JP2009023991A

JP2009023991A - Method for producing anthranilamide compound

Info

Publication number: JP2009023991A
Application number: JP2008144040A
Authority: JP
Inventors: Toru Koyanagi; 徹小柳; Kenichi Nakamoto; 健一中元
Original assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Current assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Priority date: 2007-06-20
Filing date: 2008-06-02
Publication date: 2009-02-05
Also published as: WO2008155990A1

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a specific anthranilamide compound or its salt and their production method. <P>SOLUTION: The anthranilamide compound is represented by formula (I) (wherein X is a halogen) and its salt, and their production methods are disclosed. The anthranilamide compound is known to show an excellent effect as a controller for harmful organisms in the agricultural and horticultural fields, and by the production method, a step of using a strongly toxic phosphorus-based halogenating agent such as phosphorus oxybromide in halogenation is eliminated and the method for producing the new anthranilamide compound with consideration for safety and the environment can be realized. <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は、アントラニルアミド系化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an anthranilamido compound.

アントラニルアミド系化合物は、農園芸分野の有害生物防除剤として優れた効果を示すことが、例えば特許文献１に開示されている。一方、特許文献２には一定のアントラニルアミド系化合物の製造方法が記載されている。 For example, Patent Document 1 discloses that anthranilamide compounds exhibit excellent effects as pest control agents in the field of agriculture and horticulture. On the other hand, Patent Document 2 describes a method for producing a certain anthranilamide compound.

国際公開公報ＷＯ２００５／０７７９３４International Publication WO 2005/077934 国際公開公報ＷＯ２００３／０１６２８３International Publication WO 2003/016283

アントラニルアミド系化合物の製造方法については、種々の方法が提案されている。しかしながら、ピラゾール３位がハロゲンで置換されたアントラニルアミド系化合物を製造する場合、そのハロゲン化にはオキシ臭化リン等毒性の強いリン系ハロゲン化剤を使用する必要があり、リン系ハロゲン化剤を使用しない該アントラニルアミド系化合物の製造方法が希求されていた。 Various methods have been proposed for producing anthranilamide compounds. However, when producing an anthranilamide compound in which pyrazole 3-position is substituted with halogen, it is necessary to use a highly toxic phosphorus halogenating agent such as phosphorus oxybromide for the halogenation. There has been a demand for a method for producing the anthranilamide-based compound without using any of the above.

本発明者らは、前述の課題を解決すべく鋭意検討した結果、ピラゾール３位にアミノ基を有する化合物を用いれば、ハロゲン化反応においてリン系ハロゲン化剤のような有毒な試薬を使うことなく、目的の化合物の製造が可能であることを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は、式（Ｉ）： As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have used a compound having an amino group at the 3-position of pyrazole without using a toxic reagent such as a phosphorus-based halogenating agent in the halogenation reaction. The inventors have found that the target compound can be produced, and completed the present invention. That is, the present invention relates to the formula (I):

（式中、Ｒ^１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ホルミル又はシアノであり、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいC３−４シクロアルキルであり、Ｘはハロゲンであり、ｍは０〜４である）で表されるアントラニルアミド化合物又はその塩の製造方法であって、式（III）： Wherein R ¹ is halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, formyl or cyano, and A is Y And Y is C3-4 cycloalkyl optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl and haloalkyl, X is halogen, m Is an anthranilamide compound represented by formula (III):

（式中、Ｒ^１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を還元して、式（II）： (Wherein R ¹ , A and m are as defined above), the compound represented by formula (II):

（式中、Ｒ^１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させる方法に関する。 (Wherein R ¹ , A and m are as defined above);
The present invention relates to a method of diazotizing a compound of formula (II) and then halogenating in the presence of copper halide or metallic copper.

また、本発明は、式（III）： The present invention also provides a compound of formula (III):

（式中、Ｒ^１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物又はその塩に関する。

(Wherein R ¹ , A and m are as described above) or a salt thereof.

また、本発明は、式（IV）： The present invention also provides a compound of formula (IV):

（式中、Ｒ^１及びｍは前述の通りである）で表される化合物又はその塩に関する。 (Wherein R ¹ and m are as defined above) or a salt thereof.

また、本発明は、式（Ｖ）： The present invention also provides a compound represented by formula (V):

で表される化合物又はその塩に関する。 Or a salt thereof.

Ｒ^１、Ａ又はＹ中のアルキル又はアルキル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシルのようなＣ１−６のものなどが挙げられる。
Ｒ^１中のアルケニル又はアルケニル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、１,３−ブタジエニル、１−ヘキセニルのようなＣ２−６のものなどが挙げられる。
Ｒ^１中のアルキニル又はアルキニル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、エチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニルのようなＣ２−６のものなどが挙げられる。
Ｒ^１、Ｘ又はＹ中のハロゲン又は置換基としてのハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。置換基としてのハロゲンの数は１又は２以上であってもよく、２以上の場合、各ハロゲンは同一でも相異なっても良い。又、ハロゲンの置換位置はいずれの位置でもよい。 The alkyl or alkyl moiety in R ¹ , A or Y may be either linear or branched. Specific examples thereof include those of C1-6 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tertiary butyl, pentyl and hexyl.
The alkenyl or alkenyl moiety in R ¹ may be either linear or branched. Specific examples thereof include those of C2-6 such as vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 1,3-butadienyl and 1-hexenyl.
The alkynyl or alkynyl moiety in R ¹ may be linear or branched. Specific examples thereof include those of C2-6 such as ethynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, and 3-hexynyl.
Examples of the halogen in R ¹ , X or Y or the halogen as a substituent include each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine. The number of halogens as a substituent may be 1 or 2 or more, and in the case of 2 or more, each halogen may be the same or different. The halogen substitution position may be any position.

前記式（Ｉ）のアントラニルアミド系化合物又はその塩は、〔Ａ〕式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造し、〔Ｂ〕式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させることにより製造される。 The anthranilamide compound of the formula (I) or a salt thereof is [A] the compound of the formula (III) is reduced to produce the compound of the formula (II), and [B] the compound of the formula (II) is diazotized. Then, it is produced by halogenating in the presence of copper halide or metallic copper.

式（III）の化合物としては、Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）−６−メチルフェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどを挙げることができる。 The compound of formula (III) includes N- (4-chloro-2- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) phenyl) -1- (3-chloropyridin-2-yl) -3-nitro-1H-pyrazole- 5-carboxamide, N- (2-bromo-4-chloro-6- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) phenyl) -1- (3-chloropyridin-2-yl) -3-nitro-1H-pyrazole-5 Carboxamide, N- (4-chloro-2- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) -6-methylphenyl) -1- (3-chloropyridin-2-yl) -3-nitro-1H-pyrazole-5 Carboxamide, N- (2-bromo-4-chloro-6- (cyclopropylmethylcarbamoyl) phenyl) -1- (3-chloropyridin-2-yl) -3-nitro-1 - it can be mentioned such as pyrazole-5-carboxamide.

また、前記式（II）の化合物としては、３−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）−６−メチルフェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどが挙げられる。 The compound of the formula (II) includes 3-amino-N- (4-chloro-2- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) phenyl) -1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H. -Pyrazole-5-carboxamide, 3-amino-N- (2-bromo-4-chloro-6- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) phenyl) -1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H- Pyrazole-5-carboxamide, 3-amino-N- (4-chloro-2- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) -6-methylphenyl) -1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole -5-carboxamide, 3-amino-N- (2-bromo-4-chloro-6- (cyclopropylmethylcarbamoyl) phenyl) -1- (3-chloropyridine-2- Le)-1H-like pyrazole-5-carboxamide and the like.

