は吸入による投与が挙げられる。皮下又は静脈内投与が好ましい。皮下投与が最も好ましい。組成物（例えば液体組成物）は例えばシリンジ又は静脈路により投与してもよい。

抗体はベバシズマブでもよく、疾患又は医学的状態は、転移性結腸直腸癌；進行性及び／又は転移性腎細胞癌；進行性、転移性又は回帰性 非扁平上皮非小細胞性肺癌；転移性乳癌；再発性高悪性度グリオーマ；又は卵巣上皮、卵管又は原発性腹膜癌からなる群より選択してもよい。ベバシズマブ抗体調製物は、１又は２以上の他の医薬活性化合物を含んでいてもよい。例としては以下が挙げられる。
ａ）化学治療剤、例えば：
ｉ）フルオロピリミジン薬（例えば大腸内、例えば結腸又は直腸内等の進行性癌の処置のため）；
ii）パクリタキセル又はカペシタビン（例えば乳癌、例えば転移性乳癌等の処置のため）；
iii）白金含有化学治療計画（例えば進行性非小細胞性肺癌等の処置のため）。
ｂ）インターフェロン（例えば腎臓癌、例えば進行性腎臓癌等の処置のため）。
ｃ）カルボプラチン及び／又はパクリタキセル（例えば進行性卵巣上皮、卵管、又は原発性腹膜癌等の処置のため）。
ｄ）カルボプラチン及びゲムシタビン（例えば、白金含有化学治療計画を最後に受けてから少なくとも６ヶ月経過した後に疾患が再発した患者の処置のため）。

抗体調製物はリツキシマブであってもよく、疾患又は医学的状態は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、関節リウマチ、多発性血管炎及び顕微鏡的多発性血管炎を伴う肉芽腫症からなる群より選択してもよい。リツキシマブ抗体調製物は、更に１又は２以上の他の医薬活性化合物を含んでいてもよい。例としては以下が挙げられる。
ａ）化学治療剤（例えば非ホジキンリンパ腫、例えば第III〜IV期濾胞性リンパ腫等の処置のため）
ｂ）複数の化学治療剤の組み合わせ、例えばシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロン（例えばＣＤ２０陽性びまん性大Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫を有する患者の処置のため）
ｃ）グルココルチコイド（例えば多発性血管炎（Wegener’s）（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発性血管炎（ＭＰＡ）を伴う重篤な活性肉芽腫症を有する成人患者における寛解の導入）

本発明の第五の観点は、本発明の第一若しくは第四の観点に係る抗体調製物、又は、本発明の第二若しくは第三の観点により得られる抗体調製物を保持する容器を提供する。容器としては、シリンジ、バイアル又はボトル、例えば予充填シリンジであってもよい。容器は単回使用容器でも、多回使用容器でもよい。容器はオートインジェクター、例えばばね加重シリンジ等であってもよく、これを含むものであってもよい。オートインジェクターは、単一使用でも多回使用でもよい。

容器は、抗体の単回用量を患者に、例えば１０〜１５０ｋｇの患者、例えば約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０ｋｇから、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０ｋｇまでの患者、好ましくは約５０〜約１００ｋｇの患者に提供するべく、治療有効量の抗体を含んでいてもよい。

容器は、抗体の多回用量（例えば少なくとも２、３、４又は５回用量）を患者に、例えば１０〜１５０ｋｇの患者、例えば１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０ｋｇから、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０ｋｇまでの患者、好ましくは約５０〜約１００ｋｇの患者に提供するべく、治療有効量の抗体を含んでいてもよい。

容器内には、例えば約０．５〜約２０ｍＬの抗体組成物（例えば液体抗体組成物）、例えば約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１５ｍＬから、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５又は２０ｍＬまでの抗体組成物（例えば液体抗体組成物）が存在していてもよい。

シリンジの体積は、例えば約１ｍＬから約１０ｍＬまで、例えば約１、２、３、４、又は５ｍＬから、約２、３、４、５又は１０ｍＬまでの範囲であってもよい。シリンジは、ニードル、例えばゲージが１５〜３４又はそれ以上（即ちより小さな直径の）、好ましくは２０〜３４又はそれ以上のニードルと一緒に用いてもよい。ニードルのゲージは、約２５〜約３５、例えば約２７が好ましい。

本発明の第六の観点は、本発明の第五の観点に係る容器に加えて、指示書、例えば投与及び／又は用法の指示書を、任意により紙片又は電子記憶装置の形態で含むキットを提供する。

本発明の第七の観点は、抗体及びアルブミンを含む組成物において、抗体組成物の注入力を低下させる、例えばタンパク質濃度に基づき予想される注入力に比して相対的に低下させるための、アルブミンの使用を提供する。注入力の低下は、患者への組成物の投与の簡便性を高めるため、及び／又は、患者への投与に伴う疼痛を和らげる上で有利である。一方、アルブミンの存在は、抗体の安定性を高める上で有利である。

組成物の抗体濃度は約１４０ｍｇ／ｍＬ以上、アルブミン濃度は約１ｍｇ／ｍＬ以上であってもよい。

組成物の注入力は、アルブミン成分が抗体と置換されてなる等価組成物の注入力の１００％未満であってもよい。注入力は、アルブミン成分が抗体と置換されてなる等価組成物の注入力と比較して、例えば９０、８０、７０、６０、５０、５０、４５、４０、３５、３０、又は２５％以下であってもよい。注入力は、アルブミン成分が抗体と置換されてなる等価組成物について予測される注入力の１００％未満である。注入力は、前記の予測される注入力の９０、８０、７０、６０、５０、５０、４５、４０、３５、３０、又は２５％以下であってもよい。注入力は、例えば２５Ｎ未満、好ましくは２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１Ｎ未満であってもよい。注入力は、例えば前記組成物を２７Ｇ１／２”のニードルから２又は４ｍＬ／分間で押し出すことにより測定することができる。

本発明の第八の観点は、抗体組成物の粘度を低減する、例えば抗体及びアルブミンを含む組成物についてそのタンパク質濃度から予測される粘度と比較して、抗体組成物の粘度を低減するためのアルブミンの使用を提供する。粘度の低減は、抗体組成物の製造を容易にする上で有利であり、一方アルブミンの存在は、抗体の安定性を高める上で有利である。

組成物の粘度は、アルブミン成分が抗体と置換されてなる等価組成物の粘度の１００％未満であってもよい。粘度としては、アルブミンを含まない等価組成物の粘度と比較して、例えば９０、８０、７０、６０、５０、５０、４５、４０、３５、３０、又は２５％以下であってもよい。粘度は、アルブミン成分が抗体と置換されてなる等価組成物について予測される粘度の１００％未満であってもよい。粘度は、前記予測される粘度の９０、８０、７０、６０、５０、５０、４５、４０、３５、３０、又は２５％以下であってもよい。粘度は、５００ｍＰａ．ｓ未満、好ましくは４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００、５０、４０、３０、又は２０ｍＰａ．ｓ未満であってもよい。粘度は例えば、流量計（例えばAnton Paar rheometer MCR 301）を用い、２５℃で、剪断速度１０〜１００００ １／sで、ＣＰ２５−１ジオメトリを用いて測定することができる。

