JP2017502062A - 異常な細胞成長を処置するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年1月9日に出願された米国仮出願第61/925,467号に対する優先権を主張し、この仮出願は、その全体が本明細書で参照される。
本開示は、組成物、例えば製剤、例えば経口剤形の詳細に対するその適用、または該組成物、例えば製剤、例えば経口剤形の調製もしくは投与の特定の順序に限定されない。本組成物、例えば、本明細書に記載されている剤形は、他の技法を使用して好適に調製され得るか、または様々な方法で投与され得る。同様に、本明細書で使用されている表現および用語は、説明を目的としているものであり、限定として見なされるべきではない。
本明細書で使用する場合、冠詞「a」および「an」は、該冠詞の文法上の目的語が1つまたは1つ超(例えば、少なくとも1つ)であることを指す。
共投与、共投与すること、または共に提供することとは、治療の投与の文脈において本明細書で使用する場合、同時の投与、二次治療の投与前(例えば、直前、5、10、15、30、45、60分未満先立って、1、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24、48、72時間またはそれより長い時間先立って)の1つの治療の投与を指す。
本活性剤(例えば、活性成分)は、米国特許第7,928,109号において開示されている、化合物VS−6063(例えば、VS−6063遊離塩基):
例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出性製剤、溶液剤および懸濁剤などの経口投与に適した形態であってもよい医薬組成物が提供される。本医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形にあってもよい。医薬組成物は、VS−6063または薬学的に許容されるその塩に加え、薬学的に許容される担体を含んでもよく、例えば安定化剤(例えば結合剤、例えばポリマー、例えば沈殿阻害剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)またはヒプロメロース(例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC−AS)または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばHPMCAS−H、HPMCAS−M))、賦形剤、結合剤および滑沢剤などの1種または複数の薬学的に許容される添加剤を、場合によりさらに含んでもよい。一部の実施形態では、本組成物は、錠剤に直接圧縮することができる、自由に流動する粘着性の打錠用粉末をもたらす。さらに、この錠剤は、他の医療的または薬学的な薬剤、担体、およびまたはアジュバントを含んでもよい。例示的な医薬組成物には、例えばVS−6063または薬学的に許容されるその塩を含む、圧縮された錠剤(例えば、直接圧縮された錠剤)を含む。
本発明は、とりわけ、異常な細胞成長、例えばがんを処置するための方法であって、VS−6063または薬学的に許容されるその塩を含む経口剤形を投与するステップを含む、方法に関する。
本明細書で使用する場合、および別に示さない限り、異常な細胞成長は、正常な調節機構(例えば、接触阻害の喪失)に依存しない細胞成長を指す。これには、(1)例えば、変異したチロシンキナーゼを発現することにより、または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞(腫瘍)、(2)例えば、異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、(3)例えば、受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍、(4)例えば、異常なセリン/トレオニンキナ−ゼ活性化により増殖する任意の腫瘍、および(5)例えば、異常なセリン/トレオニンキナ−ゼ活性化が起こる、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、の異常成長が含まれる。異常な細胞成長は、上皮(例えば、癌腫、腺癌)、間葉(例えば、肉腫(例えば、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫))、血液系(例えば、リンパ腫、白血病、脊髄形成異常(例えば、前悪性))、または他(例えば、黒色腫、中皮腫、および起源が未知の他の腫瘍)の細胞における細胞成長を指すことができる。
本発明の経口剤形および方法は、追加の(例えば、第2の、二次的)薬剤(例えば治療剤)と組み合わせて投与され得る。この追加の薬剤は、抗腫瘍剤または抗がん剤、例えば有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節因子、抗体、細胞毒性薬、抗ホルモン薬および抗アンドロゲン薬からなる群より選択される抗腫瘍剤を含むことができる。
