JP2017064311A - Method for producing biomaterial, method for producing artificial blood vessel material, and biomaterial - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、生体材料、及びその製造方法、並びに人工血管用材料の製造方法に関する。 The present invention relates to a biomaterial, a method for producing the same, and a method for producing an artificial blood vessel material.
医療分野において、生体組織や臓器の修復に人工材料が用いられることがある。これにより、生体組織や臓器がその機能を失い、又は大きな損傷を受けた場合でも、医療用の人工材料によってこれらの組織や臓器を置換し、又は再生することが可能となる。
例えば、特許文献１には、三次元網状構造を有する均質な多孔体からなる組織工学用スキャフォールド材（細胞足場材）及びそれを用いた人工血管が記載されている。
In the medical field, artificial materials are sometimes used to repair living tissues and organs. Thereby, even when a biological tissue or organ loses its function or is severely damaged, it becomes possible to replace or regenerate these tissue or organ with a medical artificial material.
For example, Patent Document 1 discloses a scaffold material for tissue engineering (cell scaffold material) composed of a homogeneous porous body having a three-dimensional network structure and an artificial blood vessel using the same.
一方で、生体材料は多くの血液に接触する。このため、生体材料には、抗血栓性や抗炎症性、すなわち高い血液適合性が要求される。
血液適合性の高い材料として、アルミナ（Ａｌ２Ｏ３）が知られている（特許文献２及び非特許文献１参照）。
例えば、特許文献２には、アルミニウム基金属でできた芯部と、アルミナよりなる表面層とからなる生体用人工弁が記載されている。また、同文献には、強固な表面層が形成できる成膜法として、スパッタ蒸着、イオンプレーティングが挙げられている。
また、非特許文献１には、スパッタ蒸着で形成されたアルミナ膜は血液適合性が高い旨、記載されている。
On the other hand, biomaterials contact a lot of blood. For this reason, biomaterials are required to have antithrombogenicity and anti-inflammatory properties, that is, high blood compatibility.
Alumina (Al 2 O 3 ) is known as a material having high blood compatibility (see Patent Document 2 and Non-Patent Document 1).
For example, Patent Document 2 describes a bioprosthetic valve composed of a core made of an aluminum-based metal and a surface layer made of alumina. In the same document, sputtering deposition and ion plating are cited as film forming methods capable of forming a strong surface layer.
Non-Patent Document 1 describes that an alumina film formed by sputter deposition has high blood compatibility.
しかしながら、アルミナは高い硬度を有するため、細胞足場材の被膜として用いられた場合、柔軟性や弾性などの細胞足場材特有の力学的特性が変化し、問題となることがあった。 However, since alumina has a high hardness, when used as a coating for a cell scaffold, the mechanical properties peculiar to the cell scaffold such as flexibility and elasticity may change, which may be a problem.
以上のような事情に鑑み、本発明の目的は、細胞足場材の力学的特性を維持しつつ、高い血液適合性を有する生体材料、及びその製造方法、並びに人工血管用材料の製造方法を提供することにある。 In view of the circumstances as described above, an object of the present invention is to provide a biomaterial having high blood compatibility while maintaining the mechanical properties of a cell scaffold, a method for producing the same, and a method for producing a material for artificial blood vessels. There is to do.
上記目的を達成するため、本発明の一形態に係る生体材料の製造方法は、細胞足場材を準備する工程を含む。
上記細胞足場材の表面に、アルミニウムと酸素の化合物を含む無機膜が不連続に形成される。
In order to achieve the above object, a method for producing a biomaterial according to one embodiment of the present invention includes a step of preparing a cell scaffold.
An inorganic film containing a compound of aluminum and oxygen is discontinuously formed on the surface of the cell scaffold.
上記生体材料の製造方法は、細胞足場材上に無機膜を不連続に形成する工程を含むため、細胞足場材の柔軟性や弾性等、力学的特性を維持することができる。これにより、所望の組織や臓器において、適切な細胞の足場となり得る生体材料を提供することができる。
また、無機膜は、アルミニウムと酸素の化合物を含むことから、抗血栓性及び抗炎症性等の血液適合性を高めることができる。したがって、上記生体材料は、血管等の血液に多く接触する部位にも十分に適用することができる。
Since the manufacturing method of the said biomaterial includes the process of forming an inorganic film | membrane discontinuously on a cell scaffold, it can maintain mechanical characteristics, such as a softness | flexibility and elasticity of a cell scaffold. Thereby, it is possible to provide a biomaterial that can serve as an appropriate cell scaffold in a desired tissue or organ.