本発明は更に以下の態様により規定される。

１）抗体の濃度が約１４０ｍｇ／ｍＬ以上であり、アルブミンの濃度が約１０ｍｇ／ｍＬ以上である、抗体の組成物（例えば液体組成物）。

２）抗体濃度が約１４０〜約３００ｍｇ／ｍＬである、態様１に係る組成物（例えば液体組成物）。

３）抗体濃度が約１４０〜約２５０ｍｇ／ｍＬである、態様１又は２に係る組成物（例えば液体組成物）。

４）抗体濃度が約１４０〜約２００ｍｇ／ｍＬである、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

５）抗体濃度が約１４０〜約１７５ｍｇ／ｍＬである、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

６）前記組成物（例えば液体組成物）を約１ヶ月に亘ってストレスに暴露した後、抗体凝集体、例えばダイマー、マルチマー、ポリマー及び／又は微粒子の含有量が、アルブミンを含まないことを除き前記抗体組成物と同一である参照組成物と比べて、少なくとも１パーセンテージポイント少ない、又は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ濃度のアルブミンを含まない、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

７）前記組成物（例えば液体組成物）を約１ヶ月に亘ってストレスに暴露した後、抗体凝集体、例えばダイマー、マルチマー、ポリマー及び／又は微粒子（例えばサイズが少なくとも１マイクロメートル、例えば１〜１００、２〜２５、又は、好ましくは２〜１０マイクロメートルの微粒子）の含有量が、アルブミンを含まないことを除き前記抗体組成物と同一である参照組成物と比べて、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８又は９９パーセンテージポイント少なく、或いは、前記参照組成物により形成される凝集体の含有量に対して、約９９、９８、９７、９６、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、１、０．１、０．０１％以下である、態様６に係る組成物（例えば液体組成物）。

８）前記ストレスが、昇温（例えば約２５℃又は約４０℃）；剪断；凍結融解；及び疎水性表面への暴露からなる群より選択され、好ましくは少なくとも２８日、少なくとも２９日又は少なくとも６３日に亘って４０℃に暴露することである、態様６又は７に係る組成物（例えば液体組成物）。

９）凍結融解が、約−２０℃又は約−７０℃で１時間以上凍結させた後、約２０℃で１時間かけて融解させることを含む、態様８に係る組成物。

１０）前記凝集体、例えば抗体のダイマー、マルチマー、ポリマー及び／又は微粒子（例えば可視及び／又は不可視の粒子）が、ＳＥ−ＨＰＬＣ、ＡＦ４、ＭＦＩ又はＤＬＳにより検出及び／又は定量化され、好ましくはダイマー、マルチマー及びポリマーはＡＦ４により測定され、好ましくは微粒子はＭＦＩにより測定される、態様８又は９に係る組成物（例えば液体組成物）。

１１）前記微粒子の直径が、約１、２、３、４、５、１０、２０、２５、３０、４０、５０〜約２、３、４、５、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００μｍ（マイクロメートル）、好ましくは２〜１００、２〜１０、１０〜１００又は２５〜１００μｍ（マイクロメートル）、最も好ましくは２〜１０μｍ（マイクロメートル）である、態様１０に係る組成物（例えば液体組成物）。

１２）前記微粒子が可視である、態様１１に係る組成物（例えば液体組成物）。

１３）前記微粒子が不可視である、態様１１に係る組成物（例えば液体組成物）。

１４）前記微粒子が可視微粒子及び不可視微粒子である、態様１１に係る組成物（例えば液体組成物）。

１５）等張である、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

１６）約２〜約８℃（例えば約５℃）の温度で少なくとも約１ヶ月に亘って安定な、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

１７）約２〜約８℃（例えば約５℃）の温度で少なくとも約２、３、４、５又は６ヶ月に亘って安定な、態様１６に係る組成物（例えば液体組成物）。

１８）約２〜約８℃（例えば約５℃）の温度で少なくとも約１年、２年、又は３年に亘って安定な、態様１７に係る組成物（例えば液体組成物）。

１９）凍結及び融解後に安定な、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

２０）約２５℃又は３０℃の温度で少なくとも約１ヶ月に亘って安定な、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

２１）約２５℃又は３０℃の温度で少なくとも約６ヶ月に亘って安定な、態様２０に係る組成物（例えば液体組成物）。

２２）約２５℃又は３０℃の温度で少なくとも約１年に亘って安定な、態様２１に係る組成物（例えば液体組成物）。

２３）抗体の含有濃度が約１４０ｍｇ／ｍＬ以上であり、アルブミンの含有濃度が約１ｍｇ／ｍＬ以上である、抗体の組成物（例えば液体組成物）。

２４）前記組成物の注入力が、アルブミン成分が抗体と置換されてなる等価組成物の注入力の１００％未満である、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

２５）前記組成物の注入力が、アルブミン成分が抗体と置換されてなる等価組成物の注入力の９０、８０、７０、６０、５０、５０、４５、４０、３５、３０、２５％以下である、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

２６）前記組成物の注入力が、予測される注入力の１００％未満であり、ここで前記の予測される注入力が、約１００、約１５０及び約２００ｍｇ．ｍＬ^−１の抗体組成物を調製し、最良適合の直線又は曲線を算出し、前記タンパク質濃度１００〜２００ｍｇ．ｍＬ^−１の組成物については前記直線又は曲線から注入力を予測し、或いは、タンパク質濃度１００ｍｇ．ｍＬ^−１未満又は２００ｍｇ．ｍＬ^−１超の組成物については前記直線又は曲線に基づき外挿することにより注入力を予測することにより得られる、上記何れかの態様に係る組成物。

２７）前記組成物の注入力が、前記の予測される注入力の、９０、８０、７０、６０、５０、５０、４５、４０、３５、３０、２５％以下である、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

２８）前記組成物の注入力が、２５Ｎ未満であり、好ましくは２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１Ｎ未満である、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

２９）前記組成物の注入力が、前記組成物を２７Ｇ１／２”のニードルから２又は４ｍＬ／分間で押し出すことにより測定される、態様２５〜２８の何れかに係る組成物（例えば液体組成物）。

３０）前記組成物の粘度が、アルブミン成分が抗体と置換されてなる等価組成物の粘度の１００％未満である、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

３１）前記組成物の粘度が、アルブミンを含まない等価組成物の粘度の９０、８０、７０、６０、５０、５０、４５、４０、３５、３０、２５％以下である、態様３０に係る組成物（例えば液体組成物）。

３２）前記組成物の粘度が、予測される粘度の１００％未満であり、ここで前記予測される粘度が、約１００、約１５０及び約２００ｍｇ．ｍＬ^−１の抗体組成物を調製し、最良適合の直線又は曲線を算出し、前記タンパク質濃度１００〜２００ｍｇ．ｍＬ^−１の組成物については前記直線又は曲線から粘度を予測し、或いは、タンパク質濃度１００ｍｇ．ｍＬ^−１未満又は２００ｍｇ．ｍＬ^−１超の組成物については前記直線又は曲線に基づき外挿することにより粘度を予測することにより得られる、態様２３、３０又は３１に係る組成物。

３３）前記組成物の粘度が、前記予測される粘度の９０、８０、７０、６０、５０、５０、４５、４０、３５、３０、又は２５％以下である、態様３２に係る組成物（例えば液体組成物）。

３４）前記組成物の粘度が、５００ｍＰａ．ｓ未満であり、好ましくは４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００、５０、４０、３０、又は２０ｍＰａ．ｓ未満である、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

３５）前記組成物の粘度が、流量計（例えばAnton Paar rheometer MCR 301）により、２５℃で、剪断速度１０〜１００００ １／sで、CP25-1ジオメトリを用いて測定される、態様３０〜３４の何れかに係る組成物（例えば液体組成物）。

３６）前記抗体がモノクローナルである、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

３７）前記抗体がポリクローナルである、態様１〜３６の何れかに係る組成物（例えば液体組成物）。

３８）前記抗体が、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、及びＩｇＤからなる群より選択される、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

