JP2017226623A - Nonaqueous patch - Google Patents

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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a nonaqueous patch in which a nonsteroidal anti-inflammatory agent is maintained in the patch stably for the long term.SOLUTION: A nonaqueous patch contains (A) a salicylic acid-, acetic acid- or propionic acid-based nonsteroidal anti-inflammatory agent, (B) at least one component selected from hydroxy acid and menthol, and (C) magnesium aluminometasilicate of 0.25-1.8 mass% in an adhesive layer.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、非ステロイド性抗炎症薬を含有する非水性貼付剤に関する。   The present invention relates to a non-aqueous patch containing a non-steroidal anti-inflammatory drug.

ケトプロフェンやロキソプロフェンナトリウムに代表される非ステロイド性抗炎症薬を含有する非水性貼付剤においては、製剤からの薬物の放出や、経皮吸収性を高めるためにロジンエステル誘導体とメントールの併用が有用であることが知られている(特許文献1)。しかしながら、メントールは、非ステロイド性抗炎症薬のカルボキシル基とエステルを形成するという問題がある。このエステル化を抑制するため、尿素誘導体(特許文献2)、亜硫酸水素ナトリウム、2−メルカプトベンズイミダゾール(特許文献3)、金属酸化物(特許文献4)を添加する手段が報告されている。   For non-aqueous patches containing non-steroidal anti-inflammatory drugs typified by ketoprofen and loxoprofen sodium, the combination of rosin ester derivatives and menthol is useful in order to increase drug release and transdermal absorption. It is known that there is (Patent Document 1). However, menthol has the problem of forming esters with carboxyl groups of non-steroidal anti-inflammatory drugs. In order to suppress this esterification, means for adding a urea derivative (Patent Document 2), sodium bisulfite, 2-mercaptobenzimidazole (Patent Document 3), and a metal oxide (Patent Document 4) has been reported.

また、アルカリ金属塩の形態を有する非ステロイド性抗炎症薬は、クエン酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸の添加により、感圧性接着材料層を有する貼付剤における経皮吸収性が促進されることが報告されている(特許文献5)。しかしながら、非ステロイド性抗炎症薬のカルボキシル基は、ヒドロキシ基を有する有機酸とエステルを形成する問題があり、有機酸に代えて強酸性の無機酸を配合することが有用であることが知られている(特許文献6)。また、ロキソプロフェンナトリウムと有機酸に加えてアルミニウムグリシネートを配合することにより、ロキソプロフェンナトリウムと有機酸との反応により生じる分解生成物の生成を抑制できることが報告されている(特許文献7)。   In addition, non-steroidal anti-inflammatory drugs in the form of alkali metal salts are enhanced in transdermal absorbability in patches having a pressure-sensitive adhesive material layer by the addition of organic acids such as citric acid, maleic acid, and succinic acid. (Patent Document 5). However, the carboxyl group of non-steroidal anti-inflammatory drugs has a problem of forming an ester with an organic acid having a hydroxy group, and it is known that it is useful to add a strongly acidic inorganic acid instead of the organic acid. (Patent Document 6). In addition, it has been reported that by adding aluminum glycinate in addition to loxoprofen sodium and an organic acid, it is possible to suppress the generation of decomposition products generated by the reaction between loxoprofen sodium and the organic acid (Patent Document 7).

特許第2816765号公報Japanese Patent No. 2816765 特開2010−90100号公報JP 2010-90100 A 特開2010−90099号公報JP 2010-90099 A 特開2002−226366号公報JP 2002-226366 A 特開昭62−126119号公報JP-A-62-126119 国際公開第2006/048939号International Publication No. 2006/048939 特開2013−18745号公報JP 2013-18745 A

しかしながら、前記の技術では、非水性貼付剤における非ステロイド性抗炎症薬のカルボキシル基とメントールやヒドロキシ酸とのエステル化反応は、十分に抑制できず、有効量の非ステロイド性抗炎症薬を長期間安定に保持することができなかった。
従って、本発明の課題は、非ステロイド性抗炎症薬が貼付剤中で長期間安定に保持される非水性貼付剤を提供することにある。
However, the above-mentioned technology cannot sufficiently suppress the esterification reaction between the carboxyl group of a non-steroidal anti-inflammatory drug and menthol or hydroxy acid in a non-aqueous patch, and an effective amount of the non-steroidal anti-inflammatory drug is prolonged. It could not be kept stable for a period.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a non-aqueous patch in which a non-steroidal anti-inflammatory drug is stably maintained in a patch for a long period of time.

