JP2017137283A

JP2017137283A - 5-alkynyl pyridine compound and method for producing the same

Info

Publication number: JP2017137283A
Application number: JP2016097354A
Authority: JP
Inventors: 敬介辻; Keisuke Tsuji; 中村　俊之; Toshiyuki Nakamura; 俊之中村; 篤子阿波田; Atsuko Awada
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 2015-05-15
Filing date: 2016-05-13
Publication date: 2017-08-10

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a 5-alkynyl pyridine compound and a method of producing the same.SOLUTION: The present invention provides an industrially advantageous production method using a substitution reaction with a 5-alkynyl pyridine compound represented by formula (3) and a metal as a catalyst [where Xis a halogen atom, Y is Y-1 or Y-2 structure, Ris C-Calkyl and the like, Rand Rindependently represent a hydrogen atom and the like, T is -N(R) Rand the like, Rand Rindependently represent a hydrogen atom and the like, Ris C-Calkyl and the like].SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、医農薬又はそれらの製造中間体として有用な５−アルキニルピリジン化合物及びその製造方法に関するものである。 The present invention relates to a 5-alkynylpyridine compound useful as a medical pesticide or a production intermediate thereof, and a production method thereof.

ある種のアルキニルピリジニル基を有する化合物は生理活性を示すことが知られており（例えば、特許文献１および特許文献２参照）、その中で、アルキニルピリジニル基を有するオキシム置換アミド化合物が殺菌活性を有する事も知られている（例えば、特許文献３参照）。一方、金属触媒等を用いたカップリング反応を用いて、ハロピリジン化合物からアルキニルピリジン化合物を製造する方法も知られている。（例えば、特許文献４、５、６、７及び非特許文献１参照）。 Compounds having certain alkynylpyridinyl groups are known to exhibit physiological activity (see, for example, Patent Document 1 and Patent Document 2), among which oxime-substituted amide compounds having an alkynylpyridinyl group Is also known to have bactericidal activity (see, for example, Patent Document 3). On the other hand, a method for producing an alkynylpyridine compound from a halopyridine compound using a coupling reaction using a metal catalyst or the like is also known. (For example, see Patent Documents 4, 5, 6, and 7 and Non-Patent Document 1).

国際公開第２０１３／０２７１８８号International Publication No. 2013/027188 国際公開第２０１４／１７３９２１号International Publication No. 2014/173921 国際公開第２０１４／０１０７３７号International Publication No. 2014/010737 国際公開第２０１３／１３１９８５号International Publication No. 2013/131985 国際公開第２０１１／０２７２２２号International Publication No. 2011/027222 国際公開第２０１１／０７３１７２号International Publication No. 2011/073172 国際公開第２００９／１５３５３６号International Publication No. 2009/153536

テトラヘドロン２０１４年，７０巻，１１４５号，８６２４頁Tetrahedron 2014, 70, 1145, p. 8624

金属触媒によるカップリング反応を用いたアルキニルピリジン化合物の合成法は多く知られているが、特許文献３に記載のオキシム置換アミド化合物のうち、ピリジン環５位にアルキニル基を有する化合物の合成において有用な、２位に置換アセチル基又はケトオキシム基を有するピリジン環上５位へのハロゲン置換によるアルキニル基の導入方法が開示された特許、文献は知られていない。 There are many known methods for synthesizing alkynylpyridine compounds using metal-catalyzed coupling reactions, but among oxime-substituted amide compounds described in Patent Document 3, they are useful in the synthesis of compounds having an alkynyl group at the 5-position of the pyridine ring. Patents and documents disclosing methods for introducing an alkynyl group by halogen substitution at the 5-position on the pyridine ring having a substituted acetyl group or a ketoxime group at the 2-position are not known.

本願発明者は上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、５−アルキニルピリジニル基を有するオキシム置換アミド化合物及びその製造法を見いだし、本発明を完成させた。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventor has found an oxime-substituted amide compound having a 5-alkynylpyridinyl group and a method for producing the oxime-substituted amide compound, and has completed the present invention.

すなわち、本発明は下記〔１〕乃至〔５〕の記載に関するものである。 That is, the present invention relates to the following [1] to [5].

〔１〕
式（１）： [1]
Formula (1):

［式中、Ｘ^１及びＸ^２は、各々独立して、ハロゲン原子を表し、
Ｙは、Ｙ−１又はＹ−２の構造を表し、 [Wherein, X ¹ and X ² each independently represent a halogen atom,
Y represents the structure of Y-1 or Y-2,

Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルを表すか、或いは、Ｒ^１とＲ^２とが一緒になってＣ_２〜Ｃ_５アルキレン鎖を形成することにより、Ｒ^１とＲ^２とが結合する炭素原子と共に３〜６員環を形成してもよく、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^３、Ｔ−１〜Ｔ−１２又はＴ−１３を表し、
Ｔ−１〜Ｔ−１３は、それぞれ下記の構造式で表される環を表し、 R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl or C ₁ -C ₆ haloalkyl, or R ¹ and R ² together represent C ₂ by forming the -C ₅ alkylene chain, they may form a 3- to 6-membered ring together with the carbon atom to which R ¹ and R ² are attached,
T ^is, -N ^(R 4) represents R 3, T-1~T-12 or T-13,
T-1 to T-13 each represent a ring represented by the following structural formula;

Ｒ^３は、水素原子、ホルミル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、フェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコシキシカルボニル、フェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコシキシカルボニル又はＧを表し、
Ｒ^４は、水素原子、ホルミル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、フェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、フェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシカルボニル又はベンゾイルを表し、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルオキシ、フェニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで任意に置換されたフェニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシで任意に置換されたフェニル、フェニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで任意に置換されたフェニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシで任意に置換されたフェニルオキシ、ベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで任意に置換されたベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシで任意に置換されたベンジル、ベンジルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで任意に置換されたベンジルオキシ又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで任意に置換されたベンジルオキシを表し、
Ｇは、Ｇ−１〜Ｇ−５１で表される構造を表し、 R ³ is a hydrogen atom, formyl, C ₁ -C ₆ alkyl, (C ₁ -C ₆ ) alkyl optionally substituted with phenyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, optionally substituted with phenyl (C _1- C ₆ ) alkoxy, C ₁ -C ₄ alkylcarbonyl, (C ₁ -C ₄ ) alkylcarbonyl optionally substituted with phenyl, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl, phenyl optionally substituted (C ₁ -C ₄₎ represents alkoxycarbonyl shea alkoxycarbonyl or G,
R ⁴ is hydrogen atom, formyl, C ₁ -C ₆ alkyl, (C ₁ -C ₆ ) alkyl optionally substituted with phenyl, C ₁ -C ₄ alkylcarbonyl, phenyl optionally substituted (C ₁ -C ₄₎ _{alkylcarbonyl,} C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl, optionally substituted with phenyl _(C 1 ~C ₄₎ alkoxycarbonyl or benzoyl,
R ⁵ is C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ haloalkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₂ -C ₆ haloalkynyl, C ₃ -C ₇ _cycloalkyl, C 1 -C ₆ _alkoxy, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 3 -C ₇ cycloalkyloxy, _phenyl, phenyl optionally substituted with C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C Phenyl optionally substituted with ₆ alkoxy, phenyloxy, phenyloxy optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkyl, phenyloxy optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkoxy, benzyl, C ₁ -C ₆ Benzyl optionally substituted with alkyl, benzyl optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkoxy, benzyloxy, optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkyl Optionally substituted represents a benzyloxy with benzyloxy or C ₁ -C ₆ alkoxy,
G represents a structure represented by G-1 to G-51,

Ｘ^３は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ハロシクロアルキル、−ＯＲ^９、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^１０、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｗ^１）ＮＨ_２、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）シリル、フェニル、（Ｚ）_ｒで置換されたフェニル、ベンジル又は（Ｚ）_ｒで置換されたベンジルを表し、
Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６及びＸ^７は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ハロシクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルキニル、−ＯＲ^９、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^１０、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｗ^２）ＮＨ_２、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）シリル、フェニル、（Ｚ^１）_ｒ１で置換されたフェニル、ベンジル又は（Ｚ^１）_ｒ１で置換されたベンジルを表し、
Ｒ^８は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、（Ｚ^２）_ｒ２で置換されたフェニル、ベンジル又は（Ｚ^２）_ｒ２で置換されたベンジルを表し、
Ｒ^９、Ｒ^１１及びＲ^１２は、各々独立して、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、フェニル、（Ｚ^３）_ｒ３で置換されたフェニル、ベンジル又は（Ｚ^３）_ｒ３で置換されたベンジルを表し、
Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、（Ｚ^４）_ｒ４で置換されたフェニル、ベンジル又は（Ｚ^４）_ｒ４で置換されたベンジルを表し、
Ｚ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＺ^４は、各々独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルを表し、
Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１及びＲ^２２は、各々独立して、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシを表し、
ｍは、０、１又は２の整数を表し、
ｎは、０又は１の整数を表し、
ｒ、ｒ１、ｒ２、ｒ３及びｒ４は、各々独立して、１、２、３、４又は５の整数を表し、
Ｗ、Ｗ^１及びＷ^２は、各々独立して、酸素原子又は硫黄原子を表す。］で表される３，５−ジハロピリジン化合物に、式（２）： X ³ is a halogen atom, cyano, nitro, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, C ₃ -C ₇ halocycloalkyl, -OR ⁹ , -S (= O) _m R ¹⁰ , —N (R ¹¹ ) R ¹² , —C (═W ¹ ) NH ₂ , tri (C ₁ -C ₆ alkyl) silyl, phenyl, phenyl substituted with (Z) _r , benzyl, or (Z) represents benzyl substituted with _r ;
X ⁴ , X ⁵ , X ⁶ and X ⁷ are each independently a hydrogen atom, halogen atom, cyano, nitro, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, C ₃ -C ₇ _{halocycloalkyl,} C 2 -C ₆ _alkenyl, C 2 -C ₆ _haloalkenyl, C 2 -C ₆ _alkynyl, C 2 -C ₆ ^{haloalkynyl, -OR 9, -S (= O} ) m R ¹⁰ , —N (R ¹¹ ) R ¹² , —C (═W ² ) NH ₂ , tri (C ₁ -C ₆ alkyl) silyl, phenyl, phenyl substituted with (Z ¹ ) _r ¹ , benzyl or (Z ¹ ) represents benzyl substituted with _r1 ,
R ⁸ is a hydrogen _atom, C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 2 -C ₆ _alkenyl, C 2 -C ₆ _alkynyl, C 3 -C ₇ cycloalkyl, ^phenyl, (Z _{2) r2} Represents phenyl, benzyl or (Z ² ) _r2 substituted benzyl substituted with
R ⁹ , R ¹¹ and R ¹² are each independently a hydrogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ haloalkenyl, C _2- C ₆ alkynyl, C ₂ -C ₆ haloalkynyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ alkylcarbonyl, C ₁ -C ₆ haloalkylcarbonyl, C ₁ -C ₆ alkylsulfonyl, phenyl, (Z ³ ) represents phenyl, benzyl substituted with _r3 , or benzyl substituted with (Z ³ ) _r3 ,
R ¹⁰ _represents C 1 -C ₆ alkyl, ^phenyl, benzyl substituted with the (Z ₄₎ phenyl substituted with _r4, benzyl or ^(Z _{4) r4,}
Z, Z ¹ , Z ² , Z ³ and Z ⁴ are each independently C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ haloalkenyl, C ₂ -C ₆ _alkynyl, C 2 -C ₆ _haloalkynyl, C 1 -C ₆ _alkoxy, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 3 -C ₇ _cycloalkyl, C 1 -C ₆ _{alkylcarbonyl,} C 1 -C ₆ _{alkoxycarbonyl,} represents a C 1 -C ₄ alkylamino, di _(C 1 -C ₄ alkyl) amino or _C 1 -C ₆ alkylsulfonyl,
R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ and R ²² are each independently a hydrogen atom, C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ -C Represents ₄ alkoxy,
m represents an integer of 0, 1 or 2;
n represents an integer of 0 or 1,
r, r1, r2, r3 and r4 each independently represents an integer of 1, 2, 3, 4 or 5;
W, W ¹ and W ² each independently represent an oxygen atom or a sulfur atom. In the 3,5-dihalopyridine compound represented by the formula (2):

［式中、Ｒ^６は、水素原子又はトリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）シリルを表し、
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを表す。]で表されるアルキン化合物を、パラジウム触媒、ニッケル触媒及び鉄触媒からなる群から選ばれる１種、銅触媒及び塩基の存在下で反応させることによる、式（３）： [Wherein R ⁶ represents a hydrogen atom or tri (C ₁ -C ₄ alkyl) silyl,
R ⁷ represents a hydrogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₇ cycloalkyl. The alkyne compound represented by formula (3) is reacted in the presence of one selected from the group consisting of a palladium catalyst, a nickel catalyst and an iron catalyst, a copper catalyst and a base:

［式中、Ｘ^１、Ｙ及びＲ^７は前記と同じ意味を表す。］で表される、５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。 [Wherein, X ¹ , Y and R ⁷ represent the same meaning as described above. ] The manufacturing method of 5-alkynyl pyridine compound represented by this.

〔２〕
Ｘ^１は、塩素原子を表し、
Ｘ^２は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素原子又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルを表すか、或いは、Ｒ^１とＲ^２とが一緒になってＣ_２〜Ｃ_５アルキレン鎖を形成することにより、Ｒ^１とＲ^２とが結合する炭素原子と共に３〜６員環を形成してもよく、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^３、Ｔ−７、Ｔ−８又はＴ−１０を表し、
Ｒ^３は、ホルミル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、フェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、フェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシカルボニル又はＧを表し、
Ｒ^４は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、フェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコシキカルボニル、フェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコシキカルボニル又はベンゾイルを表し、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで任意に置換されたベンジルオキシ又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで任意に置換されたベンジルオキシを表し、
Ｇは、Ｇ−１、Ｇ−３、Ｇ−２７又はＧ−３３を表し、
Ｘ^３は、ハロゲン原子、ハロメチル、ジハロメチル又はトリハロメチルを表し、
Ｘ^４は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｘ^５、Ｘ^６及びＸ^７は、各々独立して、水素原子又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ^８は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、（Ｚ^２）_ｒ２で置換されたフェニル、ベンジル又は（Ｚ^２）_ｒ２で置換されたベンジルを表し、
Ｒ^９、Ｒ^１１及びＲ^１２は、各々独立して、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、（Ｚ^３）_ｒ３で置換されたフェニル、ベンジル又は（Ｚ^３）_ｒ３で置換されたベンジルを表し、
Ｚ、Ｚ^２及びＺ^３は、各々独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシを表し、
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８は、各々独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを表し、
ｍは、２の整数を表し、
Ｗは、酸素原子を表す、上記〔１〕に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。 [2]
X ¹ represents a chlorine atom,
X ² represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom,
R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom or C ₁ -C ₆ alkyl, or R ¹ and R ² together form a C ₂ -C ₅ alkylene chain. A 3- to 6-membered ring may be formed together with the carbon atom to which R ¹ and R ² are bonded,
T ^is, -N ^(R 4) represents R 3, T-7, T -8 or T-10,
R ³ is formyl, C ₁ -C ₄ alkylcarbonyl, (C ₁ -C ₄ ) alkylcarbonyl optionally substituted with phenyl, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl, optionally substituted with phenyl (C _1- C ₄ ) represents alkoxycarbonyl or G;
R ⁴ is a hydrogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₄ alkylcarbonyl, (C ₁ -C ₄ ) alkylcarbonyl optionally substituted with phenyl, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl, phenyl Represents optionally substituted (C ₁ -C ₄ ) alkoxycarbonyl or benzoyl;
R ⁵ is C ₁ -C ₆ alkoxy, C ₁ -C ₆ haloalkoxy, C ₃ -C ₇ cycloalkyloxy, benzyloxy, benzyloxy optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkyl or C ₁ -C Represents benzyloxy optionally substituted with ₆ alkoxy;
G represents G-1, G-3, G-27 or G-33;
X ³ represents a halogen atom, halomethyl, dihalomethyl or trihalomethyl,
X ⁴ represents a hydrogen atom or a halogen atom,
X ⁵ , X ⁶ and X ⁷ each independently represent a hydrogen atom or C ₁ -C ₆ alkyl,
R ⁸ represents a hydrogen _atom, C 1 -C ₆ alkyl, ^phenyl, benzyl substituted with the (Z ₂₎ phenyl substituted with _r2, benzyl or ^(Z _{2) r2,}
R ^9, ^{R 11} and ^{R 12} are independently a hydrogen _atom, C 1 -C ₆ alkyl, ^phenyl, (Z ₃₎ phenyl substituted with _r3, benzyl substituted benzyl or ^(Z _{3) r3} Represents
Z, Z ² and Z ³ each independently represent C ₁ -C ₆ alkyl or C ₁ -C ₆ alkoxy;
R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ each independently represent C ₁ -C ₄ alkyl;
m represents an integer of 2;
W represents the oxygen atom, The manufacturing method of the 5-alkynyl pyridine compound as described in said [1].

〔３〕
Ｙは、Ｙ−２を表し、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素原子を表し、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^３を表し、
Ｒ^３は、Ｇを表し、
Ｇは、Ｇ−１を表し、
Ｒ^４は、水素原子を表し、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシを表し、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを表し、
Ｘ^３は、ジハロメチル又はトリハロメチルを表し、
ただし、Ｒ^５がイソプロピルオキシを表し、かつＲ^７はｔ−ブチルを表す場合、Ｘ^３はトリフルオロメチルではない。 [3]
Y represents Y-2,
R ¹ and R ² represent a hydrogen atom,
T represents -N ^{^(R} 4) R ^3,
R ³ represents G;
G represents G-1,
R ⁴ represents a hydrogen atom,
R ⁵ represents C ₁ -C ₆ alkoxy;
R ⁷ represents C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₇ cycloalkyl,
X ³ represents dihalomethyl or trihalomethyl,
However, when R ⁵ represents isopropyloxy and R ⁷ represents t-butyl, X ³ is not trifluoromethyl.

Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６及びＸ^７は、水素原子を表す、上記〔２〕に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。 X ^4, ^X 5, ^{X 6} and ^{X 7} represents a hydrogen atom, a manufacturing method of the 5-alkynyl pyridine compound according to [2].

〔４〕
Ｙは、Ｙ−２を表し、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素原子を表し、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^３を表し、
Ｒ^３は、Ｇを表し、
Ｇは、Ｇ−２７を表し、
Ｒ^４は、水素原子を表し、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシを表し、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを表し、
Ｒ^８は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを表し、
Ｘ^３は、ジハロメチル又はトリハロメチルを表し、
Ｘ^４は、水素原子を表す、上記〔２〕に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。 [4]
Y represents Y-2,
R ¹ and R ² represent a hydrogen atom,
T represents -N ^{^(R} 4) R ^3,
R ³ represents G;
G represents G-27,
R ⁴ represents a hydrogen atom,
R ⁵ represents C ₁ -C ₆ alkoxy;
R ⁷ represents C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₇ cycloalkyl,
R ⁸ represents C ₁ -C ₄ alkyl,
X ³ represents dihalomethyl or trihalomethyl,
X ⁴ represents a hydrogen atom, a manufacturing method of the 5-alkynyl pyridine compound according to [2].

〔５〕
Ｙは、Ｙ−２を表し、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素原子を表し、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^３を表し、
Ｒ^３は、Ｇを表し、
Ｇは、Ｇ−３３を表し、
Ｒ^４は、水素原子を表し、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシを表し、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを表し、
Ｘ^３は、ジハロメチル又はトリハロメチルを表し、
Ｘ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを表す、上記〔２〕に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。 [5]
Y represents Y-2,
R ¹ and R ² represent a hydrogen atom,
T represents -N ^{^(R} 4) R ^3,
R ³ represents G;
G represents G-33,
R ⁴ represents a hydrogen atom,
R ⁵ represents C ₁ -C ₆ alkoxy;
R ⁷ represents C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₇ cycloalkyl,
X ³ represents dihalomethyl or trihalomethyl,
X ⁵ _represents a C 1 -C ₄ alkyl, production method of 5-alkynyl pyridine compound according to [2].

〔６〕
Ｙは、Ｙ−１を表し、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素原子を表し、
Ｔは、Ｔ−１０を表し、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを表す、上記〔２〕に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。 [6]
Y represents Y-1,
R ¹ and R ² represent a hydrogen atom,
T represents T-10,
R ⁷ represents C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₇ cycloalkyl, The method for producing a 5-alkynylpyridine compound according to the above [2].

〔７〕
パラジウム触媒、ニッケル触媒及び鉄触媒からなる群から選ばれる１種がパラジウム触媒である、上記〔１〕乃至〔６〕のいずれかに記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。 [7]
The method for producing a 5-alkynylpyridine compound according to any one of the above [1] to [6], wherein one selected from the group consisting of a palladium catalyst, a nickel catalyst and an iron catalyst is a palladium catalyst.