３９）前記抗体が、ＩｇＧである、態様３８に係る組成物（例えば液体組成物）。

４０）前記ＩｇＧが、サブクラス１、２、３、及び４からなる群より選択される、態様３９に係る組成物（例えば液体組成物）。

４１）前記ＩｇＧがサブクラス１である、態様４０に係る組成物（例えば液体組成物）。

４２）前記抗体の分子量が、約１２５〜約１７５ｋＤａである、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

４３）前記抗体の分子量が、約１３５〜約１６５ｋＤａである、態様４２に係る組成物（例えば液体組成物）。

４４）前記抗体の分子量が、約１４５〜約１５５ｋＤａである、態様４３に係る組成物（例えば液体組成物）。

４５）前記抗体の分子量が約１５０ｋＤａである、態様４４に係る組成物（例えば液体組成物）。

４６）前記抗体が、組換、完全ヒト、ヒト化又はヒト化マウス、キメラ抗体、及び／又は、これらの複数の断片の二重特異性抗体からなる群より選択される、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

４７）前記抗体が全抗体である、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

４８）前記抗体が抗体断片である上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

４９）前記抗体断片が、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆａｂ、Ｆａｂ’又はｓｃＦｖである、態様４８に係る組成物（例えば液体組成物）。

５０）前記抗体が、各２００〜２３０アミノ酸、例えば２１０〜２２０アミノ酸である２本の軽鎖と、各４２５〜４７５アミノ酸、例えば４５０〜４５５アミノ酸である２本の重鎖とを含む、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

５１）前記組成物が、２種以上の異なる抗体を含む、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

５２）前記組成物が、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５種の異なる抗体を含む、態様５１に係る組成物（例えば液体組成物）。

５３）前記異なる抗体が、同一のクラスの抗体であり、ここでクラスとはＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、又はＩｇＤである、態様５１又は５２に係る組成物（例えば液体組成物）。

５４）前記異なる抗体が、２つの異なるクラスの抗体であり、ここでクラスとはＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、又はＩｇＤである、態様５１又は５２に係る組成物（例えば液体組成物）。

５５）前記異なる抗体が、３、４又は５の異なるクラスの抗体であり、ここでクラスとはＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、又はＩｇＤである、態様５２又は５３に係る組成物（例えば液体組成物）。

５６）前記異なる抗体が、同一のサブクラスのＩｇＧであり、ここでサブクラスとはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４である、態様５３に係る組成物（例えば液体組成物）。

５７）前記異なる抗体がＩｇＧであり、サブクラスＩｇＧ１に属する、態様５６に係る組成物（例えば液体組成物）。

５８）前記異なる抗体が何れもＩｇＧであり、何れもサブクラスＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４に属する、態様５７に係る組成物（例えば液体組成物）。

５９）前記異なる抗体がＩｇＧであり、２種以上の異なるサブクラスに属し、ここでサブクラスとはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４である．態様５３に係る組成物（例えば液体組成物）。

６０）前記異なる抗体がＩｇＧであり、３又は４種の異なるサブクラスに属し、ここでサブクラスとはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４である、態様５３に係る組成物（例えば液体組成物）。

６１）前記抗体が、ＶＥＧＦに結合し、及び／又は、ＶＥＧＦのＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１）に対する結合を阻害し、及び／又は、ＶＥＧＦのＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−１）に対する結合を阻害する、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

６２）前記抗体（或いは複数の前記抗体の何れか）が、ベバシズマブを含む、態様６１に係る組成物（例えば液体組成物）。

６３）前記抗体が、例えば前Ｂ又は成熟Ｂリンパ球において、膜貫通抗原ＣＤ２０に結合する、態様１〜６０の何れかに係る組成物（例えば液体組成物）。

６４）前記抗体が、造血幹細胞、プロＢ細胞、正常血漿細胞又は他の正常組織において、ＣＤ２０に結合しない、態様６２に係る組成物（例えば液体組成物）。

６５）前記抗体（或いは複数の前記抗体の何れか）が、リツキシマブを含む、態様６３又は６４に係る組成物（例えば液体組成物）。

６６）前記抗体が、哺乳類細胞培養物から得られる、上記何れかの態様に係る液体組成物。

６７）前記哺乳類細胞が、チャイニーズハムスター卵巣（Chinese ハムスター Ovary：ＣＨＯ）、ＮＳ０マウス骨髄腫細胞、及びＰＥＲ．Ｃ６^{（登録商標）}ヒト細胞からなる群より選択される、態様６６に係る組成物（例えば液体組成物）。

６８）前記組成物のアルブミン濃度が、約１０〜約１００ｍｇ／ｍＬである、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

６９）前記組成物のアルブミン濃度が、約２５〜約７５ｍｇ／ｍＬである、態様６８に係る組成物（例えば液体組成物）。

７０）前記組成物のアルブミン濃度が、約４０〜約６０ｍｇ／ｍＬである、態様６９に係る組成物（例えば液体組成物）。

７１）前記組成物のアルブミン濃度が、約１０〜約２０ｍｇ／ｍＬである、態様６８に係る組成物（例えば液体組成物）。

７２）前記組成物におけるアルブミンの抗体に対する比率（例えば重量又はモル比率）（アルブミン：抗体）が、少なくとも１：５０、少なくとも１：１０、少なくとも１：５、少なくとも１：４、少なくとも１：３、少なくとも１：２、少なくとも３：２、又は少なくとも１：１である、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

７３）前記アルブミンが、配列番号２と少なくとも８０％の配列同一性を有する、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

７４）前記アルブミンが、配列番号２と少なくとも９０％の配列同一性を有する、態様７３に係る組成物（例えば液体組成物）。

７５）前記アルブミンが、配列番号２と少なくとも９５％の配列同一性を有する、態様７４に係る組成物（例えば液体組成物）。

７６）前記アルブミンが、配列番号２と少なくとも９９％の配列同一性を有する、態様７５に係る組成物（例えば液体組成物）。

７７）前記アルブミンが、配列番号２に対して１００％の配列同一性を有する、態様７６に係る組成物（例えば液体組成物）。

７８）前記アルブミン配列が、配列番号２からなる、態様７７に係る組成物（例えば液体組成物）。

７９）前記アルブミンが、組換宿主から得られる、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

８０）前記組換宿主が酵母、例えばサッカロマイセス・セレヴィシエ（Saccharomyces cerevisiae）、クリベロマイセス・ラクティス（Kluyベロmyces lactis）又はピキア・パストリス（Pichia pastoris）である、態様７９に係る組成物（例えば液体組成物）。

８１）前記組換宿主が植物、例えばイネ、例えばオリザ・サティバ（Oryza sativa）である、態様７９に係る組成物（例えば液体組成物）。

８２）前記アルブミンが、哺乳類、例えばヒトの血液、血清、又は血漿から得られる、態様１〜７８の何れかに係る組成物（例えば液体組成物）。

８３）約５〜約２００ｍＭのナトリウムを含む、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

８４）約０〜約２０ｍＭのオクタノエートを含む、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

８５）界面活性剤、例えばポリソルベート２０又はポリソルベート８０が、約０〜約１％、好ましくは約０〜約０．１（ｗ／ｖ）％の濃度で存在する、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

８６）前記アルブミンが、例えばＬＡＬで測定した場合に、約０．５ＥＵ／ｍＬ以下の内毒素を含む、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

８７）前記のアルブミン及び／又は最終的な抗体組成物のｐＨが、約５〜約８．５である、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