そこで本発明者は、カルボキシル基を有する非ステロイド性抗炎症薬とメントール及び/又はヒドロキシ酸とを配合した非水性貼付剤を製造し、その長期安定性を種々検討したところ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを特定量配合することにより、非ステロイド性抗炎症薬とメントール又はヒドロキシ酸とのエステル化反応が顕著に抑制された、安定な消炎鎮痛貼付剤が得られることを見出し、本発明を完成した。   Accordingly, the present inventor manufactured a non-aqueous patch containing a non-steroidal anti-inflammatory drug having a carboxyl group and menthol and / or hydroxy acid, and studied various long-term stability thereof. Magnesium aluminate metasilicate It was found that a stable anti-inflammatory analgesic patch in which the esterification reaction between a non-steroidal anti-inflammatory drug and menthol or hydroxy acid was remarkably suppressed could be obtained by blending a specific amount of.

すなわち、本発明は、次の〔1〕〜〔5〕を提供するものである。   That is, the present invention provides the following [1] to [5].

〔1〕(A)サリチル酸系、酢酸系又はプロピオン酸系の非ステロイド性抗炎症薬、(B)ヒドロキシ酸及びメントールから選ばれる1種又は2種以上の成分、並びに(C)メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを粘着剤層中に0.25〜1.8質量%含有する非水性貼付剤。
〔2〕(A)非ステロイド性抗炎症薬が、プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬である〔1〕記載の非水性貼付剤。
〔3〕(A)非ステロイド性抗炎症薬が、ロキソプロフェンナトリウム又はケトプロフェンである〔1〕又は〔2〕記載の非水性貼付剤。
〔4〕(B)成分が、乳酸及びメントールから選ばれる1種又は2種の成分である〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の非水性貼付剤。
〔5〕(A)成分、(B)成分及び(C)成分が、ゴム基剤、粘着付与剤及び軟化剤を含む粘着剤層に含まれている〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の非水性貼付剤。
[1] (A) Salicylic acid-based, acetic acid-based or propionic acid-based non-steroidal anti-inflammatory drug, (B) one or more components selected from hydroxy acid and menthol, and (C) aluminate metasilicate A non-aqueous patch containing 0.25 to 1.8% by mass of magnesium in the adhesive layer.
[2] The non-aqueous patch according to [1], wherein (A) the non-steroidal anti-inflammatory drug is a propionic acid non-steroidal anti-inflammatory drug.
[3] The non-aqueous patch according to [1] or [2], wherein (A) the nonsteroidal anti-inflammatory drug is loxoprofen sodium or ketoprofen.
[4] The non-aqueous patch according to any one of [1] to [3], wherein the component (B) is one or two components selected from lactic acid and menthol.
[5] The component (A), the component (B), and the component (C) are contained in a pressure-sensitive adhesive layer containing a rubber base, a tackifier, and a softener. The non-aqueous patch as described.

本発明の非水性貼付剤は、有効成分である非ステロイド性抗炎症薬が製剤中でメントールやヒドロキシ酸とエステルを形成せず、長期間安定に保持され、長期間優れた消炎鎮痛効果が維持される。   In the non-aqueous patch of the present invention, the non-steroidal anti-inflammatory drug, which is an active ingredient, does not form an ester with menthol or hydroxy acid in the preparation, and is stably maintained for a long period of time. Is done.

LXメントールエステル生成率(%)を示す。LX menthol ester production rate (%) is shown. LX乳酸エステル生成率(%)を示す。LX lactic acid ester production rate (%) is shown. KPメントールエステル生成率(%)を示す。KP menthol ester production rate (%) is shown.

本発明の非水性貼付剤は、(A)サリチル酸系、酢酸系又はプロピオン酸系の非ステロイド性抗炎症薬、(B)ヒドロキシ酸及びメントールから選ばれる1種又は2種以上の成分、並びに(C)メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを粘着剤層中に0.25〜1.8質量%含有することを特徴とする。   The non-aqueous patch of the present invention comprises (A) a salicylic acid-based, acetic acid-based or propionic acid-based non-steroidal anti-inflammatory drug, (B) one or more components selected from hydroxy acid and menthol, and ( C) Magnesium aluminate metasilicate is contained in the pressure-sensitive adhesive layer in an amount of 0.25 to 1.8% by mass.