Moreover, since an inorganic film contains the compound of aluminum and oxygen, blood compatibility, such as antithrombogenicity and anti-inflammatory property, can be improved. Therefore, the above-mentioned biomaterial can be sufficiently applied to a site that comes into contact with blood such as a blood vessel.
上記生体材料の製造方法においては、上記無機膜を、ＡＬＤ法により形成してもよい。
これにより、不連続でかつ薄い膜を容易に形成することができる。
In the biomaterial manufacturing method, the inorganic film may be formed by an ALD method.
Thereby, a discontinuous and thin film can be easily formed.
この場合、上記無機膜を、３ｎｍ以下の厚みで形成するように制御してもよい。
これにより、膜厚を制御することによって不連続な膜を形成することができる。
In this case, the inorganic film may be controlled to be formed with a thickness of 3 nm or less.
Accordingly, a discontinuous film can be formed by controlling the film thickness.
また、上記細胞足場材は、セグメント化ポリウレタンを含む繊維により構成されていてもよい。
これにより、生体適合性が高く、かつ細胞接着性の高い細胞足場材を適用することができる。
Moreover, the said cell scaffold may be comprised with the fiber containing segmented polyurethane.
Thereby, a cell scaffold having high biocompatibility and high cell adhesion can be applied.
本発明の他の形態に係る人工血管用材料の製造方法は、細胞足場材を準備する工程を含む。
上記細胞足場材の表面に、アルミニウムと酸素の化合物を含む無機膜が不連続に形成される。
上述のように、上記製造方法により、血液適合性が高く、人工血管用材料として要求される柔軟性を有する人工血管用材料を製造することができる。
The method for producing an artificial blood vessel material according to another embodiment of the present invention includes a step of preparing a cell scaffold material.
An inorganic film containing a compound of aluminum and oxygen is discontinuously formed on the surface of the cell scaffold.
As described above, an artificial blood vessel material having high blood compatibility and having flexibility required as an artificial blood vessel material can be produced by the above production method.
本発明のさらに他の形態に係る生体材料は、
細胞足場材と、
アルミニウムと酸素の化合物を含み、上記細胞足場材の表面に不連続に形成された無機膜と
を具備する。
A biomaterial according to still another aspect of the present invention is:
Cell scaffolding,
An inorganic film containing a compound of aluminum and oxygen and formed discontinuously on the surface of the cell scaffold.
以上のように、本発明によれば、細胞足場材の力学的特性を維持しつつ、高い血液適合性を有する生体材料、及びその製造方法、並びに人工血管用材料の製造方法を提供することができる。 As described above, according to the present invention, it is possible to provide a biomaterial having high blood compatibility while maintaining the mechanical properties of a cell scaffold, a method for producing the same, and a method for producing an artificial blood vessel material. it can.
［生体材料］
図１Ａは、本発明の一実施形態に係る生体材料を模式的に示す図であり、図１Ｂは、図１Ａの拡大図である。
生体材料１は、例えば、人工血管又は人工皮膚等の人工臓器等に用いられる生体材料であり、患者自身の細胞を接着させることが可能なものである。生体材料１の例として、人工血管用材料が挙げられる。生体材料１は、後述するように、血液が豊富な組織に要求される高い抗血栓性及び抗炎症性を供え、かつ所望の組織に適合できる柔軟性を有する。
生体材料１は、図１Ａに示すように、例えばシート状に構成される。この場合、生体材料１の厚みは特に限定されず、例えば１００〜５００μｍである。あるいは、生体材料１は、チューブ状等、他の形状を有していてもよい。
図１Ｂに示すように、生体材料１は、細胞足場材２と、無機膜３とを有する。
[Biomaterial]
FIG. 1A is a diagram schematically illustrating a biomaterial according to an embodiment of the present invention, and FIG. 1B is an enlarged view of FIG. 1A.