８８）前記のアルブミン及び／又は最終的な抗体組成物のｐＨが、約５．５〜約７．５である、態様８７に係る組成物（例えば液体組成物）。

８９）前記のアルブミン及び／又は最終的な抗体組成物のｐＨが、約６〜約７である、態様８８に係る組成物（例えば液体組成物）。

９０）前記アルブミンの純度が、未変性ＰＡＧＥで測定した場合に、少なくとも９９％である、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

９１）前記アルブミンのポリマー含有率が、例えばＧＰ ＨＰＬＣで測定した場合に、約１％以下である、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

９２）前記アルブミンが、ＥＬＩＳＡで測定した場合に、アルブミン１ｇ当たり約２００ｎｇ未満の宿主細胞タンパク質を含有し、例えば、アルブミン１ｇ当たり約１５ｎｇ以下のＹＡ５３Ｍ、及び／又は、アルブミン１ｇ当たり約１５０ｎｇ以下のＹＡ５３Ｈを含有する、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

９３）前記アルブミンが、約０．３０％（ｗ／ｗ／）以下のＣｏｎＡ結合アルブミンを含む、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

９４）前記アルブミンが、アルブミン１ｇ当たり約０．５μｇ（マイクログラム）以下のニッケルを含む、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

９５）前記アルブミンが、アルブミン１ｇ当たり．約０．０１ｎｍｏｌ以下のカリウムを含む、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

９６）前記組成物が更に賦形剤を含み、前記賦形剤が、非還元糖、糖アルコール（例えばマンニトール）、金属塩（例えばリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム）、界面活性剤、例えば洗剤（例えばポリソルベート２０又はポリソルベート８０）、無機酸（例えば塩酸）、無機塩基（例えば水酸化ナトリウム）、注射用水からなる群より選択される、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

９７）塩（例えばＮａＣｌ）が、約０〜約２０％の濃度で存在する、態様９６に係る組成物（例えば液体組成物）。

９８）非還元糖又は糖アルコールが、約０〜約２５％、好ましくは約０〜約６％、より好ましくは約４〜約６％、例えば約５％の濃度で存在する、態様９６又は９７に係る組成物（例えば液体組成物又は液体製剤）。

９９）前記非還元糖が、トレハロース及びスクロースからなる群より選択される、態様９８に係る組成物（例えば液体組成物又は液体製剤）。

１００）洗剤（例えばポリソルベート２０又はポリソルベート８０）が、約０〜約１％、好ましくは約０〜約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

１０１）緩衝剤成分が、約０〜約５０ｍＭの濃度で存在する、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

１０２）前記緩衝剤成分が、ヒスチジン、リン酸、クエン酸、及び酢酸からなる群より選択される、態様１０１に係る組成物（例えば液体組成物）。

１０３）前記抗体成分が、少なくとも９０％のモノマーを含み、好ましくは少なくとも９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、又は少なくとも９９．９％のモノマーを含む、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

１０４）前記抗体成分が、１０％以下の抗体凝集体（例えば抗体のダイマー、マルチマー、ポリマー及び／又は微粒子）、好ましくは９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２％以下、又は０．１％以下の抗体凝集体を含む、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

１０５）ｐＨが約６〜７であり、陽イオン濃度が約１０〜約１８５ｍＭであり、オクタノエート濃度が約０〜約１６ｍＭであり、洗剤濃度が約０〜約０．１（ｗ／ｖ）％である、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

１０６）抗体の組成物を製造する方法であって、抗体をアルブミンと組み合わせて、抗体濃度が約１４０ｍｇ／ｍＬ以上、アルブミン濃度が約１０ｍｇ／ｍＬ以上の組成物を得ることを含む方法。

１０７）前記のアルブミン、抗体又は組成物が、態様１〜１０５の何れかにかかるアルブミン、抗体又は組成物である、態様１０６に係る方法。

１０８）前記組合せ工程の前に、前記抗体が凍結乾燥状態にある、態様１０６又は１０７に係る方法。

１０９）前記組合せ工程の前に、前記抗体が液体状態にある、態様１０６又は１０７に係る方法。

１１０）得られた前記組成物を凍結乾燥することを含む、態様１０６〜１０９の何れかに係る方法。

１１１）前記の凍結乾燥された組成物を再構成、例えば再懸濁することを含む、態様１１０に係る方法。

１１２）前記組成物を滅菌することを含む、態様１０６〜１１１の何れかに係る方法。

１１３）前記組成物を容器に充填することを含む、態様１０６〜１１２の何れかに係る方法。

１１４）抗体の存在濃度が約１４０ｍｇ／ｍＬ以上である、抗体組成物を安定化するためのアルブミンの使用。

１１５）前記のアルブミン、抗体又は組成物が、態様１〜１０５の何れかにかかるアルブミン、抗体又は組成物である、態様１１４に係る使用。

１１６）抗体を含む組成物の注入力を制御又は低減するためのアルブミンの使用。

１１７）前記組成物の注入力が、アルブミン成分が抗体と置換されてなる等価組成物の注入力の１００％未満のである、態様１１６に係る使用。

１１８）前記抗体の濃度が約１４０ｍｇ／ｍＬ以上であり、前記アルブミンの濃度が約１ｍｇ／ｍＬ以上である、態様１１６又は１１７に係る使用。

１１９）前記組成物の注入力が、アルブミン成分が抗体と置換されてなる等価組成物の注入力の９０、８０、７０、６０、５０、５０、４５、４０、３５、３０、２５％以下である、態様１１６〜１１８の何れかに係る使用。

１２０）前記組成物の注入力が、予測される注入力の１００％未満であり、ここで前記予測される注入力が、約１００、約１５０及び約２００ｍｇ．ｍＬ^−１の抗体組成物を調製し、最良適合の直線又は曲線を算出し、前記タンパク質濃度１００〜２００ｍｇ．ｍＬ^−１の組成物については前記直線又は曲線から注入力を予測し、或いは、タンパク質濃度１００ｍｇ．ｍＬ^−１未満又は２００ｍｇ．ｍＬ^−１超の組成物については前記直線又は曲線に基づき外挿することにより注入力を予測することにより得られる、態様１１６〜１１９の何れかに係る使用。

１２１）前記組成物の注入力が、前記の予測される注入力の９０、８０、７０、６０、５０、５０、４５、４０、３５、３０、２５％以下である、態様１１６〜１２０の何れかに係る使用。

１２２）前記液体組成物の注入力が、２５Ｎ未満であり、好ましくは２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１Ｎ未満である、態様１１６〜１２１の何れかに係る使用。

１２３）前記注入力が、前記組成物を２７Ｇ１／２”のニードルから２又は４ｍＬ／分間で押し出すことにより測定される、態様１１６〜１２２の何れかに係る使用。

１２４）抗体を含む組成物の粘度を制御又は低減するためのアルブミンの使用。

１２５）前記組成物の粘度が、アルブミン成分が抗体と置換されてなる等価組成物の粘度のである１００％未満、態様１２４に係る使用。

１２６）前記組成物の粘度が、アルブミンを含まない等価組成物の粘度９０、８０、７０、６０、５０、５０、４５、４０、３５、３０、２５％以下である、態様１２４又は１２５に係る使用。

１２７）前記組成物の粘度が、予測される粘度の１００％未満であり、ここで前記予測される粘度が、約１００、約１５０及び約２００ｍｇ．ｍＬ^−１の抗体組成物を調製し、最良適合の直線又は曲線を算出し、前記タンパク質濃度１００〜２００ｍｇ．ｍＬ^−１の組成物については前記直線又は曲線から粘度を予測し、或いは、タンパク質濃度１００ｍｇ．ｍＬ^−１未満又は２００ｍｇ．ｍＬ^−１超の組成物については前記直線又は曲線に基づき外挿することにより粘度を予測することにより得られる、態様１２４〜１２６の何れかに係る使用。