(A)成分であるサリチル酸系、酢酸系又はプロピオン酸系の非ステロイド性抗炎症薬は、本発明貼付剤の有効成分であり、解熱消炎鎮痛成分である。(A)成分のうち、サリチル酸系非ステロイド性抗炎症薬としては、サリチル酸、アセチルサリチル酸、メフェナム酸、フルフェナム酸及びこれらの塩等が挙げられる。酢酸系非ステロイド性抗炎症薬としては、インドメタシン、スリンダク、ジクロフェナク、フェルビナク、エトドラク、アンフェナク及びこれらの塩が挙げられる。プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬としては、ロキソプロフェン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、フルルビプロフェン、s−フルルビプロフェン、イブプロフェン、チアプロフェン酸、プラノプロフェン及びこれらの塩が挙げられる。
これらの(A)成分のうち、プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬が好ましく、ロキソプロフェン、ケトプロフェン又はこれらの塩がより好ましく、ロキソプロフェンナトリウム、ケトプロフェンがさらに好ましく、ロキソプロフェンナトリウムが特に好ましい。なお、ロキソプロフェンナトリウムは、ロキソプロフェンナトリウム水和物を使用することができる。
The (A) component salicylic acid-based, acetic acid-based or propionic acid-based non-steroidal anti-inflammatory drug is an active ingredient of the patch of the present invention and an antipyretic anti-inflammatory analgesic component. Among the components (A), examples of the salicylic acid non-steroidal anti-inflammatory drug include salicylic acid, acetylsalicylic acid, mefenamic acid, flufenamic acid, and salts thereof. Examples of acetic non-steroidal anti-inflammatory drugs include indomethacin, sulindac, diclofenac, felbinac, etodolac, ampenac and salts thereof. Examples of the propionic non-steroidal anti-inflammatory drug include loxoprofen, ketoprofen, zaltoprofen, flurbiprofen, s-flurbiprofen, ibuprofen, thiaprofenic acid, pranoprofen and salts thereof.
Among these (A) components, propionic acid non-steroidal anti-inflammatory drugs are preferable, loxoprofen, ketoprofen or a salt thereof is more preferable, loxoprofen sodium or ketoprofen is further preferable, and loxoprofen sodium is particularly preferable. In addition, loxoprofen sodium hydrate can be used as loxoprofen sodium.

(A)成分の含有量は、薬物により異なるが、貼付後経皮吸収され薬効が得られる量であればよいが、粘着剤層中に1〜10質量%が好ましく、1〜8質量%がより好ましい。ケトプロフェンの場合には、粘着剤層中に1〜4質量%含有するのがさらに好ましい。ロキソプロフェンナトリウムの場合には、粘着剤層中にロキソプロフェン無水物換算で2〜8質量%含有するのがさらに好ましい。   The content of the component (A) varies depending on the drug, but may be any amount that is percutaneously absorbed after application and obtains a medicinal effect, but is preferably 1 to 10% by mass, and 1 to 8% by mass in the pressure-sensitive adhesive layer. More preferred. In the case of ketoprofen, it is more preferable to contain 1 to 4% by mass in the pressure-sensitive adhesive layer. In the case of loxoprofen sodium, it is more preferable to contain 2-8 mass% in terms of anhydrous loxoprofen in the pressure-sensitive adhesive layer.

(B)成分は、ヒドロキシ酸及びメントールから選ばれる1種又は2種以上である。ヒドロキシ酸及びメントールは、通常、(A)成分の経皮吸収促進剤及び溶解剤として使用される。
ヒドロキシ酸としては、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、グリコール酸等が挙げられる。このうち、乳酸、クエン酸、リンゴ酸がより好ましく、乳酸が特に好ましい。またメントールとしては、l−メントール、dl−メントールが挙げられる。メントールを配合しようとする場合、メントールを含有する香料、ハッカ油等を使用することもできる。ヒドロキシ酸及びメントールは、1種を用いてもよいし、2種以上を用いてもよい。
(B) A component is 1 type, or 2 or more types chosen from hydroxy acid and menthol. Hydroxy acid and menthol are usually used as a percutaneous absorption enhancer and a solubilizer for component (A).
Examples of the hydroxy acid include lactic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, glycolic acid and the like. Among these, lactic acid, citric acid, and malic acid are more preferable, and lactic acid is particularly preferable. Examples of menthol include l-menthol and dl-menthol. When trying to mix menthol, a fragrance containing menthol, mint oil, etc. can also be used. One kind of hydroxy acid and menthol may be used, or two or more kinds may be used.

(B)成分の含有量は、(A)成分の経皮吸収促進作用、溶解作用及びエステル形成抑制作用の両者の点から、粘着剤層中に0.1〜10質量%が好ましく、0.5〜8質量%がより好ましく、1〜8質量%がさらに好ましい。   The content of the component (B) is preferably 0.1 to 10% by mass in the pressure-sensitive adhesive layer from the viewpoint of both the percutaneous absorption promoting action, the dissolving action and the ester formation inhibiting action of the ingredient (A). 5-8 mass% is more preferable, and 1-8 mass% is further more preferable.

(C)成分は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムである。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、優れた制酸作用を有し、胃腸薬等に広く配合されている。しかし、非水性貼付剤中において非ステロイド性抗炎症薬とヒドロキシ酸又はメントールとのエステル形成を抑制することは全く知られていなかった。   (C) A component is magnesium aluminate metasilicate. Magnesium aluminate metasilicate has an excellent antacid action and is widely incorporated in gastrointestinal drugs and the like. However, it has not been known at all to suppress ester formation between a non-steroidal anti-inflammatory drug and hydroxy acid or menthol in a non-aqueous patch.