〇 アルキル化剤には、以下に限定されないが、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、AMD−473、アルトレタミン、AP−5280、アパジコン、ブロスタリシン(brostallicin)、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、イホスファミド、KW−2170、マホスファミドおよびミトラクトール;白金配位性アルキル化化合物、例えばプラチン系(シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンまたはサトルプラチン(satrplatin)など)が含まれる;
〇 代謝拮抗薬には、以下に限定されないが、メトトレキセート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル(5−FU)を単独で、またはロイコボリン、テガフル、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスフェート(cytarabine ocfosfate)、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン(ethynylcytidine)、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、TS−1、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド(nolatrexed)、オクホスフェート(ocfosfate)、プレメトレキセド二ナトリウム(disodium premetrexed)、ペントスタチン、ペリトレキソール(pelitrexol)、ラルチトレキセド、トリアピン(triapine)、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビンと組み合わせて含まれる;
〇 抗生物質には、以下に限定されないが、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アナマイシン(annamycin)、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン(elsamitrucin)、エピルビシン、ガラルビシン(galarubicin)、イダルビシン、マイトマイシンC、ネモルビシン(nemorubicin)、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベカマイシン(rebeccamycin)、スティマラマー(stimalamer)、ストレプトゾシン、バルルビシンまたはジノスタチンが含まれる;
〇 ホルモン治療剤、例えば、エキセメスタン(Aromasin)、Lupron、アナストロゾール(Arimidex)、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、タモキシフェンクエン酸塩(Nolvadex)およびフルベストラントなどの抗エストロゲン薬、Trelstar、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール(Femara)、またはビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Casodex(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)などの抗アンドロゲン薬、およびそれらの組み合わせ;
〇 植物由来の抗腫瘍物質には、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばアルカロイド、例えばビンブラスチン;タキサン、例えばドセタキセル(Taxotere)、パクリタキセルから選択されるものが含まれる;
〇 細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体(以下に限定されないが、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン(diflomotecan)、イリノテカン、イリノテカンHCl(Camptosar)を含む)、エドテカリン(edotecarin)、エピルビシン(Ellence)、エトポシド、エキサテカン(exatecan)、ギマテカン(gimatecan)、ルルトテカン(lurtotecan)、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン(rubitecan)、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド(tafluposide)およびトポテカン、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、1種または複数の薬物が含まれる;
〇 免疫薬には、インターフェロンおよび多数の他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1aまたはインターフェロンガンマ−n1が含まれる。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、TheraCys、ウベニメクス、WF−10、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン(Corixa)、モルグラモスチム、OncoVAX−CL、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン(tecleukin)、チマラシン(thymalasin)、トシツモマブ、Virulizin、Z−100、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ(pemtumomab)およびProvengeが含まれる;