〔８〕
式（３）： [8]
Formula (3):

［式中、Ｘ^１は、ハロゲン原子を表し、
Ｙは、Ｙ−１又はＹ−２の構造を表し、 [Wherein X ¹ represents a halogen atom,
Y represents the structure of Y-1 or Y-2,

Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルを表すか、或いは、Ｒ^１とＲ^２とが一緒になってＣ_２〜Ｃ_５アルキレン鎖を形成することにより、Ｒ^１とＲ^２とが結合する炭素原子と共に３〜６員環を形成してもよく、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^３、Ｔ−１〜Ｔ−１２又はＴ−１３を表し、
Ｔ−１乃至Ｔ−１３は、それぞれ下記の構造式で表される環を表し、 R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl or C ₁ -C ₆ haloalkyl, or R ¹ and R ² together represent C ₂ by forming the -C ₅ alkylene chain, they may form a 3- to 6-membered ring together with the carbon atom to which R ¹ and R ² are attached,
T ^is, -N ^(R 4) represents R 3, T-1~T-12 or T-13,
T-1 to T-13 each represent a ring represented by the following structural formula,

Ｒ^３は、水素原子、ホルミル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、フェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコシキシカルボニル又はフェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコシキシカルボニルを表し、
Ｒ^４は、水素原子、ホルミル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、フェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、フェニルで任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシカルボニル又はベンゾイルを表し、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルオキシ、フェニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで任意に置換されたフェニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシで任意に置換されたフェニル、フェニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで任意に置換されたフェニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシで任意に置換されたフェニルオキシ、ベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで任意に置換されたベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシで任意に置換されたベンジル、ベンジルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで任意に置換されたベンジルオキシ又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで任意に置換されたベンジルオキシを表し、
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを表し、
Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１及びＲ^２２は、各々独立して、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシを表す。］で表される５−アルキニルピリジン化合物。 R ³ is a hydrogen atom, formyl, C ₁ -C ₆ alkyl, (C ₁ -C ₆ ) alkyl optionally substituted with phenyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, optionally substituted with phenyl (C _1- C ₆ ) alkoxy, C ₁ -C ₄ alkylcarbonyl, (C ₁ -C ₄ ) alkylcarbonyl optionally substituted with phenyl, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl or phenyl optionally substituted (C ₁ It represents -C ₄₎ alkoxycarbonyl shea alkoxycarbonyl,
R ⁴ is hydrogen atom, formyl, C ₁ -C ₆ alkyl, (C ₁ -C ₆ ) alkyl optionally substituted with phenyl, C ₁ -C ₄ alkylcarbonyl, phenyl optionally substituted (C ₁ -C ₄₎ _{alkylcarbonyl,} C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl, optionally substituted with phenyl _(C 1 ~C ₄₎ alkoxycarbonyl or benzoyl,
R ⁵ is C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ haloalkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₂ -C ₆ haloalkynyl, C ₃ -C ₇ _cycloalkyl, C 1 -C ₆ _alkoxy, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 3 -C ₇ cycloalkyloxy, _phenyl, phenyl optionally substituted with C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C Phenyl optionally substituted with ₆ alkoxy, phenyloxy, phenyloxy optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkyl, phenyloxy optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkoxy, benzyl, C ₁ -C ₆ Benzyl optionally substituted with alkyl, benzyl optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkoxy, benzyloxy, optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkyl Optionally substituted represents a benzyloxy with benzyloxy or C ₁ -C ₆ alkoxy,
R ⁷ represents a hydrogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₇ cycloalkyl,
^{^{^{^{R 13, R 14, R 15}}}} , R 16, R 17, R 18, R 19, R 20, R 21 and ^{R 22} are each independently hydrogen _atom, C 1 -C ₄ alkyl or _C 1 -C Represents ₄ alkoxy. ] The 5-alkynyl pyridine compound represented by this.

〔９〕
Ｙは、Ｙ−１の構造を表し、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素原子を表し、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを表し、
Ｔは、Ｔ−１０を表す、上記〔８〕に記載の５−アルキニルピリジン化合物。 [9]
Y represents the structure of Y-1,
R ¹ and R ² represent a hydrogen atom,
R ⁷ represents C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₇ cycloalkyl,
T is a 5-alkynylpyridine compound according to the above [8], which represents T-10.

本発明は、医農薬又はそれらの製造中間体として有用な５−アルキニルピリジン化合物及びその工業的な製造方法を提供できる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can provide a 5-alkynylpyridine compound useful as a medical pesticide or a production intermediate thereof and an industrial production method thereof.

本発明の化合物並びに製造方法に用いる原材料となる化合物が１個又は２個以上の不斉炭素原子を有する場合には、本発明は全ての光学活性体、ラセミ体又はジアステレオマーを包含する。また、本発明に包含される式（１）、式（３）で表される化合物にはＥ−体及びＺ−体の幾何異性体が存在するが、本発明はこれらＥ−体、Ｚ−体又はＥ−体及びＺ−体を任意の割合で含む混合物を包含するものである。さらに、式（Ｙ−２）において、窒素原子とＲ^５とを結合している波線は、Ｅ−体、Ｚ−体又はＥ−体及びＺ−体を任意の割合で含むことを表す。 When the compound used as a raw material used for the compound of this invention and a manufacturing method has 1 or 2 or more asymmetric carbon atoms, this invention includes all the optically active forms, a racemate, or a diastereomer. In addition, the compounds represented by the formulas (1) and (3) included in the present invention include geometric isomers of E-form and Z-form. Or a mixture containing an E-form and a Z-form in an arbitrary ratio. Furthermore, in the formula (Y-2), the wavy line connecting the nitrogen atom and R ⁵ represents that the E-form, the Z-form, or the E-form and the Z-form are included at an arbitrary ratio.

次に本明細書において示した各置換基の具体例を以下に示す。ここでは、n−はノルマル、i−はイソ、s−はセカンダリー及びt−はターシャリーを各々意味し、ｍ−はメタを意味する。 Next, specific examples of each substituent shown in the present specification are shown below. Here, n- means normal, i- means iso, s- means secondary and t- means tertiary, and m- means meta.

本発明におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。尚、本明細書中「ハロ」の表記もこれらのハロゲン原子を表す。 As a halogen atom in this invention, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom are mentioned. In the present specification, the notation “halo” also represents these halogen atoms.

本発明に包含される化合物のうちで、常法に従って塩にすることができるものは、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素の塩、硝酸、硫酸、燐酸、塩素酸、過塩素酸等の無機酸の塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸の塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸等のカルボン酸の塩、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸の塩、リチウム、ナトリウム、カリウムといったアルカリ金属の塩、カルシウム、バリウム、マグネシウムといったアルカリ土類金属の塩、アルミニウムの塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩等の四級アンモニウム塩とすることでき、本発明書中における５−アルキニルピリジン化合物の塩とは、これらの塩を表す。 Among the compounds included in the present invention, those that can be converted into a salt according to a conventional method are, for example, salts of hydrogen halides such as hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, nitric acid, sulfuric acid , Inorganic acid salts such as phosphoric acid, chloric acid, perchloric acid, sulfonic acid salts such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, tartaric acid , Succinic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid, benzoic acid, mandelic acid, ascorbic acid, carboxylic acid salts such as lactic acid, gluconic acid, citric acid, amino acid salts such as glutamic acid, aspartic acid, lithium, sodium, potassium Alkali metal salts such as alkaline earth metal salts such as calcium, barium and magnesium, aluminum salts, tetramethyla Moniumu salts, tetrabutylammonium salts, can be a quaternary ammonium salt such as benzyltrimethylammonium salts, salts of 5-alkynyl pyridine compound in the present invention the term denotes these salts.

本明細書中における「Ｃ_a〜Ｃ_bアルキル」の表記は、炭素原子数がa〜b個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、s−ブチル基、n−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、n−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素数の範囲で選択される。 In the present specification, the expression “C _a -C _b alkyl” represents a linear or branched hydrocarbon group having a carbon number of _a to _b , for example, a methyl group, an ethyl group, n -Propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, s-butyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1 -Ethylpropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, neopentyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methyl Pentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethyl Butyl group, 3, Specific examples include -dimethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, etc. Selected.

本明細書中における「Ｃ_a〜Ｃ_bアルコキシ」の表記は、炭素原子数がa〜b個よりなる前記の意味であるアルキル-O-基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、i-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、i-ブチルオキシ基、s-ブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。 In the present specification, the expression “C _a -C _b alkoxy” represents an alkyl-O— group having the above-mentioned meanings consisting of _a to _b carbon atoms, for example, methoxy group, ethoxy group, n-propyl group. Specific examples include oxy group, i-propyloxy group, n-butyloxy group, i-butyloxy group, s-butyloxy group, tert-butyloxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, etc. Selected in a range of numbers.

本明細書中における「Ｃ_a〜Ｃ_bハロアルキル」の表記は、前記の意味であるハロゲン原子によって炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された前記の意味であるＣ_a〜Ｃ_bアルキルを表し、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、クロロジフルオロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘプタフルオロイソプロピル基、４−クロロブチル基、４−フルオロブチル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素数の範囲で選択される。 Notation "C _a -C _b haloalkyl" in the present specification, the C _a -C _b alkyl means a hydrogen atom bonded to a carbon atom by halogen atoms which is as defined above is optionally substituted For example, fluoromethyl group, chloromethyl group, bromomethyl group, iodomethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 2-bromoethyl group, 3-fluoropropyl group, 3-chloropropyl group, difluoromethyl group, Trifluoromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, chlorodifluoromethyl group, bromodifluoromethyl Group, pentafluoroethyl group, heptafluoropropyl group, heptafluoroisopropyl group, 4- A chlorobutyl group, 4-fluorobutyl group, etc. are mentioned as a specific example, It selects in the range of each designated carbon number.

本明細書中における「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂハロアルコキシ」の表記は、炭素原子数がa〜b個よりなる前記の意味であるハロアルキル-O-基を表し、例えばジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロジフルオロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、２-フルオロエトキシ基、２-クロロエトキシ基、２,２,２-トリフルオロエトキシ基、１,１,２,２,-テトラフルオロエトキシ基、２-クロロ-１,１,２-トリフルオロエトキシ基、１,１,２,３,３,３-ヘキサフルオロプロピルオキシ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。 In the present specification, the expression “C _a -C _b haloalkoxy” represents a haloalkyl-O— group having the above-mentioned meaning consisting of _a to _b carbon atoms, such as a difluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group. Chlorodifluoromethoxy group, bromodifluoromethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2-chloroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 1,1,2,2, -tetrafluoroethoxy group, 2- Specific examples include a chloro-1,1,2-trifluoroethoxy group, 1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy group, etc., each selected within the specified number of carbon atoms. The

本明細書中における「Ｃ_a〜Ｃ_bシクロアルキル」の表記は、炭素原子数がa〜b個よりなる環状の炭化水素基を表し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロブチル基、２−メチルシクロブチル基、３−メチルシクロブチル基、１−エチルシクロプロピル基、２−エチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロペンチル基、２−メチルシクロペンチル基、３−メチルシクロペンチル基、２，３−ジメチルシクロブチル基、３，３−ジメチルシクロブチル基、シクロヘプチル基、１−メチルシクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４-メチルシクロヘキシル基、２−エチルシクロペンチル基、３−エチルシクロペンチル基、２，３−ジメチルシクロペンチル基、２，４−ジメチルシクロペンチル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素数の範囲で選択される。 In the present specification, the expression “C _a -C _b cycloalkyl” represents a cyclic hydrocarbon group having a carbon number of _a to _b , for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, 1-methylcyclopropyl Group, 2-methylcyclopropyl group, cyclopentyl group, 1-methylcyclobutyl group, 2-methylcyclobutyl group, 3-methylcyclobutyl group, 1-ethylcyclopropyl group, 2-ethylcyclopropyl group, 2,2 -Dimethylcyclopropyl group, cyclohexyl group, 1-methylcyclopentyl group, 2-methylcyclopentyl group, 3-methylcyclopentyl group, 2,3-dimethylcyclobutyl group, 3,3-dimethylcyclobutyl group, cycloheptyl group, 1 -Methylcyclohexyl group, 2-methylcyclohexyl group, 3-methylcyclohexyl group, 4-methyl Specific examples include a cyclohexyl group, 2-ethylcyclopentyl group, 3-ethylcyclopentyl group, 2,3-dimethylcyclopentyl group, 2,4-dimethylcyclopentyl group, etc. .

本明細書中における「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂハロシクロアルキル」の表記は、炭素原子に結合した水素原子がハロゲン原子によって任意に置換された、炭素原子数がa〜b個よりなる環状の炭化水素基を表し、３員環から７員環までの単環又は複合環構造を形成することが出来る。また、各々の環は指定の炭素原子数の範囲でアルキル基によって任意に置換されていてもよく、ハロゲン原子による置換は環構造部分であっても、側鎖部分であっても、或いはそれらの両方であってもよく、さらに、２個以上のハロゲン原子によって置換されている場合、それらのハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。例えば２,２-ジフルオロシクロプロピル基、２,２-ジクロロシクロプロピル基、２,２-ジブロモシクロプロピル基、２,２-ジフルオロ-１-メチルシクロプロピル基、２,２-ジクロロ-１-メチルシクロプロピル基、２,２-ジブロモ-１-メチルシクロプロピル基、２,２,３,３-テトラフルオロシクロブチル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。 In the present specification, the expression “C _a -C _b halocycloalkyl” refers to a cyclic hydrocarbon having a carbon number of _a to _b in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom is optionally substituted with a halogen atom Represents a group, and can form a monocyclic or complex ring structure from 3 to 7-membered ring. Each ring may be optionally substituted with an alkyl group within the range of the specified number of carbon atoms, and the substitution with a halogen atom may be a ring structure part, a side chain part, They may be both, and when they are substituted by two or more halogen atoms, the halogen atoms may be the same as or different from each other. For example, 2,2-difluorocyclopropyl group, 2,2-dichlorocyclopropyl group, 2,2-dibromocyclopropyl group, 2,2-difluoro-1-methylcyclopropyl group, 2,2-dichloro-1-methyl Specific examples include cyclopropyl group, 2,2-dibromo-1-methylcyclopropyl group, 2,2,3,3-tetrafluorocyclobutyl group, etc., each selected within the range of the specified number of carbon atoms. The

本明細書中における「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂシクロアルキルオキシ」の表記は、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる前記の意味であるシクロアルキル−Ｏ−基を表し、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、１−メチルシクロプロピル−１−オキシ基、２−メチルシクロプロピル−１−基、シクロペンチルオキシ基、１−メチルシクロブチル−１−基、２−メチルシクロブチル−１−オキシ基、３−メチルシクロブチル−１−オキシ基、１−エチルシクロプロピル−１−オキシ基、２−エチルシクロプロピル−１−オキシ基、２，２−ジメチルシクロプロピル−１−オキシ基、シクロヘキシルオキシ基、１−メチルシクロペンチル−１−オキシ基、２−メチルシクロペンチル−１−オキシ基、３−メチルシクロペンチル−１−オキシ基、２，３−ジメチルシクロブチル−１−オキシ基、３，３−ジメチルシクロブチル−１−オキシ基、シクロヘプチルオキシ基、１−メチルシクロヘキシル−１−オキシ基、２−メチルシクロヘキシル−１−オキシ基、３−メチルシクロヘキシル−１−オキシ基、４−メチルシクロヘキシル−１−オキシ基、２−エチルシクロペンチル−１−オキシ基、３−エチルシクロペンチル−１−オキシ基、２，３−ジメチルシクロペンチル−１−オキシ基、２，４−ジメチルシクロペンチル−１−オキシ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素数の範囲で選択される。 In the present specification, the expression “C _a -C _b cycloalkyloxy” represents a cycloalkyl-O— group having the above-mentioned meaning consisting of _a to _b carbon atoms, for example, a cyclopropyloxy group, Cyclobutyloxy group, 1-methylcyclopropyl-1-oxy group, 2-methylcyclopropyl-1- group, cyclopentyloxy group, 1-methylcyclobutyl-1- group, 2-methylcyclobutyl-1-oxy group 3-methylcyclobutyl-1-oxy group, 1-ethylcyclopropyl-1-oxy group, 2-ethylcyclopropyl-1-oxy group, 2,2-dimethylcyclopropyl-1-oxy group, cyclohexyloxy group 1-methylcyclopentyl-1-oxy group, 2-methylcyclopentyl-1-oxy group, 3-methylcyclopentyl-1-oxy group 2,3-dimethylcyclobutyl-1-oxy group, 3,3-dimethylcyclobutyl-1-oxy group, cycloheptyloxy group, 1-methylcyclohexyl-1-oxy group, 2-methylcyclohexyl-1-oxy group 3-methylcyclohexyl-1-oxy group, 4-methylcyclohexyl-1-oxy group, 2-ethylcyclopentyl-1-oxy group, 3-ethylcyclopentyl-1-oxy group, 2,3-dimethylcyclopentyl-1- Specific examples include an oxy group, a 2,4-dimethylcyclopentyl-1-oxy group, and the like, which are selected within a range of each designated carbon number.

本明細書中における「Ｃ_a〜Ｃ_bアルキルカルボニル」の表記は、炭素原子数がa〜b個よりなるアルキル基が結合したカルボニル基を表し、例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、n−プロピルカルボニル基、i−プロピルカルボニル基、n−ブチルカルボニル基、i−ブチルカルボニル基、t−ブチルカルボニル基、s−ブチルカルボニル基、n−ペンチルカルボニル基、１−メチルブチルカルボニル基、２−メチルブチルカルボニル基、３−メチルブチルカルボニル基、１−エチルプロピルカルボニル基、１，１−ジメチルプロピルカルボニル基、１，２−ジメチルプロピルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、n−ヘキシルカルボニル基、１−メチルペンチルカルボニル基、２−メチルペンチルカルボニル基、３−メチルペンチルカルボニル基、４−メチルペンチルカルボニル基、１−エチルブチルカルボニル基、２−エチルブチルカルボニル基、１，１−ジメチルブチルカルボニル基、１，２−ジメチルブチルカルボニル基、１，３−ジメチルブチルカルボニル基、２，２−ジメチルブチルカルボニル基、２，３−ジメチルブチルカルボニル基、３，３−ジメチルブチルカルボニル基、１，１，２−トリメチルプロピルカルボニル基、１−エチル−１−メチルプロピルカルボニル基、１−エチル−２−メチルプロピルカルボニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素数の範囲で選択される。 In the present specification, the expression “C _a -C _b alkylcarbonyl” represents a carbonyl group to which an alkyl group having a carbon number of _a to _b is bonded, for example, an acetyl group, an ethylcarbonyl group, n-propyl group. Carbonyl group, i-propylcarbonyl group, n-butylcarbonyl group, i-butylcarbonyl group, t-butylcarbonyl group, s-butylcarbonyl group, n-pentylcarbonyl group, 1-methylbutylcarbonyl group, 2-methylbutyl Carbonyl group, 3-methylbutylcarbonyl group, 1-ethylpropylcarbonyl group, 1,1-dimethylpropylcarbonyl group, 1,2-dimethylpropylcarbonyl group, neopentylcarbonyl group, n-hexylcarbonyl group, 1-methylpentyl Carbonyl group, 2-methylpentylcarbonyl group, 3-methylpentylcarbo Group, 4-methylpentylcarbonyl group, 1-ethylbutylcarbonyl group, 2-ethylbutylcarbonyl group, 1,1-dimethylbutylcarbonyl group, 1,2-dimethylbutylcarbonyl group, 1,3-dimethylbutylcarbonyl group 2,2-dimethylbutylcarbonyl group, 2,3-dimethylbutylcarbonyl group, 3,3-dimethylbutylcarbonyl group, 1,1,2-trimethylpropylcarbonyl group, 1-ethyl-1-methylpropylcarbonyl group, Specific examples include 1-ethyl-2-methylpropylcarbonyl group and the like, and each is selected within the range of each designated carbon number.

本明細書中における「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂハロアルキルカルボニル」の表記は、炭素原子数がa〜b個よりなる前記の意味であるハロアルキル-C(O)-基を表し、例えばフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基、ジフルオロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロジフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ブロモジフルオロアセチル基、ペンタフルオロプロピオニル基、ヘプタフルオロブタノイル基、３-クロロ-２,２-ジメチルプロピオニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。 In the present specification, the expression “C _a -C _b haloalkylcarbonyl” represents a haloalkyl-C (O) — group having the above-mentioned meaning consisting of _a to _b carbon atoms, such as a fluoroacetyl group, chloro Acetyl group, bromoacetyl group, difluoroacetyl group, dichloroacetyl group, trifluoroacetyl group, chlorodifluoroacetyl group, trichloroacetyl group, bromodifluoroacetyl group, pentafluoropropionyl group, heptafluorobutanoyl group, 3-chloro-2 Specific examples include a 1,2-dimethylpropionyl group and the like, and each is selected within the range of the designated number of carbon atoms.

本明細書中における「Ｃ_a〜Ｃ_bアルコキシカルボニル」の表記は、炭素原子数がa〜b個よりなるアルコキシ基が結合したカルボニル基を表し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、i−プロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、i−ブトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、s−ブトキシカルボニル基、n−ペンチルオキシカルボニル基、１−メチルブチルオキシカルボニル基、２−メチルブチルオキシカルボニル基、３−メチルブチルオキシカルボニル基、１−エチルプロピルオキシカルボニル基、１，１−ジメチルプロピルオキシカルボニル基、１，２−ジメチルプロピルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、n−ヘキシルオキシカルボニル基、１−メチルペンチルオキシカルボニル基、２−メチルペンチルオキシカルボニル基、３−メチルペンチルオキシカルボニル基、４−メチルペンチルオキシカルボニル基、１−エチルブチルオキシカルボニル基、２−エチルブチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，２−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２，２−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、３，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，１，２−トリメチルプロピルオキシカルボニル基、１−エチル−１−メチルプロピルオキシカルボニル基、１−エチル−２−メチルプロピルオキシカルボニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素数の範囲で選択される。 In the present specification, “C _a -C _b alkoxycarbonyl” represents a carbonyl group to which an alkoxy group having a carbon number of _a to _b is bonded, and includes, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, n- Propoxycarbonyl group, i-propoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, i-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, s-butoxycarbonyl group, n-pentyloxycarbonyl group, 1-methylbutyloxycarbonyl group, 2 -Methylbutyloxycarbonyl group, 3-methylbutyloxycarbonyl group, 1-ethylpropyloxycarbonyl group, 1,1-dimethylpropyloxycarbonyl group, 1,2-dimethylpropyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, n -Hexyloxycarbonyl group, 1-methylene Rupentyloxycarbonyl group, 2-methylpentyloxycarbonyl group, 3-methylpentyloxycarbonyl group, 4-methylpentyloxycarbonyl group, 1-ethylbutyloxycarbonyl group, 2-ethylbutyloxycarbonyl group, 1,1- Dimethylbutyloxycarbonyl group, 1,2-dimethylbutyloxycarbonyl group, 1,3-dimethylbutyloxycarbonyl group, 2,2-dimethylbutyloxycarbonyl group, 2,3-dimethylbutyloxycarbonyl group, 3,3- Specific examples include dimethylbutyloxycarbonyl group, 1,1,2-trimethylpropyloxycarbonyl group, 1-ethyl-1-methylpropyloxycarbonyl group, 1-ethyl-2-methylpropyloxycarbonyl group and the like. Specified carbon number range In is selected.

本明細書中における「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂアルケニル」の表記は、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる直鎖状又は分岐鎖状で、且つ分子内に１個又は２個以上の二重結合を有する不飽和炭化水素基を表し、例えばビニル基、１-プロペニル基、２-プロペニル基、１-メチルエテニル基、１-ブテニル基、２-ブテニル基、１-メチル-１-プロペニル基、２-メチル-１-プロペニル基、２-メチル-２-プロペニル基、３-メチル-３-ブテニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。 In the present specification, the expression “C _a -C _b alkenyl” is a linear or branched chain having 1 to 2 carbon atoms, and one or more double bonds in the molecule. An unsaturated hydrocarbon group having, for example, a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a 1-methylethenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 1-methyl-1-propenyl group, a 2- Specific examples include methyl-1-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 3-methyl-3-butenyl group and the like, and each is selected within the range of the designated number of carbon atoms.