(C)成分の含有量は、前記エステル形成抑制作用により、非ステロイド性抗炎症薬を非水性貼付剤中で長期間安定に維持する点から、粘着剤層中に0.25〜1.8質量%である。0.25質量%未満では、エステル形成抑制作用が得られず、1.8質量%を超えると、(C)成分が非水性貼付剤中に均一に分散できなくなることがある。(C)成分の好ましい含有量は0.5〜1.8質量%であり、より好ましくは0.5〜1.7質量%であり、さらに好ましくは0.5〜1.5質量%であり、特に好ましくは0.5〜1.3質量%である。   The content of the component (C) is such that the non-steroidal anti-inflammatory drug is stably maintained in the non-aqueous patch for a long period of time by the ester formation inhibitory action, so that 0.25 to 1.8 is contained in the adhesive layer. % By mass. If the amount is less than 0.25% by mass, the effect of inhibiting ester formation cannot be obtained. If the amount exceeds 1.8% by mass, the component (C) may not be uniformly dispersed in the non-aqueous patch. The preferred content of component (C) is 0.5 to 1.8% by mass, more preferably 0.5 to 1.7% by mass, and still more preferably 0.5 to 1.5% by mass. Especially preferably, it is 0.5-1.3 mass%.

本発明の非水性貼付剤は、非水性粘着剤層に(A)成分、(B)成分及び(C)成分を含有する貼付剤である。また、非水性貼付剤は、支持体、非水性粘着剤層及び剥離ライナーの順に積層された構造であるのが好ましい。   The non-aqueous patch of the present invention is a patch containing a component (A), a component (B) and a component (C) in a non-aqueous pressure-sensitive adhesive layer. The non-aqueous patch preferably has a structure in which a support, a non-aqueous pressure-sensitive adhesive layer, and a release liner are laminated in this order.

非水性粘着剤層は、前記(A)〜(C)成分以外に、粘着剤、粘着付与剤及び軟化剤を含有するのが好ましい。粘着剤としては、アクリル系粘着剤及びゴム系粘着剤が挙げられるが、ゴム系粘着剤が好ましい。   The non-aqueous pressure-sensitive adhesive layer preferably contains a pressure-sensitive adhesive, a tackifier and a softening agent in addition to the components (A) to (C). Examples of the pressure-sensitive adhesive include acrylic pressure-sensitive adhesives and rubber-based pressure-sensitive adhesives, and rubber-based pressure-sensitive adhesives are preferable.

ゴム系粘着剤としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレンイソプレンゴム、スチレンブタジエンゴム、生ゴム等が挙げられる。中でも、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンが好ましい。ゴム系粘着剤は、粘着剤層中に5〜50質量%含有するのが好ましい。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量は、粘着剤層中に5〜40質量%が好ましく、10〜30質量%がより好ましい。ポリイソブチレンの含有量は、粘着剤層中に0.5〜15質量%が好ましく、1〜10質量%がより好ましい。また、ポリイソブチレンは分子量の異なるものを併用することもできる。   Examples of the rubber-based pressure-sensitive adhesive include styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, polyisoprene, polybutadiene, styrene-butadiene-styrene block copolymer, styrene isoprene rubber, styrene butadiene rubber, and raw rubber. Of these, styrene-isoprene-styrene block copolymer and polyisobutylene are preferable. The rubber-based pressure-sensitive adhesive is preferably contained in the pressure-sensitive adhesive layer in an amount of 5 to 50% by mass. 5-40 mass% is preferable in an adhesive layer, and, as for content of a styrene-isoprene-styrene block copolymer, 10-30 mass% is more preferable. The content of polyisobutylene is preferably 0.5 to 15% by mass in the pressure-sensitive adhesive layer, and more preferably 1 to 10% by mass. Polyisobutylene having different molecular weights can be used in combination.

粘着付与剤としては、水素添加ロジングリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族飽和炭化水素樹脂、エステルガム、ロジン、フェノール樹脂、テルペン系樹脂、石油樹脂等が挙げられる。中でも、水素添加ロジングリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂が好ましい。粘着付与剤は、粘着剤層中に、10〜50質量%含有するのが好ましい。水素添加ロジングリセリンエステルは粘着剤層中に10〜50質量%含有することが好ましく、15〜35質量%含有することがより好ましい。脂環族飽和炭化水素樹脂は、粘着剤層中に10〜50質量%含有することが好ましく、25〜45質量%含有することがより好ましい。   Examples of the tackifier include hydrogenated rosin glycerin ester, alicyclic saturated hydrocarbon resin, aliphatic saturated hydrocarbon resin, ester gum, rosin, phenol resin, terpene resin, petroleum resin and the like. Among these, hydrogenated rosin glycerin ester and alicyclic saturated hydrocarbon resin are preferable. It is preferable to contain 10-50 mass% of tackifiers in an adhesive layer. The hydrogenated rosin glycerin ester is preferably contained in the pressure-sensitive adhesive layer in an amount of 10 to 50% by mass, and more preferably 15 to 35% by mass. The alicyclic saturated hydrocarbon resin is preferably contained in the pressure-sensitive adhesive layer in an amount of 10 to 50% by mass, and more preferably 25 to 45% by mass.