式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造する方法としては、酸性溶媒中で鉄、スズ又は塩化スズ（II）などの還元剤を加えて反応させる方法、塩基性溶媒中で亜鉛などの還元剤を加えて反応させる方法、水素雰囲気下でパラジウム炭素又はラネーニッケルなどの還元剤を加えて反応させる方法などが挙げられる。還元剤は、式（III）の化合物に対して等モル以上、望ましくは２．０〜１０．０倍モルである。
反応は、通常、溶媒の存在下で実施する。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ノルマルブタノール、ターシャリーブタノールのようなアルコール類；酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒および水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
酸性溶媒とは酸と溶媒の混合溶液をいい、塩基性溶媒とは塩基と溶媒との混合溶液をいう。酸としては、酢酸、塩酸、硫酸などを使用することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物などを使用することができる。 As a method for producing a compound of formula (II) by reducing a compound of formula (III), a method of reacting by adding a reducing agent such as iron, tin or tin (II) chloride in an acidic solvent, a basic solvent Examples thereof include a method of reacting by adding a reducing agent such as zinc, and a method of reacting by adding a reducing agent such as palladium carbon or Raney nickel under a hydrogen atmosphere. A reducing agent is equimolar or more with respect to the compound of Formula (III), Preferably it is 2.0-10.0 times mole.
The reaction is usually carried out in the presence of a solvent. The solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction. For example, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, normal butanol, and tertiary butanol. One or more types can be appropriately selected from polar aprotic solvents such as ethyl acetate, acetonitrile, propionitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, water, and the like.
An acidic solvent refers to a mixed solution of an acid and a solvent, and a basic solvent refers to a mixed solution of a base and a solvent. As the acid, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like can be used. As the base, alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and calcium hydroxide can be used.

反応は、通常０〜１２０℃、望ましくは３０〜７０℃で行うことができる。その反応時間は、０．１〜１２時間程度である。 The reaction is usually carried out at 0 to 120 ° C, preferably 30 to 70 ° C. The reaction time is about 0.1 to 12 hours.

なお、還元剤の反応性から式（ＶI）のヒドロキシルアミンを経由する場合があるが、このような二段階の反応も本発明に包含される。 In addition, although there are cases where it passes through hydroxylamine of the formula (VI) due to the reactivity of the reducing agent, such a two-stage reaction is also included in the present invention.

式中、Ｒ^１、Ａ及びｍは前述の通りである。 In the formula, R ¹ , A and m are as described above.

式（II）の化合物のジアゾ化は、式（II）の化合物を亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸アルキルエステルと反応させることにより行なうことができる。この反応によって、式（II）の化合物のピラゾール環上３位のアミノ基がジアゾ基となったジアゾ化合物を生成し、ジアゾニウム化合物は、単離され或いは単離されることなく、ハロゲン化反応に使用される。 Diazotization of the compound of formula (II) can be carried out by reacting the compound of formula (II) with sodium nitrite or alkyl nitrite. This reaction produces a diazo compound in which the amino group at the 3-position on the pyrazole ring of the compound of formula (II) is a diazo group, and the diazonium compound is used in the halogenation reaction without being isolated or isolated. Is done.

ハロゲン化は、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下で行なう。上記ハロゲン化銅を用いる反応はSandmeyer反応として、金属銅を用いる反応はGattermann反応として、それぞれ呼ばれる反応に相当する。
ハロゲン化銅としては、一価若しくは二価のものを使用することができる。ハロゲン化反応は、一般には前記ジアゾ化合物のジアゾ基をハロゲン化銅又は金属銅で脱離させた後、ハロゲン化物イオンが付加することにより進行する。
反応に金属銅を使用する場合は、ハロゲン化のためのハロゲンを供給する必要がある。ハロゲン化銅を使用する場合には、反応に必要なハロゲンは、ハロゲン化銅から供給される。 The halogenation is carried out in the presence of copper halide or metallic copper after diazotization of the compound of formula (II). The reaction using copper halide corresponds to a reaction called Sandmeyer reaction, and the reaction using metal copper corresponds to a reaction called Gattermann reaction.
As the copper halide, monovalent or divalent copper halide can be used. The halogenation reaction generally proceeds by removing a diazo group of the diazo compound with copper halide or metal copper and then adding a halide ion.
When metal copper is used for the reaction, it is necessary to supply halogen for halogenation. When copper halide is used, the halogen necessary for the reaction is supplied from copper halide.

具体的には、ハロゲン化反応は、例えば下記の３つの態様で行なうことができる。
一つ目の態様として、反応は、式（II）の化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸のような無機酸を含む水溶液に溶解し、亜硝酸ナトリウム水溶液を加えてジアゾニウム塩を形成させた後、ハロゲン化銅（Ｉ）塩と反応させることにより行なうことができる。
本反応では、式（II）の化合物の溶解度を向上させる目的で、酢酸、アセトン、ジメチルスルホキシド等の溶媒を共存させて行なうことが好ましい。
上記反応で使用することのできるハロゲン化銅（Ｉ）としては、塩化第一銅（CuCl）又は臭化第一銅（CuBr）が挙げられる。ハロゲン化銅（Ｉ）は、式（II）の化合物に対して０．５モル以上、望ましくは０．６〜１．５倍モルである。
反応は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜１００℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜１２時間程度である。 Specifically, the halogenation reaction can be performed, for example, in the following three modes.
In the first embodiment, the reaction is carried out by dissolving the compound of formula (II) in an aqueous solution containing an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, and adding an aqueous sodium nitrite solution to form a diazonium salt. Thereafter, the reaction can be performed by reacting with a copper (I) halide salt.
This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent such as acetic acid, acetone or dimethyl sulfoxide for the purpose of improving the solubility of the compound of formula (II).
Examples of the copper (I) halide that can be used in the above reaction include cuprous chloride (CuCl) or cuprous bromide (CuBr). Copper (I) halide is 0.5 mol or more, preferably 0.6 to 1.5 times mol for the compound of formula (II).
The reaction can usually be carried out at -20 to 120 ° C, preferably 0 to 100 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 12 hours.