本明細書における「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂハロアルケニル」の表記は、炭素原子に結合した水素原子がハロゲン原子によって任意に置換された、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる直鎖状又は分岐鎖状で、且つ分子内に１個又は２個以上の二重結合を有する不飽和炭化水素基を表す。このとき、２個以上のハロゲン原子によって置換されている場合、それらのハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。例えば２-フルオロビニル基、２-クロロビニル基、１,２-ジクロロビニル基、２,２-ジクロロビニル基、２,２-ジブロモビニル基、２-フルオロ-２-プロペニル基、２-クロロ-２-プロペニル基、３-クロロ-２-プロペニル基、３,３-ジフルオロ-２-プロペニル基、２,３-ジクロロ-２-プロペニル基、３,３-ジクロロ-２-プロペニル基、２,３,３-トリフルオロ-２-プロペニル基、２,３,３-トリクロロ-２-プロペニル基、１-(トリフルオロメチル)エテニル基、４,４-ジフルオロ-３-ブテニル基、３,４,４-トリフルオロ-３-ブテニル基、２,４,４,４-テトラフルオロ-2-ブテニル基、３-クロロ-４,４,４-トリフルオロ-２-ブテニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。 In the present specification, the expression “C _a -C _b haloalkenyl” is a linear or branched chain having a carbon number of _a to _b, wherein a hydrogen atom bonded to a carbon atom is optionally substituted with a halogen atom And an unsaturated hydrocarbon group having one or more double bonds in the molecule. At this time, when substituted by two or more halogen atoms, these halogen atoms may be the same as or different from each other. For example, 2-fluorovinyl group, 2-chlorovinyl group, 1,2-dichlorovinyl group, 2,2-dichlorovinyl group, 2,2-dibromovinyl group, 2-fluoro-2-propenyl group, 2-chloro- 2-propenyl group, 3-chloro-2-propenyl group, 3,3-difluoro-2-propenyl group, 2,3-dichloro-2-propenyl group, 3,3-dichloro-2-propenyl group, 2,3 1,3-trifluoro-2-propenyl group, 2,3,3-trichloro-2-propenyl group, 1- (trifluoromethyl) ethenyl group, 4,4-difluoro-3-butenyl group, 3,4,4 Specific examples include -trifluoro-3-butenyl group, 2,4,4,4-tetrafluoro-2-butenyl group, 3-chloro-4,4,4-trifluoro-2-butenyl group, and the like. Each selected range of carbon atoms is selected.

本明細書中における「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂアルキニル」の表記は、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる直鎖状又は分岐鎖状で、且つ分子内に１個又は２個以上の三重結合を有する不飽和炭化水素基を表し、例えばエチニル基、１-プロピニル基、２-プロピニル基、１-ブチニル基、２-ブチニル基、３-ブチニル基、１-メチル-２-プロピニル基、１-ペンチニル基、２-ペンチニル基、１-ヘキシニル基、３-ヘキシニル基、３-メチル-１-ペンチニル基、４-メチル-１-ペンチニル基、３,３-ジメチル-１-ブチニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。 In the present specification, the expression “C _a -C _b alkynyl” refers to a linear or branched chain consisting of _a to _b carbon atoms and one or more triple bonds in the molecule. An unsaturated hydrocarbon group having, for example, ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 1-pentynyl Specific examples include 2-pentynyl group, 1-hexynyl group, 3-hexynyl group, 3-methyl-1-pentynyl group, 4-methyl-1-pentynyl group, and 3,3-dimethyl-1-butynyl group. Each of which is selected for each specified number of carbon atoms.

本明細書中における「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂハロアルキニル」の表記は、炭素原子に結合した水素原子がハロゲン原子によって任意に置換された、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる直鎖状又は分岐鎖状で、且つ分子内に１個又は２個以上の三重結合を有する不飽和炭化水素基を表す。このとき、２個以上のハロゲン原子によって置換されている場合、それらのハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていても良い。例えば２-クロロエチニル基、２-ブロモエチニル基、２-ヨードエチニル基、３-フルオロ-１-プロピニル基、３-クロロ-１-プロピニル基、３-クロロ-２-プロピニル基、３-ブロモ-１-プロピニル基、３-ブロモ-２-プロピニル基、３-ヨード-２-プロピニル基、３,３-ジフルオロ-１-プロピニル基、３,３,３-トリフルオロ-１-プロピニル基、３-ブロモ-１-ブチニル基、３-フルオロ-３-メチル-１-ブチニル基、３-クロロ-３-メチル-１-ブチニル基、３-ブロモ-３-メチル-１-ブチニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。 In the present specification, the expression “C _a -C _b haloalkynyl” refers to a straight or branched chain having _a to _b carbon atoms in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom is optionally substituted with a halogen atom. An unsaturated hydrocarbon group which is chain-like and has one or more triple bonds in the molecule. At this time, when substituted by two or more halogen atoms, these halogen atoms may be the same as or different from each other. For example, 2-chloroethynyl group, 2-bromoethynyl group, 2-iodoethynyl group, 3-fluoro-1-propynyl group, 3-chloro-1-propynyl group, 3-chloro-2-propynyl group, 3-bromo- 1-propynyl group, 3-bromo-2-propynyl group, 3-iodo-2-propynyl group, 3,3-difluoro-1-propynyl group, 3,3,3-trifluoro-1-propynyl group, 3- Specific examples include a bromo-1-butynyl group, a 3-fluoro-3-methyl-1-butynyl group, a 3-chloro-3-methyl-1-butynyl group, and a 3-bromo-3-methyl-1-butynyl group. Each of which is selected for each specified number of carbon atoms.

本明細書中における「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂアルキルスルホニル」の表記は、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる前記の意味であるアルキル−Ｓ（Ｏ）_２−基を表し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、i-プロピルスルホニル基、n-ブチルスルホニル基、i-ブチルスルホニル基、s-ブチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。 In the present specification, the expression “C _a -C _b alkylsulfonyl” represents an alkyl-S (O) ₂ -group having the above-mentioned meaning consisting of _a to _b carbon atoms, such as a methylsulfonyl group, Specific examples include ethylsulfonyl group, n-propylsulfonyl group, i-propylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, i-butylsulfonyl group, s-butylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group, etc. In the range of the number of carbon atoms.

本明細書における「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂアルキルアミノ」の表記は、水素原子の一方が炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる前記の意味であるアルキル基によって置換されたアミノ基を表し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、i-プロピルアミノ基、n-ブチルアミノ基、i-ブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。 In the present specification, the expression “C _a -C _b alkylamino” represents an amino group in which one of the hydrogen atoms is substituted with an alkyl group having the above-mentioned meaning consisting of _a to _b carbon atoms. Specific examples include amino group, ethylamino group, n-propylamino group, i-propylamino group, n-butylamino group, i-butylamino group, tert-butylamino group, etc. Selected in a range of numbers.

本明細書中における「ジ（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂアルキル)アミノ」の表記は、水素原子が両方とも、それぞれ同一でも又は互いに相異なっていてもよい炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる前記の意味であるアルキル基によって置換されたアミノ基を表し、例えばジメチルアミノ基、エチル(メチル)アミノ基、ジエチルアミノ基、ジ(n-プロピル)アミノ基、ジ(n-ブチル)アミノ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。 In the present specification, the notation of “di (C _a -C _b alkyl) amino” means that the number of carbon atoms that may be the same as or different from each other may be ab. Represents an amino group substituted by an alkyl group, meaning dimethylamino group, ethyl (methyl) amino group, diethylamino group, di (n-propyl) amino group, di (n-butyl) amino group, etc. Each selected within a range of each specified number of carbon atoms.

本明細書中における「トリ（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂアルキル)シリル」の表記は、水素原子が３つとも、それぞれ同一でも又は互いに相異なっていてもよい炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる前記の意味であるアルキル基によって置換されたシリル基を表し、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリ（ｎ−プロピル）シリル基が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。 In the present specification, the notation of “tri (C _a -C _b alkyl) silyl” means that the number of carbon atoms, which may be the same or different from each other, includes 3 to 3 hydrogen atoms. Represents a silyl group substituted by an alkyl group, and for example, a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, and a tri (n-propyl) silyl group are exemplified as specific examples, each selected within the range of the designated number of carbon atoms. The

本明細書中における「フェニルで任意に置換された（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）アルコキシ」、「フェニルで任意に置換された（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）アルキルカルボニル」又は「フェニルで任意に置換された（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）アルコキシカルボニル」の表記は、それぞれフェニルによって、炭素原子に結合した水素原子が置換された炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる前記の意味であるアルコキシ、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニルを表し、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。 As used herein, “(C _a -C _b ) alkoxy optionally substituted with phenyl”, “(C _a -C _b ) alkylcarbonyl optionally substituted with phenyl” or “optionally substituted with phenyl” The notation “(C _a -C _b ) alkoxycarbonyl” means alkoxy, alkylcarbonyl or alkoxy having the above-mentioned meaning of ab in which the hydrogen atom bonded to the carbon atom is substituted by phenyl, respectively. Represents carbonyl and is selected for each specified number of carbon atoms.

本明細書中における「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂアルキルで任意に置換されたベンジル」又は「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂアルコキシで任意に置換されたベンジル」の表記は、それぞれ炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる前記の意味であるアルキル基又はアルコキシ基によって、ベンゼン環に結合した水素原子が置換されたベンジル基を表す。 Notation "C _a -C _b alkyl arbitrarily substituted with benzyl" or "C _a -C _b alkoxy optionally substituted with benzyl" herein, carbon atoms respectively from a~b pieces The benzyl group by which the hydrogen atom couple | bonded with the benzene ring was substituted by the alkyl group or alkoxy group which is the said meaning.

本明細書中における「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂアルキルで任意に置換されたベンジルオキシ」又は「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂアルコキシで任意に置換されたベンジルオキシ」の表記は、それぞれ炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる前記の意味であるアルキル基又はアルコキシ基によって、ベンゼン環に結合した水素原子が置換されたベンジル基を表す。 Notation "C _a -C _b alkyl optionally substituted with benzyloxy" or "C _a -C _b alkoxy optionally substituted with benzyloxy" herein, each number of carbon atoms a~b It represents a benzyl group in which a hydrogen atom bonded to a benzene ring is substituted by an alkyl group or an alkoxy group having the above meaning.

次に本発明の、式（３）で表される５−アルキニルピリジン化合物の製造方法について説明する。 Next, the manufacturing method of the 5-alkynyl pyridine compound represented by Formula (3) of this invention is demonstrated.

式（３）で表される５−アルキニルピリジン化合物は、以下の反応式１で示される方法により製造することができる。 The 5-alkynylpyridine compound represented by the formula (3) can be produced by the method represented by the following reaction formula 1.

反応式１ Reaction formula 1

つまり、式（１）[式中、Ｘ^１、Ｘ^２及びＹは前記と同じ意味を表す。]で表される３，５−ジハロピリジン化合物と、式（２）［式中、Ｒ^６及びＲ^７は前記と同じ意味を表す］で表されるアルキン化合物を、パラジウム触媒、ニッケル触媒及び鉄触媒からなる群から選ばれる１種、及び塩基存在下で反応させることにより、式（３）[式中、Ｘ^１、Ｘ^２及びＲ^７は前記と同じ意味を表す。]で表される５−アルキニルピリジン化合物を製造することができる。 In other words, the formula (1) ^wherein, X 1, ^{X 2} and Y are as defined above. A alkyne compound represented by the formula (2) [wherein R ⁶ and R ⁷ represent the same meaning as described above], a palladium catalyst, a nickel catalyst, and an iron catalyst By reacting in the presence of a base selected from the group consisting of: and formula (3) [wherein, X ¹ , X ² and R ⁷ represent the same meaning as described above. The 5-alkynyl pyridine compound represented by this can be manufactured.

本反応で用いるパラジウム触媒としては、例えば、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、塩化パラジウム、パラジウム担持カーボン等が挙げられる。ニッケル触媒としては、例えば、ジクロロビストリフェニルホスフィンニッケル、テトラキストリエトキシホスフィンニッケル等が挙げられる。鉄触媒としては、例えば、四酸化三鉄等が挙げられる。好ましくはジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、塩化パラジウム、パラジウム担持カーボンが挙げられる。 Examples of the palladium catalyst used in this reaction include dichlorobistriphenylphosphine palladium, tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II) dichloride, palladium chloride, palladium-supported carbon, and the like. Examples of the nickel catalyst include dichlorobistriphenylphosphine nickel and tetrakistriethoxyphosphine nickel. Examples of the iron catalyst include triiron tetroxide. Preferred are dichlorobistriphenylphosphine palladium, tetrakistriphenylphosphine palladium, palladium chloride, and palladium-supported carbon.

本反応で用いるパラジウム触媒、ニッケル触媒又は鉄触媒の量は、式（１）で表される化合物１当量に対して０．０００００１〜１当量を用いることができ、好ましくは０．０００１〜０．１当量を用いることができる。 The amount of the palladium catalyst, nickel catalyst, or iron catalyst used in this reaction can be 0.000001 to 1 equivalent, preferably 0.0001 to 0.00, per 1 equivalent of the compound represented by the formula (1). One equivalent can be used.

本反応には、必要に応じて配位子を用いる事が出来る。本反応に配位子を用いる場合、その量はパラジウム触媒、ニッケル触媒又は鉄触媒に対して０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜５当量を用いることができる。 In this reaction, a ligand can be used as necessary. When using a ligand for this reaction, the quantity can be 0.01-10 equivalent with respect to a palladium catalyst, a nickel catalyst, or an iron catalyst, Preferably 0.1-5 equivalent can be used.

本反応に用いることができる配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリｎ−ブチルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィン、トリエトキシホスフィン等のリン配位子が挙げられる。 Examples of the ligand that can be used in this reaction include phosphorus ligands such as triphenylphosphine, trimethylphosphine, tri-n-butylphosphine, tri-t-butylphosphine, and triethoxyphosphine.

本反応は、必要に応じて、銅触媒の存在下で実施することもできる。本反応で用いる銅触媒としては、例えばよう化銅（Ｉ）が挙げられる。 This reaction can also be implemented in presence of a copper catalyst as needed. Examples of the copper catalyst used in this reaction include copper (I) iodide.

本反応で用いる銅触媒の量は、式（１）で表される化合物１当量に対して０．００００１〜１当量を用いることができ、好ましくは０．０００１〜０．１当量を用いることができる。 The amount of the copper catalyst used in this reaction can be 0.00001 to 1 equivalent, preferably 0.0001 to 0.1 equivalent, relative to 1 equivalent of the compound represented by formula (1). it can.

本反応で用いる塩基としては、例えば有機塩基、無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジ（イソプロピル）エチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の脂肪族アミンが挙げられる。無機塩基としては、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウムおよび水酸化テトラブチルアンモニウム等の水酸化四級アンモニウム塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウムおよび水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。好ましくは、アルキルアミンが挙げられ、より好ましくは、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミンが挙げられる。 Examples of the base used in this reaction include organic bases and inorganic bases. Examples of the organic base include aromatic amines such as pyridine, 2,6-dimethylpyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, triethylamine, tri-n-butylamine, di (isopropyl) ethylamine, 1,8-diazabicyclo. Aliphatic amines such as [5.4.0] -7-undecene and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane. Inorganic bases include quaternary ammonium hydroxides such as tetramethylammonium hydroxide, trimethylbenzylammonium hydroxide and tetrabutylammonium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide. Inorganic bases such as potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, cesium carbonate and sodium hydride, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide. Preferably, an alkylamine is mentioned, More preferably, a triethylamine and a tri n-butylamine are mentioned.

本反応に用いる塩基の量は、通常０．０１〜２０当量、好ましくは０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜５当量である。 The amount of the base used in this reaction is usually 0.01 to 20 equivalents, preferably 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 5 equivalents.

本反応には、必要に応じて溶媒を用いることができる。本反応で溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられる。好ましくは、ニトリル溶媒、アミド溶媒、ジメチルスルホキシドが挙げられる。より好ましくは、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を混合して使用することもできる。 In this reaction, a solvent can be used as necessary. In the case of using a solvent in this reaction, the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the progress of the reaction. For example, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, ethylcyclohexane, heptane, Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, xylene, toluene, chlorobenzene, nitrobenzene, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran , Ether solvents such as cyclopentyl methyl ether and tertiary butyl methyl ether, ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate and methyl propionate, N, N-dimethylformamide, N N- dimethylacetamide, amide solvent such as N- methylpyrrolidone, acetonitrile, nitrile solvents such as propionitrile, methyl ethyl ketone, ketone solvents such as methyl isobutyl ketone, dimethyl sulfoxide, water and the like. Preferably, a nitrile solvent, an amide solvent, and dimethyl sulfoxide are used. More preferably, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide are mentioned. These solvents can be used in a mixture of two or more.

反応温度は、通常−９０〜２００℃であり、好ましくは０〜２００℃、より好ましくは４０〜１６０℃である。 The reaction temperature is usually -90 to 200 ° C, preferably 0 to 200 ° C, more preferably 40 to 160 ° C.

上記５−アルキニルピリジン化合物の製造方法における反応は、０．００１〜１００ＭＰａ、好ましくは０．１〜１０ＭＰａの圧力の範囲で実施することができる。必要であれば窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施できる。 The reaction in the method for producing the 5-alkynylpyridine compound can be performed in a pressure range of 0.001 to 100 MPa, preferably 0.1 to 10 MPa. If necessary, it can be carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon.

反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１分〜１００時間、好ましくは１０分〜４８時間である。 While the reaction time varies depending on the concentration of the reaction substrate and the reaction temperature, it is generally 1 minute to 100 hours, preferably 10 minutes to 48 hours.

ここで用いる式（２）で表される化合物の或る物は公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の既知の方法、例えば、テトラヘドロン、１９９８年、５４巻、７号、１０２１頁及びジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、２００７年、６９２巻、１８号に記載のジハロアルケン化合物の脱ハロゲンによる方法、テトラヘドロン・レターズ、２０１２年、５３巻、１８号、２２９５頁に記載のジハロアルカンの脱ハロゲン化水素による方法、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９７４年、３９巻、４号、５８１頁に記載のアルケニルトリフラート化合物からトリフルオロ酢酸を脱離する方法、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、１９７０年、９２巻、２１号、６３１４頁及びジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー、１９８６年、１０８巻、６号、１３５９頁に記載のアルキン化合物とトリメチルシリルクロライドを反応させる方法などに準じて合成することが出来る。 Some of the compounds represented by formula (2) used here are known compounds, and some of them are available as commercial products. In addition, other methods are described in known methods described in the literature, for example, Tetrahedron, 1998, 54, 7, 1021, and Journal of Organic Chemistry, 2007, 692, 18 Method by dehalogenation of dihaloalkene compound, Tetrahedron Letters, 2012, 53, 18, No. 2295, Method by dehydrohalogenation of dihaloalkane, Journal of Organic Chemistry, 1974, 39 No. 4, page 581, a method of desorbing trifluoroacetic acid from the alkenyl triflate compound, Journal of American Chemical Society, 1970, Vol. 92, No. 21, page 6314 and Journal of Chemical Society, 1986, 108, No., it can be synthesized according to a method of reacting an alkyne compound and trimethylsilyl chloride described on pages 1359.

式（１）で表される化合物のうち、ＹがＹ−１で表されるものは、例えば、以下の反応式２に記載の方法により、製造することが出来る。 Among the compounds represented by formula (1), those in which Y is represented by Y-1 can be produced, for example, by the method described in the following reaction formula 2.

［反応式２］ [Reaction Formula 2]

反応式２中、式（１−１）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２及びＴは前記と同じ意味を表す］で表される２−アセチル−３，５−ジハロピリジン化合物は文献既知の方法、例えば、シンセティック・コミュニケーションズ、２０１３年、４３巻、１９号、２６０３頁、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ、２０１３年、２３巻、７号、２０３１頁及びジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、１９９５年、１１７巻、１０号、２６９８頁などに記載の方法に準じて、式（４）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１及びＸ^２は前記と同じ意味を表す。］で表される２−アセチル−３，５−ジハロピリジンをハロゲン化し、式（５）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１及びＸ^２は前記と同じ意味を表し、Ｘ^４はハロゲン原子を表す。］で表される２−（α―ハロアセチル）−３，５−ジハロピリジンとした後、式（６）［式中、Ｔは前記と同じ意味を表す。］で表されるアミン化合物、アミド化合物またはイミド化合物と塩基性条件下で反応させることにより合成できる。 In Reaction Formula 2, 2-acetyl-3,5-dihalopyridine compound represented by Formula (1-1) [wherein R ¹ , R ² , X ¹ , X ² and T have the same meaning as described above] Are known methods, for example, Synthetic Communications, 2013, 43, 19, 2603, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23, 7, 2031, and Journal of・ In accordance with the method described in American Chemical Society, 1995, Vol. 117, No. 10, p. 2698, etc., the formula (4) [wherein R ¹ , R ² , X ¹ and X ² are the same as above. Represents meaning. 2-acetyl-3,5-dihalopyridine represented by formula (5): wherein R ¹ , R ² , X ¹ and X ² represent the same meaning as described above, and X ⁴ represents a halogen atom. Represents. ] 2- (α-haloacetyl) -3,5-dihalopyridine represented by formula (6) [wherein T represents the same meaning as described above. It can synthesize | combine by making it react on basic conditions with the amine compound, amide compound, or imide compound represented.

本ハロゲン化反応に使用する試剤としては、塩素、臭素などのハロゲン化合物、塩化水素、臭化水素などのハロゲン化水素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどのＮ−ハロゲン置換イミドを用いる事が出来、これら２種類以上を混合して用いてもよい。 As reagents used in this halogenation reaction, halogen compounds such as chlorine and bromine, hydrogen halides such as hydrogen chloride and hydrogen bromide, N-halogen substituted imides such as N-chlorosuccinimide and N-bromosuccinimide, and the like should be used. These two types or more may be mixed and used.

本ハロゲン化反応には必要に応じて溶媒を用いる事が出来る。用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの脂肪酸、ジメチルスルホキシド及び水が挙げられ、好ましくは、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸、プロピオン酸などの脂肪酸を用いることができる。これらの溶媒は２種以上を混合して使用することもできる。 In this halogenation reaction, a solvent can be used as necessary. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the progress of the reaction. For example, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, ethylcyclohexane, heptane, and aromatics such as benzene, xylene, and toluene. Hydrocarbon solvents, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, tertiary butyl methyl ether, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, Examples include nitrile solvents such as pionitrile, fatty acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid, dimethyl sulfoxide, and water, preferably aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, xylene, and toluene, and fats such as acetic acid and propionic acid. It can be used acid. These solvents can be used in a mixture of two or more.