軟化剤としては、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、ポリブテン等が挙げられる。軟化剤は、粘着剤層中に10〜70質量%含有するのが好ましく、30〜50質量%含有するのがより好ましい。   Examples of the softening agent include liquid paraffin, light liquid paraffin, polybutene and the like. It is preferable to contain 10-70 mass% of softening agents in an adhesive layer, and it is more preferable to contain 30-50 mass%.

本発明の非水性粘着剤層には、前記成分の他に、ヒドロキシ酸以外の有機酸、溶解剤、清涼化剤、着香剤、経皮吸収促進剤、酸化防止剤、賦形剤等を含有させることができる。   In addition to the above components, the non-aqueous pressure-sensitive adhesive layer of the present invention contains an organic acid other than hydroxy acid, a solubilizer, a refreshing agent, a flavoring agent, a transdermal absorption accelerator, an antioxidant, an excipient and the like. It can be included.

有機酸としては、酢酸、酪酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、イソステアリン酸、カプリル酸、カプリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、アジピン酸、ステアリン酸、マロン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等が挙げられる。有機酸の含有量は、粘着剤層中に0.1〜10質量%が好ましく、0.5〜5質量%がより好ましい。   Examples of organic acids include acetic acid, butyric acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, isostearic acid, caprylic acid, capric acid, propionic acid, oxalic acid, adipic acid, stearic acid, malonic acid, myristic acid, palmitic acid, etc. It is done. 0.1-10 mass% is preferable in an adhesive layer, and, as for content of an organic acid, 0.5-5 mass% is more preferable.

溶解剤としては、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸デキストリン等の脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等の多価アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール、マクロゴール、セトマクロゴール、トリエチレングリコール、1,3−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、イソステアリルアルコール、グリセリン、ステアリルアルコール、ベンジルアルコール、セトステアリルアルコール等のアルコール、クロタミトン、スクワラン、スクワレン、トリアセチン、N−メチル−2−ピロリドン、オリブ油、硬化油、ナタネ油、ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等が挙げられる。溶解剤は、粘着剤層中に0.1〜10質量%含有することが好ましく、0.5〜5質量%含有することがより好ましい。   As a solubilizer, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, butyl stearate, butyl myristate, myristyl myristate, cetyl myristate, octyldodecyl myristate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, diisopropyl adipate, cetyl palmitate, Fatty acid esters such as dextrin palmitate, polyhydric alcohol fatty acid esters such as propylene glycol fatty acid ester and sorbitan fatty acid ester, propylene glycol, macrogol, cetomacrogol, triethylene glycol, 1,3-butanediol, dipropylene glycol, iso Stearyl alcohol, glycerin, stearyl alcohol, benzyl alcohol, cetostearyl alcohol and other alcohols, crotami Emissions, squalane, squalene, triacetin, N- methyl-2-pyrrolidone, olive oil, hardened oil, rapeseed oil, castor oil, polyoxyethylene hardened castor oil, polysorbate and the like. It is preferable to contain 0.1-10 mass% of solubilizers in an adhesive layer, and it is more preferable to contain 0.5-5 mass%.

経皮吸収促進剤としては、C8−C18の脂肪酸、脂肪族アルコール等が挙げられる。
酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ベンゾトリアゾール、2−メルカプトベンズイミダゾール、エデト酸ナトリウム、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩等が挙げられる。
酸化防止剤は粘着剤層中に、0.1〜5質量%含有することが好ましく、0.1〜3質量%含有することがより好ましい。
Examples of the transdermal absorption enhancer include C8-C18 fatty acids and aliphatic alcohols.
Examples of the antioxidant include dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, benzotriazole, 2-mercaptobenzimidazole, sodium edetate, sulfite, and bisulfite.
It is preferable to contain 0.1-5 mass% of antioxidants in an adhesive layer, and it is more preferable to contain 0.1-3 mass%.

賦形剤としては、カオリン、クレー、タルク、ベントナイト、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、含水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、酸化亜鉛、アクリル酸デンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリアクリル酸ナトリウム等が挙げられる。   Excipients include kaolin, clay, talc, bentonite, light silicic anhydride, silicic anhydride, hydrous silicic acid, aluminum silicate, zinc oxide, starch acrylate, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, Hydroxypropyl methylcellulose, povidone, sodium polyacrylate and the like can be mentioned.