１２８）前記組成物の粘度が、前記予測される粘度の９０、８０、７０、６０、５０、５０、４５、４０、３５、３０、又は２５％以下である、態様１２４〜１２７の何れかに係る使用。

１２９）前記組成物の粘度が、５００ｍＰａ．ｓ未満、好ましくは４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００、５０、４０、３０、又は２０ｍＰａ．ｓ未満である、態様１２４〜１２８の何れかに係る使用。

１３０）前記組成物の粘度が、流量計（例えばAnton Paar rheometer MCR 301）により、２５℃、剪断速度１０〜１００００ １／sで、CP25-1ジオメトリを用いて測定される、態様１２４〜１２９の何れかに係る使用。

１３１）安定化の前に、前記抗体が凍結乾燥状態にある、態様１１４〜１３０の何れかに係る使用。

１３２）安定化の前に、前記抗体が液体状態にある、態様１１４〜１３１の何れかに係る使用。

１３３）疾患又は医学的状態の処置又は予防のための、態様１〜１０４の何れかに係る抗体調製物、又は、態様１０５〜１１３の何れかに係る方法により得られた抗体調製物。

１３４）前記抗体がベバシズマブであり、前記の疾患又は医学的状態が、転移性結腸直腸癌；進行性及び／又は転移性腎細胞癌；進行性、転移性又は回帰性非扁平上皮非小細胞性肺癌；転移性乳癌；再発性高悪性度グリオーマ；又は卵巣上皮、卵管又は原発性腹膜癌からなる群より選択される、態様１３３に係る抗体調製物（組成物、例えば液体組成物）。

１３５）１又は２以上の他の医薬活性化合物、例えば：
ａ）化学治療剤、例えば：
ｉ）フルオロピリミジン薬（例えば大腸、例えば結腸又は直腸における、進行性癌の処置のため）；
ii）パクリタキセル又はカペシタビン（例えば乳癌、例えば転移性乳癌の処置のため）；
iii）白金を含む化学治療計画（例えば進行性非小細胞性肺癌の処置のため）、
ｂ）インターフェロン（例えば腎臓癌、例えば進行性腎臓癌の処置のため）、
ｃ）カルボプラチン及び／又はパクリタキセル（例えば進行性卵巣上皮、卵管、又は原発性腹膜癌の処置のため）。
ｄ）カルボプラチン及びゲムシタビン（例えば白金を含む化学治療計画の最終処置から少なくとも６ヶ月後に疾患が再発した患者の処置のため）
を更に含む、態様１３４に係る抗体調製物（組成物、例えば液体組成物）。

１３６）前記抗体がリツキシマブであり、前記の疾患又は医学的状態が：
非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin's lymphoma：ＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（chronic lymphocytic leukemia：ＣＬＬ）、関節リウマチ、多発性血管炎及び顕微鏡的多発性血管炎を伴う肉芽腫症からなる群より選択される、態様１３３に係る抗体調製物（組成物、例えば液体組成物）。

１３７）１又は２以上の他の医薬活性化合物、例えば：
ａ）化学治療剤（例えばの処置のため 非ホジキンリンパ腫 例えば第III〜IV期濾胞性リンパ腫）
ｂ）複数の化学治療剤、例えばシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの組合せ（例えばＣＤ２０陽性びまん性大Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫を伴う患者の処置のため）
ｃ） グルココルチコイドs（例えば多発性血管炎（Wegener's）（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発性血管炎（microscopic polyangiitis：ＭＰＡ）を伴う重篤な活性肉芽腫症の成人患者における寛解の導入のため）
を更に含む、態様１３６に係る抗体調製物（組成物、例えば液体組成物）。

１３８）前記抗体が、約５０〜約２５０ｍｇ．ｍＬ^−１の抗体と、約２５〜約７５ｍｇ．ｍＬ^−１のアルブミンとを含む、上記何れかの態様に係る組成物（例えば液体組成物）。

１３９）前記抗体がベバシズマブを含む態様１３８に係る組成物（例えば液体組成物）。

１４０）前記組成物が、約６０ｍｇ．ｍＬ^−１のα，α−トレハロース二水和物と、約０．０４％のポリソルベート２０と、約０．９％のＮａＣｌとを含み、ｐＨが約６．２である、態様１３９に係る組成物（例えば液体組成物）。

１４１）前記抗体がリツキシマブを含む態様１３８に係る組成物（例えば液体組成物）。

１４２）前記組成物が、約７．３５ｍｇ．ｍＬ^−１のクエン酸ナトリウムと、約０．７ｍｇ．ｍＬ^−１のポリソルベート８０と、約０．９ｍｇ．ｍＬ^−１の塩化ナトリウムとを含み、ｐＨが約６．５である、態様１４１に係る組成物（例えば液体組成物）。

１４３）前記組成物の色が、無色透明から、僅かに黄色みがかった色である、上記何れかの態様に係る組成物。

１４４）態様１〜１０５又は１３３〜１４３の何れかに係る抗体調製物（組成物、例えば液体組成物）、又は、態様１０５〜１１３の何れかにかかる方法により得られた抗体調製物（組成物、例えば液体組成物）を保持する容器。

１４５）前記容器が、シリンジ、バイアル、又はボトルからなる群より選択される、態様１４３に係る容器。

１４６）態様１４４又は１４５に係る容器を含むキット。

１４７）投与及び／又は用法の指示書を含む、態様１４６に係るキット。

本発明を更に以下の実施例により説明するが、これらの例は本発明の範囲を制限するものとして介すべきではない。

溶媒及び溶液
アルブミン：組換ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）（Recombumin^{（登録商標）}Prime、Novozymes Biopharma社）。
抗体：ベバシズマブ（アバスチン^{（登録商標）}、Roche社）：緩衝液中２５ｍｇ／ｍＬ（ベバシズマブ１００ｍｇ、α，α−トレハロース二水和物２４０ｍｇ、リン酸ナトリウム（一塩基性、一水和物）２３．２ｍｇ、リン酸ナトリウム（二塩基性、無水物）４．８ｍｇ、ポリソルベート２０ １．６ｍｇ、及び注入用水（ＵＳＰ）で、容積を４ｍＬとする）。