２つ目の態様として、反応は、式（II）の化合物と、溶媒の存在下で亜硝酸アルキルエステルと、ハロゲン化銅（Ｉ）又はハロゲン化銅（II）とを反応させることによっても行なうことができる。
上記反応で使用することのできる亜硝酸アルキルエステルとしては、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸i−ペンチル、亜硝酸i−ブチルなどが挙げられ、ハロゲン化銅（Ｉ）としては、塩化第一銅（CuCl）又は臭化第一銅（CuBr）；ハロゲン化銅（II）としては、塩化第二銅（CuCl₂）又は臭化第二銅（CuBr₂）が挙げられる。反応に使用することができる亜硝酸アルキルエステルは、式（II）の化合物に対して等モル以上、望ましくは１．２〜３．０倍モルであり、ハロゲン化銅（Ｉ）あるいはハロゲン化銅（II）は、式（II）の化合物に対して等モル以上、望ましくは１．２〜３．０倍モルである。
本反応に使用することのできる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。又、この反応は、通常−２０〜１００℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２４時間程度である。
３つ目の態様として、反応は、式（II）の化合物を塩酸、臭化水素酸のようなハロゲンを含む無機酸の水溶液に溶解し、亜硝酸ナトリウム水溶液を加えてジアゾニウム塩を形成させた後、金属銅を反応させることにより行なうことができる。
反応は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜１００℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜１２時間程度である。
上記金属銅を用いる反応は、ハロゲンを含む無機酸に代えて硫酸のようなハロゲンを含まない無機酸も用いることができるが、その場合はジアゾニウム塩を形成させた後、塩酸や臭化水素酸のような含ハロゲン化合物を加えて反応させることにより行なうことができる。 In the second embodiment, the reaction is also carried out by reacting the compound of formula (II) with an alkyl nitrite and copper (I) halide or copper (II) halide in the presence of a solvent. be able to.
Examples of the alkyl nitrite that can be used in the above reaction include t-butyl nitrite, i-pentyl nitrite, i-butyl nitrite, and the like. As the copper (I) halide, cuprous chloride is used. (CuCl) or cuprous bromide (CuBr); Examples of the copper (II) halide include cupric chloride (CuCl ₂ ) and cupric bromide (CuBr ₂ ). The alkyl nitrite that can be used in the reaction is equimolar or more, preferably 1.2 to 3.0 times the molar amount of the compound of formula (II), and is copper (I) halide or copper halide. (II) is an equimolar amount or more, desirably 1.2 to 3.0-fold mol with respect to the compound of formula (II).
As a solvent that can be used in this reaction, any solvent that is inert to the reaction may be used. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl One or more kinds can be appropriately selected from polar aprotic solvents such as acetamide, N-methylpyrrolidone, and dimethyl sulfoxide. Moreover, this reaction can be normally performed at -20-100 degreeC, desirably 0-60 degreeC, and the reaction time is about 0.5 to 24 hours.
In the third embodiment, the reaction is carried out by dissolving the compound of formula (II) in an aqueous solution of an inorganic acid containing halogen such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, and adding an aqueous sodium nitrite solution to form a diazonium salt. Then, it can carry out by making metal copper react.
The reaction can usually be carried out at -20 to 120 ° C, preferably 0 to 100 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 12 hours.
In the reaction using copper, an inorganic acid containing no halogen such as sulfuric acid can be used instead of an inorganic acid containing halogen. In this case, after forming a diazonium salt, hydrochloric acid or hydrobromic acid is used. It can be carried out by adding a halogen-containing compound such as

この方法で製造される式（Ｉ）のアントラニルアミド系化合物としては、３−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）−６−メチルフェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−３−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどが挙げられる。 As an anthranilamide compound of the formula (I) produced by this method, 3-bromo-N- (4-chloro-2- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) phenyl) -1- (3-chloropyridine- 2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide, 3-bromo-N- (2-bromo-4-chloro-6- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) phenyl) -1- (3-chloropyridine-2 -Yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide, 3-bromo-N- (4-chloro-2- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) -6-methylphenyl) -1- (3-chloropyridine-2- Yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide, 3-bromo-N- (2-bromo-4-chloro-6- (cyclopropylmethylcarbamoyl) phenyl)- -(3-Chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide, N- (2-bromo-4-chloro-6- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) phenyl) -3-chloro-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide and the like.

また、式（IV）の化合物としては、６−クロロ−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、８−ブロモ−６−クロロ−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、６−クロロ−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンなどが挙げられる。 The compound of formula (IV) includes 6-chloro-2- (1- (3-chloropyridin-2-yl) -3-nitro-1H-pyrazol-5-yl) -4H-3,1- Benzoxazin-4-one, 8-bromo-6-chloro-2- (1- (3-chloropyridin-2-yl) -3-nitro-1H-pyrazol-5-yl) -4H-3,1- Benzoxazin-4-one, 6-chloro-2- (1- (3-chloropyridin-2-yl) -3-nitro-1H-pyrazol-5-yl) -8-methyl-4H-3,1- Examples include benzoxazin-4-one.

前記化合物の塩としては、農薬上許容されるものであればあらゆるものが含まれる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；ジメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩；塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機酸塩；酢酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩などが挙げられる。 As a salt of the said compound, what is accept | permitted on agrochemical is contained. For example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt; ammonium salts such as dimethylammonium salt and triethylammonium salt; hydrochloride, perchlorate and sulfuric acid Examples thereof include inorganic acid salts such as salts and nitrates; organic acid salts such as acetates and methanesulfonates.

本発明の方法によれば、リン系ハロゲン化剤を用いずにピラゾール３位にハロゲンを持つアントラニルアミド系化合物又はその塩を効率的に製造することができる。 According to the method of the present invention, an anthranilamide compound having a halogen at the 3-position of pyrazole or a salt thereof can be efficiently produced without using a phosphorus halogenating agent.

以下に、本発明に係わるアントラニルアミド系化合物又はその塩の製造方法について詳述する。 Below, the manufacturing method of the anthranilamide type compound or its salt concerning this invention is explained in full detail.

式（III）の化合物は、反応〔Ｃ〕、〔Ｅ〕又は〔Ｆ〕により製造することができる。 Compounds of formula (III) can be prepared by reaction [C], [E] or [F].

反応〔Ｃ〕は、通常、溶媒の存在下で式（IV）の化合物と、等モル以上、望ましくは１．５〜５．０倍モルの式（VII）の化合物とを処理することにより行うことができる。
式（VII）の化合物としては、１−シクロプロピルエチルアミン、１−シクロブチルエチルアミン、シクロプロピルメチルアミンなどのアミンあるいは塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩などの塩の形として使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
なお、式（VII）の化合物を塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の形で使用する場合には塩基を用いるのが望ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような有機塩基などから１種または２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｃ〕は、通常０〜１２０℃、望ましくは２０〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２４時間程度である。 The reaction [C] is usually carried out by treating the compound of the formula (IV) with an equimolar amount, preferably 1.5 to 5.0 times moles of the compound of the formula (VII) in the presence of a solvent. be able to.
The compound of formula (VII) can be used in the form of an amine such as 1-cyclopropylethylamine, 1-cyclobutylethylamine, cyclopropylmethylamine, or a salt such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide. it can.
Any solvent may be used as long as it is inert to the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; halogens such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and chlorobenzene. Hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; one or more from polar aprotic solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide Can be appropriately selected.
When the compound of formula (VII) is used in the form of hydrochloride, sulfate, hydrobromide, etc., it is desirable to use a base. Bases include inorganic salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate; sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, etc. Alkali metal alkoxides; trimethylamine, triethylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, 4-pyrrolidinopyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, N- One or more of organic bases such as ethyl-N-methylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane Can be appropriately selected.
The reaction [C] can be carried out usually at 0 to 120 ° C., preferably 20 to 80 ° C., and the reaction time is about 0.5 to 24 hours.

式（IV）の化合物は、下記の反応〔Ｄ〕に従って製造することができる。 The compound of the formula (IV) can be produced according to the following reaction [D].

式中、Ｒ^１及びｍは前述の通りである。 In the formula, R ¹ and m are as described above.