支持体としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレンよりなる編布、織布又は不織布が挙げられる。   Examples of the support include polyethylene terephthalate, polypropylene, knitted fabric, woven fabric, and nonwoven fabric made of polyethylene.

剥離ライナーとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロプレンよりなるフィルムにシリコーン処理又はフッ素処理を施したものが挙げられる。   Examples of the release liner include those obtained by subjecting a film made of polyethylene terephthalate, polyethylene, or polypropylene to a silicone treatment or a fluorine treatment.

本発明の非水性貼付剤の製造方法としては、例えば、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の有機溶媒に処方成分を溶解/混和し、塗工後に有機溶媒を留去する溶剤法;基剤成分を窒素、ヘリウム等不活性ガス雰囲気下、もしくは減圧下等の基剤成分の酸化等が抑制できる条件で熱溶融させた後、有効成分を含む溶解物を添加し、それを塗工するホットメルト法が挙げられる。この内、生産性及び環境負荷の点から、ホットメルト法が好ましい。   As a method for producing the non-aqueous patch of the present invention, for example, a solvent method in which prescription components are dissolved / mixed in an organic solvent such as toluene, hexane, ethyl acetate, and the organic solvent is distilled off after coating; Hot melt method in which a melt containing an active ingredient is added after heat melting under conditions that can suppress oxidation of the base component under an inert gas atmosphere such as nitrogen or helium or under reduced pressure. Is mentioned. Among these, the hot melt method is preferable from the viewpoint of productivity and environmental load.

次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。   EXAMPLES Next, an Example is given and this invention is demonstrated still in detail.

実施例1〜4及び比較例1〜3
表1に示した処方の貼付剤を、下記の方法で調製した。
ミリスチン酸イソプロピル、乳酸の混合物にロキソプロフェンナトリウム、l−メントールを加え、加温撹拌(60〜70℃)して溶解したものを、有効成分溶液とした。
軽質流動パラフィン9質量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム0.25〜2質量部を分散し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム分散液とした。尚、比較例3ではメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの代わりにアルミニウムグリシネート0.5質量部を用いた。
脂環族飽和炭化水素樹脂、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体(SIS)、ポリイソブチレン(PIB)、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、流動パラフィン及び軽質流動パラフィンの混合物を、窒素雰囲気下で、130〜170℃に加熱撹拌して溶融し基剤混合物とした。
基剤混合物が110℃となるまで放冷させた後、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム分散液を加え、窒素雰囲気下で均一になるまで撹拌混合した。尚、比較例1では軽質流動パラフィンを単独で加えた。
次に、有効成分溶液を加え、窒素雰囲気下で均一になるまで撹拌混合し、粘着剤を得た。
得られた粘着剤は、シリコーン処理したポリエチレンテレフタレートフィルム上に塗工し粘着剤層を形成した。得られた粘着剤層に、ポリエステル製編布をラミネートし、7cm×10cmに裁断し貼付剤を作成した。
尚、粘着剤の塗工量は、貼付剤1枚中のロキソプロフェンナトリウムの量が50mgとなるように調整した。
また、比較例2は今回の調製方法では、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを均一に分散することができず、貼付剤を得ることができなかった。
Examples 1-4 and Comparative Examples 1-3
A patch having the formulation shown in Table 1 was prepared by the following method.
Loxoprofen sodium and l-menthol were added to a mixture of isopropyl myristate and lactic acid and dissolved by heating and stirring (60 to 70 ° C.) to obtain an active ingredient solution.
In 9 parts by mass of light liquid paraffin, 0.25 to 2 parts by mass of magnesium aluminate metasilicate was dispersed to obtain a magnesium aluminate metasilicate dispersion. In Comparative Example 3, 0.5 parts by mass of aluminum glycinate was used instead of magnesium aluminate metasilicate.
A mixture of alicyclic saturated hydrocarbon resin, styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS), polyisobutylene (PIB), dibutylhydroxytoluene (BHT), liquid paraffin and light liquid paraffin is added under a nitrogen atmosphere. It was heated and stirred to ˜170 ° C. and melted to obtain a base mixture.
After allowing the base mixture to cool to 110 ° C., a magnesium aluminate metasilicate dispersion was added, and the mixture was stirred and mixed until uniform in a nitrogen atmosphere. In Comparative Example 1, light liquid paraffin was added alone.
Next, the active ingredient solution was added and stirred and mixed until uniform in a nitrogen atmosphere to obtain an adhesive.
The obtained adhesive was coated on a silicone-treated polyethylene terephthalate film to form an adhesive layer. A polyester knitted fabric was laminated to the obtained pressure-sensitive adhesive layer, and cut into 7 cm × 10 cm to prepare a patch.
In addition, the coating amount of the adhesive was adjusted so that the amount of loxoprofen sodium in one patch was 50 mg.
Further, in Comparative Example 2, this preparation method could not uniformly disperse magnesium aluminate metasilicate, and a patch could not be obtained.