式（１）で表される化合物のうち、ＹがＹ−２で表されるものは、例えば、以下の反応式３に記載の方法により、製造することが出来る。 Among the compounds represented by the formula (1), those in which Y is represented by Y-2 can be produced, for example, by the method described in the following reaction scheme 3.

［反応式３］ [Reaction Formula 3]

反応式３中、式（１−２）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｘ^１、Ｘ^２及びＴは前記と同じ意味を表す］で表される２−ケトオキシム−３，５−ジハロピリジン化合物は文献既知の方法、例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、２０１０年、１３２巻、１９号、６６２４頁、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９８０年、４５巻、２６号、５３１９頁及びバイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ、２００４年、１４巻、２０号、５０５１頁に記載の方法に準じて、式（１−１）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２及びＴは前記と同じ意味を表す］で表される２−アセチル３，５−ジハロピリジン化合物と式（７）［式中、Ｒ^５は前記と同じ意味を表す］で表されるアミン化合物を脱水縮合反応させることにより合成することが出来る。 In Reaction Scheme 3, 2-ketoxime-3,5 represented by Formula (1-2) [wherein R ¹ , R ² , R ⁵ , X ¹ , X ² and T have the same meaning as described above] -Dihalopyridine compounds are known from literature, for example, Journal of American Chemical Society, 2010, 132, 19, 6624, Journal of Organic Chemistry, 1980, 45, 26, According to the method described in page 5319 and Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, Vol. 14, No. 20, page 5051, formula (1-1) [wherein R ¹ , R ² , X ^1, ^{X 2} and T is represented by 'the same meanings as described above 2-acetyl 3,5-dihalopyridine compound of formula (7) wherein ^{R 5} is as defined above] Is the amine compound can be synthesized by dehydration condensation reaction.

本反応で用いる式（７）で表されるアミン化合物は、酸と塩を形成していてもよく、酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、よう化水素などのハロゲン化水素、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの脂肪酸、硫酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などのスルホン酸などが挙げられ、好ましくは、塩化水素、臭化水素及び硫酸が挙げられる。 The amine compound represented by the formula (7) used in this reaction may form a salt with an acid. Examples of the acid include hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide and hydrogen iodide, and formic acid. , Fatty acids such as acetic acid and propionic acid, sulfonic acids such as sulfuric acid, methanesulfonic acid and paratoluenesulfonic acid, and preferably hydrogen chloride, hydrogen bromide and sulfuric acid.

本脱水縮合反応には必要に応じて溶媒を用いる事が出来る。用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール等のアルコール溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの脂肪酸、ジメチルスルホキシド及び水が挙げられ、好ましくは、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒、酢酸、プロピオン酸などの脂肪酸及び水を用いることができる。これらの溶媒は２種以上を混合して使用することもできる。 In the dehydration condensation reaction, a solvent can be used as necessary. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the progress of the reaction. For example, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, ethylcyclohexane, heptane, and aromatics such as benzene, xylene, and toluene. Group hydrocarbon solvents, ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether and tertiary butyl methyl ether, alcohol solvents such as methanol, ethanol and 1-propanol, N Amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile, fatty acids such as formic acid, acetic acid and propionic acid, dimethylsulfoxide Include de and water, can be preferably used benzene, xylene, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, methanol, an alcohol solvent such as ethanol, acetic acid, a fatty acid and water, such as propionic acid. These solvents can be used in a mixture of two or more.

本脱水縮合反応には必要に応じて相間移動触媒を用いる事が出来る。用いる相間移動触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド等の４級アンモニウム塩、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル、臭化トリブチルオクチルホスホニウム、臭化トリブチルドデシルホスホニウム等の四級ホスホニウム塩が挙げられる。 In this dehydration condensation reaction, a phase transfer catalyst can be used if necessary. Examples of the phase transfer catalyst used include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetramethylammonium chloride, and benzyltriethylammonium chloride, and crown ethers such as 15-crown-5 and 18-crown-6. And quaternary phosphonium salts such as tributyloctylphosphonium bromide and tributyldodecylphosphonium bromide.

以下に本発明の合成例を実施例として具体的に述べることで、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。 The synthesis examples of the present invention will be specifically described below as examples to explain the present invention in more detail, but the present invention is not limited thereto.

実施例の幾何異性体は、プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値から判断した。 The geometric isomers of the examples were judged from proton nuclear magnetic resonance chemical shift values.

実施例のプロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値は、基準物質としてＭｅ_４Ｓｉ（テトラメチルシラン）を用い、重クロロホルム溶媒中で、３００ＭＨｚにて測定した。尚、下記記載の測定値中、「ｓ」との記載は「シングレット」を意味し、以下同様に「ｄ」は「ダブレット」を、「ｔ」は「トリプレット」、「ｑ」は「カルテット」、「ｓｅｐｔ」は「セプテット」を、「ｍ」は「マルチプレット」を、「ｂ」は「ブロード」をそれぞれ意味する。 The proton nuclear magnetic resonance chemical shift value of the example was measured at 300 MHz in deuterated chloroform solvent using Me ₄ Si (tetramethylsilane) as a reference substance. In the measurement values described below, “s” means “singlet”, “d” means “doublet”, “t” means “triplet”, and “q” means “quartet”. , “Sept” means “septet”, “m” means “multiplet”, and “b” means “broad”.

［合成例］
合成例１
２−［２−｛３−クロロ−５−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンの合成
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド１０５ｍｇのジメチルスルホキシド１５０ｍｌ溶液にトリフェニルホスフィン３９１ｍｇを添加し、窒素雰囲気下、室温で３０分撹拌した。撹拌終了後、得られた反応液によう化銅（Ｉ）２８４ｍｇを添加し、さらに５分間撹拌して褐色溶液を得た。オートクレーブに、２−｛２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオン１０００ｍｇ及びトリエチルアミン０．８３ｍｌを加え、さらに、前記褐色溶液１．５ｍｌ、３，３−ジメチル−１−ブチン０．４０ｍｌを加えて、窒素雰囲気下、１２０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル１０ｍｌおよび水１０ｍｌを加え、分液した。得られた水層を酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した。有機層を併せ、３％塩酸水溶液１０ｍｌ、飽和重曹水１０ｍｌ次いで水１０ｍｌで３回洗浄した後、飽和食塩水、次いで無水硫酸ナトリウムの順に脱水し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテル３０ｍｌで洗浄し、目的物５８９ｍｇを褐色固体として得た。
融点：１５９〜１６０℃
^１H NMR：δ 8.53 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.79 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.8-7.7(m, 2H), 5.32(s, 2H), 1.35(s, 9H).
合成例２
２−［２−｛３−クロロ−５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル｝−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンの合成
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド１０５ｍｇのジメチルスルホキシド１５０ｍｌ溶液にトリフェニルホスフィン３９１ｍｇを添加し、窒素雰囲気下、室温で３０分撹拌した。撹拌終了後、得られた反応液によう化銅（Ｉ）２８４ｍｇを添加し、さらに５分間撹拌して褐色溶液を得た。オートクレーブに、２−｛２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオン１０００ｍｇ及びトリエチルアミン０．８３ｍｌ溶液を加え、さらに前記褐色溶液１．５ｍｌおよびシクロプロピルアセチレン０．２８ｍｌを加えて、窒素雰囲気下、１２０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル１０ｍｌおよび水１０ｍｌを加え、分液した。得られた水層を酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した。有機層を併せ、３％塩酸水溶液１０ｍｌ、飽和重曹水１０ｍｌ次いで水１０ｍｌで３回洗浄した後、飽和食塩水、次いで無水硫酸ナトリウムの順に脱水し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテル２０ｍｌで洗浄し、目的物９７２ｍｇを褐色固体として得た。
融点：１７７〜１７８℃
^１H NMR：δ 8.53 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.8-7.7 (m, 3H), 5.31(s, 2H), 1.6-1.45(m, 1H), 1.05-0.85(m, 4H).
合成例３
２−［２−｛３−クロロ−５−（１−プロピン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンの合成
２−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオン１．０ｇをトルエン７ｍｌに懸濁し、トリメチル（プロピル−１−イン）シラン３５５ｍｇ、よう化銅（Ｉ）５０ｍｇ、トリエチルアミン５３３ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド９２ｍｇを添加した。テトラブチルアンモニウムフルオライド（約１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液、東京化成工業製）を３．１６ｍｌ添加し、室温で４時間撹拌した。該反応液にトリメチル（プロピル−１−イン−１−イン）シラン３５５ｍｇ及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（約１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液、東京化成工業製）を３．１６ｍｌ添加し、窒素雰囲気下、更に室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、該反応液に水７ｍｌを加え、分液した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌで２回洗浄した後、飽和食塩水、次いで無水硫酸ナトリウムの順に脱水し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルの混合溶液（５：１、体積比）１０ｍｌで洗浄し、目的物５８０ｍｇを褐色固体として得た。
融点：１７４〜１７７℃
^１H NMR：δ 8.55(d, J=1.8Hz, 1H), 7.92-7.85(m, 1H), 7.79(d, J=1.8Hz, 1H), 7.76-7.73(m, 2H), 5.32(s, 2H), 2.13(s, 3H).
合成例４
Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（イソプロポキシイミノ）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（イソプロポキシイミノ）エチル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド１５０ｍｇのトリエチルアミン３ｍｌ溶液に、３，３−ジメチル−１−ブチン５０ｍｇ、よう化銅（Ｉ）４０ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド２０ｍｇを添加し、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、水１０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌを加えて分液し、有機層をセライトで濾過した。得られたろ液を水１０ｍｌおよび飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜２：１のグラジエント、体積比）で精製し、黄色状油状物１５０ｍｇを得た。このものをアセトニトリル４ｍｌに溶解し、１００Ｗ高圧水銀ランプ（USHIO製、ランプUM-102、点灯装置UM-103B-B）で８時間光を照射した。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜２：１のグラジエント、体積比）で精製して、目的物１１０ｍｇ（Ｅ−体：Ｚ−体＝１：６．５）を黄色油状物として得た。
^１H NMR：δ 8.49 and 8.43(d, J=1.7Hz, 1H), 7.76 and 7.73(d, J=1.7Hz, 1H), 7.80-45(m, 4H), 6.60(bs, 1H), 4.77 and 4.52(d, J=5.8 and 4.2Hz, 2H), 4.50 and 4.35(sept, J=6.3Hz, 1H), 1.32(s, 9H), 1，31 and 1.17(d, J=6.3Hz, 6H).
合成例５
（Ｚ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル｝−２−（イソプロポキシイミノ）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（イソプロポキシイミノ）エチル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの幾何異性体混合物５００ｍｇのトリエチルアミン５ｍｌ溶液に、シクロプロピルアセチレン１３２ｍｇ、よう化銅（Ｉ）１３３ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド１３３ｍｇを添加し、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水３０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌを加えて分液し、有機層をセライトで濾過した。得られたろ液を水１０ｍｌおよび飽和食塩水１０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をアセトニトリル３０ｍｌに溶解し、１００Ｗ高圧水銀ランプ（USHIO製、ランプUM-102、点灯装置UM-103B-B）で２４時間光を照射した。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１のグラジエント、体積比）で精製し、目的物１７０ｍｇを白色結晶として得た。
融点：９３〜９４℃
^１H NMR：δ 8.43(d, J=1.7Hz, 1H), 7.75-35(m, 4H), 7.74(d, J=1.7Hz, 1H), 6.59(bs, 1H), 4.77(d, J=5.1Hz, 2H), 4.36(sept, J=4.4Hz, 1H), 1.55-45(m, 1H), 1.20(d, J=4.4Hz, 6H), 0.95-85(m, 4H).
合成例６
（Ｚ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（イソプロポキシイミノ）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
（Ｚ）−Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（イソプロポキシイミノ）エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド５００ｍｇのジメチルスルホキシド５ｍｌ溶液に、トリエチルアミン４３６ｍｇ、３，３−ジメチル−１−ブチン１０６．５ｍｇ、よう化銅（Ｉ）３０．９ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド３８ｍｇを添加し、窒素雰囲気下、５０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和食塩水１０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４５：５５、体積比）で精製し、目的物３１０ｍｇを白色結晶として得た。
融点：１０５〜１０８℃
^１H NMR：δ 8.49(d, J=1.7Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.71(d, J=1.7Hz, 1H), 7.11(bs, 1H), 6.87(t, J=54.0, 1H), 4.49(d, J=4.8Hz, 2H), 4.38(sept, J=6.3Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 1.33(s, 9H), 1.20(d, J=6.3Hz, 6H).
合成例７
（Ｚ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル｝−２−（イソプロポキシイミノ）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
（Ｚ）−Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（イソプロポキシイミノ）エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド３００ｍｇをジメチルスルホキシド５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２６４ｍｇ、よう化銅（Ｉ）１８ｍｇ、シクロプロピルアセチレン５１ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド２３ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌを加え、酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をヘキサン５ｍｌで洗浄し、目的物２７０ｍｇを白色結晶として得た。
融点：１０３〜１０５℃
^１H NMR：δ 8.45(d, J=1.8Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.66(d, J=1.8Hz, 1H), 7.12(bs, 1H), 6.85(t, J=54.2, 1H), 4.46(d, J=4.9Hz, 2H), 4.35(sept, J=6.3Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 1.50-40(m, 1H), 1.17(d, J=6.3Hz, 6H), 0.95-85(m, 2H), 0.85-80(m, 2H).
合成例８
（Ｚ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（１−プロピン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（イソプロポキシイミノ）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
（Ｚ）−Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（イソプロポキシイミノ）エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド２５０ｍｇをトルエン３ｍｌに懸濁し、トリメチル（１−プロピン−１−イル）シラン９１ｍｇ、よう化銅（Ｉ）３１ｍｇ、トリエチルアミン１０９ｍｇ及びビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド３８ｍｇを添加した。テトラブチルアンモニウムフルオライド（約１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液、東京化成工業製）を０．８ｍｌ添加し、５０℃で３時間撹拌した。該反応液にビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド３８ｍｇ及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（約１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液、東京化成工業製）０．８ｍｌを添加し、窒素雰囲気下、更に５０℃にて３時間撹拌した。反応終了後、該反応液に水５ｍｌを加えた後、酢酸エチル５ｍｌを加えて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水、次いで無水硫酸ナトリウムの順に脱水し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：２のグラジエント、体積比）で精製し、目的物１９８ｍｇを褐色油状物として得た。
融点：１０２〜１０３℃
^１H NMR：δ 8.51(d, J=1.7Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.70(d, J=1.7Hz, 1H), 7.14(bs, 1H), 6.88(t, J=54.0Hz, 1H), 4.49(d, J=4.9Hz, 2H), 4.39(sept, J=6.3Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.21(d, J=6.3Hz, 6H).
合成例９
（Ｚ）−Ｎ−［２−{３−クロロ−５−（１−プロピン−１−イル）ピリジン−２−イル}−２−（イソプロポキシイミノ）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成（その２）
（Ｚ）−Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（イソプロポキシイミノ）エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド２５０ｍｇをトルエン３ｍｌに懸濁し、トリメチル（１−プロピン−１−イル）シラン９１ｍｇ、よう化銅（Ｉ）３１ｍｇ、トリエチルアミン１０９ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６２ｍｇを添加した。テトラブチルアンモニウムフルオライド（約１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液、東京化成工業製）０．８ｍｌを添加し、５０℃で３時間撹拌した。反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６２ｍｇ及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（約１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液、東京化成工業製）０．８ｍｌを添加し、窒素置換後、更に５０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水５ｍｌを加えた後、酢酸エチル５ｍｌを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水、次いで無水硫酸ナトリウムの順に脱水し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：２のグラジエント、体積比）で精製し、目的物２３０ｍｇを褐色油状物として得た。 [Synthesis example]
Synthesis example 1
Synthesis of 2- [2- {3-chloro-5- (3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2-oxoethyl] isoindoline-1,3-dione Bis ( 391 mg of triphenylphosphine was added to a solution of triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (105 mg) in dimethylsulfoxide (150 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes in a nitrogen atmosphere. After completion of the stirring, 284 mg of copper (I) iodide was added to the obtained reaction solution, and the mixture was further stirred for 5 minutes to obtain a brown solution. To the autoclave, 1000 mg of 2- {2- (3,5-dichloropyridin-2-yl) -2-oxoethyl} isoindoline-1,3-dione and 0.83 ml of triethylamine were added, and 1.5 ml of the brown solution was further added. 3,3-dimethyl-1-butyne (0.40 ml) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 18 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, 10 ml of ethyl acetate and 10 ml of water were added to the reaction solution, followed by liquid separation. The resulting aqueous layer was extracted 3 times with 10 ml of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed 3 times with 3 ml of 3% aqueous hydrochloric acid, 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then 10 ml of water, then dehydrated in the order of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with 30 ml of diisopropyl ether to obtain 589 mg of the desired product as a brown solid.
Melting point: 159-160 ° C
¹ H NMR: δ 8.53 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.79 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.8-7.7 (m, 2H), 5.32 (s , 2H), 1.35 (s, 9H).
Synthesis example 2
Synthesis of 2- [2- {3-chloro-5- (cyclopropylethynyl) pyridin-2-yl} -2-oxoethyl] isoindoline-1,3-dione 105 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride 391 mg of triphenylphosphine was added to 150 ml of dimethyl sulfoxide, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under a nitrogen atmosphere. After completion of the stirring, 284 mg of copper (I) iodide was added to the obtained reaction solution, and the mixture was further stirred for 5 minutes to obtain a brown solution. To the autoclave was added 1000 mg of 2- {2- (3,5-dichloropyridin-2-yl) -2-oxoethyl} isoindoline-1,3-dione and 0.83 ml of triethylamine, and 1.5 ml of the brown solution was added. Then, 0.28 ml of cyclopropylacetylene was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 18 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, 10 ml of ethyl acetate and 10 ml of water were added to the reaction solution, followed by liquid separation. The resulting aqueous layer was extracted 3 times with 10 ml of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed 3 times with 3 ml of 3% aqueous hydrochloric acid, 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then 10 ml of water, then dehydrated in the order of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with 20 ml of diisopropyl ether to obtain 972 mg of the desired product as a brown solid.
Melting point: 177-178 ° C
¹ H NMR: δ 8.53 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.8-7.7 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 1.6-1.45 (m, 1H) , 1.05-0.85 (m, 4H).
Synthesis example 3
Synthesis of 2- [2- {3-chloro-5- (1-propyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2-oxoethyl] isoindoline-1,3-dione 2- {2- (5- Bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2-oxoethyl} isoindoline-1,3-dione (1.0 g) was suspended in toluene (7 ml), trimethyl (propyl-1-yne) silane (355 mg), copper iodide (I ) 50 mg, triethylamine 533 mg and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride 92 mg were added. 3.16 ml of tetrabutylammonium fluoride (about 1 mol / l tetrahydrofuran solution, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added and stirred at room temperature for 4 hours. To the reaction solution, 355 mg of trimethyl (propyl-1-in-1-in) silane and 3.16 ml of tetrabutylammonium fluoride (about 1 mol / l tetrahydrofuran solution, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) were added, and the mixture was further added at room temperature under a nitrogen atmosphere. For 16 hours. After completion of the reaction, 7 ml of water was added to the reaction solution to separate it. The obtained organic layer was washed twice with 5 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution and then dehydrated in the order of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with 10 ml of a mixed solution of diisopropyl ether and ethyl acetate (5: 1, volume ratio) to obtain 580 mg of the desired product as a brown solid.
Melting point: 174-177 ° C
¹ H NMR: δ 8.55 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.79 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 5.32 (s , 2H), 2.13 (s, 3H).
Synthesis example 4
N- [2- {3-Chloro-5- (3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (isopropoxyimino) ethyl] -2- (trifluoromethyl ) Synthesis of benzamide N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (isopropoxyimino) ethyl} -2- (trifluoromethyl) benzamide in a solution of 150 mg of triethylamine in 3 ml , 3-dimethyl-1-butyne 50 mg, copper (I) iodide 40 mg, and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride 20 mg were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours in a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, 10 ml of water and 20 ml of ethyl acetate were added for liquid separation, and the organic layer was filtered through Celite. The obtained filtrate was washed with 10 ml of water and 20 ml of saturated saline, and then dehydrated with anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (gradient of hexane: ethyl acetate = 5: 1 to 2: 1, volume ratio) to obtain 150 mg of a yellow oily substance. This was dissolved in 4 ml of acetonitrile and irradiated with light with a 100 W high-pressure mercury lamp (manufactured by USHIO, lamp UM-102, lighting device UM-103B-B) for 8 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1 to 2: 1 gradient, volume ratio) to obtain 110 mg of the desired product (E-form: Z-form = 1: 6.5) was obtained as a yellow oil.
¹ H NMR: δ 8.49 and 8.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 and 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80-45 (m, 4H), 6.60 (bs, 1H), 4.77 and 4.52 (d, J = 5.8 and 4.2Hz, 2H), 4.50 and 4.35 (sept, J = 6.3Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 1, 31 and 1.17 (d, J = 6.3Hz, 6H ).
Synthesis example 5
Synthesis of (Z) -N- [2- {3-chloro-5- (cyclopropylethynyl) pyridin-2-yl} -2- (isopropoxyimino) ethyl] -2- (trifluoromethyl) benzamide N- {2- (5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (isopropoxyimino) ethyl} -2- (trifluoromethyl) benzamide geometric mixture of 500 mg of triethylamine in 5 ml of cyclopropyl 132 mg of acetylene, 133 mg of copper (I) iodide and 133 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling the reaction solution to room temperature, 30 ml of water and 20 ml of ethyl acetate were added for liquid separation, and the organic layer was filtered through celite. The obtained filtrate was washed with 10 ml of water and 10 ml of saturated saline, and then dehydrated with anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 30 ml of acetonitrile, and irradiated with light with a 100 W high pressure mercury lamp (manufactured by USHIO, lamp UM-102, lighting device UM-103B-B) for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 to 2: 1 gradient, volume ratio) to obtain 170 mg of the objective product as white crystals. .
Melting point: 93-94 ° C
¹ H NMR: δ 8.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75-35 (m, 4H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.59 (bs, 1H), 4.77 (d, J = 5.1Hz, 2H), 4.36 (sept, J = 4.4Hz, 1H), 1.55-45 (m, 1H), 1.20 (d, J = 4.4Hz, 6H), 0.95-85 (m, 4H).
Synthesis Example 6
(Z) -N- [2- {3-Chloro-5- (3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (isopropoxyimino) ethyl] -3- Synthesis of (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (Z) -N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (isopropoxyimino) Ethyl} -3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide in 500 ml of dimethyl sulfoxide solution was added to 436 mg of triethylamine, 106.5 mg of 3,3-dimethyl-1-butyne, copper iodide ( I) 30.9 mg and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride 38 mg were added, and it stirred at 50 degreeC under nitrogen atmosphere for 4 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, 30 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution and 20 ml of ethyl acetate were added for liquid separation. The organic layer was washed with 10 ml of saturated brine and then dehydrated with anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 45: 55, volume ratio) to obtain 310 mg of the desired product as white crystals.
Melting point: 105-108 ° C
¹ H NMR: δ 8.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.11 (bs, 1H), 6.87 (t, J = 54.0 , 1H), 4.49 (d, J = 4.8Hz, 2H), 4.38 (sept, J = 6.3Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.3Hz , 6H).
Synthesis example 7
(Z) -N- [2- {3-Chloro-5- (cyclopropylethynyl) pyridin-2-yl} -2- (isopropoxyimino) ethyl] -3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H -Synthesis of pyrazole-4-carboxamide (Z) -N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (isopropoxyimino) ethyl} -3- (difluoromethyl)- 300 mg of 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide is dissolved in 5 ml of dimethyl sulfoxide, and 264 mg of triethylamine, 18 mg of copper (I) iodide, 51 mg of cyclopropylacetylene and 23 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride are dissolved therein. In addition, the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour in a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, 20 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and extracted twice with 20 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with 10 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with 5 ml of hexane to obtain 270 mg of the desired product as white crystals.
Melting point: 103-105 ° C
¹ H NMR: δ 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (bs, 1H), 6.85 (t, J = 54.2 , 1H), 4.46 (d, J = 4.9Hz, 2H), 4.35 (sept, J = 6.3Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.50-40 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.3Hz, 6H), 0.95-85 (m, 2H), 0.85-80 (m, 2H).
Synthesis Example 8
(Z) -N- [2- {3-Chloro-5- (1-propyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (isopropoxyimino) ethyl] -3- (difluoromethyl) -1 Synthesis of methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (Z) -N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (isopropoxyimino) ethyl} -3- (difluoro 250 mg of methyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide was suspended in 3 ml of toluene, 91 mg of trimethyl (1-propyn-1-yl) silane, 31 mg of copper (I) iodide, 109 mg of triethylamine and bis (tri 38 mg of -o-tolylphosphine) palladium (II) dichloride was added. 0.8 ml of tetrabutylammonium fluoride (about 1 mol / l tetrahydrofuran solution, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added and stirred at 50 ° C. for 3 hours. Bis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II) dichloride (38 mg) and tetrabutylammonium fluoride (about 1 mol / l tetrahydrofuran solution, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) (0.8 ml) were added to the reaction solution, and further under a nitrogen atmosphere, Stir at 50 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, 5 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 5 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was dehydrated in the order of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4 to 1: 2 gradient, volume ratio) to obtain 198 mg of the desired product as a brown oil.
Melting point: 102-103 ° C
¹ H NMR: δ 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.14 (bs, 1H), 6.88 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.9Hz, 2H), 4.39 (sept, J = 6.3Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
Synthesis Example 9
(Z) -N- [2- {3-Chloro-5- (1-propyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (isopropoxyimino) ethyl] -3- (difluoromethyl) -1 Of 2-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (Part 2)
(Z) -N- {2- (5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (isopropoxyimino) ethyl} -3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4 -250 mg of carboxamide was suspended in 3 ml of toluene, and 91 mg of trimethyl (1-propyn-1-yl) silane, 31 mg of copper (I) iodide, 109 mg of triethylamine and 62 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were added. Tetrabutylammonium fluoride (about 1 mol / l tetrahydrofuran solution, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) (0.8 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours. To the reaction solution, 62 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 0.8 ml of tetrabutylammonium fluoride (approximately 1 mol / l tetrahydrofuran solution, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) were added. Stir. After completion of the reaction, 5 ml of water was added to the reaction solution, and then 5 ml of ethyl acetate was added for liquid separation. The obtained organic layer was dehydrated in the order of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4 to 1: 2 gradient, volume ratio) to obtain 230 mg of the objective product as a brown oil.