反応〔Ｄ〕は、通常、式（Ｖ）の化合物を塩基および溶媒の存在下で活性誘導体に変換させた後、塩基の存在下で式（VIII）の化合物と反応させることにより行なうことができる。 Reaction [D] can usually be carried out by converting the compound of formula (V) into an active derivative in the presence of a base and a solvent and then reacting with the compound of formula (VIII) in the presence of a base. .

反応〔Ｄ〕は溶媒の存在下で行なうことができ、同一の溶媒中で一連の反応を行なうことができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。 Reaction [D] can be carried out in the presence of a solvent, and a series of reactions can be carried out in the same solvent. Any solvent may be used as long as it is inert to the reaction. For example, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloroethane, dichloroethylene; pentane, hexane Aliphatic hydrocarbons such as benzene, heptane, octane and cyclohexane; ethers such as diethyl ether, butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate and propyl acetate; acetone, 1 type or 2 types or more are appropriately selected from ketones such as 2-butanone and 4-methyl-2-pentanone; polar aprotic solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide and the like. Can do.

活性誘導体に変換する試薬としては、クロロ炭酸エステル類や塩化スルホニルあるいはカルボン酸塩化物などを使用することができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピルが挙げられ、塩化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニル、塩化プロパンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルなどが挙げられ、カルボン酸塩化物としては、塩化アセチル、塩化プロピオニルなどが挙げられ、なかでも塩化メタンスルホニルが好ましい。この試薬は、式（Ｖ）の化合物に対して１．０から１．５倍モル、望ましくは１．１から１．３倍モルである。
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジンなどが挙げられる。塩基は式（Ｖ）の化合物に対して２．０〜１０．０倍モル、望ましくは４．０〜８．０倍モルである。
反応は、通常−３０〜６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、１０分〜２時間程度である。 As a reagent for converting into an active derivative, chlorocarbonates, sulfonyl chlorides or carboxylic acid chlorides can be used. Examples of the chlorocarbonate include methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, and isopropyl chlorocarbonate. Examples of the sulfonyl chloride include methanesulfonyl chloride, propanesulfonyl chloride, and benzenesulfonyl chloride. Examples of the carboxylic acid chloride include chloride. Acetyl, propionyl chloride and the like can be mentioned, and methanesulfonyl chloride is particularly preferable. This reagent is 1.0 to 1.5 times mol, desirably 1.1 to 1.3 times mol of the compound of formula (V).
Examples of the base include trimethylamine, triethylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2-picoline, 3-picoline, 4-picoline, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine and the like. A base is 2.0-10.0 times mole with respect to the compound of Formula (V), Preferably it is 4.0-8.0 times mole.
The reaction is usually carried out at -30 to 60 ° C, desirably -10 to 40 ° C, and the reaction time is about 10 minutes to 2 hours.

式（Ｖ）の化合物を活性誘導体に変換させた後、反応させる式（VIII）の化合物としては、２−アミノ−５−クロロ安息香酸、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ安息香酸、２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸などを使用することができる。
式（VIII）の化合物は、前記式（Ｖ）の化合物に対して０．９〜１．２倍モル、望ましくは１．０５倍モルである。反応は、通常−３０〜６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、１時間〜２４時間程度である。 After converting the compound of formula (V) into an active derivative, the compound of formula (VIII) to be reacted includes 2-amino-5-chlorobenzoic acid, 2-amino-3-bromo-5-chlorobenzoic acid, 2-Amino-5-chloro-3-methylbenzoic acid and the like can be used.
The compound of the formula (VIII) is 0.9 to 1.2 times mol, desirably 1.05 times mol for the compound of the formula (V). The reaction is usually carried out at -30 to 60 ° C, preferably -10 to 40 ° C, and the reaction time is about 1 to 24 hours.

また、更に、反応を促進するために式（VIII）の化合物を反応させた後、活性化剤を加えても良い。活性化剤としては、クロロ炭酸エステル類や塩化スルホニルなどを使用することができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピルなどが挙げられ、塩化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニル、塩化プロパンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルなどが挙げられるが、なかでも塩化メタンスルホニルが好ましい。活性化剤は、前記式（Ｖ）の化合物に対して０．１〜１．５倍モル、さらに望ましくは０．１〜１．３倍モルである。活性化剤は前述の活性誘導体に変換する試薬と同一のものを使用することが望ましく、溶媒との混合物にして加えることもできる。
反応は、通常−３０〜６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、１時間〜２４時間程度である。 Further, an activator may be added after reacting the compound of formula (VIII) to promote the reaction. As the activator, chlorocarbonates, sulfonyl chloride and the like can be used. Examples of chlorocarbonates include methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isopropyl chlorocarbonate and the like, and examples of sulfonyl chloride include methanesulfonyl chloride, propanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, etc. preferable. An activator is 0.1-1.5 times mole with respect to the compound of said Formula (V), More desirably, it is 0.1-1.3 times mole. It is desirable to use the same activator as the reagent that converts to the aforementioned active derivative, and it can also be added in a mixture with a solvent.
The reaction is usually carried out at -30 to 60 ° C, preferably -10 to 40 ° C, and the reaction time is about 1 to 24 hours.

式中、Ｒ^１、Ａ及びｍは前述の通りである。
反応〔Ｅ〕は、通常、式（Ｖ）の化合物を酸塩化物、酸無水物等の活性誘導体に変換させた後、塩基及び溶媒の存在の下で式（IＸ）の化合物と処理することにより行なうことができる。
酸塩化物に変換するためには、塩化チオニル又は塩化オキサリルなどを用いることができ、酸無水物に変換するためには、塩化アセチル、塩化トリフルオロアセチルなどを用いることができる。その他の活性誘導体に変換させる試薬として、クロロ炭酸エチル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニルなどを使用することができる。
活性誘導体に変換させる反応は、通常、式（Ｖ）の化合物と、等モル以上の上記試薬とを処理することにより行なうことができる。
本反応は溶媒を使用してもよく、溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれの物でもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２時間程度である。 In the formula, R ¹ , A and m are as described above.
In the reaction [E], the compound of the formula (V) is usually converted to an active derivative such as an acid chloride or an acid anhydride, and then treated with the compound of the formula (IX) in the presence of a base and a solvent. Can be performed.
To convert to acid chloride, thionyl chloride or oxalyl chloride can be used, and to convert to acid anhydride, acetyl chloride, trifluoroacetyl chloride and the like can be used. As a reagent to be converted into other active derivatives, ethyl chlorocarbonate, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like can be used.
The reaction to be converted into the active derivative can usually be carried out by treating the compound of formula (V) with an equimolar amount or more of the above reagent.
This reaction may use a solvent, and any solvent may be used as long as it is inert to the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride and chlorobenzene; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; polar non-polarities such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide One type or two or more types can be appropriately selected from a protic solvent and the like.
The reaction can usually be carried out at -20 to 80 ° C, preferably 0 to 60 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 2 hours.