Figure 2017226623
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実施例5〜8及び比較例4〜5
表2に示した処方の貼付剤を、下記の方法で調製した。
ミリスチン酸イソプロピルにケトプロフェン、l−メントールを加え、加温撹拌(60〜80℃)して溶解したものを、有効成分溶液とした。
流動パラフィン9質量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム0.25〜2質量部を分散し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム分散液とした。
水素添加ロジングリセリンエステル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体(SIS)、ポリイソブチレン(PIB)、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)及び流動パラフィンの混合物を、窒素雰囲気下で、130〜170℃に加熱撹拌して溶融し基剤混合物とした。
基剤混合物が110℃となるまで放冷させた後、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム分散液を加え、窒素雰囲気下で均一になるまで撹拌混合した。尚、比較例4では流動パラフィンを単独で加えた。
次に、有効成分溶液を加え、窒素雰囲気下で均一になるまで撹拌混合し、粘着剤を得た。
得られた粘着剤は、シリコーン処理したポリエチレンテレフタレートフィルム上に塗工し粘着剤層を形成した。得られた粘着剤層に、ポリエステル製編布をラミネートし、7cm×10cmに裁断し貼付剤を作成した。
尚、粘着剤の塗工量は、貼付剤1枚中のケトプロフェンの量が20mgとなるように調整した。
また、比較例5は今回の調製方法では、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを均一に分散することができず、貼付剤を得ることができなかった。
Examples 5-8 and Comparative Examples 4-5
Patches having the formulations shown in Table 2 were prepared by the following method.
A solution obtained by adding ketoprofen and l-menthol to isopropyl myristate and dissolving by heating and stirring (60 to 80 ° C.) was used as an active ingredient solution.
In 9 parts by mass of liquid paraffin, 0.25 to 2 parts by mass of magnesium aluminate metasilicate was dispersed to obtain a magnesium aluminate metasilicate dispersion.
A mixture of hydrogenated rosin glycerin ester, styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS), polyisobutylene (PIB), dibutylhydroxytoluene (BHT) and liquid paraffin is heated and stirred at 130 to 170 ° C. in a nitrogen atmosphere. And melted into a base mixture.
After allowing the base mixture to cool to 110 ° C., a magnesium aluminate metasilicate dispersion was added, and the mixture was stirred and mixed until uniform in a nitrogen atmosphere. In Comparative Example 4, liquid paraffin was added alone.
Next, the active ingredient solution was added and stirred and mixed until uniform in a nitrogen atmosphere to obtain an adhesive.
The obtained adhesive was coated on a silicone-treated polyethylene terephthalate film to form an adhesive layer. A polyester knitted fabric was laminated to the obtained pressure-sensitive adhesive layer, and cut into 7 cm × 10 cm to prepare a patch.
In addition, the coating amount of the adhesive was adjusted so that the amount of ketoprofen in one patch was 20 mg.
Further, in Comparative Example 5, in this preparation method, magnesium aluminate metasilicate could not be uniformly dispersed, and a patch could not be obtained.

Figure 2017226623
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(安定性試験)
各々の貼付剤を7枚ずつアルミ袋に包装したものを、60℃で2週間保存した。
保存後の製剤は、シリコーン処理したポリエステルフィルムを剥がした後、遠沈管(50mL)に入れ、テトラヒドロフランを加えて、粘着剤層が溶解するまで振とう後、メタノールを加えて、粘着剤成分が析出するまで振とうを行った。振とう後の上澄液を試料溶液とした。試料溶液はメタノールで希釈後、高速液体クロマトグラフィー法(HPLC法)により試験を行った。
実施例1〜4及び比較例1、3では、ロキソプロフェンナトリウム、ロキソプロフェンナトリウムとl−メントールのエステル化物(以下、LXメントールエステル)、ロキソプロフェンナトリウムとl−乳酸とのエステル化物及びロキソプロフェンナトリウムとd−乳酸とのエステル化物を定量し、各エステル化物の生成率(%)を計算した。
尚、ロキソプロフェンナトリウムとl−乳酸のエステル化物及びロキソプロフェンナトリウムとd−乳酸とのエステル化物の各生成率の合計をロキソプロフェン乳酸エステル(以下、LX乳酸エステル)の生成率とした。
実施例5〜8及び比較例4では、ケトプロフェン及びケトプロフェンとl−メントールのエステル化物(以下、KPメントールエステル)を定量し、KPメントールエステルの生成率(%)を計算した。
(Stability test)
Each patch was packaged in aluminum bags seven times and stored at 60 ° C. for 2 weeks.
The preparation after storage is peeled off the polyester film treated with silicone, placed in a centrifuge tube (50 mL), added with tetrahydrofuran, shaken until the adhesive layer is dissolved, and then added with methanol to precipitate the adhesive component. Shake until. The supernatant after shaking was used as a sample solution. The sample solution was diluted with methanol and then tested by high performance liquid chromatography (HPLC method).
In Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 3, loxoprofen sodium, loxoprofen sodium and l-menthol esterified product (hereinafter referred to as LX menthol ester), loxoprofen sodium and l-lactic acid esterified product, and loxoprofen sodium and d-lactic acid The esterified product was quantified, and the production rate (%) of each esterified product was calculated.
The total production rate of the esterified product of loxoprofen sodium and l-lactic acid and the esterified product of loxoprofen sodium and d-lactic acid was defined as the production rate of loxoprofen lactic acid ester (hereinafter referred to as LX lactic acid ester).
In Examples 5 to 8 and Comparative Example 4, ketoprofen and an esterified product of ketoprofen and l-menthol (hereinafter referred to as KP menthol ester) were quantified, and the production rate (%) of KP menthol ester was calculated.