実施例１：ＩｇＧ １５０ｍｇ／ｍＬを含む組成物の凝集（二量体化）を防止するアルブミン

ＩｇＧ（ベバシズマブ）１５０ｍｇ／ｍＬ及びアルブミン（Recombumin^{（登録商標）}Prime）５０ｍｇ／ｍＬを含む組成物２００μＬ（マイクロリットル）を、２９３ｍｇ／ｍＬベバシズマブ１０２μＬ（マイクロリットル）、２００ｍｇ／ｍＬ Recombumin^{（登録商標）}Prime ５０μＬ（マイクロリットル）、１％Ｔｗｅｅｎ^{（登録商標）}８０ ２μＬ（マイクロリットル）、２０ｍｇ／ｍＬアルギニン１７μＬ（マイクロリットル）、４８９ｍｇ／ｍＬトレハロース２７μＬ（マイクロリットル）及び水２μＬ（マイクロリットル）を混合することにより、調製した。ベバシズマブ２９３ｍｇ／ｍＬは、アバスチン^{（登録商標）}のプロテインＡセファロースカラム精製、それに続くミリＱ水に対するＳｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ透析カセットにおける一晩の透析により調製した。この精製したベバシズマブ溶液を、凍結乾燥させ、引き続きミリＱ水中に、濃度２９３ｍｇ／ｍＬとなるよう再懸濁した。再懸濁は、ベバシズマブ粉末及び水を含むチューブを、室温で数日間、穏やかに回転することにより、実行した。この組成物及び参照を、パラフィルムで密封した５０μＬプラスチック製エッペンドルフチューブ内で、４０℃で２９日インキュベーションした。参照は、アバスチン^{（登録商標）}（アルブミンを含まないベバシズマブ）であった。引き続き、この組成物及び参照を、水で、ベバシズマブ濃度１．５ｍｇ／ｍＬとなるように希釈し、ＵＶ_280nm検出と組合せたＡＦ４分離により分析し、抗体凝集の程度を決定した。ＡＦ４分離は、短チャネル、３５０Ｓスペーサー及び１０ｋＤａ再生セルロースメンブレンを装着した、Ｅｃｌｉｐｓｅ装置（Wyatt Technology Europe社）を用いて実行した。溶離液は、２５ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ＮａＮ₃、ｐＨ７で構成した。試料の注入容積は、２μＬであり、分離は、１５分間にわたる１ｍＬ／分のチャネル流れ及び３−１ｍＬ／分のクロスフロー勾配を用い達成した。ベバシズマブ種の定量は、２８０ｎｍでのＵＶ吸収を基にした（Dionex UltiMate 3000 VWD検出器）。溶離された分子の同定は、分子量を基にし、これはＵＶ吸収及びマルチアングル光散乱（Wyatt Technology Europe社からのＭＡＬＳ検出器及びＡｓｔｒａソフトウェア）から決定した。

表１は、ダイマー含量の減少により明らかにされるように、アルブミン含有は、抗体を安定化することを示している。

ダイマー含量の減少は、増大した安定性を示している。ダイマー含量の減少は、免疫原性反応の可能性を低下し、抗体活性を向上し、投薬の精確さを向上し、並びに抗体の薬物動態特性を向上し得るので、望ましい。結果的に、ダイマー含量の減少は、本抗体組成物の安全性及び有効性を向上することができる。しかし、ダイマー含量の減少は、後に実行した実験においては観察されず、その理由は不明である。

実施例２：組成物の粘度に悪影響を及ぼさない抗体組成物中のアルブミン含有

表２の組成物を調製し、各組成物の注入力を比較した。組成物１は、アバスチン緩衝液（５１ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．２、６０ｍｇ／ｍＬα，α−トレハロース脱水物、０．０４％ポリソルベート２０）である。組成物３から６は、アバスチン緩衝液中に調製した。組成物２は、緩衝液（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、８ｍＭオクタノエート、５０ｍｇ／Ｌポリソルベート８０）中に希釈した、５０ｍｇ／ｍＬアルブミンであった。

注入力を、３０Ｇ１／２”臨床用ニードルを装着した、１ｍＬルアーロックシリンジを使用し、注入速度２ｍＬ／分で、ＴＡ．ＸＴ．プラステクスチャ分析装置（Stable Micro Systems社、ゴダルミング、英国）を使用するテクスチャ分析(texture analysis)により測定した。

アバスチン緩衝液（組成物１）の注入力は、アルブミン（組成物２）のそれと同等であった。１００ｍｇ／ｍＬ抗体組成物への５０ｍｇ／ｍＬアルブミンの添加は、注入力の小さい増加に繋がった（組成物３及び組成物４）。２００ｍｇ／ｍＬ抗体組成物への５０ｍｇ／ｍＬアルブミンの添加は、注入力の増加に繋がらず（組成物５及び組成物６）、注入力を低下するように見えた。

より低い注入力は、より高い注入力よりも、より望ましく、その理由は、これは組成物をより容易に送達し、且つ受ける疼痛を低下するからである。従って、より低い注入力は、患者のコンプライアンスを向上することができる。

実施例３：組成物の粘度に悪影響を及ぼさないベバシズマブ抗体組成物中のアルブミン含有

表３の組成物を調製した。各組成物の注入力及び粘度を、比較した。全ての組成物は、６０ｍｇ／ｍＬα，α−トレハロース二水和物、０．０４％ポリソルベート２０及び０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ６．２（アバスチン緩衝液）中に調製した。

注入力を、２７Ｇ１／２”臨床用ニードルを装着した、１ｍＬルアーロックシリンジを使用し、注入速度２ｍＬ／分で、ＴＡ．ＸＴ．プラステクスチャ分析装置（Stable Micro Systems社、ゴダルミング、英国）を使用するテクスチャ分析により測定した。

粘度は、Anton Paar rheometer MCR 301により、２５℃で、剪断速度１０〜１００００ １／秒で、CP25-1ジオメトリを用いて測定した。

注入力と１００〜２００ｍｇ／ｍＬのベバシズマブ濃度の間に、下記の関係が、認められた：Ｙ＝０．１９６６ｅ^0.0183X、式中、Ｙは、注入力であり、並びにＸは、ベバシズマブの濃度であった。（３データポイント、Ｒ²＝９８．１％）。

粘度と１００〜４００ｍｇ／ｍＬのベバシズマブ濃度の間の下記の関係は、最初に下記式として算出した：Ｙ＝１．０８３ｅ^0.0224X、式中、Ｙは粘度であり、並びにＸは、濃度である。（４データポイント、Ｒ²＝９９．５％）。これは次に、不適格なデータセットについて計算し、結果的に、Ｙ＝０．６９９２ｅ^0.0241X（３データポイント、Ｒ²＝９７．２％）で再計算し且つ補正されることがわかった。

これらの式を使用し、総タンパク質濃度約１５０ｍｇ．ｍＬ^-1（組成物４）、約２００ｍｇ．ｍＬ^-1（組成物６）及び約２５０ｍｇ．ｍＬ^-1（組成物８）を含む組成物の予想される注入力及び粘度を計算した。

アバスチン緩衝液（組成物１）の注入力は、約５０ｍｇ／ｍＬアルブミン（組成物２）のそれと同等であった。５０ｍｇ／ｍＬアルブミンの１００ｍｇ／ｍＬ抗体組成物への添加は、注入力の小さい減少に繋がり、並びに粘度は、５０ｍｇ／ｍＬアルブミンを含む及び含まない組成物（組成物３及び組成物４）について同等であった。５０ｍｇ／ｍＬアルブミンの１５０ｍｇ／ｍＬ抗体組成物への添加は、注入力及び粘度の小さい増加に繋がった（組成物５及び組成物６）。５０ｍｇ／ｍＬアルブミンの２００ｍｇ／ｍＬ抗体組成物への添加は、注入力の増加、及び粘度の増加に繋がった（組成物７及び組成物８）。観察された注入力は、予想された注入力よりも低く、並びに観察された粘度は、予想された粘度よりも低かったので、これらの結果は驚くべきことである。

より低い注入力は、より高い注入力よりも、より望ましく、その理由は、これは組成物をより容易に送達し、且つ受ける疼痛を低下するからである。従って、より低い注入力は、患者のコンプライアンスを向上することができる。より低い粘度は、組成物の製造が容易になるので、望ましい。

実施例４：組成物の粘度に悪影響を及ぼさないリツキシマブ抗体組成物中のアルブミン含有

表４の組成物を調製した。各組成物の注入力及び粘度を、比較した。全ての組成物は、７．３５ｍｇ／ｍＬクエン酸ナトリウム、０．７ｍｇ／ｍＬポリソルベート８０及び９．０ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム、ｐＨ６．５（マブセラ緩衝液）中に調製した。