The biomaterial 1 is a biomaterial used for, for example, an artificial organ such as an artificial blood vessel or an artificial skin, and can adhere a patient's own cells. An example of the biomaterial 1 is an artificial blood vessel material. As will be described later, the biomaterial 1 has high antithrombogenicity and anti-inflammatory properties required for a tissue rich in blood, and has flexibility to adapt to a desired tissue.
The biomaterial 1 is configured, for example, in a sheet shape as shown in FIG. 1A. In this case, the thickness of the biomaterial 1 is not particularly limited and is, for example, 100 to 500 μm. Alternatively, the biomaterial 1 may have other shapes such as a tube shape.
As shown in FIG. 1B, the biomaterial 1 includes a cell scaffold 2 and an inorganic film 3.
細胞足場材２は、細胞接着が可能な基材である。細胞足場材２は、適用される組織に応じた柔軟性や弾性などの力学的特性を有するが、例えば全体として柔軟であり、わずかな外力により変形可能に構成される。
細胞足場材２は、例えば全体としてシート状に構成される。この場合、細胞足場材２の厚みは特に限定されず、例えば１００〜５００μｍである。あるいは、細胞足場材２は、チューブ状等、他の形状を有していてもよい。
The cell scaffold 2 is a substrate capable of cell adhesion. The cell scaffold 2 has mechanical properties such as flexibility and elasticity according to the tissue to be applied, but is, for example, flexible as a whole and configured to be deformable by a slight external force.
The cell scaffold 2 is configured as a sheet as a whole, for example. In this case, the thickness of the cell scaffold 2 is not particularly limited and is, for example, 100 to 500 μm. Alternatively, the cell scaffold 2 may have other shapes such as a tube shape.
図２は、細胞足場材２の拡大図である。
細胞足場材２は、微小な多孔質構造を有する。細胞足場材２は、同図に示すように、多孔質構造として、微小な繊維２１が紡糸された構造を有していてもよい。あるいは、細胞足場材２は、微小な網状構造、ハニカム構造、スポンジ状構造等を有していてもよい。このような多孔質構造により、細胞足場材２の表面積を大きくし、細胞接着性を高めることができる。
細胞足場材２が繊維２１により構成される場合、繊維２１の径の平均値は、例えば５０ｎｍ〜１０μｍ程度とすることができる。
FIG. 2 is an enlarged view of the cell scaffold 2.
The cell scaffold 2 has a fine porous structure. As shown in the figure, the cell scaffold 2 may have a structure in which fine fibers 21 are spun as a porous structure. Alternatively, the cell scaffold 2 may have a fine network structure, a honeycomb structure, a sponge structure, or the like. Such a porous structure can increase the surface area of the cell scaffold 2 and enhance cell adhesion.
When the cell scaffold 2 is composed of the fibers 21, the average diameter of the fibers 21 can be set to, for example, about 50 nm to 10 μm.
細胞足場材２は、生体適合性に優れた材料を含んでいてもよい。このような材料としては、例えば、ポリウレタン、ポリ（２-ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）、ポリ乳酸（例えばポリ−Ｌ−乳酸、ＰＬＬＡ）、ポリγグルタミン酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸・グリコール酸（Copoly lactic acid/glycolic acid、ＰＬＧＡ)、ポリカプロラクトン、コラーゲン、アルギン酸、ゼラチン、エラスチン、キチン、キトサン、コンドロイチン硫酸、ペクチン、ヒアルロン酸、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン（polytetrafluoroethylene、ＰＴＦＥ）、ポリオレフィン、フッ素樹脂、アクリル樹脂、メタクリル樹脂等が挙げられる。また、細胞足場材２は、これらの材料のうちの複数の材料を含んでいてもよく、例えばある材料で形成された基材上に他の材料が被覆されていてもよい。
特に、細胞足場材２は、セグメント化ポリウレタン（Segmented Polyurethane、ＳＰＵ）を含む繊維により構成されていてもよい。セグメント化ポリウレタンは、生体適合性が高く、微小な繊維構造を形成するのに適している。
The cell scaffold 2 may contain a material excellent in biocompatibility. Examples of such materials include polyurethane, poly (2-hydroxyethyl methacrylate) (PHEMA), polylactic acid (for example, poly-L-lactic acid, PLLA), polyγ-glutamic acid (PGA), polylactic acid / glycolic acid (Copoly). lactic acid / glycolic acid (PLGA), polycaprolactone, collagen, alginic acid, gelatin, elastin, chitin, chitosan, chondroitin sulfate, pectin, hyaluronic acid, polyester, polytetrafluoroethylene (PTFE), polyolefin, fluororesin, acrylic Examples thereof include resins and methacrylic resins. In addition, the cell scaffold 2 may include a plurality of materials among these materials. For example, another material may be coated on a substrate formed of a certain material.