〇 生物学的応答調節因子は、生存、成長、または組織細胞の分化などの生きている生物または生物応答の防御機構を修飾して、これらを抗腫瘍活性を有するように誘導する薬剤である。こうした薬剤には、クレスチン(krestin)、レンチナン、シゾフラン(sizofuran)、ピシバニルまたはウベニメクスが含まれる;
〇 他の抗がん剤には、アリトレチノイン、アムプリゲン(ampligen)、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、1−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、TLK−286、Velcade、Tarceva、トレチノイン、CTLA4阻害剤またはファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が含まれる;
〇 他の抗血管新生化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン(aplidine)、シレングチド(cilengtide)、コムブレタスタチンA−4、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット(rebimastat)、レモバブ、Revlimid、スクアラミン、ウクライン(ukrain)およびVitaxinが含まれる;
〇 白金配位性化合物には、以下に限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンが含まれる;
〇 チロシンキナーゼ阻害剤は、IressaまたはSU5416である;
〇 抗体には、Herceptin、Erbitux、Avastin、リツキシマブまたは細胞毒性リンパ球抗原4(CTLA4)が含まれる;そして
〇 インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1aまたはインターフェロンガンマ−n1が含まれる。
VS−6063即時放出(IR)製剤は、乾式造粒手法を使用して調製した。この製剤の組成は、表1に示されている。
乾式造粒手法を使用して、VS−6063IR製剤の1つのバッチを調製した(表4)。
乾式造粒手法を使用して、VS−6063IR製剤の1つのバッチを調製した(表8)。
使用した略語:
相対バイオアベイラビリティ=AUCinf試験製剤/AUCinf参照製剤
Cmax 観測された最大濃度
Tmax 最大濃度の時間
t1/2 終末半減期
AUCinf 時間0から無限まで外挿した濃度−時間曲線下面積
AUClast 時間0から最終定量可能濃度までの濃度−時間曲線下面積 。
用量セッションの間に最短3日間の洗い流し期間を含む4セッションのクロスオーバー設計において、1群あたりの1匹の雄のビーグル犬からなる4つの群に、様々な製剤中のVS−6063の経口栄養用量を与えた。各セッションにおいて、VS−6063、Soluplus/PVP−A中のVS−6063−25%SDD、Soluplus/PVP−AとのVS−6063−25%の物理混合物、およびEUDRAGIT L100−55中のVS−6063−10%SDDを、目標用量レベル10mg API/kgで投与した。血液試料(抗凝固剤:K2EDTA)は、投薬前、および各用量セッションにおいて投薬した後、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12および24時間時に、各動物から採集するよう予定した。血漿については、血液試料を処理し、VS−6063について、この血漿をLC−MS/MSにより分析した。個々の動物に関する血漿中濃度−時間データを解析し、VS−6063の薬物動態プロファイルを決定した。
0.1%(v/v)Tween 80を含む水中の0.5%(w/v)Methocel A4M中の10mg API/mLの目標濃度で、VS−6063を製剤化した(補正係数0.934)。水中の0.5%(w/v)Methocel A4M中の10mg API/mLの目標濃度で、Soluplus/PVP−A中のVS−6063−25%SDDを製剤化した(補正係数0.25)。水中の0.5%(w/v)Methocel A4M中の10mg API/mLの目標濃度で、Soluplus/PVP−AとのVS−6063−25%の物理混合物を製剤化した(補正係数0.25)。水中の0.5%(w/v)Methocel A4M中の10mg API/mLの目標濃度で、EUDRAGIT L100−55中のVS−6063−10%SDDを製剤化した(補正係数0.10)。