得られた活性誘導体を含む反応溶液に、通常、塩基及び溶媒の存在下で式（IX）の化合物を処理することにより、式（III）の化合物を製造することができる。
式（IX）の化合物としては、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−３−メチルベンズアミド、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミドなどを使用することができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（Ｖ）の化合物に対して２．０〜１０．０倍モル、望ましくは３〜７倍モル使用することができる。 The compound of the formula (III) can be produced by treating the resulting reaction solution containing the active derivative with the compound of the formula (IX) usually in the presence of a base and a solvent.
Compounds of formula (IX) include 2-amino-5-chloro-N- (1-cyclopropylethyl) benzamide, 2-amino-3-bromo-5-chloro-N- (1-cyclopropylethyl) benzamide 2-amino-5-chloro-N- (1-cyclopropylethyl) -3-methylbenzamide, 2-amino-3-bromo-5-chloro-N- (cyclopropylmethyl) benzamide, and the like. it can.
Bases include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metals such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tertiary butoxide Alkoxide; trimethylamine, triethylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2-picoline, 3-picoline, 4-picoline, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, 4-pyrrolidinopyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, N-ethyl-N-methylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] From tertiary amines such as octane It can be appropriately selected species or two or more. The base can be used in an amount of 2.0 to 10.0 times mol, preferably 3 to 7 times mol, of the compound of formula (V).

溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０.５〜２４時間程度である。 The solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, four Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride, dichloroethane, trichloroethane and dichloroethylene; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane and cyclohexane; acetonitrile , Polar aprotic such as propionitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, sulfolane, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone 1 type (s) or 2 or more types can be suitably selected from a solvent etc.
The reaction can usually be carried out at -20 to 80 ° C, preferably 0 to 60 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 24 hours.

また、反応〔Ｅ〕は、通常、塩基及び溶媒の存在下で式（Ｖ）の化合物と、式（IX）の化合物及び縮合剤とを処理することによっても行なうことができる。
本反応で使用することができる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられ、式（Ｖ）の化合物に対して等モル以上使用することが望ましい。
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ルチジン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタンのような三級アミン類などから１種または２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（Ｖ）の化合物に対して２〜１０倍モル、望ましくは２．２〜７倍モル使用することができる。式（IX）の化合物は、式（Ｖ）の化合物に対して、０．５〜２．０倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれの物でもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｅ〕は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２４時間程度である。 Reaction [E] can also be carried out usually by treating the compound of formula (V) with the compound of formula (IX) and a condensing agent in the presence of a base and a solvent.
Examples of the condensing agent that can be used in this reaction include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, diphenylphosphoryl azide, and the like. It is desirable to use equimolar or more.
Examples of the base include trimethylamine, triethylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2-picoline, 3-picoline, 4-picoline, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, N-methylmorpholine, 1,8- One or more kinds can be appropriately selected from tertiary amines such as diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane. A base can be used 2-10 times mole with respect to the compound of Formula (V), Desirably 2.2-7 times mole. The compound of formula (IX) can be used in an amount of 0.5 to 2.0 moles compared to the compound of formula (V).
The solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; halogens such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and chlorobenzene Hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; one or more from polar aprotic solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide Can be appropriately selected.
Reaction [E] can be normally performed at -20-80 degreeC, desirably 0-60 degreeC, and the reaction time is about 0.5 to 24 hours.

式中、Ｒ^１、Ａ及びｍは前述の通りである。
式（Ｖ）の化合物から式（Ｘ）の化合物を製造する一段階目の反応は、通常、式（Ｖ）の化合物を酸塩化物に変換させた後、塩基及び溶媒の存在下で式（VIII）の化合物を処理することにより行なうことができる。
酸塩化物に変換する試薬としては、塩化チオニル又は塩化オキサリルなどを用いることができる。
活性誘導体に変換させる反応は、通常、式（Ｖ）の化合物と、等モル以上、望ましくは１．１〜１．３倍モルの上記試薬とを処理することにより行なうことができる。尚、過剰に用いた試薬は、上記処理後加熱蒸留あるいは減圧下蒸留することにより取り除いてもよい。
本反応には溶媒を使用してもよく、溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれの物でもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜１５０℃、望ましくは０〜１００℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２時間程度である。 In the formula, R ¹ , A and m are as described above.
The first stage reaction for producing the compound of formula (X) from the compound of formula (V) is usually carried out by converting the compound of formula (V) into an acid chloride, and then in the presence of a base and a solvent in the presence of a formula ( It can be carried out by treating the compound of VIII).
As a reagent for converting to an acid chloride, thionyl chloride or oxalyl chloride can be used.
The reaction to be converted into the active derivative can be usually carried out by treating the compound of formula (V) with the above reagent in an equimolar amount or more, preferably 1.1 to 1.3 times mole. In addition, you may remove the reagent used excessively by heating distillation after the said process, or distillation under reduced pressure.
A solvent may be used for this reaction, and any solvent may be used as long as it is inert to the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; methylene chloride Halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride and chlorobenzene; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; polarities such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide One type or two or more types can be appropriately selected from aprotic solvents and the like.
The reaction can usually be carried out at -20 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 2 hours.

次に、得られた酸塩化物を、通常、塩基及び溶媒の存在下で式（VIII）の化合物と処理することにより、式（Ｘ）の化合物を製造することができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（Ｖ）の化合物に対して０．５〜５．０倍モル、望ましくは１〜３倍モル使用することができる。 Next, the compound of formula (X) can be produced by treating the obtained acid chloride with the compound of formula (VIII) usually in the presence of a base and a solvent.
Bases include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metals such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tertiary butoxide Alkoxide; trimethylamine, triethylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2-picoline, 3-picoline, 4-picoline, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, 4-pyrrolidinopyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, N-ethyl-N-methylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] From tertiary amines such as octane It can be appropriately selected species or two or more. A base is 0.5-5.0 times mole with respect to the compound of Formula (V), Preferably 1-3 times mole can be used.

溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０.５〜２４時間程度である。 The solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, four Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride, dichloroethane, trichloroethane and dichloroethylene; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; one or two from polar aprotic solvents such as acetonitrile and propionitrile More than one species can be selected as appropriate.
The reaction can usually be carried out at -20 to 80 ° C, preferably 0 to 60 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 24 hours.

式（Ｘ）の化合物から式（III）の化合物を製造する二段階目の反応は、通常、式（Ｘ）の化合物と式（VII）のアミンとの混合溶液と、縮合剤とを処理することにより行うことができる。
式（VII）の化合物としては、１−シクロプロピルエチルアミン、１−シクロブチルエチルアミン、シクロプロピルメチルアミンなどのアミンあるいは塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩などの塩の形として使用することができる。
本反応で使用することができる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられ、式（Ｘ）の化合物に対して等モル以上使用することが望ましい。
また、本反応は塩基を使用してもよい。塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ルチジン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタンのような三級アミン類などから１種または２種以上を適宜選択することができる。塩基を使用する場合は、式（Ｘ）の化合物に対して０．５〜５．０倍モル、望ましくは１〜２倍モル使用することができる。 In the second stage reaction for producing the compound of formula (III) from the compound of formula (X), a mixed solution of the compound of formula (X) and the amine of formula (VII) and a condensing agent are usually treated. Can be done.
The compound of formula (VII) can be used in the form of an amine such as 1-cyclopropylethylamine, 1-cyclobutylethylamine, cyclopropylmethylamine, or a salt such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide. it can.
Examples of the condensing agent that can be used in this reaction include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, diphenylphosphoryl azide, and the like. It is desirable to use equimolar or more.
This reaction may use a base. Examples of the base include trimethylamine, triethylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2-picoline, 3-picoline, 4-picoline, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, N-methylmorpholine, 1,8- One or more kinds can be appropriately selected from tertiary amines such as diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane. When using a base, it is 0.5-5.0 times mole with respect to the compound of Formula (X), Preferably 1-2 times mole can be used.