In particular, the cell scaffold 2 may be composed of fibers containing segmented polyurethane (SPU). Segmented polyurethane is highly biocompatible and suitable for forming fine fiber structures.
図１Ｂは、細胞足場材２の繊維２１と、表面２ａの無機膜３とを表している。
同図に示すように、無機膜３は、アルミニウム（Ａｌ）と酸素（Ｏ）の化合物を含み、細胞足場材２の表面２ａに不連続に形成される。本実施形態において、細胞足場材２の表面２ａは、細胞足場材２を構成する繊維２１の表面となり得る。
無機膜３において、上記化合物におけるＡｌとＯの原子数比は特に限定されない。なお、例えばＡｌ：Ｏ＝２：３となる場合、当該化合物はアルミナとなり得る。
無機膜３の細胞足場材２の表面２ａにおける平面形状も特に限定されない。例えば無機膜３は、同図に示すように、複数の島状に構成されてもよい。あるいは、無機膜３は、その他のパターンを有していてもよい。
FIG. 1B shows the fibers 21 of the cell scaffold 2 and the inorganic membrane 3 on the surface 2a.
As shown in the figure, the inorganic film 3 contains a compound of aluminum (Al) and oxygen (O), and is formed discontinuously on the surface 2 a of the cell scaffold 2. In the present embodiment, the surface 2 a of the cell scaffold 2 can be the surface of the fibers 21 constituting the cell scaffold 2.
In the inorganic film 3, the atomic ratio of Al and O in the above compound is not particularly limited. For example, when Al: O = 2: 3, the compound can be alumina.
The planar shape of the surface 2a of the cell scaffold 2 of the inorganic film 3 is not particularly limited. For example, the inorganic film 3 may be formed in a plurality of island shapes as shown in FIG. Alternatively, the inorganic film 3 may have other patterns.
無機膜３は、ＡＬＤ（Atomic layer Deposition、原子層堆積）法により形成されていてもよい。これにより、不連続で非常に薄い膜を比較的容易に形成することができる。また、無機膜３は、ＡＬＤ法の他、スパッタ法、蒸着法等のＰＶＤ法や、各種ＣＶＤ法により形成されてもよい。
また、無機膜３は、３ｎｍ以下の厚みで形成されてもよく、例えば０．５ｎｍ以下の厚みで形成されてもよい。ＡＬＤ法において無機膜３を３ｎｍ以下の厚みで形成するように制御した場合、不連続な膜を形成することができる。
The inorganic film 3 may be formed by an ALD (Atomic layer Deposition) method. Thereby, a discontinuous and very thin film can be formed relatively easily. The inorganic film 3 may be formed by PVD methods such as sputtering and vapor deposition, and various CVD methods, in addition to the ALD method.
The inorganic film 3 may be formed with a thickness of 3 nm or less, for example, a thickness of 0.5 nm or less. When the inorganic film 3 is controlled to be formed with a thickness of 3 nm or less in the ALD method, a discontinuous film can be formed.
［生体材料の製造方法］
図３は、上記構成を有する生体材料１の製造方法を示すフローチャートである。以下、同図を参照し、説明する。
[Production method of biomaterial]
FIG. 3 is a flowchart showing a method for manufacturing the biomaterial 1 having the above-described configuration. Hereinafter, a description will be given with reference to FIG.