用量セッションの間に最短3日間の洗い流し期間を含む4セッションのクロスオーバー設計において、1群あたりの1匹の雄のビーグル犬からなる4つの群に、様々な製剤中のVS−6063の経口栄養用量を与えた。各セッションにおいて、VS−6063、Soluplus/PVP−A中のVS−6063−25%SDD、Soluplus/PVP−AとのVS−6063−25%の物理混合物、およびEUDRAGIT L100−55中のVS−6063−10%SDDを、目標用量レベル10mg API/kgで投与した。動物は、用量投与前に一晩、絶食させた。水を差し控えることはしなかった。食物は、用量後4時間で戻した。
平均(n=4)血漿中濃度−時間プロファイルは、図5に示されている(直線目盛り)。
VS−6063に関する、血漿中の薬物動態パラメーターを表13および表14に示している。
平均血漿中濃度−時間プロファイルが、図6に示されている(直線目盛り)。
VS−6063に関する、血漿中の薬物動態パラメーターを表15および表16に示している。
平均薬物動態データにより、Soluplus(10mg API/kg)中のVS−6063−25%SDD、Soluplus(10mg API/kg)とのVS−6063−25%の物理混合物、およびEudragit L100−55(10mg API/kg)中のVS−6063−10%SDDをVS−6063(10mg/kg)に対して比較すると、相対バイオアベイラビリティは向上し得るが、動物間に変動性があったことを示唆している。平均相対バイオアベイラビリティの推定値は、VS−6063−25%の物理混合物の場合、2.97(CV72.7%)であり、VS−6063−10%SDDの場合、3.21(CV43.3%)であり、VS−6063−25%SDDの場合、3.78(CV89.9%)であった。
研究設計
第I相、非盲検、単一施設、単回用量の部分無作為化治験において、VS−6063のプロトタイプおよび参照製剤の安全性、バイオアベイラビリティおよび薬力学を、健常な男性被験体で研究した。この研究は、4つの期間を含み、これらの各々は、同一研究設計に厳守し、40〜65歳の間の年齢で、18.0〜35.0kg/m2の間のボディマス指数を有する24名の健常な男性被験体を含んだ。28日間のスクリーニング期間の後に、投薬日の前日(−1日目)の朝、医療ユニットに入院し、1日目の朝に投薬した。レジメンAおよびBの被験体に、約10時間の一晩の絶食後に、VS−6063を投与した一方、レジメンCおよびDの被験体には、高脂肪の朝食(25分以内に摂取した)を始めて30分以内に、VS−6063を投与した。被験体は、投薬後36時間まで、その場に残った。各レジメンの投与間に、7日間の最短の洗い流し期があった。追跡のための通話は、期間3および4において、最終用量後7〜10日目に行い、被験体の良好状態が続いていることを確認する。
用量を補正した薬物動態(PK)パラメーターである、AUClast、AUCinfおよびCmaxに関する正式な統計的解析を行い、相対バイオアベイラビリティおよび食物の影響の存在を評価した。このPKパラメーターに自然対数変換を施し、混合モデル技法を使用して解析した。様々なレジメンの比較を行うため、調節した幾何平均比(GMR)、および調節したGMRに対する90%信頼区間(CI)を算出した。CIはt分布に基づいており、その変動は、自由度を算出するためのKenward−Roger法を使用するモデルによって見積もった。
摂食状態および絶食状態で、200mgのVS−6063参照製剤錠剤(VS−6063、微結晶性セルロースPH102、Fastflo316、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む)または100mgのVS−6063プロトタイプ製剤錠剤(VS−6063、HPMCAS−HF、微結晶性セルロースPH102、Fastflo316、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む)のどちらかを投与した後、血漿中濃度が、投薬直後に最大レベルまで上昇した。この後に、VS−6063が分布されて体循環から排出されるので、24時間の試料採取期間にわたり、血漿中レベルの二相性低下が続いた。摂食状態または絶食状態のどちらかにおいて、参照製剤とプロトタイプ製剤との間の半減期の実際の差異を求めることができなかった。
Claims (60)
- 添加剤(例えば、結合剤、例えばポリマー、例えば沈殿阻害剤、例えばHPMC、例えばHPMCAS、例えばHPMCAS−HF;結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン(例えば、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー(PVP/VA)、Copovidone)、他のコポリマー(例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルを含む(例えば、Soluplus))))と混合されている、VS−6063(例えば、VS−6063遊離塩基)または薬学的に許容されるその塩(例えば、VS−6063塩酸塩)を含む、医薬組成物。