式（VII）の化合物は、式（Ｘ）の化合物に対して、１．０〜４．０倍モル使用することができる。尚、式（VII）の化合物を塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の形で使用した場合には、塩基を用いるのが望ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような有機塩基などから１種または２種以上を適宜選択することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれの物でもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２４時間程度である。 The compound of formula (VII) can be used in an amount of 1.0 to 4.0 moles compared to the compound of formula (X). When the compound of formula (VII) is used in the form of hydrochloride, sulfate, hydrobromide, etc., it is desirable to use a base. Bases include inorganic salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate; sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, etc. Alkali metal alkoxides; trimethylamine, triethylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, 4-pyrrolidinopyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, N- One or more of organic bases such as ethyl-N-methylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane Can be appropriately selected.
The solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; halogens such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and chlorobenzene Hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; one or more from polar aprotic solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide Can be appropriately selected.
The reaction can usually be carried out at -20 to 80 ° C, preferably 0 to 60 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 24 hours.

前記式（Ｖ）の化合物は、通常、溶媒存在下で式（ＸI）の化合物を酸化することにより製造することができる。 The compound of the formula (V) can be usually produced by oxidizing the compound of the formula (XI) in the presence of a solvent.

式中、Ｒ^２はアルキルであり、直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシルのようなＣ１−６のものなどが挙げられる。
酸化剤としては、過マンガン酸カリウムのような過マンガン酸塩；クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムのようなクロム酸錯体；四酸化ルテニウム；過酸化水素などから適宜選択することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒；酢酸、プロピオン酸、酪酸のようなカルボン酸類；ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチルのようなカルボン酸エステル類；ピリジン；塩化メチレン；ベンゼン；ターシャリーブタノール；水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常０〜１５０℃、望ましくは２０〜１００℃で行なうことができ、その反応時間は、１〜４８時間程度である。 In the formula, R ² is alkyl, which may be linear or branched. Specific examples thereof include those of C1-6 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tertiary butyl, pentyl and hexyl.
The oxidizing agent can be appropriately selected from permanganates such as potassium permanganate; chromic acid complexes such as pyridinium chlorochromate and pyridinium dichromate; ruthenium tetroxide; hydrogen peroxide and the like.
Any solvent may be used as long as it is inert to the reaction. For example, ketones such as acetone, 2-butanone, 3-pentanone and 4-methyl-2-pentanone; acetonitrile, dimethylformamide and the like. Polar aprotic solvents; carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid; carboxylic acid esters such as ethyl formate, methyl acetate, ethyl acetate; pyridine; methylene chloride; benzene; tertiary butanol; A seed | species or 2 or more types can be selected suitably.
The reaction can be carried out usually at 0 to 150 ° C., preferably 20 to 100 ° C., and the reaction time is about 1 to 48 hours.

式（ＸI）の化合物は、通常、塩基および溶媒の存在下で式（XII）の化合物と式（XIII）の化合物とを処理することにより製造することができる。 The compound of the formula (XI) can be usually produced by treating the compound of the formula (XII) and the compound of the formula (XIII) in the presence of a base and a solvent.

式中、Ｌは塩素原子又は臭素原子である。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（XII）の化合物に対して１〜５倍モル、望ましくは１〜２倍モル使用することができる。
反応は、通常、溶媒の存在下に実施する。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれの物でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常０〜２００℃、望ましくは５０〜１６０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜４８時間程度である。
式（XII）の化合物は、公知資料J.Org.Chem.,38,1777(1973)やJ.Org.Chem.,25,1259(1960)の方法に準じて製造することができる。 In the formula, L is a chlorine atom or a bromine atom.
As a base, 1 type (s) or 2 or more types can be suitably selected from alkali metal carbonates, such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrides, such as sodium hydride and potassium hydride. The base can be used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol per mol of the compound of formula (XII).
The reaction is usually carried out in the presence of a solvent. The solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; acetonitrile, propionitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, One or two or more kinds can be appropriately selected from polar aprotic solvents such as hexamethylphosphoric triamide.
The reaction can usually be carried out at 0 to 200 ° C., preferably 50 to 160 ° C., and the reaction time is about 0.5 to 48 hours.
The compound of formula (XII) can be produced according to the methods of publicly known materials J. Org. Chem., 38, 1777 (1973) and J. Org. Chem., 25, 1259 (1960).

前述の反応〔Ａ〕〜〔Ｈ〕で得られる化合物には、光学異性体、幾何異性体のような異性体が存在する場合があるが、本発明には各異性体及び異性体混合物の双方が含まれる。なお、本発明には、当該技術分野における技術常識の範囲内において、前記したもの以外の各種異性体も含まれる。また、異性体の種類によっては、前記反応式に記載した構造と異なる化学構造となる場合があるが、当業者であればそれらが異性体の関係にあることが十分認識できる為、本発明の範囲内であることは明らかである。 The compounds obtained by the above reactions [A] to [H] may have isomers such as optical isomers and geometric isomers. In the present invention, both isomers and isomer mixtures are present. Is included. The present invention includes various isomers other than those described above within the scope of technical common sense in the technical field. In addition, depending on the type of isomer, there may be a chemical structure different from the structure described in the above reaction formula, but those skilled in the art can sufficiently recognize that they are related to isomers. Obviously, it is within range.

また、本発明には以下の方法が含まれる。
（１）式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造する方法。
（２）前記反応〔Ｃ〕により式（III）の化合物を製造する方法。
（３）前記反応〔Ｃ〕により式（III）の化合物を製造し；式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造し；式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
（４）前記反応〔Ｄ〕により式（IＶ）の化合物を製造する方法。
（５）前記反応〔Ｄ〕及び〔Ｃ〕により式（III）の化合物を製造し；式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造し；式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
（６）前記反応〔Ｅ〕により式（III）の化合物を製造する方法。
（７）前記反応〔Ｅ〕により式（III）の化合物を製造し；式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造し；式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
（８）前記反応〔Ｆ〕により式（III）の化合物を製造し；式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造し；式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。 The present invention also includes the following methods.
(1) A method for producing a compound of formula (II) by reducing a compound of formula (III).
(2) A method for producing a compound of formula (III) by the reaction [C].
(3) preparing the compound of formula (III) by the reaction [C]; reducing the compound of formula (III) to prepare the compound of formula (II); after diazotizing the compound of formula (II) A method for producing a compound of formula (I) by halogenation in the presence of copper halide or metallic copper.
(4) A method for producing a compound of formula (IV) by the reaction [D].
(5) A compound of the formula (III) is produced by the reactions [D] and [C]; a compound of the formula (II) is produced by reducing a compound of the formula (III); A process for producing a compound of formula (I) by diazotization and then halogenation in the presence of copper halide or metal copper.
(6) A method for producing a compound of formula (III) by the reaction [E].
(7) preparing the compound of formula (III) by the reaction [E]; reducing the compound of formula (III) to prepare the compound of formula (II); after diazotizing the compound of formula (II) A method for producing a compound of formula (I) by halogenation in the presence of copper halide or metallic copper.
(8) The compound of formula (III) is produced by the reaction [F]; the compound of formula (III) is reduced to produce the compound of formula (II); and the compound of formula (II) is diazotized A method for producing a compound of formula (I) by halogenation in the presence of copper halide or metallic copper.