(安定性試験結果)
安定性試験の結果を表3、表4に示した。また、図1、図2及び図3に結果を図示した。
ロキソプロフェンナトリウム貼付剤において、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加した実施例1〜4は、添加していない比較例1と比較して、LXメントールエステル及びLX乳酸エステルの生成率が共に抑制されていた。
その抑制効果は、LX乳酸エステルではメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの添加量に依存的であった。一方、LXメントールエステルでは、添加量0.75質量%で効果に頭打ち傾向があった。
アルミニウムグリシネートを0.5質量%含有する比較例5と、実施例2を比較した場合、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの方がLXメントールエステル及びLX乳酸エステルの何れのエステル化物生成においても、高い抑制効果を示した。
特に、LX乳酸エステルにおいて効果が高かった。
ケトプロフェン貼付剤において、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加した実施例5〜8は、添加していない比較例4と比較して、KPメントールエステルの生成率が抑制されていた。
(Stability test results)
The results of the stability test are shown in Tables 3 and 4. The results are shown in FIG. 1, FIG. 2 and FIG.
In the loxoprofen sodium patch, in Examples 1 to 4 to which magnesium aluminate metasilicate was added, the production rates of LX menthol ester and LX lactic acid ester were both suppressed as compared with Comparative Example 1 in which no addition was made.
The inhibitory effect was dependent on the amount of magnesium aluminate metasilicate added in LX lactate. On the other hand, with LX menthol ester, the effect tended to peak at an addition amount of 0.75% by mass.
When Comparative Example 5 containing 0.5% by mass of aluminum glycinate and Example 2 are compared, magnesium metasilicate magnesium aluminate is higher in any esterified product of LX menthol ester and LX lactate ester. Showed the effect.
In particular, LX lactate was highly effective.
In the ketoprofen patch, Examples 5 to 8 to which magnesium aluminate metasilicate was added had a suppressed production rate of KP menthol ester as compared to Comparative Example 4 to which no addition was made.

Figure 2017226623
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Figure 2017226623
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Claims (5)

(A)サリチル酸系、酢酸系又はプロピオン酸系の非ステロイド性抗炎症薬、(B)ヒドロキシ酸及びメントールから選ばれる1種又は2種以上の成分、並びに(C)メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを粘着剤層中に0.25〜1.8質量%含有する非水性貼付剤。   (A) Salicylic acid-based, acetic acid-based or propionic acid-based non-steroidal anti-inflammatory drug, (B) one or more components selected from hydroxy acid and menthol, and (C) magnesium aluminate metasilicate A non-aqueous patch containing 0.25 to 1.8% by mass in the preparation layer. (A)非ステロイド性抗炎症薬が、プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬である請求項1記載の非水性貼付剤。   (A) The non-aqueous patch according to claim 1, wherein the non-steroidal anti-inflammatory drug is a propionic acid non-steroidal anti-inflammatory drug. (A)非ステロイド性抗炎症薬が、ロキソプロフェンナトリウム又はケトプロフェンである請求項1又は2記載の非水性貼付剤。   (A) The non-aqueous patch according to claim 1 or 2, wherein the non-steroidal anti-inflammatory drug is loxoprofen sodium or ketoprofen. (B)成分が、乳酸及びメントールから選ばれる1種又は2種の成分である請求項1〜3のいずれか1項記載の非水性貼付剤。   The non-aqueous patch according to any one of claims 1 to 3, wherein the component (B) is one or two components selected from lactic acid and menthol. (A)成分、(B)成分及び(C)成分が、ゴム基剤、粘着付与剤及び軟化剤を含む粘着剤層に含まれている請求項1〜4のいずれか1項記載の非水性貼付剤。   The non-aqueous composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the component (A), the component (B), and the component (C) are contained in a pressure-sensitive adhesive layer containing a rubber base, a tackifier, and a softener. Patch.
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