- 前記添加剤がポリマーである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーが沈殿阻害剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記沈殿阻害剤がHPMCASである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記沈殿阻害剤がHPMCAS−HFである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 経口投与されると、前記添加剤が(例えばインビボで、例えば溶液中のVS−6063の)沈殿を低減する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 経口投与されると、前記添加剤がVS−6063(例えば、VS−6063遊離塩基)または薬学的に許容されるその塩(例えば、VS−6063塩酸塩)のバイオアベイラビリティを向上(例えば、吸収を改善)する、請求項1に記載の医薬組成物。
- VS−6063(例えば、VS−6063遊離塩基)または薬学的に許容されるその塩(例えば、VS−6063塩酸塩)と前記ポリマーとの重量比(例えば、相対量)が、約1対1、1対2、1対3または1対4である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーが沈殿阻害剤(例えばHPMC、例えばHPMCAS、例えばHPMCAS−HF)である、請求項8に記載の医薬組成物。
- VS−6063(例えば、VS−6063遊離塩基)または薬学的に許容されるその塩(例えば、VS−6063塩酸塩)が、前記組成物中に、提供されるポリマー、例えば沈殿阻害剤の量に対して、約25、30、31、32、32.5、33、34、35、40、45、50%またはそれ超(w/w)となる量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物の重量あたり、5〜50%、5〜30%、10〜30%、10〜20%、12〜15%、13%重量のVS−6063または薬学的に許容されるその塩と混合される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 経口剤形で構成されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 経口剤形が、前記経口剤形の重量あたり、5〜50%、5〜30%、10〜30%、10〜20%、12〜15%、13%重量のVS−6063または薬学的に許容されるその塩を含む、VS−6063(例えば、VS−6063遊離塩基)または薬学的に許容されるその塩(例えば、VS−6063塩酸塩)を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記VS−6063(例えば、VS−6063遊離塩基)または薬学的に許容されるその塩(例えば、VS−6063塩酸塩)が、経口剤形の重量あたり、13%重量のVS−6063または薬学的に許容されるその塩で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 錠剤である、請求項12に記載の経口剤形。
- 前記錠剤が、物理的ブレンドまたは混合物の直接圧縮によって提供される、請求項15に記載の経口剤形。
- 前記物理的ブレンドまたは混合物が乾式造粒プロセスにより提供される、請求項16に記載の経口剤形。
- 前記ポリマーが、経口剤形の重量あたり、25〜55%、35〜45%、38〜43%、40%重量のポリマーで存在する、請求項2に記載の経口剤形。
- 前記ポリマーが沈殿阻害剤(例えばHPMC、例えばHPMCAS、例えばHPMCAS−HF)である、請求項18に記載の経口剤形。
- 1種または複数の充填剤(例えば、微結晶性セルロース(例えば、微結晶性セルロースPH102、例えば、Avicel PH102);ラクトース(例えば、ラクトース一水和物(例えば、FastFlo316)))をさらに含む、請求項1に記載の経口剤形。
- 前記充填剤が、前記経口剤形の重量あたり、5〜80%、10〜70%、20〜60%、30〜60%、30〜50%、42%重量の充填剤で存在する、請求項20に記載の経口剤形。
- 前記充填剤が2種の充填剤の混合物である、請求項20に記載の経口剤形。
- 1種の充填剤が微結晶性セルロースPH102(例えば、Avicel PH102)である、請求項22に記載の経口剤形。
- 1種の充填剤がラクトース一水和物(例えば、FastFlo316)である、請求項22に記載の経口剤形。
- 前記充填剤が、前記経口剤形の重量あたり、10〜30%、15〜25%、20%重量の充填剤で存在する、請求項23または24に記載の経口剤形。
- 前記充填剤が相互に1:1w/wの比で存在する、請求項22に記載の経口剤形。
- 崩壊剤(例えば、架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、カルボキシメチルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウム、改変デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム)をさらに含む、請求項1に記載の経口剤形。
- 前記崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムである、請求項27に記載の経口剤形。
- 前記崩壊剤が、前記経口剤形の重量あたり、0〜5%、1〜5%、2.5〜5%、3%重量の崩壊剤で存在する、請求項27に記載の経口剤形。
- 滑沢剤(例えば、タルク、シリカ、脂肪、例えばステアリン酸マグネシウム)をさらに含む、請求項1に記載の経口剤形。