本発明をより詳しく述べるために、以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
合成例１１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の合成
（１）３−クロロ−２−（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの合成
３−メチル−５−ニトロピラゾール９．９３ｇ、２，３−ジクロロピリジン１２．７３ｇ、炭酸カリウム２１．５８ｇ、ジメチルアセトアミド６０ｍｌの混合物を１６０℃で６時間反応させた。反応後、室温まで放冷し、水６００ｍｌに加え、析出した固体をろ過した。固体を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物１３．２ｇ（融点：１１５−１１７℃）を得た。
¹H-NMR（400MHz,CDCl₃）δ： 8.52 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.29 (s, 3H) In order to describe the present invention in more detail, examples are described below, but the present invention is not limited thereto.
Synthesis Example 1 Synthesis of 1- (3-chloropyridin-2-yl) -3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (1) 3-chloro-2- (5-methyl-3-nitro-1H- Synthesis of pyrazol-1-yl) pyridine
A mixture of 9.93 g of 3-methyl-5-nitropyrazole, 12.73 g of 2,3-dichloropyridine, 21.58 g of potassium carbonate, and 60 ml of dimethylacetamide was reacted at 160 ° C. for 6 hours. After the reaction, the mixture was allowed to cool to room temperature, added to 600 ml of water, and the precipitated solid was filtered. The solid was dissolved in ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 13.2 g (melting point: 115-117 ° C.) of the desired product.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.52 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.29 (s, 3H)

（２）１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の合成
前記工程（１）で得た３−クロロ−２−（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン１３．２ｇ、過マンガン酸カリウム４３．６ｇ及び水３００ｍｌの混合物を還流下３時間３０分反応させた。反応後、室温まで放冷し、水酸化カリウム水溶液を加えて塩基性にした後、不溶物をろ別した。ろ液をジエチルエーテルで洗浄後、濃塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物４．４９ｇ（融点：２００−２０５℃）を得た。
¹H-NMR（400MHz,DMSO−d₆）δ： 8.61 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H) (2) Synthesis of 1- (3-chloropyridin-2-yl) -3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid 3-chloro-2- (5-methyl-3) obtained in the above step (1) -Nitro-1H-pyrazol-1-yl) A mixture of 13.2 g of pyridine, 43.6 g of potassium permanganate and 300 ml of water was reacted under reflux for 3 hours 30 minutes. After the reaction, the mixture was allowed to cool to room temperature, made basic with an aqueous potassium hydroxide solution, and then insolubles were filtered off. The filtrate was washed with diethyl ether, acidified with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.49 g (melting point: 200-205 ° C.) of the desired product.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 8.61 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H)

合成例２８−ブロモ−６−クロロ−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの合成
前記合成例１により得た１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸０．３０ｇ、３−ピコリン０．２２ｍｌ、アセトニトリル１０ｍｌ溶液に、塩化メタンスルホニル０．０９６ｍｌを、反応温度を０℃に保ちながら徐々に滴下した後、同温度で1時間攪拌した。そこへ、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ安息香酸０．２８ｇを加え１０分間反応させた後、３−ピコリン０．４４ｍｌとアセトニトリル５ｍｌの混合溶液を滴下した。同温度で１時間攪拌した後、室温で１３時間攪拌した。反応溶液に水２．５ｍｌを加え、析出した固体をろ取した。固体を少量のアセトニトリルで洗浄した後、乾燥することにより目的物（融点:２１８−２２５℃）０．４５ｇを得た。
¹H-NMR （400MHz DMSO−d₆）δ：8.64 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H) Synthesis Example 2 8-Bromo-6-chloro-2- (1- (3-chloropyridin-2-yl) -3-nitro-1H-pyrazol-5-yl) -4H-3,1-benzoxazine-4 Synthesis of 1-one 0.30 g of 1- (3-chloropyridin-2-yl) -3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid obtained in Synthesis Example 1, 0.22 ml of 3-picoline, 10 ml of acetonitrile Then, 0.096 ml of methanesulfonyl chloride was gradually added dropwise while maintaining the reaction temperature at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Thereto, 0.28 g of 2-amino-3-bromo-5-chlorobenzoic acid was added and reacted for 10 minutes, and then a mixed solution of 0.44 ml of 3-picoline and 5 ml of acetonitrile was added dropwise. After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. 2.5 ml of water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid was washed with a small amount of acetonitrile and then dried to obtain 0.45 g of the desired product (melting point: 218-225 ° C.).
^{1 H-NMR (400MHz DMSO-} d 6) δ: 8.64 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 ( dd, 1H)

合成例３Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
１−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩０．３４ｇ、トリエチルアミン０．７７ｍｌ、アセトニトリル８ｍｌの溶液を１時間攪拌した後、前記合成例２により得た８−ブロモ−６−クロロ−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン０．４４ｇを加え室温で６時間反応させた。反応溶液を水１００ｍｌに加え、析出した固体をろ過した。固体を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物０．４０ｇ（融点：１６３−１６４℃）を得た。
¹H-NMR（400MHz,CDCl₃）δ： 10.40 (s, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.18 (d, 3H), 0.76 (m, 1H), 0.50 (m, 1H), 0.26 (m, 3H) Synthesis Example 3 N- (2-Bromo-4-chloro-6- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) phenyl) -1- (3-chloropyridin-2-yl) -3-nitro-1H-pyrazole-5 Synthesis of carboxamide A solution of 0.34 g of 1-cyclopropylethylamine hydrochloride, 0.77 ml of triethylamine, and 8 ml of acetonitrile was stirred for 1 hour, and then 8-bromo-6-chloro-2- (1- 0.44-g of (3-chloropyridin-2-yl) -3-nitro-1H-pyrazol-5-yl) -4H-3,1-benzoxazin-4-one was added and reacted at room temperature for 6 hours. The reaction solution was added to 100 ml of water, and the precipitated solid was filtered. The solid was dissolved in ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.40 g (melting point: 163-164 ° C.) of the desired product.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 10.40 (s, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.42 (dd , 1H), 7.28 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.18 (d, 3H), 0.76 (m, 1H), 0.50 (m, 1H), 0.26 (m, 3H)

合成例４３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前記合成例３により得たＮ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．４０ｇ、還元鉄０．４０ｇ及びエチルアルコール２０ｍｌの混合物に濃塩酸２ｍｌを加え、６０℃で３０分間反応させた。反応後、水２００ｍｌに投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物０．４０ｇ（融点：１３９．８℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz,DMSO−d₆）δ： 9.95 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.33 (md, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.16 (q, 1H), 0.95(d, 3H), 0.68 (m, 1H), 0.27 (m, 1H), 0.16 (m, 2H), 0.06 (m,2H). Synthesis Example 4 3-Amino-N- (2-bromo-4-chloro-6- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) phenyl) -1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5 Synthesis of carboxamide N- (2-bromo-4-chloro-6- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) phenyl) -1- (3-chloropyridin-2-yl) -3-nitro obtained in Synthesis Example 3 2 ml of concentrated hydrochloric acid was added to a mixture of 0.40 g of -1H-pyrazole-5-carboxamide, 0.40 g of reduced iron and 20 ml of ethyl alcohol, and reacted at 60 ° C. for 30 minutes. After the reaction, it was poured into 200 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.40 g (melting point: 139.8 ° C.) of the desired product.
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 9.95 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.33 (md, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.16 (q, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.68 (m, 1H), 0.27 (m, 1H), 0.16 (m, 2H), 0.06 ( m, 2H).