合成例１０
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（１−プロピン−１−イル）ピリジル｝−２−（イソプロポキシイミノ）エチル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（イソプロポキシイミノ）エチル｝−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド７５０ｍｇをトルエン７ｍｌに懸濁し、トリメチル（１−プロピン−１−イル）シラン２６１．５ｍｇ、よう化銅（Ｉ）４３．８ｍｇ、トリエチルアミン３１３．７ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド５４．７ｍｇを添加した。該懸濁液を５０℃で攪拌しながらテトラブチルアンモニウムフルオライド（約１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液、東京化成工業製）２．３３ｍｌを添加し、窒素雰囲気下、５０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、次いで飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１０ｍｌ、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７．５：２．５〜９５：５のグラジエント、体積比）で精製して、目的物３４０ｍｇを褐色油状物として得た。
^１H NMR：δ 8.47(d, J=1.7Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.72(d, J=1.7Hz, 1H), 6.85(bs, 1H), 4.72(d, J=6.2Hz, 2H), 4.51(sept, J=6.0Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.34(d, J=6.0Hz, 6H).
合成例１１
Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（１−プロピン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（イソプロポキシイミノ）エチル］−２−メチル−４（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（イソプロポキシイミノ）エチル｝−２−メチル−４（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド９７０ｍｇをトルエン７ｍｌに懸濁し、トリメチル（１−プロピン−１−イル）シラン３２６．６ｍｇ、よう化銅（Ｉ）５５．２ｍｇ、トリエチルアミン３９２．６ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド６８．１ｍｇを添加した。該懸濁液を５０℃で攪拌しながらテトラブチルアンモニウムフルオライド（約１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液、東京化成工業製）２．９１ｍｌを添加し、窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、次いで飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１０ｍｌ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１、体積比）で精製し、目的物７４４ｍｇ（Ｅ−体：Ｚ−体＝８：１）を褐色固体として得た。
融点：８６〜８９℃
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.50 and 8.46(d, J=1.7Hz, 1H), 7.75 and 7.71(d, J=1.7Hz, 1H), 7.10(bs, 1H), 4.74 and 4.48(d, J=5.8 and 4.6Hz, 2H), 4.52 and 4.38(sept, J=6.3Hz, 1H), 2.73 and 2.71(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.34 and 1.20(d, J=6.3Hz, 6H).
合成例１２
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル｝−２−（イソプロポキシイミノ）エチル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（イソプロポキシイミノ）エチル｝−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド７５０ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解し、シクロプロピルアセチレン１２２．９ｍｇ、よう化銅（Ｉ）５．９ｍｇ、トリエチルアミン３１３．７ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド５．５ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、次いで飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１０ｍｌ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７．５：２．５〜９５：５のグラジエント、体積比）で精製し、目的物２２９ｍｇを褐色油状物として得た。
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.44(d, J=1.8Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.70(d, J=1.8Hz, 1H), 6.86(bs, 1H), 4.71(d, J=5.9Hz, 2H), 4.50(sept, J=6.6Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 1.51-1.44(m, 1H), 1.34(d, J=6.0Hz, 6H), 0.96-0.84(m, 4H).
合成例１３
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル｝−２−（イソプロポキシイミノ）エチル］−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（イソプロポキシイミノ）エチル｝−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド９７０ｍｇをジメチルスルホキシド１．２ｍｌに溶解し、シクロプロピルアセチレン１５４ｍｇ、よう化銅（Ｉ）７．４ｍｇ、トリエチルアミン３９２．６ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド６．８ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で１８時間撹拌した。該反応液にシクロプロピルアセチレン７６．４ｍｇ、よう化銅３．７ｍｇ、トリエチルアミン３９３．８ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド３．４ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、次いで飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１０ｍｌ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１、体積比）で精製し、目的物２２９ｍｇを褐色固体として得た。
融点：６１〜６３℃
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.44(d, J=1.8Hz, 1H), 7.72(d, J=1.8Hz, 1H), 7.11(bs, 1H), 4.73(d, J=5.9Hz, 2H), 4.52(sept, J=6.2Hz, 1H), 2.71(s, 3H), 1.50-1.44(m, 1H), 1.34(d, J=6.2Hz, 6H), 0.97-0.84(m, 4H).
合成例１４
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（イソプロポキシイミノ）エチル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（イソプロポキシイミノ）エチル｝−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド７５０ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解し、３，３−ジメチル−１−ブチン１５２．８ｍｇ、よう化銅（Ｉ）５．９ｍｇ、トリエチルアミン３１３．７ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド５．５ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、次いで飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１０ｍｌ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１〜１０：１のグラジエント、体積比）で精製し、目的物２６４ｍｇを褐色油状物として得た。
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.45(d, J=1.8Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.73(d, J=1.8Hz, 1H), 6.87(bs, 1H), 4.72(d, J=6.1Hz, 2H), 4.52(sept, J=6.2Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 1.34(d, J=6.3Hz, 6H), 1.32(s, 9H).
合成例１５
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（イソプロポキシイミノ）エチル］−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（イソプロポキシイミノ）エチル｝−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド９７０ｍｇをジメチルスルホキシド１．２ｍｌに溶解し、３，３−ジメチル−１−ブチン１９１．４ｍｇ、よう化銅（Ｉ）７．４ｍｇ、トリエチルアミン３９２．５ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド６．８ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で１８時間撹拌した。該反応液に３，３−ジメチル−１−ブチン１９１．６ｍｇ、よう化銅７．４ｍｇ、トリエチルアミン３９３．８ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド６．８ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、次いで飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１０ｍｌ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、目的物７３３ｍｇを褐色油状物として得た。
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.44(d, J=1.8Hz, 1H), 7.75(d, J=1.8Hz, 1H), 7.13(bs, 1H), 4.73(d, J=5.9Hz, 2H), 4.53(sept, J=6.3Hz, 1H), 2.71(s, 3H), 1.34(d, J=6.3Hz, 6H), 1.32(s, 9H).
合成例１６
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（１−プロピン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（メトキシイミノ）エチル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル｝−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド４５０ｍｇをトルエン４．２ｍｌに懸濁し、トリメチル（１−プロピン−１−イル）シラン１６７．３ｍｇ、よう化銅（Ｉ）２８．６ｍｇ、トリエチルアミン２００．３ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド３５．１ｍｇを添加した。該懸濁液を５０℃で攪拌しながらテトラブチルアンモニウムフルオライド（約１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液、東京化成工業製）１．４９ｍｌを添加し、窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、次いで飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１０ｍｌ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９．５：０．５〜９７．５：２．５のグラジエント、体積比）で精製し、目的物１４３ｍｇを褐色固体として得た。
融点：５１〜５２℃
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.48(d, J=1.8Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.72(d, J=1.8Hz, 1H), 6.85(bs, 1H), 4.71(d, J=5.9Hz, 2H), 4.11(s, 3H), 3.93(s, 3H), 2.09(s, 3H).
合成例１７
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（１−プロピン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（メトキシイミノ）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド７４０ｍｇをトルエン７ｍｌに懸濁し、トリメチル（１−プロピン−１−イル）シラン２８５．１ｍｇ、よう化銅（Ｉ）４７．６ｍｇ、トリエチルアミン３４２ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド５９．７ｍｇを添加した。該懸濁液を５０℃で攪拌しながらテトラブチルアンモニウムフルオライド（約１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液、東京化成工業製）２．５４ｍｌを添加し、窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、次いで飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１０ｍｌ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１、体積比）で精製し、目的物３２５ｍｇを褐色油状物として得た。
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.48(d, J=1.7Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.71(d, J=1.7Hz, 1H), 6.98(bs, 1H), 6.73(t, J=55.0Hz, 1H), 4.72(d, J=6.0Hz, 2H), 4.07(s, 3H), 3.89(s, 3H), 2.08(s, 3H).
合成例１８
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（１−プロピン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（メトキシイミノ）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド１．０ｇをトルエン８ｍｌに懸濁し、トリメチル（１−プロピン−１−イル）シラン３７０．４ｍｇ、よう化銅（Ｉ）６２．９ｍｇ、トリエチルアミン４４５．２ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド７７．２ｍｇを添加した。該懸濁液を５０℃で攪拌しながらテトラブチルアンモニウムフルオライド（約１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液、東京化成工業製）３．３ｍｌを添加し、窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、次いで飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１０ｍｌ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１、体積比）で精製し、目的物１３７ｍｇを黄色固体として得た。
融点：９８〜１００℃
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.46(d, J=1.7Hz, 1H), 7.75(d, J=1.7Hz, 1H), 7.67-7.36(m, 4H) 6.48(bs, 1H), 4.76(d, J=6.0Hz, 2H), 4.07(s, 3H), 2.08(s, 3H).
合成例１９
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（１−プロピン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（メトキシイミノ）エチル］−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル｝−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド８７０ｍｇをトルエン６．５ｍｌに懸濁し、トリメチル（１−プロピン−１−イル）シラン３１２ｍｇ、よう化銅（Ｉ）５３．３ｍｇ、トリエチルアミン３７４．４ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド６５．２ｍｇを添加した。該懸濁液を５０℃で攪拌しながらテトラブチルアンモニウムフルオライド（約１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液、東京化成工業製）２．９１ｍｌを添加し、窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、次いで飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１０ｍｌ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１、体積比）で精製し、目的物４１５ｍｇを褐色固体として得た。
融点：１１２〜１１５℃
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.47(d, J=1.7Hz, 1H), 7.75(d, J=1.7Hz, 1H), 7.06(bs, 1H), 4.73(d, J=5.9Hz, 2H), 4.08(s, 3H), 2.71(s, 3H), 2.09(s, 3H).
合成例２０
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル｝−２−（メトキシイミノ）エチル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル｝−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド４５０ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解し、シクロプロピルアセチレン７８．６ｍｇ、よう化銅（Ｉ）３．８ｍｇ、トリエチルアミン２００．３ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド３．５ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。該反応液にシクロプロピルアセチレン１２．５ｍｇ、よう化銅０．６ｍｇ、トリエチルアミン３３．５ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．５ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。該反応液にシクロプロピルアセチレン１２．５ｍｇ、よう化銅０．６ｍｇ、トリエチルアミン３３．５ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．５ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。該反応液にシクロプロピルアセチレン１２．５ｍｇ、よう化銅０．６ｍｇ、トリエチルアミン３３．５ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．５ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。反反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、次いで飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１０ｍｌ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９．５：０．５〜９７．５：２．５のグラジエント、体積比）で精製し、目的物２６３ｍｇを褐色固体として得た。
融点：９２〜９４℃
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.45(d, J=1.8Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.70(d, J=1.8Hz, 1H), 6.85(bs, 1H), 4.70(d, J=5.9Hz, 2H), 4.07(s, 3H), 3.93(s, 3H), 1.43-1.51(m, 1H), 0.96-0.83(m, 4H).
合成例２１
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル｝−２−（メトキシイミノ）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド７４０ｍｇをジメチルスルホキシド１．１ｍｌに溶解し、シクロプロピルアセチレン１３４．２ｍｇ、よう化銅（Ｉ）６．５ｍｇ、トリエチルアミン３４２ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド６．０ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、次いで飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１０ｍｌ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１、体積比）で精製し、目的物１８８ｍｇを黄色油状物として得た。
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.45(d, J=1.8Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.69(d, J=1.8Hz, 1H), 6.97(bs, 1H), 6.73(t, J=54.4Hz, 1H), 4.71(d, J=5.9Hz, 2H), 4.07(s, 3H), 3.89(s, 3H), 1.43-1.51(m, 1H), 0.82-0.96(m, 4H).
合成例２２
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル｝−２−（メトキシイミノ）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド１．０ｇをジメチルスルホキシド１．５ｍｌに溶解し、シクロプロピルアセチレン１７４．５ｍｇ、よう化銅（Ｉ）８．４ｍｇ、トリエチルアミン４４５．２ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド７．７ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、次いで飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１０ｍｌ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１、体積比）で精製し、目的物６９０ｍｇを褐色油状物として得た。
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.43(d, J=1.8Hz, 1H), 7.75(d, J=1.8Hz, 1H), 7.67-7.36(m, 4H), 6.48(bs, 1H), 4.75(d, J=6.0Hz, 2H), 4.06(s, 3H), 1.42-1.52(m, 1H), 0.97-0.83(m, 4H).
合成例２３
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル｝−２−（メトキシイミノ）エチル］−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル｝−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド８７０ｍｇをジメチルスルホキシド１．２ｍｌに溶解し、シクロプロピルアセチレン１４６．７ｍｇ、よう化銅（Ｉ）７．０ｍｇ、トリエチルアミン３７４．４ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド６．５ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で１８時間撹拌した。該反応液にシクロプロピルアセチレン２４．２ｍｇ、よう化銅１．１ｍｇ、トリエチルアミン６２．６ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド１．０ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。該反応液にシクロプロピルアセチレン２４．２ｍｇ、よう化銅１．１ｍｇ、トリエチルアミン６２．６ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド１．０ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、次いで飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１０ｍｌ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１、体積比）で精製し、目的物２１５ｍｇを褐色固体として得た。
融点：９３〜９５℃
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.44(d, J=1.8Hz, 1H), 7.73(d, J=1.8Hz, 1H), 7.06(bs, 1H), 4.72(d, J=5.9Hz, 2H), 4.08(s, 3H), 2.71(s, 3H), 1.44-1.51(m, 1H), 0.97-0.83(m, 4H).
合成例２４
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（メトキシイミノ）エチル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル｝−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド４５０ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解し、３，３−ジメチル−１−ブチン９７．８ｍｇ、よう化銅（Ｉ）３．８ｍｇ、トリエチルアミン２００．４ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド３．５ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。該反応液に３，３−ジメチル−１−ブチン１６．１ｍｇ、よう化銅０．６ｍｇ、トリエチルアミン３３．５ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．５ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。該反応液にシクロプロピルアセチレン１８．７ｍｇ、よう化銅０．６ｍｇ、トリエチルアミン３３．５ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．５ｍｇを加え、５０℃で更に３時間攪拌した。反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、次いで飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１０ｍｌ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９．５：０．５〜９７．５：２．５のグラジエント、体積比）で精製し、目的物２１３ｍｇを黄色固体として得た。
融点：１１８〜１２１℃
δ 8.45(d, J=1.8Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.73(d, J=1.8Hz, 1H), 6.86(bs, 1H), 4.71(d, J=5.9Hz, 2H), 4.08(s, 3H), 3.93(s, 3H), 1.32(s, 9H).
合成例２５
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（メトキシイミノ）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド７４０ｍｇをジメチルスルホキシド１．１ｍｌに溶解し、３，３−ジメチル−１−ブチン１６６．８ｍｇ、よう化銅（Ｉ）６．５ｍｇ、トリエチルアミン３４２ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド６．０ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、次いで飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１０ｍｌ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１、体積比）で精製し、目的物２２５ｍｇを黄色油状物として得た。
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.46(d, J=1.8Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.71(d, J=1.8Hz, 1H), 6.99(bs, 1H), 6.75(t, J=54.1Hz, 1H), 4.71(d, J=6.0Hz, 2H), 4.07(s, 3H), 3.89(s, 3H), 1.32(s, 9H).
合成例２６
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（メトキシイミノ）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド１０．８ｇをジメチルスルホキシド１６ｍｌに溶解し、３，３−ジメチル−１−ブチン２．３７ｇ、よう化銅（Ｉ）９１．４ｍｇ、トリエチルアミン４．８６ｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド８４．２ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で１８時間撹拌した。該反応液に３，３−ジメチル−１−ブチン０．３９ｇ、よう化銅１５．２ｍｇ、トリエチルアミン０．８０ｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド１４．０ｍｇを加え、５０℃で更に６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水１００ｍｌを加えた後、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌ、次いで飽和重曹水１００ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１００ｍｌ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１〜１００：５のグラジエント、体積比）で精製し、目的物７．１０ｍｇを褐色油状物として得た。
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.44(d, J=1.8Hz, 1H), 7.75(d, J=1.8Hz, 1H), 7.67-7.26(m, 4H), 6.49(bs, 1H), 4.76(d, J=6.0Hz, 2H), 4.07(s, 3H), 1.32(s, 9H).
合成例２７
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（メトキシイミノ）エチル］−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル｝−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド８７０ｍｇをジメチルスルホキシド１．２ｍｌに溶解し、３，３−ジメチル−１−ブチン１８２．４ｍｇ、よう化銅（Ｉ）７．０ｍｇ、トリエチルアミン３７４．４ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド６．５ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。該反応液に３，３−ジメチル−１−ブチン３０．２ｍｇ、よう化銅１．１ｍｇ、トリエチルアミン６２．６ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド１．０ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。該反応液に３，３−ジメチル−１−ブチン３０．２ｍｇ、よう化銅１．１ｍｇ、トリエチルアミン６２．６ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド１．０ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。該反応液に３，３−ジメチル−１−ブチン３０．２ｍｇ、よう化銅１．１ｍｇ、トリエチルアミン６２．６ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド１．０ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。該反応液に３，３−ジメチル−１−ブチン３０．２ｍｇ、よう化銅１．１ｍｇ、トリエチルアミン６２．６ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド１．０ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、次いで飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、飽和食塩水１０ｍｌ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１、体積比）で精製し、目的物１１９ｍｇを褐色油状物として得た。
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.45(d, J=1.8Hz, 1H), 7.75(d, J=1.8Hz, 1H), 7.08(bs, 1H), 4.72(d, J=5.9Hz, 2H), 4.08(s, 3H), 2.71(s, 3H), 1.32(s, 9H).
合成例２８
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（１−プロピン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（エトキシイミノ）エチル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（エトキシイミノ）エチル｝−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド２．５７ｇをトルエン２２ｍｌに懸濁し、トリメチル（１−プロピン−１−イル）シラン０．９２４ｇ、よう化銅（Ｉ）１５７ｍｇ、トリエチルアミン０．８３４ｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド１９３ｍｇを添加した。該懸濁液を５０℃で攪拌しながらテトラブチルアンモニウムフルオライド（約１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液、東京化成工業製）８．２４ｍｌを添加し、窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル５０ｍｌを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル２５ｍｌで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水１０ｍｌ、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで３回精製し（１回目ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３〜５０：５０のグラジエント、２回目クロロホルム：メタノール＝４０：１〜２０：１のグラジエント、３回目クロロホルム：アセトニトリル＝９１：９〜８３：１７のグラジエント、体積比）、目的物１．６７ｇを黄色固体として得た。
融点：９３〜９４℃
^１H NMR(DMSO)：δ 8.50(d, J=1.7Hz, 1H), 8.39(t, J=5.9Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.99(d, J=1.7Hz, 1H), 4.44(d, J=5.9Hz, 2H), 4.19(q, J=7.0Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.27(t, J=7.0Hz, 3H).
合成例２９
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（１−プロピン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（エトキシイミノ）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（エトキシイミノ）エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド６２７ｍｇをトルエン５ｍｌに懸濁し、トリメチル（１−プロピン−１−イル）シラン２０７．７ｍｇ、よう化銅（Ｉ）３５．２ｍｇ、トリエチルアミン１８７．２ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド４３．３ｍｇを添加した。該懸濁液を５０℃で攪拌しながらテトラブチルアンモニウムフルオライド（約１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液、東京化成工業製）１．８５ｍｌを添加し、窒素雰囲気下、５０℃で１８時間撹拌した。該反応液にトリメチル（１−プロピン−１−イル）シラン４１．６ｍｇ、よう化銅（Ｉ）２．３ｍｇ、トリエチルアミン６２．６ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド２．２ｍｇを添加し、５０℃で更に２時間１５分撹拌した。該反応液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（約１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液、東京化成工業製）０．３７ｍｌを添加し、５０℃で更に５時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル５ｍｌを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル５ｍｌで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水５ｍｌ、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜３３：６７のグラジエント、体積比）で精製し、目的物４６０ｍｇを褐色油状物として得た。
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.48(d, J=1.7Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.71(d, J=1.7Hz, 1H), 7.00(bs, 1H), 6.74(t, J=54.2Hz, 1H), 4.73(d, J=6.0Hz, 2H), 4.31(q, J=7.1Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 2.08(s, 3H), 1.36(t, J=7.1Hz, 3H).
合成例３０
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（１−プロピン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（エトキシイミノ）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（エトキシイミノ）エチル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド６４０ｍｇをトルエン５ｍｌに懸濁し、トリメチル（１−プロピン−１−イル）シラン２１２．２ｍｇ、よう化銅（Ｉ）３６．０ｍｇ、トリエチルアミン１９１．２ｍｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド４４．２ｍｇ及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（約１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液、東京化成工業製）１．８９ｍｌを添加し、窒素雰囲気下、５０℃で２時間２０分撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル５ｍｌを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル３ｍｌで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水５ｍｌ、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜８３：１７〜７２：２８のグラジエント、体積比）で精製し、目的物４０８ｍｇを黄色固体として得た。
融点：１１３〜１１４℃
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.46(d, J=1.6Hz, 1H), 7.75(d, J=1.6Hz, 1H), 7.67-7.36(m, 4H), 6.53(bs, 1H), 4.77(d, J=5.5Hz, 2H), 4.31(q, J=6.7Hz, 2H), 2.09(s, 3H), 1.35(t, J=6.7Hz, 3H).
合成例３１
Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（１−プロピン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（エトキシイミノ）エチル］−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（エトキシイミノ）エチル｝−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド６０７ｍｇをトルエン５ｍｌに懸濁し、トリメチル（１−プロピン−１−イル）シラン２１１ｍｇ、よう化銅（Ｉ）３６．０ｍｇ、トリエチルアミン１９０．２ｍｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド４３．９ｍｇ及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（約１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液、東京化成工業製）１．８８ｍｌを添加し、窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル１０ｍｌを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル５ｍｌで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水１０ｍｌ、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜６７：３３〜５０：５０のグラジエント、体積比）で精製し、目的物４４２ｍｇ（Ｅ−体：Ｚ−体＝２：５）を黄色固体として得た。
融点：１０２〜１０８℃
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.50 and 8.47(d, J=1.7Hz, 1H), 7.74 and 7.72(d, J=1.7Hz, 1H), 7.11(bs, 1H), 4.74 and 4.48(d, J=5.9 and 4.7Hz, 2H), 4.33 and 4.15(q, J=7.0Hz, 2H), 2.74 and 2.71(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.36 and 1.23(d, J=7.0Hz, 3H).
合成例３２
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル｝−２−（エトキシイミノ）エチル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（エトキシイミノ）エチル｝−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド５４４ｍｇをジメチルスルホキシド２．２５ｍｌに溶解し、シクロプロピルアセチレン８４．６ｍｇ、よう化銅（Ｉ）４．１ｍｇ、トリエチルアミン１６２．６ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド３．８ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で４時間撹拌した。該反応液にシクロプロピルアセチレン２１．１ｍｇ、よう化銅２．０ｍｇ、トリエチルアミン５４．６ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド１．９ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル１０ｍｌを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル５ｍｌで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水５ｍｌ、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３〜５０：５０〜３３：６７のグラジエント、体積比）で精製し、目的物４５７ｍｇを無色油状物として得た。
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.44(d, J=1.7Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.70(d, J=1.7Hz, 1H), 6.86(bs, 1H), 4.71(d, J=5.9Hz, 2H), 4.31(q, J=7.1Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 1.51-1.43(m, 1H), 1.36(t, J=7.1Hz, 3H), 0.96-0.83(m, 4H).
合成例３３
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル｝−２−（エトキシイミノ）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（エトキシイミノ）エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド６２７ｍｇをジメチルスルホキシド２．８ｍｌに溶解し、シクロプロピルアセチレン９７．８ｍｇ、よう化銅（Ｉ）４．７ｍｇ、トリエチルアミン１８７．２ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド４．３ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で１８時間撹拌した。該反応液にシクロプロピルアセチレン２４．２ｍｇ、よう化銅２．４ｍｇ、トリエチルアミン６２．６ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド２．２ｍｇを加え、５０℃で更に７時間３０分攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル５ｍｌを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル３ｍｌで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水５ｍｌ、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜３３：６７のグラジエント、体積比）で精製し、目的物４９５ｍｇを黄色油状物として得た。
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.45(d, J=1.8Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.69(d, J=1.8Hz, 1H), 7.00(bs, 1H), 6.748t, J=54.1Hz, 1H), 4.72(d, J=5.9Hz, 2H), 4.31(q, J=7.1Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 1.49-1.43(m, 1H), 1.36(t, J=7.1Hz, 3H), 0.96-0.82(m, 4H).
合成例３４
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル｝−２−（エトキシイミノ）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（エトキシイミノ）エチル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド６４０ｍｇをジメチルスルホキシド２．９ｍｌに溶解し、シクロプロピルアセチレン９９．８ｍｇ、よう化銅（Ｉ）４．８ｍｇ、トリエチルアミン１９１．２ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド４．４ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で１８時間撹拌した。該反応液にシクロプロピルアセチレン２５．０ｍｇ、よう化銅２．４ｍｇ、トリエチルアミン６４．１ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド２．２ｍｇを加え、５０℃で更に３時間３０分攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル５ｍｌを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル５ｍｌで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水５ｍｌ、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで２回精製し（１回目ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７〜７２：２８のグラジエント、２回目クロロホルム：酢酸エチル＝３０：１〜２０：１のグラジエント、いずれも体積比）、目的物２９１ｍｇを淡黄色固体として得た。
融点：８８〜９０℃
^１H NMR(DMSO)：δ 8.74(t, J=5.8Hz, 1H), 8.53(d, J=1.7Hz, 1H), 8.03(d, J=1.7Hz, 1H), 7.72-7.56(m, 3H), 7.10(d, J=7.0Hz, 1H), 4.50(d, J=5.8Hz, 2H), 4.20(q, J=7.0Hz, 2H), 1.66-1.58(m, 1H), 1.28(t, J=7.0Hz, 3H), 0.99-0.79(m, 4H).
合成例３５
Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル｝−２−（エトキシイミノ）エチル］−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（エトキシイミノ）エチル｝−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド６０７ｍｇをジメチルスルホキシド２．７ｍｌに溶解し、シクロプロピルアセチレン９９．２ｍｇ、よう化銅（Ｉ）４．８ｍｇ、トリエチルアミン１９０．２ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド４．４ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。該反応液にシクロプロピルアセチレン２５．０ｍｇ、よう化銅２．４ｍｇ、トリエチルアミン６３．３ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド２．２ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。該反応液にシクロプロピルアセチレン７４．９ｍｇ、よう化銅７．２ｍｇ、トリエチルアミン１９０．０ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド６．６ｍｇを加え、５０℃で更に３０時間攪拌した。該反応液にシクロプロピルアセチレン２５．０ｍｇ、よう化銅２．４ｍｇ、トリエチルアミン６３．３ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド２．２ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル１０ｍｌを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液８ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル１０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水８ｍｌ、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜６７：３３のグラジエント、体積比）で精製し、目的物４６８ｍｇを黄色油状物（Ｅ−体：Ｚ−体＝１：３）として得た。
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.48 and 8.44(d, J=1.7Hz, 1H), 7.73 and 7.70(d, J=1.7Hz, 1H), 7.11(bs, 1H), 4.73 and 4.48(d, J=5.9 and 4.7Hz, 2H), 4.32 and 4.15(q, J=7.1Hz, 2H), 2.74 and 2.71(s, 3H), 1.50-1.45(m, 1H), 1.36 and 1.23(t, J=7.1Hz, 3H), 0.97-0.82(m, 4H).
合成例３６
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（エトキシイミノ）エチル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（エトキシイミノ）エチル｝−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド５４４ｍｇをジメチルスルホキシド２．２５ｍｌに溶解し、３，３−ジメチル−１−ブチン１０５．１ｍｇ、よう化銅（Ｉ）４．１ｍｇ、トリエチルアミン１６３．０ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド３．８ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で４時間１５分撹拌した。該反応液に３，３−ジメチル−１−ブチン２６．１ｍｇ、よう化銅２．０ｍｇ、トリエチルアミン５４．６ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド１．９ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。該反応液に３，３−ジメチル−１−ブチン２６．１ｍｇ、よう化銅２．０ｍｇ、トリエチルアミン５４．６ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド１．９ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル１０ｍｌを加えて飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル５ｍｌで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水５ｍｌ、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３〜５０：５０〜３３：６７のグラジエント、体積比）で精製し、目的物４２５ｍｇを無色油状物として得た。