まず、細胞足場材２を準備する（ＳＴ１１）。
細胞足場材２は、市販されているものを購入してもよいし、作製してもよい。一例として、ＳＰＵを含む細胞足場材２は、エレクトロスピニング法を用いて以下のように作製することができる（特開２０１３−１２２０９８号公報参照）。
まず、溶質としてＳＰＵ、溶媒としてテトラヒドロフラン（tetrahydrofuran、ＴＨＦ）及び２，５−ジメチルフラン（dimethylfuran、ＤＭＦ）を含む高分子溶液を生成する。続いて、当該高分子溶液をニードル型電極が先端に取り付けられたシリンジポンプに収容する。このシリンジポンプと、当該シリンジポンプから離間された陰極との間に高電圧を印加しつつ、高分子溶液を噴霧することで陰極上にＳＰＵの繊維を紡糸することができる。このようにして、ＳＰＵ繊維を含むシート状の細胞足場材２を得ることができる。
First, the cell scaffold 2 is prepared (ST11).
As the cell scaffold 2, a commercially available one may be purchased or produced. As an example, the cell scaffold 2 containing SPU can be produced as follows using an electrospinning method (see JP 2013-122098 A).
First, a polymer solution containing SPU as a solute and tetrahydrofuran (tetrahydrofuran, THF) and 2,5-dimethylfuran (dimethylfuran, DMF) as a solvent is generated. Subsequently, the polymer solution is accommodated in a syringe pump having a needle electrode attached to the tip. The SPU fiber can be spun on the cathode by spraying the polymer solution while applying a high voltage between the syringe pump and the cathode separated from the syringe pump. In this way, a sheet-like cell scaffold 2 containing SPU fibers can be obtained.
続いて、細胞足場材２の表面に、アルミニウムと酸素の化合物を含む無機膜３を不連続に形成する（ＳＴ１２）。本工程において、無機膜３は、例えばＡＬＤ法により形成される。ＡＬＤ法は、例えば、熱ＡＬＤ法とすることができる。
無機膜３をＡＬＤ法で形成する際の成膜条件は、特に限定されない。例えば、反応ガスは、トリメチルアルミニウム（ＴＭＡ：Trimethylaluminium）及び水（Ｈ２Ｏ）を用いることができる。成膜温度は、細胞足場材２の物性等を鑑みて設定することができ、例えば１５０℃以下、さらに１００℃以下とすることができる。
Subsequently, the inorganic film 3 containing a compound of aluminum and oxygen is discontinuously formed on the surface of the cell scaffold 2 (ST12). In this step, the inorganic film 3 is formed by, for example, an ALD method. The ALD method can be a thermal ALD method, for example.
The film forming conditions for forming the inorganic film 3 by the ALD method are not particularly limited. For example, trimethylaluminum (TMA) and water (H 2 O) can be used as the reaction gas. The film formation temperature can be set in view of the physical properties of the cell scaffold 2, and can be set to, for example, 150 ° C. or lower, and further 100 ° C. or lower.
図４は、本工程に用いられる熱ＡＬＤ装置の一例を示す模式的な図である。
同図に示すように、熱ＡＬＤ装置１００は、チャンバ１０１と、サンプル支持部１０２と、排気口１０３と、ガス供給部１０４とを備える。
チャンバ１０１は、真空チャンバであって、排気口１０３に接続された真空ポンプによって排気されることが可能に構成される。なお、図示しないが、熱ＡＬＤ装置１００は、チャンバ１０１全体を加熱する加熱源を有している。
サンプル支持部１０２は、サンプルＳとしての細胞足場材２を支持する。熱ＡＬＤ装置１００のサンプル支持部１０２は、例えば、通常基板を支持するステージ１０２ａと、ステージ１０２ａ上に配置されサンプルＳの一部を支持することが可能な複数の支持具１０２ｂとを有していてもよい。これにより、サンプルＳの、チャンバ１０１の天面に対向する面のみならず、その反対のステージ１０２ａに対向する面にまでガスを流入させ、サンプルＳ全体に成膜することが可能となる。
排気口１０３は、例えば、チャンバ１０１の底部に配置されていてもよい。
ガス供給部１０４は、チャンバ１０１の内部に配置されたガスノズル１０５と、ガスノズル１０５に接続された２本のガス供給管１０６ａ、１０６ｂとを有する。ガスノズル１０５は、サンプルＳの一主面と平行になるように配置されている。ガス供給管１０６ａ，１０６ｂは、それぞれ、反応ガスとパージガスのガス源の双方に接続されており、これらのガスを１つの供給管からガスノズル１０５へ供給できるように構成されている。例えば、ガス供給管１０６ａは、ＴＭＡのガス源及びパージガスである窒素（Ｎ２）のガス源に接続されており、ガス供給管１０６ｂは、Ｈ２Ｏのガス源及びパージガスであるＮ２のガス源に接続されている。
FIG. 4 is a schematic diagram showing an example of a thermal ALD apparatus used in this step.