- 前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項30に記載の経口剤形。
- 前記滑沢剤が、前記経口剤形の重量あたり、0.1〜2%、0.2〜1.5%、1%、0.5%重量の滑沢剤で存在する、請求項30に記載の経口剤形。
- 乾燥重量基準で約5〜50重量%の量の、VS−6063(例えば、VS−6063)または薬学的に許容されるその塩(例えば、VS−6063塩酸塩)、
乾燥重量基準で約10〜30重量%の量の薬学的に許容される充填剤(例えば、微結晶性セルロース、例えば微結晶性セルロースPH102、例えばAvicel PH102)、
乾燥重量基準で約10〜30重量%の量の第2の薬学的に許容される充填剤(例えば、ラクトース、例えばラクトース一水和物、例えばFastFlo316)、
乾燥重量基準で約25〜55重量%の量の追加の薬学的に許容される添加剤(例えば沈殿阻害剤、例えばHPMC−AS、例えばHPMC−AS HF)、
乾燥重量基準で約0〜5重量%の量の薬学的に許容される崩壊剤(例えば、デンプン、例えば改変デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム)、および
乾燥重量基準で約0.1〜2重量%の量の薬学的に許容される滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)
を含む、経口剤形。 - 乾燥重量基準で約10〜15重量%の量の、VS−6063(例えば、VS−6063遊離塩基)または薬学的に許容されるその塩(例えば、VS−6063塩酸塩)、
乾燥重量基準で約15〜25重量%の量の薬学的に許容される充填剤(例えば、微結晶性セルロース、例えば微結晶性セルロースPH102、例えばAvicel PH102)、
乾燥重量基準で約15〜25重量%の量の第2の薬学的に許容される充填剤(例えば、ラクトース、例えばラクトース一水和物、例えばFastFlo316)、
乾燥重量基準で約35〜55重量%の量の追加の薬学的に許容される添加剤(例えば沈殿阻害剤、例えばHPMC−AS、例えばHPMC−AS HF)、
乾燥重量基準で約2.5〜3.5重量%の量の薬学的に許容される崩壊剤(例えば、デンプン、例えば改変デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム)、および
乾燥重量基準で約0.2〜1.5重量%の量の薬学的に許容される滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)
を含む、請求項33に記載の経口剤形。 - 圧縮した医薬品錠剤または直接圧縮した医薬品錠剤である、請求項33または34に記載の経口剤形。
- 前記添加剤が、1種または複数の結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン(例えば、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー(PVP/VA)、Copovidone)、他のコポリマー(例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルを含む(例えば、Soluplus)))である、請求項1に記載の経口剤形。
- 前記結合剤が、2種の結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン(例えば、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー(PVP/VA)、Copovidone)、他のコポリマー(例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルを含む(例えば、Soluplus)))を含む、請求項36に記載の経口剤形。
- 前記結合剤が、前記経口剤形の重量あたり、約37.5%重量の結合剤で存在する、請求項37に記載の経口剤形。
- 前記結合剤が、前記経口剤形の重量あたり、約25%重量の結合剤で存在する、請求項37に記載の経口剤形。
- 前記充填剤が、ポリオール(例えば、マンニトール−デンプン(例えば、Pearlitol Flash)、マンニトール、ソルビトール)である、請求項20に記載の経口剤形。
- 前記崩壊剤が、ポリビニルポリピロリドン(例えば、クロスポビドン)である、請求項27に記載の経口剤形。
- 前記崩壊剤が、前記経口剤形の重量あたり、0〜30%、5〜25%、5〜20%、5〜15%、10%重量の崩壊剤で存在する、請求項27に記載の経口剤形。
- 乾燥重量基準で約10〜15重量%の量の、VS−6063(例えば、VS−6063遊離塩基)または薬学的に許容されるその塩(例えば、VS−6063塩酸塩)、
乾燥重量基準で約15〜25重量%の量の薬学的に許容される添加剤(例えば結合剤(例えばポリビニルピロリドン(例えばポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー(PVP/VA)、Copovidone))、
乾燥重量基準で約15〜25重量%の量の第2の薬学的に許容される添加剤(例えば結合剤(例えば、ポリ酢酸ビニル(例えば、Soluplus)))、