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.45(d, J=1.8Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.73(d, J=1.8Hz, 1H), 6.88(bs, 1H), 4.72(d, J=5.9Hz, 2H), 4.32(q, J=7.1Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 1.36(t, J=7.1Hz, 3H), 1.32(s, 9H).
合成例３７
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（エトキシイミノ）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（エトキシイミノ）エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド６２７ｍｇをジメチルスルホキシド２．８ｍｌに溶解し、３，３−ジメチル−１−ブチン１２１．６ｍｇ、よう化銅（Ｉ）４．７ｍｇ、トリエチルアミン１８７．２ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド４．３ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で１８時間撹拌した。該反応液に３，３−ジメチル−１−ブチン３０．２ｍｇ、よう化銅２．４ｍｇ、トリエチルアミン４５．６ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド２．２ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル５ｍｌを加えて飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル５ｍｌで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水５ｍｌ、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３〜５０：５０のグラジエント、体積比）で精製し、目的物４２５ｍｇを淡黄色油状物として得た。
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.46(d, J=1.8Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.71(d, J=1.8Hz, 1H), 7.00(bs, 1H), 6.76(t, J=54.2Hz, 1H), 4.72(d, J=5.9Hz, 2H), 4.31(q, J=7.1Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 1.36(t, J=7.1Hz, 3H), 1.32(s, 9H).
合成例３８
（Ｅ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（エトキシイミノ）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（エトキシイミノ）エチル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド６４０ｍｇをジメチルスルホキシド２．９ｍｌに溶解し、３，３−ジメチル−１−ブチン１２４．１ｍｇ、よう化銅（Ｉ）４．８ｍｇ、トリエチルアミン１９１．２ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド４．４ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で１８時間撹拌した。該反応液に３，３−ジメチル−１−ブチン３０．８ｍｇ、よう化銅２．４ｍｇ、トリエチルアミン６４．１ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド２．２ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル１０ｍｌを加えて飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル５ｍｌで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水５ｍｌ、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７〜７２：２８のグラジエント、体積比）で精製し、目的物３１２ｍｇを淡黄色油状物として得た。
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.43(d, J=1.8Hz, 1H), 7.76(d, J=1.8Hz, 1H), 7.67-7.27(m, 4H), 6.54(bs, 1H), 4.77(d, J=6.0Hz, 2H), 4.31(q, J=7.0Hz, 2H), 1.35(t, J=7.0Hz, 3H), 1.32(s, 9H).
合成例３９
（Ｚ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−（エトキシイミノ）エチル］−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミドの合成
Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（エトキシイミノ）エチル｝−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド６０７ｍｇをジメチルスルホキシド２．７ｍｌに溶解し、３，３−ジメチル−１−ブチン１２３．２ｍｇ、よう化銅（Ｉ）４．８ｍｇ、トリエチルアミン１９０．２ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド４．４ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。該反応液に３，３−ジメチル−１−ブチン３０．８ｍｇ、よう化銅２．４ｍｇ、トリエチルアミン６３．３ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド２．２ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。該反応液に３，３−ジメチル−１−ブチン９２．５ｍｇ、よう化銅７．２ｍｇ、トリエチルアミン１９０．０ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド２．２ｍｇを加え、５０℃で更に３０時間攪拌した。該反応液に３，３−ジメチル−１−ブチン３０．８ｍｇ、よう化銅２．４ｍｇ、トリエチルアミン６３．３ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド２．２ｍｇを加え、５０℃で更に１８時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル１０ｍｌを加えて飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル１０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水５ｍｌ、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜６７：３３のグラジエント、体積比）で精製し、目的物３９３ｍｇを淡黄色油状物として得た。
^１H NMR(CDCl₃)：δ 8.49(d, J=1.7Hz, 1H), 7.73(d, J=1.7Hz, 1H), 7.12(bs, 1H), 4.48(d, J=4.7Hz, 2H), 4.14(q, J=7.1Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 1.32(s, 9H), 1.23(t, J=7.1Hz, 3H).
参考例１
２−[２−{３−クロロ−５−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）ピリジン−２−イル}−２−（イソプロポキシイミノ）エチル］イソインドリン−１，３−ジオンの合成
２−［２−｛３−クロロ−５−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンをエタノール４ｍｌに懸濁し、ピリジン１５２ｍｇ及びイソプロポキシアミン塩酸塩１９８ｍｇを添加して８０℃で６時間加熱撹拌した。該反応液を室温まで放冷した後、トルエン３０ｍｌ及び６％塩酸水溶液３０ｍｌを加えて分液した。得られた有機層を水３０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、目的物５７３．５ｍｇ（Ｅ−体：Ｚ−体＝２：１）を黄色油状物として得た。
^１H NMR：δ8.41 and 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82-7.60 (m, 5H), 4.96 and 4.76 (s, 2H), 4.44 (sept, J = 6.3 Hz, 1H), 1.29 and 1.27 (s, 9H), 1.23 and 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
参考例２
２−［２−{３−クロロ−５−（２−シクロプロピル−１−エチン−１−イル）ピリジン−２−イル}−２−（イソプロポキシイミノ）エチル］イソインドリン−１，３−ジオンの合成
２−［２−｛３−クロロ−５−（２−シクロプロピル−１−エチン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオン６９８ｍｇをエタノール１０ｇに懸濁し、ピリジン２２６ｍｇ及びイソプロポキシアミン塩酸塩２５６ｍｇを添加して８０℃で３．５時間加熱撹拌した。該反応液を室温まで放冷した後、トルエン２０ｍｌ及び６％塩酸水溶液２０ｍｌを加えて分液した。得られた有機層を水２０ｍｌで
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：１のグラジエント、体積比）で精製し、目的物８０６ｍｇ（Ｅ−体：Ｚ−体＝１：１）を黄色固体として得た。
融点：９３〜９６℃
^１H NMR：δ8.44 and 8.31 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.55-7.9 (m, 5H), 4.99 and 4.77 (s, 2H), 4.47 and 4.33 (sept, J=6.3Hz, 1H), 1.35-1.55 (m, 1H), 1.26 and 1.13 (d, J=6.3Hz, 6H), 0.75-1.0 (m, 4H).
参考例３
２−［２−｛３−クロロ−５−（１−プロピン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２（イソプロポキシイミノ）エチル］イソインドリン−１，３−ジオンの合成
２−［２−｛３−クロロ−５−（１−プロピン−１−イル）ピリジン−２−イル｝−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオン１．０ｇをエタノール１．５ｍｌに懸濁し、ピリジン１３５ｍｇ及びイソプロポキシアミン塩酸塩１７５．８ｍｇを添加して８０℃で２．５時間加熱撹拌した。該反応液を室温まで放冷し、エタノール４ｍｌを加えた後、析出した固体をろ過した。得られた固体をエタノール４ｍｌで洗浄し、目的物２５８ｍｇ（Ｅ−体：Ｚ−体＝２：３）を黄色固体として得た。
融点：１１３〜１１５℃
^１H NMR：δ 8.43 and 8.30(d, J=1.8Hz, 1H), 7.85-7.62(m, 5H), 4.98 and 4.77(s, 2H), 4.45 and 4.32(sept, J=6.3Hz, 1H), 2.06 and 2.04(s, 3H), 1.25 and 1.12 (d, J=6.3Hz, 6H). Synthesis Example 10
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (1-propyn-1-yl) pyridyl} -2- (isopropoxyimino) ethyl] -1-methyl-3- (trifluoromethyl)- Synthesis of 1H-pyrazole-4-carboxamide
N- {2- (5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (isopropoxyimino) ethyl} -1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide 750 mg suspended in 7 ml toluene, 261.5 mg trimethyl (1-propyn-1-yl) silane, 43.8 mg copper (I) iodide, 313.7 mg triethylamine and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride 54 .7 mg was added. While the suspension was stirred at 50 ° C., 2.33 ml of tetrabutylammonium fluoride (about 1 mol / l tetrahydrofuran solution, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added and stirred at 50 ° C. for 18 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction solution, and then extracted twice with 10 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dehydrated with 10 ml of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 97.5: 2.5 to 95: 5 gradient, volume ratio) to obtain 340 mg of the desired product as a brown oil. It was.
¹ H NMR: δ 8.47 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.7Hz, 1H), 6.85 (bs, 1H), 4.72 (d, J = 6.2Hz , 2H), 4.51 (sept, J = 6.0Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.0Hz, 6H).
Synthesis Example 11
N- [2- {3-Chloro-5- (1-propyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (isopropoxyimino) ethyl] -2-methyl-4 (trifluoromethyl) thiazole- Synthesis of 5-carboxamide
N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (isopropoxyimino) ethyl} -2-methyl-4 (trifluoromethyl) thiazole-5-carboxamide (970 mg) in 7 ml of toluene Suspended in water, 326.6 mg of trimethyl (1-propyn-1-yl) silane, 55.2 mg of copper (I) iodide, 392.6 mg of triethylamine and 68.1 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added. did. While the suspension was stirred at 50 ° C., 2.91 ml of tetrabutylammonium fluoride (about 1 mol / l tetrahydrofuran solution, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 10 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dehydrated with 10 ml of saturated brine and anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1, volume ratio) to obtain 744 mg of the desired product (E-form: Z-form = 8: 1) as a brown solid. Obtained.
Melting point: 86-89 ° C
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.50 and 8.46 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.75 and 7.71 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.10 (bs, 1H), 4.74 and 4.48 (d, J = 5.8 and 4.6Hz , 2H), 4.52 and 4.38 (sept, J = 6.3Hz, 1H), 2.73 and 2.71 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.34 and 1.20 (d, J = 6.3Hz, 6H).
Synthesis Example 12
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (cyclopropylethynyl) pyridin-2-yl} -2- (isopropoxyimino) ethyl] -1-methyl-3- (trifluoromethyl)- Synthesis of 1H-pyrazole-4-carboxamide
N- {2- (5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (isopropoxyimino) ethyl} -1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide 750 mg was dissolved in 1 ml of dimethyl sulfoxide, 122.9 mg of cyclopropylacetylene, 5.9 mg of copper (I) iodide, 313.7 mg of triethylamine and 5.5 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and nitrogen was added. The mixture was stirred at 50 ° C. for 18 hours under an atmosphere. After completion of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 10 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dehydrated with 10 ml of saturated brine and anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 97.5: 2.5 to 95: 5 gradient, volume ratio) to obtain 229 mg of the desired product as a brown oil. .
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.44 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.86 (bs, 1H), 4.71 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.50 (sept, J = 6.6Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.0Hz, 6H), 0.96-0.84 (m, 4H ).
Synthesis Example 13
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (cyclopropylethynyl) pyridin-2-yl} -2- (isopropoxyimino) ethyl] -2-methyl-4- (trifluoromethyl) thiazole Synthesis of -5-carboxamide
N- {2- (5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (isopropoxyimino) ethyl} -2-methyl-4- (trifluoromethyl) thiazole-5-carboxamide was treated with 970 mg of dimethyl Dissolved in 1.2 ml of sulfoxide, 154 mg of cyclopropylacetylene, 7.4 mg of copper (I) iodide, 392.6 mg of triethylamine and 6.8 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added. Stir at 50 ° C. for 18 hours. To the reaction solution, 76.4 mg of cyclopropylacetylene, 3.7 mg of copper iodide, 393.8 mg of triethylamine and 3.4 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 18 hours. After completion of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 10 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dehydrated with 10 ml of saturated brine and anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1, volume ratio) to obtain 229 mg of the desired product as a brown solid.
Melting point: 61-63 ° C
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.44 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.11 (bs, 1H), 4.73 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.52 (sept, J = 6.2Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.2Hz, 6H), 0.97-0.84 (m, 4H).
Synthesis Example 14
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (isopropoxyimino) ethyl] -1- Synthesis of methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
N- {2- (5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (isopropoxyimino) ethyl} -1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide 750 mg is dissolved in 1 ml of dimethyl sulfoxide, 152.8 mg of 3,3-dimethyl-1-butyne, 5.9 mg of copper (I) iodide, 313.7 mg of triethylamine, and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride. 5 mg was added and it stirred at 50 degreeC under nitrogen atmosphere for 18 hours. After completion of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 10 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dehydrated with 10 ml of saturated brine and anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 20: 1 to 10: 1 gradient, volume ratio) to obtain 264 mg of the desired product as a brown oil.
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.45 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.87 (bs, 1H), 4.72 (d, J = 6.1Hz, 2H), 4.52 (sept, J = 6.2Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.3Hz, 6H), 1.32 (s, 9H).
Synthesis Example 15
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (isopropoxyimino) ethyl] -2- Synthesis of methyl-4- (trifluoromethyl) thiazole-5-carboxamide
N- {2- (5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (isopropoxyimino) ethyl} -2-methyl-4- (trifluoromethyl) thiazole-5-carboxamide was treated with 970 mg of dimethyl Dissolved in 1.2 ml of sulfoxide, 191.4 mg of 3,3-dimethyl-1-butyne, 7.4 mg of copper (I) iodide, 392.5 mg of triethylamine and 6.8 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride And stirred at 50 ° C. for 18 hours under a nitrogen atmosphere. To the reaction solution, 191.6 mg of 3,3-dimethyl-1-butyne, 7.4 mg of copper iodide, 393.8 mg of triethylamine and 6.8 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and further at 50 ° C. Stir for 18 hours. After completion of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 10 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dehydrated with 10 ml of saturated brine and anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1) to obtain 733 mg of the desired product as a brown oil.
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.44 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.13 (bs, 1H), 4.73 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.53 (sept, J = 6.3Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.3Hz, 6H), 1.32 (s, 9H).
Synthesis Example 16
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (1-propyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (methoxyimino) ethyl] -1-methyl-3- (trifluoro Synthesis of methyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
N- {2- (5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (methoxyimino) ethyl} -1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide 450 mg Is suspended in 4.2 ml of toluene, 167.3 mg of trimethyl (1-propyn-1-yl) silane, 28.6 mg of copper (I) iodide, 200.3 mg of triethylamine and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride. 35.1 mg was added. While stirring the suspension at 50 ° C., 1.49 ml of tetrabutylammonium fluoride (about 1 mol / l tetrahydrofuran solution, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 10 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dehydrated with 10 ml of saturated brine and anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 99.5: 0.5 to 97.5: 2.5 gradient, volume ratio) to give 143 mg of the desired product as a brown solid. Got as.
Melting point: 51-52 ° C
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.48 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.85 (bs, 1H), 4.71 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
Synthesis Example 17
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (1-propyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (methoxyimino) ethyl] -3- (difluoromethyl) -1- Synthesis of methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
740 mg of N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (methoxyimino) ethyl} -3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide Suspended in 7 ml of toluene, added 285.1 mg of trimethyl (1-propyn-1-yl) silane, 47.6 mg of copper (I) iodide, 342 mg of triethylamine and 59.7 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride. did. While the suspension was stirred at 50 ° C., 2.54 ml of tetrabutylammonium fluoride (about 1 mol / l tetrahydrofuran solution, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added and stirred at 50 ° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 10 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dehydrated with 10 ml of saturated brine and anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1, volume ratio) to obtain 325 mg of the desired product as a brown oil.
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.48 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.7Hz, 1H), 6.98 (bs, 1H), 6.73 (t, J = 55.0Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.0Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
Synthesis Example 18
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (1-propyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (methoxyimino) ethyl] -2- (trifluoromethyl) benzamide Composition
1.0 g of N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (methoxyimino) ethyl} -2- (trifluoromethyl) benzamide was suspended in 8 ml of toluene and trimethyl (1 -370.4 mg of propyn-1-yl) silane, 62.9 mg of copper (I) iodide, 445.2 mg of triethylamine and 77.2 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added. While stirring the suspension at 50 ° C., 3.3 ml of tetrabutylammonium fluoride (about 1 mol / l tetrahydrofuran solution, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour in a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 10 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dehydrated with 10 ml of saturated brine and anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1, volume ratio) to obtain 137 mg of the desired product as a yellow solid.
Melting point: 98-100 ° C
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.46 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.67-7.36 (m, 4H) 6.48 (bs, 1H), 4.76 (d, J = 6.0Hz , 2H), 4.07 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
Synthesis Example 19
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (1-propyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (methoxyimino) ethyl] -2-methyl-4- (trifluoro Synthesis of methyl) thiazole-5-carboxamide
870 mg of N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (methoxyimino) ethyl} -2-methyl-4- (trifluoromethyl) thiazole-5-carboxamide was dissolved in toluene 6 Suspended in 0.5 ml, 312 mg trimethyl (1-propyn-1-yl) silane, 53.3 mg copper (I) iodide, 374.4 mg triethylamine and 65.2 mg bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride added did. While the suspension was stirred at 50 ° C., 2.91 ml of tetrabutylammonium fluoride (about 1 mol / l tetrahydrofuran solution, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and stirred at 50 ° C. for 1 hour in a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 10 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dehydrated with 10 ml of saturated brine and anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1, volume ratio) to obtain 415 mg of the desired product as a brown solid.
Melting point: 112-115 ° C
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.47 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.06 (bs, 1H), 4.73 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
Synthesis Example 20
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (cyclopropylethynyl) pyridin-2-yl} -2- (methoxyimino) ethyl] -1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H -Synthesis of pyrazole-4-carboxamide
N- {2- (5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (methoxyimino) ethyl} -1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide 450 mg Is dissolved in 1 ml of dimethyl sulfoxide, 78.6 mg of cyclopropylacetylene, 3.8 mg of copper (I) iodide, 200.3 mg of triethylamine and 3.5 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride are added, and a nitrogen atmosphere is added. Under stirring at 50 ° C. for 3 hours. To the reaction solution, 12.5 mg of cyclopropylacetylene, 0.6 mg of copper iodide, 33.5 mg of triethylamine and 0.5 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 18 hours. To the reaction solution, 12.5 mg of cyclopropylacetylene, 0.6 mg of copper iodide, 33.5 mg of triethylamine and 0.5 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 18 hours. To the reaction solution, 12.5 mg of cyclopropylacetylene, 0.6 mg of copper iodide, 33.5 mg of triethylamine and 0.5 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 18 hours. After completion of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 10 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dehydrated with 10 ml of saturated brine and anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 99.5: 0.5 to 97.5: 2.5 gradient, volume ratio), and 263 mg of the desired product was brown solid. Got as.
Melting point: 92-94 ° C
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.45 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.85 (bs, 1H), 4.70 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.43-1.51 (m, 1H), 0.96-0.83 (m, 4H).
Synthesis Example 21
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (cyclopropylethynyl) pyridin-2-yl} -2- (methoxyimino) ethyl] -3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H- Synthesis of pyrazole-4-carboxamide
740 mg of N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (methoxyimino) ethyl} -3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide Dissolve in 1.1 ml of dimethyl sulfoxide, add 134.2 mg of cyclopropylacetylene, 6.5 mg of copper (I) iodide, 342 mg of triethylamine and 6.0 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, and under nitrogen atmosphere. And stirred at 50 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 10 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dehydrated with 10 ml of saturated brine and anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1, volume ratio) to obtain 188 mg of the desired product as a yellow oil.
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.45 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.97 (bs, 1H), 6.73 (t, J = 54.4Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.43-1.51 (m, 1H), 0.82-0.96 (m, 4H).
Synthesis Example 22
Synthesis of (E) -N- [2- {3-Chloro-5- (cyclopropylethynyl) pyridin-2-yl} -2- (methoxyimino) ethyl] -2- (trifluoromethyl) benzamide
1.0 g of N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (methoxyimino) ethyl} -2- (trifluoromethyl) benzamide was dissolved in 1.5 ml of dimethyl sulfoxide, Add 174.5 mg of cyclopropylacetylene, 8.4 mg of copper (I) iodide, 445.2 mg of triethylamine and 7.7 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, and stir at 50 ° C. for 3 hours in a nitrogen atmosphere. did. After completion of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 10 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dehydrated with 10 ml of saturated brine and anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1, volume ratio) to obtain 690 mg of the desired product as a brown oil.
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.43 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.67-7.36 (m, 4H), 6.48 (bs, 1H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.42-1.52 (m, 1H), 0.97-0.83 (m, 4H).
Synthesis Example 23
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (cyclopropylethynyl) pyridin-2-yl} -2- (methoxyimino) ethyl] -2-methyl-4- (trifluoromethyl) thiazole- Synthesis of 5-carboxamide
N- {2- (5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (methoxyimino) ethyl} -2-methyl-4- (trifluoromethyl) thiazole-5-carboxamide (870 mg) was converted to dimethyl sulfoxide. Dissolve in 1.2 ml, add 146.7 mg of cyclopropylacetylene, 7.0 mg of copper (I) iodide, 374.4 mg of triethylamine and 6.5 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, and under nitrogen atmosphere And stirred at 50 ° C. for 18 hours. To the reaction solution, 24.2 mg of cyclopropylacetylene, 1.1 mg of copper iodide, 62.6 mg of triethylamine and 1.0 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 18 hours. To the reaction solution, 24.2 mg of cyclopropylacetylene, 1.1 mg of copper iodide, 62.6 mg of triethylamine and 1.0 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 18 hours. After completion of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 10 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dehydrated with 10 ml of saturated brine and anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1, volume ratio) to obtain 215 mg of the desired product as a brown solid.
Melting point: 93-95 ° C
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.44 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.06 (bs, 1H), 4.72 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.44-1.51 (m, 1H), 0.97-0.83 (m, 4H).
Synthesis Example 24
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (methoxyimino) ethyl] -1-methyl Synthesis of -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
N- {2- (5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (methoxyimino) ethyl} -1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide 450 mg Is dissolved in 1 ml of dimethyl sulfoxide, 97.8 mg of 3,3-dimethyl-1-butyne, 3.8 mg of copper (I) iodide, 200.4 mg of triethylamine and 3.5 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride. And stirred at 50 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere. To the reaction solution, 16.1 mg of 3,3-dimethyl-1-butyne, 0.6 mg of copper iodide, 33.5 mg of triethylamine and 0.5 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and further at 50 ° C. Stir for 18 hours. To the reaction solution were added 18.7 mg of cyclopropylacetylene, 0.6 mg of copper iodide, 33.5 mg of triethylamine and 0.5 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 10 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dehydrated with 10 ml of saturated brine and anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 99.5: 0.5 to 97.5: 2.5 gradient, volume ratio) to obtain 213 mg of the desired product as a yellow solid. Got as.
Melting point: 118-121 ° C
δ 8.45 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.86 (bs, 1H), 4.71 (d, J = 5.9Hz, 2H) , 4.08 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
Synthesis Example 25
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (methoxyimino) ethyl] -3- ( Synthesis of difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
740 mg of N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (methoxyimino) ethyl} -3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide Dissolve in 1.1 ml of dimethyl sulfoxide, 166.8 mg of 3,3-dimethyl-1-butyne, 6.5 mg of copper (I) iodide, 342 mg of triethylamine and 6.0 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride. In addition, the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour in a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 10 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dehydrated with 10 ml of saturated brine and anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1, volume ratio) to obtain 225 mg of the desired product as a yellow oil.
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.46 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.99 (bs, 1H), 6.75 (t, J = 54.1Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.0Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