As shown in the figure, the thermal ALD apparatus 100 includes a chamber 101, a sample support unit 102, an exhaust port 103, and a gas supply unit 104.
The chamber 101 is a vacuum chamber and can be evacuated by a vacuum pump connected to the exhaust port 103. Although not shown, the thermal ALD apparatus 100 has a heating source for heating the entire chamber 101.
The sample support unit 102 supports the cell scaffold 2 as the sample S. The sample support unit 102 of the thermal ALD apparatus 100 includes, for example, a stage 102a that normally supports a substrate, and a plurality of supports 102b that are arranged on the stage 102a and can support a part of the sample S. May be. As a result, the gas can flow into not only the surface of the sample S that faces the top surface of the chamber 101 but also the surface that faces the opposite stage 102a, thereby forming a film on the entire sample S.
For example, the exhaust port 103 may be disposed at the bottom of the chamber 101.
The gas supply unit 104 includes a gas nozzle 105 disposed inside the chamber 101 and two gas supply pipes 106 a and 106 b connected to the gas nozzle 105. The gas nozzle 105 is disposed so as to be parallel to one main surface of the sample S. The gas supply pipes 106a and 106b are connected to both the reaction gas and the purge gas gas sources, respectively, and are configured to supply these gases to the gas nozzle 105 from one supply pipe. For example, the gas supply pipe 106a is connected to a gas source of TMA and a gas source of nitrogen (N 2 ) that is a purge gas, and the gas supply pipe 106b is a gas source of H 2 O and a gas of N 2 that is a purge gas. Connected to the source.
図５は、熱ＡＬＤ装置１００を用いた場合の、ガスの供給タイミングの一例を示す図である。
同図に示す例では、まず、ガス供給管１０６ａから反応ガスであるＴＭＡを所定時間供給する。続いて、パージガスであるＮ２によってＴＭＡが排気される。なお、Ｎ２は、排気時のみならず、反応ガスの供給時も含めて常時供給されていてもよい。
続いて、ガス供給管１０６ｂから反応ガスであるＨ２Ｏを所定時間供給する。続いて、パージガスであるＮ２によってＨ２Ｏが排気される。
これらの工程を１サイクルとして、１原子層が形成される。従って、このサイクル数を調整することにより、無機膜３を、３ｎｍ以下の厚みで形成するように制御することができる。
FIG. 5 is a diagram illustrating an example of gas supply timing when the thermal ALD apparatus 100 is used.
In the example shown in the figure, first, TMA which is a reaction gas is supplied for a predetermined time from the gas supply pipe 106a. Subsequently, TMA is exhausted by N 2 which is a purge gas. N 2 may be constantly supplied not only when exhausting but also when supplying the reactive gas.
Subsequently, H 2 O as a reaction gas is supplied from the gas supply pipe 106b for a predetermined time. Subsequently, H 2 O is exhausted by N 2 which is a purge gas.
With these steps as one cycle, one atomic layer is formed. Therefore, the inorganic film 3 can be controlled to be formed with a thickness of 3 nm or less by adjusting the number of cycles.