注入力を、２７Ｇ１／２”臨床用ニードルを装着した、１ｍＬルアーロックシリンジを使用し、注入速度２ｍＬ／分で、ＴＡ．ＸＴ．プラステクスチャ分析装置（Stable Micro Systems社、ゴダルミング、英国）を使用するテクスチャ分析により測定した。

粘度は、Anton Paar rheometer MCR 301により、２５℃で、剪断速度１０〜１００００ １／秒で、CP25-1ジオメトリを用いて測定した。

注入力と１００〜２００ｍｇ／ｍＬのリツキシマブ濃度の間に、下記の関係が、認められた：Ｙ＝０．１１８５ｅ^0.0218X、式中、Ｙは、注入力であり、並びにＸは、濃度であった。（３データポイント、Ｒ²＝９９．５％）。

粘度と１００〜２００ｍｇ／ｍＬのリツキシマブ濃度の間に、下記の関係が、認められた：Ｙ＝０．４５８８ｅ^0.0265X、式中、Ｙは粘度であり、並びにＸは、濃度である。（３データポイント、Ｒ²＝９９．９％）。

これらの式を使用し、総タンパク質濃度約１５０ｍｇ．ｍＬ^-1（組成物４）、約２００ｍｇ．ｍＬ^-1（組成物６）及び約２５０ｍｇ．ｍＬ^-1（組成物８）を含む組成物の予想される注入力及び粘度を計算した。

マブセラ緩衝液（組成物１）の注入力は、約５０ｍｇ／ｍＬアルブミン（組成物２）のそれと同等であった。５０ｍｇ／ｍＬアルブミンの１００ｍｇ／ｍＬ抗体組成物への添加は、注入力及び粘度の小さい増加に繋がった（組成物３及び組成物４）。５０ｍｇ／ｍＬアルブミンの１５０ｍｇ／ｍＬ抗体組成物への添加は、注入力及び粘度の小さい減少に繋がる（組成物５及び組成物６）。観察された注入力は、予想された注入力よりも低く、並びに観察された粘度は、予想された粘度よりも低かったので、これらの結果は驚くべきことである。更に驚くべきことに、５０ｍｇ／ｍＬアルブミンの約１５０又ｍｇ／ｍＬは約２００ｍｇ／ｍＬ抗体組成物への添加は、注入力及び粘度の両方の減少に繋がった（組成物５及び組成物６；組成物７及び組成物８）。

より低い注入力は、より高い注入力よりも、より望ましく、その理由は、これは組成物をより容易に送達し、且つ受ける疼痛を低下するからである。従って、より低い注入力は、患者のコンプライアンスを向上することができる。より低い粘度は組成物の製造が容易になるので、望ましい。

実施例５：予想されるよりも低く組成物の粘度に影響を及ぼすリツキシマブ抗体組成物中のアルブミン含有

表５の組成物を調製した。各組成物の粘度を、比較した。全ての組成物は、７．３５ｍｇ／ｍＬクエン酸ナトリウム、０．７ｍｇ／ｍＬポリソルベート８０及び９．０ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム、ｐＨ６．５（マブセラ緩衝液）中に調製した。

粘度は、Anton Paar rheometer MCR 301により、２５℃で、剪断速度１０〜１００００ １／秒で、CP25-1ジオメトリを用いて測定した。

実施例４からの粘度とリツキシマブ濃度の間の関係を使用し、総タンパク質濃度約２００ｍｇ．ｍＬ^-1（組成物１）、約２２５ｍｇ．ｍＬ^-1（組成物２）及び約２５０ｍｇ．ｍＬ^-1（組成物３）を含む組成物の予想される粘度を計算した。

２５〜５０ｍｇ／ｍＬアルブミンの２００ｍｇ／ｍＬ抗体組成物への添加は、粘度の増加に繋がり、これは予想されたものよりも低かった（組成物２及び３）。実施例４の組成物８において観察された５０ｍｇ／ｍＬの約２００ｍｇ／ｍＬ抗体組成物への添加から生じる粘度の減少は、実施例５の組成物３においては認められなかった。それにもかかわらず、観察された粘度は、組成物２及び３の両方において予想された粘度よりも低かったので、これらの結果は驚くべきことであった。

より低い粘度は組成物の製造が容易になるので、望ましい。

実施例６：ＩｇＧ １５０ｍｇ／ｍＬを含む組成物の凝集を防止するアルブミン

４種の４００μＬ（マイクロリットル）組成物を、表７に記載のように調製した。トレハロース（１３１．４９ｍｇ／ｍＬ）、ＮａＣｌ（４．３８ｍｇ／ｍＬ）、リン酸塩（４０ｍＭ）、アルブミン（２回処理した組織培養水（Sigma社）で１０％に希釈した２０％Recombumin^{（登録商標）}Prime）、及びＩｇＧ抗体ベバシズマブ（７．６６ｍｇ／ｍＬ、“ＢＶＣ”）又はリツキシマブ（５．９２ｍｇ／ｍＬ、“ＲＴＸ”）、又は抗体を含まない対照試料（“ＣＴＲ”）のストック溶液を、表７に対応する重量比で混合した。全てのストック溶液は、ｐＨをｐＨ６．４に調節した。ベバシズマブ及びリツキシマブのストック溶液は、各々、アバスチン^{（登録商標）}及びマブセラ^{（登録商標）}のプロテインＡセファロースカラム精製、引き続きの分子量カットオフ値（ｍｗｃｏ）：１２〜１４ｋＤａである透析チューブＳｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ中における、２０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．４に対する、その後ミリＱ水に対する透析により調製した。透析を終了した時点で、リン酸緩衝液のｐＨ又はミリＱ水の伝導度は安定していた。透析後、これらの組成物を凍結乾燥し（表６に示したプログラムに従い、Heto Lab Equipment社により製造された凍結−乾燥機Heto CD8において）、引き続き２回処理した組織培養水（Sigma社）中に表６に示した濃度にまで再懸濁した。

組成物５及び６を除いた各組成物は、“ａ”及び“ｂ”試料に分けた。組成物５及び６を含む全ての試料は、ガラス製挿入口を持つ密封したＨＰＬＣバイアル内で、４０℃で、４週間（ベバシズマブ）又は９週間（リツキシマブ）インキュベーションした。インキュベーション後、これらの組成物を、２０ｍＭリン酸塩、１００ｍｇ／ｍＬ ＮａＣｌ、ｐＨ６．４により、抗体濃度１．５ｍｇ／ｍＬとなるまで１００倍希釈し、粒子の計数及びサイズの測定について、Brightwell 4200 MFIシステム上で分析した。３回の連続分析は、３００μＬの３つの容積で行った。データ処理は、気泡及びシリコーン液滴の除去、及び２〜１００μｍの範囲内の粒子計数を含んだ。

表８、９、１０、１１及び１２は、各々、２μｍよりも大きい、１０μｍよりも大きい、２５μｍよりも大きい、２〜１０μｍ、及び２〜２５μｍの粒子の数の減少により明らかにされるように、アルブミン含有（“ａｌｂ”）は、抗体を安定化することを示している。

表８のデータは、アルブミンの抗体への添加は、２μｍよりも大きい粒子の存在する数を直ちに減少すること、並びにアルブミンを含む抗体組成物は、延長された４０℃でのインキュベーション後、アルブミンを含まない抗体組成物よりも、はるかに少ない数の２μｍよりも多きい粒子を含むことを示している。