Synthesis Example 26
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (methoxyimino) ethyl] -2- ( Synthesis of (trifluoromethyl) benzamide
10.8 g of N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (methoxyimino) ethyl} -2- (trifluoromethyl) benzamide was dissolved in 16 ml of dimethyl sulfoxide, 2.37 g of 3-dimethyl-1-butyne, 91.4 mg of copper (I) iodide, 4.86 g of triethylamine and 84.2 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and the mixture was heated at 50 ° C. under a nitrogen atmosphere. For 18 hours. To the reaction solution was added 0.39 g of 3,3-dimethyl-1-butyne, 15.2 mg of copper iodide, 0.80 g of triethylamine and 14.0 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, and further at 50 ° C. Stir for 6 hours. After completion of the reaction, 100 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 100 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 100 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 100 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and dehydrated with 100 ml of saturated brine and anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (gradient of chloroform: methanol = 100: 1 to 100: 5, volume ratio) to obtain 7.10 mg of the desired product as a brown oil.
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.44 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.67-7.26 (m, 4H), 6.49 (bs, 1H), 4.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
Synthesis Example 27
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (methoxyimino) ethyl] -2-methyl Synthesis of -4- (trifluoromethyl) thiazole-5-carboxamide
N- {2- (5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (methoxyimino) ethyl} -2-methyl-4- (trifluoromethyl) thiazole-5-carboxamide (870 mg) was converted to dimethyl sulfoxide. Dissolve in 1.2 ml, add 182.4 mg of 3,3-dimethyl-1-butyne, 7.0 mg of copper (I) iodide, 374.4 mg of triethylamine and 6.5 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride. In addition, the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. 3,3-dimethyl-1-butyne (30.2 mg), copper iodide (1.1 mg), triethylamine (62.6 mg) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (1.0 mg) were added to the reaction solution, and further at 50 ° C. Stir for 18 hours. 3,3-dimethyl-1-butyne (30.2 mg), copper iodide (1.1 mg), triethylamine (62.6 mg) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (1.0 mg) were added to the reaction solution, and further at 50 ° C. Stir for 18 hours. 3,3-dimethyl-1-butyne (30.2 mg), copper iodide (1.1 mg), triethylamine (62.6 mg) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (1.0 mg) were added to the reaction solution, and further at 50 ° C. Stir for 18 hours. 3,3-dimethyl-1-butyne (30.2 mg), copper iodide (1.1 mg), triethylamine (62.6 mg) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (1.0 mg) were added to the reaction solution, and further at 50 ° C. Stir for 18 hours. After completion of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with 10 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dehydrated with 10 ml of saturated brine and anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1, volume ratio) to obtain 119 mg of the desired product as a brown oil.
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.45 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.08 (bs, 1H), 4.72 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
Synthesis Example 28
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (1-propyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (ethoxyimino) ethyl] -1-methyl-3- (trifluoro Synthesis of methyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
N- {2- (5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (ethoxyimino) ethyl} -1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide 2 .57 g was suspended in 22 ml of toluene, 0.924 g of trimethyl (1-propyn-1-yl) silane, 157 mg of copper (I) iodide, 0.834 g of triethylamine and 193 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride Added. While the suspension was stirred at 50 ° C., 8.24 ml of tetrabutylammonium fluoride (about 1 mol / l tetrahydrofuran solution, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added and stirred at 50 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, 50 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution and washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution. The aqueous layer was extracted with 25 ml of ethyl acetate, and the combined organic layer was dehydrated with 10 ml of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography three times (first n-hexane: ethyl acetate = 67: 33 to 50:50 gradient, second time chloroform: methanol = 40: 1 to 20). 1 gradient, 3rd chloroform: acetonitrile = 91: 9 to 83:17 gradient, volume ratio), 1.67 g of the desired product was obtained as a yellow solid.
Melting point: 93-94 ° C
¹ 1 H NMR (DMSO): δ 8.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0Hz, 3H).
Synthesis Example 29
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (1-propyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (ethoxyimino) ethyl] -3- (difluoromethyl) -1- Synthesis of methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
627 mg of N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (ethoxyimino) ethyl} -3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide Suspended in 5 ml of toluene, 207.7 mg of trimethyl (1-propyn-1-yl) silane, 35.2 mg of copper (I) iodide, 187.2 mg of triethylamine and 43.3 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride. Was added. While stirring the suspension at 50 ° C., 1.85 ml of tetrabutylammonium fluoride (about 1 mol / l tetrahydrofuran solution, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 18 hours under a nitrogen atmosphere. 41.6 mg of trimethyl (1-propyn-1-yl) silane, 2.3 mg of copper (I) iodide, 62.6 mg of triethylamine and 2.2 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added to the reaction solution. The mixture was further stirred at 50 ° C. for 2 hours and 15 minutes. To the reaction solution, 0.37 ml of tetrabutylammonium fluoride (about 1 mol / l tetrahydrofuran solution, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and the mixture was further stirred at 50 ° C for 5 hours. After completion of the reaction, 5 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution and washed with 5 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution. The aqueous layer was extracted with 5 ml of ethyl acetate, and the combined organic layers were dehydrated with 5 ml of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (gradient of n-hexane: ethyl acetate = 50: 50 to 33:67, volume ratio) to obtain 460 mg of the desired product as a brown oil.
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.48 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.00 (bs, 1H), 6.74 (t, J = 54.2Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.0Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1Hz, 3H).
Synthesis Example 30
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (1-propyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (ethoxyimino) ethyl] -2- (trifluoromethyl) benzamide Composition
640 mg of N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (ethoxyimino) ethyl} -2- (trifluoromethyl) benzamide was suspended in 5 ml of toluene and trimethyl (1-propyne) was obtained. -1-yl) silane 212.2 mg, copper (I) iodide 36.0 mg, triethylamine 191.2 mg, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride 44.2 mg and tetrabutylammonium fluoride (about 1 mol / l) 1.89 ml of a tetrahydrofuran solution (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours and 20 minutes under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, 5 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution and washed with 5 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution. The aqueous layer was extracted with 3 ml of ethyl acetate, and the combined organic layer was dehydrated with 5 ml of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (gradient of n-hexane: ethyl acetate = 90: 10 to 83:17 to 72:28, volume ratio) to obtain 408 mg of the desired product as a yellow solid. Obtained.
Melting point: 113-114 ° C
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.46 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.67-7.36 (m, 4H), 6.53 (bs, 1H), 4.77 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 6.7Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.35 (t, J = 6.7Hz, 3H).
Synthesis Example 31
N- [2- {3-Chloro-5- (1-propyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (ethoxyimino) ethyl] -2-methyl-4- (trifluoromethyl) thiazole- Synthesis of 5-carboxamide
N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (ethoxyimino) ethyl} -2-methyl-4- (trifluoromethyl) thiazole-5-carboxamide (607 mg) in toluene (5 ml) Suspended in water, 211 mg of trimethyl (1-propyn-1-yl) silane, 36.0 mg of copper (I) iodide, 190.2 mg of triethylamine, 43.9 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride and tetrabutylammonium 1.88 ml of fluoride (about 1 mol / l tetrahydrofuran solution, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, 10 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution and washed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution. The aqueous layer was extracted with 5 ml of ethyl acetate, and the combined organic layer was dehydrated with 10 ml of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 75: 25-67: 33-50: 50 gradient, volume ratio) to obtain 442 mg (E-isomer) of the desired product. : Z-isomer = 2: 5) was obtained as a yellow solid.
Melting point: 102-108 ° C
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.50 and 8.47 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.74 and 7.72 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.11 (bs, 1H), 4.74 and 4.48 (d, J = 5.9 and 4.7Hz , 2H), 4.33 and 4.15 (q, J = 7.0Hz, 2H), 2.74 and 2.71 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.36 and 1.23 (d, J = 7.0Hz, 3H).
Synthesis Example 32
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (cyclopropylethynyl) pyridin-2-yl} -2- (ethoxyimino) ethyl] -1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H -Synthesis of pyrazole-4-carboxamide
544 mg of N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (ethoxyimino) ethyl} -1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide Is dissolved in 2.25 ml of dimethyl sulfoxide, 84.6 mg of cyclopropylacetylene, 4.1 mg of copper (I) iodide, 162.6 mg of triethylamine and 3.8 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride are added, The mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. To the reaction solution, 21.1 mg of cyclopropylacetylene, 2.0 mg of copper iodide, 54.6 mg of triethylamine and 1.9 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 18 hours. After completion of the reaction, 10 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution and washed with 5 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution. The aqueous layer was extracted with 5 ml of ethyl acetate, and the combined organic layers were dehydrated with 5 ml of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 67: 33-50: 50-33: 67 gradient, volume ratio) to obtain 457 mg of the desired product as a colorless oil. Got as.
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.44 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.7Hz, 1H), 6.86 (bs, 1H), 4.71 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.51-1.43 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.1Hz, 3H), 0.96-0.83 (m, 4H ).
Synthesis Example 33
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (cyclopropylethynyl) pyridin-2-yl} -2- (ethoxyimino) ethyl] -3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H- Synthesis of pyrazole-4-carboxamide
627 mg of N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (ethoxyimino) ethyl} -3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide Dissolve in 2.8 ml of dimethyl sulfoxide, add 97.8 mg of cyclopropylacetylene, 4.7 mg of copper (I) iodide, 187.2 mg of triethylamine and 4.3 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, and add nitrogen. The mixture was stirred at 50 ° C. for 18 hours under atmosphere. To the reaction solution were added 24.2 mg of cyclopropylacetylene, 2.4 mg of copper iodide, 62.6 mg of triethylamine and 2.2 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 7 hours and 30 minutes. . After completion of the reaction, 5 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution and washed with 5 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution. The aqueous layer was extracted with 3 ml of ethyl acetate, and the combined organic layer was dehydrated with 5 ml of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (gradient of n-hexane: ethyl acetate = 50: 50 to 33:67, volume ratio) to obtain 495 mg of the desired product as a yellow oil.
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.45 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.00 (bs, 1H), 6.748t, J = 54.1Hz, 1H ), 4.72 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.1Hz , 3H), 0.96-0.82 (m, 4H).
Synthesis Example 34
Synthesis of (E) -N- [2- {3-Chloro-5- (cyclopropylethynyl) pyridin-2-yl} -2- (ethoxyimino) ethyl] -2- (trifluoromethyl) benzamide
640 mg of N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (ethoxyimino) ethyl} -2- (trifluoromethyl) benzamide was dissolved in 2.9 ml of dimethyl sulfoxide to prepare cyclopropyl. 99.8 mg of acetylene, 4.8 mg of copper (I) iodide, 191.2 mg of triethylamine and 4.4 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 18 hours under a nitrogen atmosphere. Cyclopropylacetylene (25.0 mg), copper iodide (2.4 mg), triethylamine (64.1 mg) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (2.2 mg) were added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 3 hours and 30 minutes. . After completion of the reaction, 5 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution and washed with 5 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution. The aqueous layer was extracted with 5 ml of ethyl acetate, and the combined organic layers were dehydrated with 5 ml of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography twice (first n-hexane: ethyl acetate = 83: 17 to 72:28 gradient, second time chloroform: ethyl acetate = 30: 1 to 20: 1 gradient (both volume ratio) and 291 mg of the desired product was obtained as a pale yellow solid.
Melting point: 88-90 ° C
¹ H NMR (DMSO): δ 8.74 (t, J = 5.8Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.72-7.56 (m, 3H ), 7.10 (d, J = 7.0Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.8Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.0Hz, 2H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.28 (t , J = 7.0Hz, 3H), 0.99-0.79 (m, 4H).
Synthesis Example 35
N- [2- {3-Chloro-5- (cyclopropylethynyl) pyridin-2-yl} -2- (ethoxyimino) ethyl] -2-methyl-4- (trifluoromethyl) thiazole-5-carboxamide Synthesis of
N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (ethoxyimino) ethyl} -2-methyl-4- (trifluoromethyl) thiazole-5-carboxamide (607 mg) was converted to dimethyl sulfoxide. Dissolve in 2.7 ml, add 99.2 mg of cyclopropylacetylene, 4.8 mg of copper (I) iodide, 190.2 mg of triethylamine and 4.4 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, and under nitrogen atmosphere And stirred at 50 ° C. for 3 hours. To the reaction solution, 25.0 mg of cyclopropylacetylene, 2.4 mg of copper iodide, 63.3 mg of triethylamine and 2.2 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 18 hours. To the reaction solution, 74.9 mg of cyclopropylacetylene, 7.2 mg of copper iodide, 190.0 mg of triethylamine and 6.6 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 30 hours. To the reaction solution, 25.0 mg of cyclopropylacetylene, 2.4 mg of copper iodide, 63.3 mg of triethylamine and 2.2 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 18 hours. After completion of the reaction, 10 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution and washed with 8 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution. The aqueous layer was extracted with 10 ml of ethyl acetate, and the combined organic layer was dehydrated with 8 ml of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (gradient of n-hexane: ethyl acetate = 75: 25-67: 33, volume ratio) to obtain 468 mg of the desired product as a yellow oil (E-form). : Z-form = 1: 3).
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.48 and 8.44 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.73 and 7.70 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.11 (bs, 1H), 4.73 and 4.48 (d, J = 5.9 and 4.7Hz , 2H), 4.32 and 4.15 (q, J = 7.1Hz, 2H), 2.74 and 2.71 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 1H), 1.36 and 1.23 (t, J = 7.1Hz, 3H), 0.97-0.82 (m, 4H).
Synthesis Example 36
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (ethoxyimino) ethyl] -1-methyl Synthesis of -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
544 mg of N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (ethoxyimino) ethyl} -1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide Is dissolved in 2.25 ml of dimethyl sulfoxide, 105.1 mg of 3,3-dimethyl-1-butyne, 4.1 mg of copper (I) iodide, 163.0 mg of triethylamine and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride 3 .8 mg was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours and 15 minutes under a nitrogen atmosphere. To the reaction solution, 26.1 mg of 3,3-dimethyl-1-butyne, 2.0 mg of copper iodide, 54.6 mg of triethylamine and 1.9 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and further at 50 ° C. Stir for 18 hours. To the reaction solution, 26.1 mg of 3,3-dimethyl-1-butyne, 2.0 mg of copper iodide, 54.6 mg of triethylamine and 1.9 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and further at 50 ° C. Stir for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was added with 10 ml of ethyl acetate and washed with 5 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution. The aqueous layer was extracted with 5 ml of ethyl acetate, and the combined organic layers were dehydrated with 5 ml of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 67: 33-50: 50-33: 67 gradient, volume ratio) to obtain 425 mg of the desired product as a colorless oil. Got as.
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.45 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.88 (bs, 1H), 4.72 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.32 (s, 9H).
Synthesis Example 37
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (ethoxyimino) ethyl] -3- ( Synthesis of difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
627 mg of N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (ethoxyimino) ethyl} -3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide Dissolved in 2.8 ml of dimethyl sulfoxide, 121.6 mg of 3,3-dimethyl-1-butyne, 4.7 mg of copper (I) iodide, 187.2 mg of triethylamine and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride. 3 mg was added and it stirred at 50 degreeC under nitrogen atmosphere for 18 hours. 3,3-dimethyl-1-butyne (30.2 mg), copper iodide (2.4 mg), triethylamine (45.6 mg) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (2.2 mg) were added to the reaction solution, and further at 50 ° C. Stir for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was added with 5 ml of ethyl acetate and washed with 5 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution. The aqueous layer was extracted with 5 ml of ethyl acetate, and the combined organic layers were dehydrated with 5 ml of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (gradient of n-hexane: ethyl acetate = 67: 33-50: 50, volume ratio) to obtain 425 mg of the desired product as a pale yellow oil. .
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.46 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.00 (bs, 1H), 6.76 (t, J = 54.2Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.32 (s, 9H).
Synthesis Example 38
(E) -N- [2- {3-Chloro-5- (3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (ethoxyimino) ethyl] -2- ( Synthesis of (trifluoromethyl) benzamide
640 mg of N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (ethoxyimino) ethyl} -2- (trifluoromethyl) benzamide was dissolved in 2.9 ml of dimethyl sulfoxide, Add 124.1 mg of 3-dimethyl-1-butyne, 4.8 mg of copper (I) iodide, 191.2 mg of triethylamine and 4.4 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, and add 50 ° C. under a nitrogen atmosphere. For 18 hours. 3,3-dimethyl-1-butyne (30.8 mg), copper iodide (2.4 mg), triethylamine (64.1 mg), and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (2.2 mg) were added to the reaction solution, and further at 50 ° C. Stir for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was added with 10 ml of ethyl acetate and washed with 5 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution. The aqueous layer was extracted with 5 ml of ethyl acetate, and the combined organic layers were dehydrated with 5 ml of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (gradient of n-hexane: ethyl acetate = 83: 17 to 72:28, volume ratio) to obtain 312 mg of the desired product as a pale yellow oil. .
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.43 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.67-7.27 (m, 4H), 6.54 (bs, 1H), 4.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.0Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.32 (s, 9H).
Synthesis Example 39
(Z) -N- [2- {3-Chloro-5- (3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (ethoxyimino) ethyl] -2-methyl Synthesis of -4- (trifluoromethyl) thiazole-5-carboxamide
N- {2- (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl) -2- (ethoxyimino) ethyl} -2-methyl-4- (trifluoromethyl) thiazole-5-carboxamide (607 mg) was converted to dimethyl sulfoxide. Dissolved in 2.7 ml, 123.2 mg of 3,3-dimethyl-1-butyne, 4.8 mg of copper (I) iodide, 190.2 mg of triethylamine and 4.4 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added. In addition, the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere. 3,3-dimethyl-1-butyne (30.8 mg), copper iodide (2.4 mg), triethylamine (63.3 mg) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (2.2 mg) were added to the reaction solution, and further at 50 ° C. Stir for 18 hours. To the reaction solution, 92.5 mg of 3,3-dimethyl-1-butyne, 7.2 mg of copper iodide, 190.0 mg of triethylamine and 2.2 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, and further at 50 ° C. Stir for 30 hours. 3,3-dimethyl-1-butyne (30.8 mg), copper iodide (2.4 mg), triethylamine (63.3 mg) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (2.2 mg) were added to the reaction solution, and further at 50 ° C. Stir for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was added with 10 ml of ethyl acetate and washed with 5 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution. The aqueous layer was extracted with 10 ml of ethyl acetate, and the combined organic layer was dehydrated with 5 ml of saturated brine and then anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (gradient of n-hexane: ethyl acetate = 75: 25 to 67:33, volume ratio) to obtain 393 mg of the desired product as a pale yellow oil. .
¹ H NMR (CDCl _Three ): Δ 8.49 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.12 (bs, 1H), 4.48 (d, J = 4.7Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.1Hz, 3H).
Reference example 1
2- [2- {3-Chloro-5- (3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (isopropoxyimino) ethyl] isoindoline-1,3- Synthesis of dione
2- [2- {3-Chloro-5- (3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2-oxoethyl] isoindoline-1,3-dione in 4 ml of ethanol The suspension was suspended, 152 mg of pyridine and 198 mg of isopropoxyamine hydrochloride were added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 6 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, and 30 ml of toluene and 30 ml of 6% hydrochloric acid aqueous solution were added for liquid separation. The obtained organic layer was washed with 30 ml of water and then dehydrated with anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 573.5 mg (E-isomer: Z-isomer = 2: 1) of the desired product as a yellow oil.
¹ H NMR: δ8.41 and 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82-7.60 (m, 5H), 4.96 and 4.76 (s, 2H), 4.44 (sept, J = 6.3 Hz, 1H), 1.29 and 1.27 (s, 9H), 1.23 and 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
Reference example 2
2- [2- {3-Chloro-5- (2-cyclopropyl-1-ethyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2- (isopropoxyimino) ethyl] isoindoline-1,3-dione Synthesis of
2- [2- {3-chloro-5- (2-cyclopropyl-1-ethyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2-oxoethyl] isoindoline-1,3-dione (698 mg) in 10 g of ethanol The suspension was suspended, 226 mg of pyridine and 256 mg of isopropoxyamine hydrochloride were added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 3.5 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, and then 20 ml of toluene and 20 ml of 6% hydrochloric acid aqueous solution were added for liquid separation. The obtained organic layer was washed with 20 ml of water.
After washing, it was dehydrated with anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (gradient of ethyl acetate: hexane = 1: 4 to 1: 1, volume ratio) to obtain 806 mg of the desired product (E-form: Z-form = 1). : 1) was obtained as a yellow solid.
Melting point: 93-96 ° C
¹ H NMR: δ8.44 and 8.31 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.55-7.9 (m, 5H), 4.99 and 4.77 (s, 2H), 4.47 and 4.33 (sept, J = 6.3Hz, 1H) , 1.35-1.55 (m, 1H), 1.26 and 1.13 (d, J = 6.3Hz, 6H), 0.75-1.0 (m, 4H).
Reference example 3
Synthesis of 2- [2- {3-chloro-5- (1-propyn-1-yl) pyridin-2-yl} -2 (isopropoxyimino) ethyl] isoindoline-1,3-dione
2- [2- {3-Chloro-5- (1-propin-1-yl) pyridin-2-yl} -2-oxoethyl] isoindoline-1,3-dione (1.0 g) is suspended in ethanol (1.5 ml). It became cloudy, 135 mg of pyridine and 175.8 mg of isopropoxyamine hydrochloride were added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 2.5 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, 4 ml of ethanol was added, and the precipitated solid was filtered. The obtained solid was washed with 4 ml of ethanol to obtain 258 mg (E-isomer: Z-isomer = 2: 3) of the desired product as a yellow solid.
Melting point: 113-115 ° C
¹ H NMR: δ 8.43 and 8.30 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.85-7.62 (m, 5H), 4.98 and 4.77 (s, 2H), 4.45 and 4.32 (sept, J = 6.3Hz, 1H), 2.06 and 2.04 (s, 3H), 1.25 and 1.12 (d, J = 6.3Hz, 6H).