合成例５亜硝酸ｔ−ブチルエステルを使用した３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
臭化銅（II）０．２５ｇと９０％亜硝酸ｔ−ブチル０．１３ｇの１０ｍｌアセトニトリル溶液に、前記合成例４で得られた３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．４０gの１０ｍｌアセトニトリル溶液を０℃で徐々に滴下した後、同温度で１時間３０分、室温で３０分攪拌した。反応液を水１５０ｍｌに投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）で精製して目的物（融点２６０．６℃）０．２９ｇを得た。
¹H-NMR（300MHz,DMSO−d₆）δ：10.34 (s, 1H), 8.37(d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.17 (q, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.72 (m, 1H), 0.25 (m, 1H), 0.17 (m, 1H), 0.05 (m, 2H). Synthesis Example 5 3-Bromo-N- (2-bromo-4-chloro-6- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) phenyl) -1- (3-chloropyridine-2-) using nitrous acid t-butyl ester Yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide synthesis 3-amino-obtained in Synthesis Example 4 in a 10 ml acetonitrile solution of 0.25 g of copper (II) bromide and 0.13 g of 90% t-butyl nitrite. N- (2-bromo-4-chloro-6- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) phenyl) -1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide 0.40 g of 10 ml acetonitrile The solution was gradually added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at the same temperature for 1 hour 30 minutes and at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into 150 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 6/4) to obtain 0.29 g of the desired product (melting point: 260.6 ° C.).
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 10.34 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.17 (q, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.72 (m, 1H), 0.25 (m, 1H), 0.17 ( m, 1H), 0.05 (m, 2H).

合成例６亜硝酸ナトリウムを使用した３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前記合成例４で得られた３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．３０gの酢酸（１．５ｍｌ）及び４７％臭化水素酸（２．０ｍｌ）の混合溶液に、０℃で、亜硝酸ナトリウム０．０４６ｇの水溶液（０．１２ｍｌ）を徐々に滴下した後、同温度で３０分攪拌して、ジアゾニウム塩を合成した。次に、別の反応容器に調製した臭化第一銅（CuBr）８０ｍｇの４７％臭化水素酸（２．０ｍｌ）溶液に、ジアゾニウム塩溶液を、３５〜４０℃で徐々に滴下した後、同温度で１時間反応させた。反応液を氷水１００ｍｌに投入し、析出物を濾取後乾燥して２９８ｍｇの灰色固体が得られた。高速液体クロマトグラフ（HPLC）で分析したところ、目的物がピーク面積比８０．７％で含まれていることが明らかになった。 Synthesis Example 6 3-Bromo-N- (2-bromo-4-chloro-6- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) phenyl) -1- (3-chloropyridin-2-yl)-using sodium nitrite Synthesis of 1H-pyrazole-5-carboxamide 3-amino-N- (2-bromo-4-chloro-6- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) phenyl) -1- (3- To a mixed solution of 0.30 g of chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide in acetic acid (1.5 ml) and 47% hydrobromic acid (2.0 ml) at 0 ° C., sodium nitrite 0 0.046 g of an aqueous solution (0.12 ml) was gradually added dropwise, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes to synthesize a diazonium salt. Next, after adding a diazonium salt solution gradually at 35-40 degreeC to the 47% hydrobromic acid (2.0 ml) solution of cuprous bromide (CuBr) 80 mg prepared in another reaction container, The reaction was carried out at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into 100 ml of ice water, and the precipitate was collected by filtration and dried to obtain 298 mg of a gray solid. Analysis by high performance liquid chromatography (HPLC) revealed that the target product was contained at a peak area ratio of 80.7%.

合成例７２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミドを用いたＮ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前記合成例１により得た１−（3−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸２ｇ、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド２．１５ｇ、３−ピコリン３．２７ｍｌ及びアセトニトリル５０ｍｌの混合物に、室温下、塩化メタンスルホニル０．６８ｍｌを滴下した。2時間室温で反応させた後、テトラヒドロフラン５ｍｌを加え1時間２０分反応させた。その後、更に３−ピコリンと塩化メタンスルホニルを反応が完結するまで少しずつ加えた。最終的には３−ピコリン４．９１ｍｌ及び塩化メタンスルホニル１．０２ｍｌを追加し、２４時間反応させた。次に反応液に水５０ｍｌを加え、析出物をろ取後、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物３．４０ｇ（融点：１６３−１６４℃）を得た。 Synthesis Example 7 N- (2-bromo-4-chloro-6- (1-cyclopropylethylcarbamoyl) phenyl using 2-amino-3-bromo-5-chloro-N- (1-cyclopropylethyl) benzamide ) -1- (3-Chloropyridin-2-yl) -3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxamide Synthesis 1- (3-Chloropyridin-2-yl) -3- obtained in Synthesis Example 1 To a mixture of 2 g nitro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid, 2.15 g 2-amino-3-bromo-5-chloro-N- (1-cyclopropylethyl) benzamide, 3.27 ml 3-picoline and 50 ml acetonitrile Then, 0.68 ml of methanesulfonyl chloride was added dropwise at room temperature. After reacting at room temperature for 2 hours, 5 ml of tetrahydrofuran was added and reacted for 1 hour and 20 minutes. Thereafter, 3-picoline and methanesulfonyl chloride were further added little by little until the reaction was completed. Finally, 4.91 ml of 3-picoline and 1.02 ml of methanesulfonyl chloride were added and reacted for 24 hours. Next, 50 ml of water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration, dissolved in ethyl acetate, washed successively with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.40 g (melting point: 163-164 ° C.) of the desired product.

Claims

Formula (I):

Wherein R ¹ is halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, formyl or cyano, and A is Y And Y is C3-4 cycloalkyl optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl and haloalkyl, X is halogen, m Is an anthranilamide compound represented by formula (III):

(Wherein R ¹ , A and m are as defined above), the compound represented by formula (II):

(Wherein R ¹ , A and m are as defined above);
A method in which the compound of formula (II) is diazotized and then halogenated in the presence of copper halide or metallic copper.

Formula (V):

And a compound represented by formula (VIII):

Wherein R ¹ is halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, formyl or cyano, and m is 0 Is a compound represented by formula (IV):

(Wherein R ¹ and m are as defined above);
Compound of formula (IV) and formula (VII):

Wherein A is alkyl optionally substituted with Y, and Y is C3-4 cycloalkyl optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl and haloalkyl. And a compound represented by formula (III):

(Wherein R ¹ , A and m are as defined above);
The compound of formula (III) is reduced to give formula (II):

(Wherein R ¹ , A and m are as defined above);
The process according to claim 1, wherein the compound of formula (II) is diazotized and then halogenated in the presence of copper halide or copper metal.

Formula (III):

Wherein R ¹ is halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, formyl or cyano, and A is Y And Y is C3-4 cycloalkyl optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl and haloalkyl, and m is 0-4 Or a salt thereof.

Formula (IV):

Wherein R ¹ is halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, formyl or cyano, and m is 0 Or a salt thereof.

Formula (V):

Or a salt thereof.