表９のデータは、アルブミンの抗体への添加は、１０μｍよりも大きい粒子の存在する数をわずかに増加すること、並びにデータを平均化した場合、アルブミンを含む抗体組成物は、延長された４０℃でのインキュベーション後、アルブミンを含まない抗体組成物よりも、はるかに少ない数の１０μｍよりも大きい粒子を含むことを示している。試料４ａに関して９週目の時点で、外れ値であること、及び代表的平均値は、およそ７００である（試料４ｂ）ことが予想される。

観察された粒子の数（２５マイクロメートルよりも大きいサイズ）は、有意ではなく、且つ粒子計数装置の通常の分析ウインドウの外側である。

表１１のデータは、アルブミンの抗体への添加は、２〜１０μｍの粒子の存在する数を直ちに減少すること、及びアルブミンを含む抗体組成物は、延長された４０℃でのインキュベーション後、アルブミンを含まない抗体組成物よりも、はるかに少ない数の２〜１０μｍ粒子を含むことを示している。

表１２のデータは、アルブミンの抗体への添加は、２〜２５μｍの粒子の存在する数を直ちに減少すること、及びアルブミンを含む抗体組成物は、延長された４０℃でのインキュベーション後、アルブミンを含まない抗体組成物よりも、はるかに少ない数の２〜２５μｍ粒子を含むことを示している。

表１３のデータは、各々、２μｍより大きい粒子数、及び２〜１０μｍの粒子数の減少率により明らかにされるように、アルブミン含有は、抗体を安定化することを示している。減少率は、アルブミンを含む同じ組成を有する２つの部分試料ａ及びｂ、並びにアルブミンを含まない２つの部分試料ａ及びｂの平均値を基にした。部分試料間の粒子含量においては若干の変動が存在した（表８及び１１参照）が、この変動は、粒子含量の計算された減少よりも小さかった。

粒子数の減少は、増加した安定性を示している。粒子数の減少は、免疫原性反応の可能性を低下し、抗体活性を向上し、投薬の精確さを向上し、並びに抗体の薬物動態特性を向上し得るので、望ましい。結果的に、粒子数の減少は、抗体組成物の安全性及び有効性を向上することができる。

本明細書で記載及び請求した発明は、本明細書に開示されている具体的な観点に限定されるものではない。これらの観点はあくまでも本発明の幾つかの観点を例示するものに過ぎないからである。これらと均等な観点も本発明の範囲に含めることを意図するものである。実際に、当業者であれば、本明細書で記載される例に加えて、以上の記載に基づき、種々の変形例が明らかであろう。斯かる変形例も添付の特許請求の範囲に含めることを意図するものである。矛盾がある場合には、本明細書の定義を含む開示が優先する。

Claims (26)

1. １４０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度の抗体と、１０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度のアルブミンとを含む、抗体の液体組成物。
2. 前記液体組成物中の抗体濃度が１４０〜２００ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の液体組成物。
3. アルブミンを含まないことを除き前記液体組成物と同一である参照組成物と比較して、前記液体組成物中の抗体の凝集体、例えば微粒子の含有量が、少なくとも１パーセンテージポイント少なく、好ましくは少なくとも１０パーセンテージポイント少ない、請求項１又は２に記載の液体組成物。
4. 前記液体組成物を、少なくとも２８日、例えば２９日、又は少なくとも６３日に亘って４０℃に暴露した後、（例えば１〜１００マイクロメートルのサイズを有する）微粒子の含有量が少なくとも１パーセンテージポイント少ない好ましくは抗体凝集体が少なくとも１０パーセンテージポイント少ないs、請求項３に記載の液体組成物。
5. 前記液体組成物を、少なくとも２８日、例えば２９日、又は少なくとも６３日に亘って４０℃に暴露した後、２〜１０マイクロメートルのサイズを有する微粒子の含有量が少なくとも１パーセンテージポイント少ない、請求項４に記載の液体組成物。
6. 前記液体組成物を、少なくとも２８日、例えば少なくとも２９日、又は少なくとも６３日に亘って４０℃に暴露した後、２〜１０マイクロメートルのサイズを有する微粒子の含有量が少なくとも１０パーセンテージポイント少ない、請求項５に記載の液体組成物。
7. 前記液体組成物の注入力が、アルブミン成分が抗体と置換されてなる等価組成物の注入力の１００％未満である、請求項１〜６の何れか一項に記載の液体組成物。
8. 前記液体組成物の注入力が、アルブミン成分が抗体と置換されてなる等価組成物の注入力の９０％以下である、請求項７に記載の液体組成物。
9. 前記液体組成物の注入力が１５Ｎ未満である、請求項１〜８の何れか一項に記載の液体組成物。
10. 前記液体組成物の粘度が、アルブミン成分が抗体と置換されてなる等価組成物の粘度の１００％未満である、請求項１〜９の何れか一項に記載の液体組成物。
11. 前記液体組成物の粘度が、アルブミンを含まない等価組成物の粘度の９０％以下である、請求項１０に記載の液体組成物。
12. 前記液体組成物の粘度が３００ｍＰａ．ｓ．未満である、請求項１〜１１の何れか一項に記載の液体組成物。
13. 前記抗体がＩｇＧ、好ましくはモノクローナルＩｇＧである、請求項１〜１２の何れか一項に記載の液体組成物。
14. 前記液体組成物のアルブミン濃度が約４０〜約６０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜１３の何れか一項に記載の液体組成物。
15. 前記アルブミンが、配列番号２と少なくとも８０％の配列同一性を有し、好ましくは配列番号２の配列からなる、請求項１〜１４の何れか一項に記載の液体組成物。
16. ｐＨが約６〜７であり、陽イオン濃度が約１０〜約１８５ｍＭであり、オクタノエート濃度が約０〜約１６ｍＭであり、洗剤濃度が約０〜約０．１（ｗ／ｖ）％である、請求項１〜１５の何れか一項に記載の液体組成物。
17. 抗体の組成物を製造する方法であって、抗体をアルブミンと組み合わせることにより、抗体濃度が約１４０ｍｇ／ｍＬ以上であり、アルブミン濃度が約１０ｍｇ／ｍＬ以上である組成物を得ることを含む、方法。
18. 前記のアルブミン、抗体、又は組成物が、請求項１〜１６の何れか一項に記載のアルブミン、抗体、又は組成物である、請求項１７に記載の方法。
19. 前記組合せ工程の前に、前記抗体が液体状態にある、請求項１７又は１８に記載の方法。
20. 前記組合せ工程の前に、前記抗体が凍結乾燥状態にある、請求項１７又は１８に記載の方法。
21. 前記の得られた組成物を凍結乾燥することを含む、請求項１７〜２０の何れか一項に記載の方法。
22. 前記抗体の含有量が、少なくとも９５％モノマー、好ましくは少なくとも９７％モノマーである、請求項１〜１６の何れか一項に記載の組成物、又は、請求項１７〜２１の何れか一項に記載の方法により得られる組成物。
23. 抗体の存在濃度が約１４０ｍｇ／ｍＬ以上である抗体組成物を安定化するためのアルブミンの使用。
24. 抗体を含む組成物の注入力を制御又は低減するためのアルブミンの使用。
25. 抗体を含む組成物の粘度を制御又は低減するためのアルブミンの使用。
26. 前記のアルブミン、抗体、又は組成物が、請求項１〜１６の何れか一項に記載のアルブミン、抗体、又は組成物であるか、請求項１７〜２１の何れか一項に記載の方法により得られる組成物である、請求項２３〜２５の何れか一項に記載の使用。