本発明に係る５−アルキニルピリジン化合物及びその製造方法は、優れた有害生物防除活性、特に殺菌活性を有するオキシム置換アミド化合物又はその製造中間体の製造に極めて有用である。 The 5-alkynylpyridine compound and the production method thereof according to the present invention are extremely useful for the production of an oxime-substituted amide compound having excellent pest control activity, particularly bactericidal activity, or a production intermediate thereof.

Claims

Formula (1):

[Wherein, X ¹ and X ² each independently represent a halogen atom,
Y represents the structure of Y-1 or Y-2,

R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl or C ₁ -C ₆ haloalkyl, or R ¹ and R ² together represent C ₂ by forming the -C ₅ alkylene chain, they may form a 3- to 6-membered ring together with the carbon atom to which R ¹ and R ² are attached,
T ^is, -N ^(R 4) represents R 3, T-1~T-12 or T-13,
T-1 to T-13 each represent a ring represented by the following structural formula;

R ³ is a hydrogen atom, formyl, C ₁ -C ₆ alkyl, (C ₁ -C ₆ ) alkyl optionally substituted with phenyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, optionally substituted with phenyl (C _1- C ₆ ) alkoxy, C ₁ -C ₄ alkylcarbonyl, (C ₁ -C ₄ ) alkylcarbonyl optionally substituted with phenyl, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl, phenyl optionally substituted (C ₁ -C ₄₎ represents alkoxycarbonyl shea alkoxycarbonyl or G,
R ⁴ is hydrogen atom, formyl, C ₁ -C ₆ alkyl, (C ₁ -C ₆ ) alkyl optionally substituted with phenyl, C ₁ -C ₄ alkylcarbonyl, phenyl optionally substituted (C ₁ -C ₄₎ _{alkylcarbonyl,} C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl, optionally substituted with phenyl _(C 1 ~C ₄₎ alkoxycarbonyl or benzoyl,
R ⁵ is C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ haloalkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₂ -C ₆ haloalkynyl, C ₃ -C ₇ _cycloalkyl, C 1 -C ₆ _alkoxy, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 3 -C ₇ cycloalkyloxy, _phenyl, phenyl optionally substituted with C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C Phenyl optionally substituted with ₆ alkoxy, phenyloxy, phenyloxy optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkyl, phenyloxy optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkoxy, benzyl, C ₁ -C ₆ Benzyl optionally substituted with alkyl, benzyl optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkoxy, benzyloxy, optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkyl Optionally substituted represents a benzyloxy with benzyloxy or C ₁ -C ₆ alkoxy,
G represents a structure represented by G-1 to G-51,

X ³ is a halogen atom, cyano, nitro, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, C ₃ -C ₇ halocycloalkyl, -OR ⁹ , -S (= O) _m R ¹⁰ , —N (R ¹¹ ) R ¹² , —C (═W ¹ ) NH ₂ , tri (C ₁ -C ₆ alkyl) silyl, phenyl, phenyl substituted with (Z) _r , benzyl, or (Z) represents benzyl substituted with _r ;
X ⁴ , X ⁵ , X ⁶ and X ⁷ are each independently a hydrogen atom, halogen atom, cyano, nitro, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, C ₃ -C ₇ _{halocycloalkyl,} C 2 -C ₆ _alkenyl, C 2 -C ₆ _haloalkenyl, C 2 -C ₆ _alkynyl, C 2 -C ₆ ^{haloalkynyl, -OR 9, -S (= O} ) m R ¹⁰ , —N (R ¹¹ ) R ¹² , —C (═W ² ) NH ₂ , tri (C ₁ -C ₆ alkyl) silyl, phenyl, phenyl substituted with (Z ¹ ) _r ¹ , benzyl or (Z ¹ ) represents benzyl substituted with _r1 ,
R ⁸ is a hydrogen _atom, C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 2 -C ₆ _alkenyl, C 2 -C ₆ _alkynyl, C 3 -C ₇ cycloalkyl, ^phenyl, (Z _{2) r2} Represents phenyl, benzyl or (Z ² ) _r2 substituted benzyl substituted with
R ⁹ , R ¹¹ and R ¹² are each independently a hydrogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ haloalkenyl, C _2- C ₆ alkynyl, C ₂ -C ₆ haloalkynyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ alkylcarbonyl, C ₁ -C ₆ haloalkylcarbonyl, C ₁ -C ₆ alkylsulfonyl, phenyl, (Z ³ ) represents phenyl, benzyl substituted with _r3 , or benzyl substituted with (Z ³ ) _r3 ,
R ¹⁰ _represents C 1 -C ₆ alkyl, ^phenyl, benzyl substituted with the (Z ₄₎ phenyl substituted with _r4, benzyl or ^(Z _{4) r4,}
Z, Z ¹ , Z ² , Z ³ and Z ⁴ are each independently C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ haloalkenyl, C ₂ -C ₆ _alkynyl, C 2 -C ₆ _haloalkynyl, C 1 -C ₆ _alkoxy, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 3 -C ₇ _cycloalkyl, C 1 -C ₆ _{alkylcarbonyl,} C 1 -C ₆ _{alkoxycarbonyl,} represents a C 1 -C ₄ alkylamino, di _(C 1 -C ₄ alkyl) amino or _C 1 -C ₆ alkylsulfonyl,
R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ and R ²² are each independently a hydrogen atom, C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ -C Represents ₄ alkoxy,
m represents an integer of 0, 1 or 2;
n represents an integer of 0 or 1,
r, r1, r2, r3 and r4 each independently represents an integer of 1, 2, 3, 4 or 5;
W, W ¹ and W ² each independently represent an oxygen atom or a sulfur atom. In the 3,5-dihalopyridine compound represented by the formula (2):

[Wherein R ⁶ represents a hydrogen atom or tri (C ₁ -C ₄ alkyl) silyl,
R ⁷ represents a hydrogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₇ cycloalkyl. The alkyne compound represented by formula (3) is reacted in the presence of one selected from the group consisting of a palladium catalyst, a nickel catalyst and an iron catalyst, a copper catalyst and a base:

[Wherein, X ¹ , Y and R ⁷ represent the same meaning as described above. ] The manufacturing method of 5-alkynyl pyridine compound represented by this.

X ¹ represents a chlorine atom,
X ² represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom,
R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom or C ₁ -C ₆ alkyl, or R ¹ and R ² together form a C ₂ -C ₅ alkylene chain. A 3- to 6-membered ring may be formed together with the carbon atom to which R ¹ and R ² are bonded,
T ^is, -N ^(R 4) represents R 3, T-7, T -8 or T-10,
R ³ is formyl, C ₁ -C ₄ alkylcarbonyl, (C ₁ -C ₄ ) alkylcarbonyl optionally substituted with phenyl, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl, optionally substituted with phenyl (C _1- C ₄ ) represents alkoxycarbonyl or G;
R ⁴ is a hydrogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₄ alkylcarbonyl, (C ₁ -C ₄ ) alkylcarbonyl optionally substituted with phenyl, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl, phenyl Represents optionally substituted (C ₁ -C ₄ ) alkoxycarbonyl or benzoyl;
R ⁵ is C ₁ -C ₆ alkoxy, C ₁ -C ₆ haloalkoxy, C ₃ -C ₇ cycloalkyloxy, benzyloxy, benzyloxy optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkyl or C ₁ -C Represents benzyloxy optionally substituted with ₆ alkoxy;
G represents G-1, G-3, G-27 or G-33;
X ³ represents a halogen atom, halomethyl, dihalomethyl or trihalomethyl,
X ⁴ represents a hydrogen atom or a halogen atom,
X ⁵ , X ⁶ and X ⁷ each independently represent a hydrogen atom or C ₁ -C ₆ alkyl,
R ⁸ represents a hydrogen _atom, C 1 -C ₆ alkyl, ^phenyl, benzyl substituted with the (Z ₂₎ phenyl substituted with _r2, benzyl or ^(Z _{2) r2,}
R ^9, ^{R 11} and ^{R 12} are independently a hydrogen _atom, C 1 -C ₆ alkyl, ^phenyl, (Z ₃₎ phenyl substituted with _r3, benzyl substituted benzyl or ^(Z _{3) r3} Represents
Z, Z ² and Z ³ each independently represent C ₁ -C ₆ alkyl or C ₁ -C ₆ alkoxy;
R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ each independently represent C ₁ -C ₄ alkyl;
m represents an integer of 2;
The method for producing a 5-alkynylpyridine compound according to claim 1, wherein W represents an oxygen atom.

Y represents Y-2,
R ¹ and R ² represent a hydrogen atom,
T represents -N ^{^(R} 4) R ^3,
R ³ represents G;
G represents G-1,
R ⁴ represents a hydrogen atom,
R ⁵ represents C ₁ -C ₆ alkoxy;
R ⁷ represents C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₇ cycloalkyl,
X ³ represents dihalomethyl or trihalomethyl,
However, when R ⁵ represents isopropyloxy and R ⁷ represents t-butyl, X ³ is not trifluoromethyl.
X ^4, ^X 5, ^{X 6} and ^{X 7} represents a hydrogen atom, a manufacturing method of the 5-alkynyl pyridine compound according to claim 2.

Y represents Y-2,
R ¹ and R ² represent a hydrogen atom,
T represents -N ^{^(R} 4) R ^3,
R ³ represents G;
G represents G-27,
R ⁴ represents a hydrogen atom,
R ⁵ represents C ₁ -C ₆ alkoxy;
R ⁷ represents C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₇ cycloalkyl,
R ⁸ represents C ₁ -C ₄ alkyl,
X ³ represents dihalomethyl or trihalomethyl,
X ⁴ represents a hydrogen atom, a manufacturing method of the 5-alkynyl pyridine compound according to claim 2.

Y represents Y-2,
R ¹ and R ² represent a hydrogen atom,
T represents -N ^{^(R} 4) R ^3,
R ³ represents G;
G represents G-33,
R ⁴ represents a hydrogen atom,
R ⁵ represents C ₁ -C ₆ alkoxy;
R ⁷ represents C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₇ cycloalkyl,
X ³ represents dihalomethyl or trihalomethyl,
X ⁵ _represents a C 1 -C ₄ alkyl, production method of 5-alkynyl pyridine compound according to claim 2.

Y represents Y-1,
R ¹ and R ² represent a hydrogen atom,
T represents T-10,
R ⁷ _is, C 1 -C represents a ₆ alkyl or _C 3 -C ₇ cycloalkyl, production method of 5-alkynyl pyridine compound according to claim 2.

The method for producing a 5-alkynylpyridine compound according to any one of claims 1 to 6, wherein one selected from the group consisting of a palladium catalyst, a nickel catalyst, and an iron catalyst is a palladium catalyst.

Formula (3):

[Wherein X ¹ represents a halogen atom,
Y represents the structure of Y-1 or Y-2,

R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl or C ₁ -C ₆ haloalkyl, or R ¹ and R ² together represent C ₂ by forming the -C ₅ alkylene chain, they may form a 3- to 6-membered ring together with the carbon atom to which R ¹ and R ² are attached,
T ^is, -N ^(R 4) represents R 3, T-1~T-12 or T-13,
T-1 to T-13 each represent a ring represented by the following structural formula,

R ³ is a hydrogen atom, formyl, C ₁ -C ₆ alkyl, (C ₁ -C ₆ ) alkyl optionally substituted with phenyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, optionally substituted with phenyl (C _1- C ₆ ) alkoxy, C ₁ -C ₄ alkylcarbonyl, (C ₁ -C ₄ ) alkylcarbonyl optionally substituted with phenyl, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl or phenyl optionally substituted (C ₁ It represents -C ₄₎ alkoxycarbonyl shea alkoxycarbonyl,
R ⁴ is hydrogen atom, formyl, C ₁ -C ₆ alkyl, (C ₁ -C ₆ ) alkyl optionally substituted with phenyl, C ₁ -C ₄ alkylcarbonyl, phenyl optionally substituted (C ₁ -C ₄₎ _{alkylcarbonyl,} C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl, optionally substituted with phenyl _(C 1 ~C ₄₎ alkoxycarbonyl or benzoyl,
R ⁵ is C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ haloalkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₂ -C ₆ haloalkynyl, C ₃ -C ₇ _cycloalkyl, C 1 -C ₆ _alkoxy, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 3 -C ₇ cycloalkyloxy, _phenyl, phenyl optionally substituted with C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C Phenyl optionally substituted with ₆ alkoxy, phenyloxy, phenyloxy optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkyl, phenyloxy optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkoxy, benzyl, C ₁ -C ₆ Benzyl optionally substituted with alkyl, benzyl optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkoxy, benzyloxy, optionally substituted with C ₁ -C ₆ alkyl Optionally substituted represents a benzyloxy with benzyloxy or C ₁ -C ₆ alkoxy,
R ⁷ represents a hydrogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₇ cycloalkyl,
^{^{^{^{R 13, R 14, R 15}}}} , R 16, R 17, R 18, R 19, R 20, R 21 and ^{R 22} are each independently hydrogen _atom, C 1 -C ₄ alkyl or _C 1 -C Represents ₄ alkoxy. ] The 5-alkynyl pyridine compound represented by this.

Y represents the structure of Y-1,
R ¹ and R ² represent a hydrogen atom,
R ⁷ represents C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₇ cycloalkyl,
The 5-alkynylpyridine compound according to claim 8, wherein T represents T-10.