乾燥重量基準で約30〜40重量%の量の薬学的に許容される充填剤(例えば、例えばポリオール(例えば、マンニトール−デンプン(例えばPearlitol Flash)))、
乾燥重量基準で約5〜15重量%の量の薬学的に許容される崩壊剤(例えば、クロスポビドン)、
乾燥重量基準で約0.2〜1.5重量%の量の薬学的に許容される滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)
を含む、経口剤形。 - 前記VS−6063(例えば、VS−6063遊離塩基)または薬学的に許容されるその塩(例えば、VS−6063塩酸塩)が、経口剤形の重量あたり、10%重量のVS−6063または薬学的に許容されるその塩で存在する、請求項1に記載の経口剤形。
- 前記VS−6063(例えば、VS−6063遊離塩基)または薬学的に許容されるその塩(例えば、VS−6063塩酸塩)が、経口剤形の重量あたり、25%重量のVS−6063または薬学的に許容されるその塩で存在する、請求項1に記載の経口剤形。
- 前記VS−6063(例えば、VS−6063遊離塩基)または薬学的に許容されるその塩(例えば、VS−6063塩酸塩)が、経口剤形の重量あたり、50%重量のVS−6063または薬学的に許容されるその塩で存在する、請求項1に記載の経口剤形。
- 前記物理的ブレンドまたは混合物がスプレードライ分散プロセスによって提供される、請求項16に記載の経口剤形。
- 前記プロセスが、少なくとも10%重量(例えば、10、20、25、40、50%またはそれ超)のVS−6063(例えば、VS−6063遊離塩基)または薬学的に許容されるその塩(例えば、VS−6063塩酸塩)を含む固体分散物をもたらす、請求項47に記載の経口剤形。
- 前記プロセスが、10%重量のVS−6063(例えば、VS−6063遊離塩基)または薬学的に許容されるその塩(例えば、VS−6063塩酸塩)を含む、固体分散物をもたらす、請求項47に記載の経口剤形。
- 前記プロセスが、25%重量のVS−6063(例えば、VS−6063遊離塩基)または薬学的に許容されるその塩(例えば、VS−6063塩酸塩)を含む、固体分散物をもたらす、請求項47に記載の経口剤形。
- 前記分散物が、ポリマーマトリックス(例えば、HPMACS(例えば、HPMCAS−H、HPMCAS−M)、HPMCP(例えば、HPMCP−HP55、HPMCP−HP55S)、Methocol E3LV、PVP−VA、Soluplus、PVAP、Eudragit L100−55、Soluplus:PVP−VA混合物、Soluplus、HPMCAS(例えば、HPMCAS−H))混合物をさらに含む、請求項47に記載の経口剤形。
- 前記分散物が、ポリマー、例えばポリマーマトリックス(例えば、ポリメタクリル酸(例えば、Eudragit L100−55))をさらに含む、請求項51に記載の経口剤形。
- がん障害(例えば、中皮腫(例えば、外科的に切除可能な悪性胸膜中皮腫)、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん(例えば進行性卵巣がん)、肺がん(例えば、非小細胞肺がん(NSCLC)、例えばKRAS変異NSCLC))、非血液系悪性疾患)と特定された被験体の処置に使用するための、VS−6063(例えば、VS−6063遊離塩基)または薬学的に許容されるその塩(例えば、VS−6063塩酸塩)を含む経口剤形。
- 障害の処置を必要としている患者において、障害を処置する方法であって、10〜500mgのVS−6063(例えばVS−6063遊離塩基)、または薬学的に許容されるその塩(例えばVS−6063塩酸塩)を含む経口剤形を投与し、これにより前記障害を処置するステップを含む、方法。
- 前記障害が、がん障害(例えば、中皮腫(例えば、外科的に切除可能な悪性胸膜中皮腫)、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん(例えば、進行性卵巣がん)、肺がん(例えば、非小細胞肺がん(NSCLC)、例えば、KRAS変異NSCLC))、非血液系悪性疾患)である、請求項54に記載の方法。
- 前記投与が、追加の薬剤(例えば、がん治療薬、例えばタキサン、例えばパクリタキセル)の投与と組み合わせて行われる、請求項54に記載の方法。
- 単位剤形の直接圧縮錠剤を調製するための方法であって、前記方法は、以下:
(a)乾燥重量基準で重量%として
(i)乾燥重量基準で5〜50重量%のVS−6063、
(ii)添加剤(例えば、結合剤、例えばポリマー、例えば沈殿阻害剤、例えば、例えばHPMC、例えばHPMCAS、例えばHPMCAS−HF)、および
(iii)充填剤、崩壊剤および滑沢剤から選択される、少なくとも1つの添加剤
を混合して(例えば、ブレンドして)、
錠剤に直接圧縮することが可能な打錠用粉末の形態で、VS−6063製剤を形成するステップ、ならびに
(b)ステップ(a)の間に調製された前記製剤を圧縮して、単位剤形の圧縮VS−6063錠剤を形成するステップ
を含む、方法。 - 充填剤が、乾燥重量基準で30〜60重量%で存在する、請求項57に記載の方法。
- 崩壊剤が、乾燥重量基準で2.5〜5重量%で存在する、請求項57に記載の方法。
- 滑沢剤が、乾燥重量基準で0.5〜2重量%で存在する、請求項57に記載の方法。
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