［本実施形態の作用効果］
以上のように、本実施形態の生体材料によれば、細胞足場材２の表面にアルミニウムと酸素の化合物を含む無機膜が形成されているため、血液適合性が高い。これにより、当該生体材料を生体内の血液が豊富な組織や臓器に用いた場合でも、生体材料の表面や周囲における血栓の形成や炎症反応を効果的に抑制することができる。
また、一般にアルミニウムと酸素の化合物は高い硬度を有するが、本実施形態の無機膜は不連続に形成されているため、柔軟性や弾性など、細胞足場材特有の力学的特性を損なわない。これにより、上述のように高い血液適合性を有するとともに、人工血管用材料やその他の組織に適した生体材料を提供することができる。
さらに、アルミニウムと酸素の化合物からなる無機膜は、不連続に形成されていることから、生体材料全体の変形や伸展等によって生体内で膜の一部が破損する危険性を低減することができる。これにより、耐久性及び生体への安全性の高い生体材料を提供することができる。
[Operational effects of this embodiment]
As described above, according to the biomaterial of the present embodiment, since the inorganic film containing the compound of aluminum and oxygen is formed on the surface of the cell scaffold 2, the blood compatibility is high. Thereby, even when the biomaterial is used for a tissue or an organ rich in blood in the living body, formation of a thrombus and an inflammatory reaction on the surface of the biomaterial and the surroundings can be effectively suppressed.
In general, a compound of aluminum and oxygen has high hardness, but since the inorganic film of the present embodiment is formed discontinuously, the mechanical properties peculiar to the cell scaffold such as flexibility and elasticity are not impaired. Thereby, while having the high blood compatibility as mentioned above, the biomaterial suitable for the artificial blood vessel material and other tissues can be provided.
Furthermore, since the inorganic film made of a compound of aluminum and oxygen is formed discontinuously, it is possible to reduce the risk of damage to a part of the film in vivo due to deformation or extension of the entire biological material. . Thereby, a biomaterial with high durability and safety to the living body can be provided.
（実施例１）
実施例１として、表１に示すように、無機膜の膜厚が０．５ｎｍの生体材料を作製した。
まず、ＳＰＵ製の細胞足場材を準備した。当該細胞足場材は、エレクトロスピニング法を用いて作製された。すなわち、溶質としてＳＰＵ（型番「ＮＫＹ−２６」、宇部興産株式会社製、Ｍｎ（数平均分子量）＝80,000、Ｍｗ（重量平均分子量）＝160,000）、溶媒としてテトラヒドロフラン（tetrahydrofuran、ＴＨＦ）及び２，５−ジメチルフラン（dimethylfuran、ＤＭＦ）を７：３の割合で含む高分子溶液を生成した。この高分子溶液を、注射針状のニードル型電極が先端に取り付けられたシリンジポンプ内に収容した。一方、円筒型の陰極板を準備し、ニードル型電極に対向するように配置した。そして、ニードル型電極を陽極、ニードル型電極と対向する陰極板を陰極として、これらの間に高電圧を印加した。続いて、高分子を噴霧し、陰極板上にナノオーダーのＳＰＵ繊維を紡糸した。陰極板を自転又は移動させることで、シート状の細胞足場材を形成した。
続いて、細胞足場材の表面に、アルミニウムと酸素の化合物を含む無機膜を不連続に形成した。本工程では、図４で示したような熱ＡＬＤ装置を用いて、表１に示すように、成膜温度６０℃、成膜圧力１００Ｐａで、０．５ｎｍの厚みとなるように制御された無機膜を形成した。なお、ガスの供給条件は、図５に示すようなタイミングで、アルミナを形成する条件を適用した。
この生体材料を、実施例１のサンプルとした。
Example 1
As Example 1, a biomaterial having an inorganic film thickness of 0.5 nm was prepared as shown in Table 1.
First, an SPU cell scaffold was prepared. The cell scaffold was produced using an electrospinning method. That is, SPU as a solute (model number “NKY-26”, manufactured by Ube Industries, Ltd., Mn (number average molecular weight) = 80,000, Mw (weight average molecular weight) = 160,000), tetrahydrofuran as a solvent (tetrahydrofuran, THF) and 2,5 A polymer solution containing 7: 3 dimethylfuran (DMF) was produced. This polymer solution was accommodated in a syringe pump with a needle-like electrode attached to the tip. On the other hand, a cylindrical cathode plate was prepared and arranged so as to face the needle electrode. Then, a high voltage was applied between the needle type electrode as the anode and the cathode plate facing the needle type electrode as the cathode. Subsequently, the polymer was sprayed, and nano-order SPU fibers were spun on the cathode plate. A sheet-like cell scaffold was formed by rotating or moving the cathode plate.
Subsequently, an inorganic film containing a compound of aluminum and oxygen was discontinuously formed on the surface of the cell scaffold. In this step, as shown in Table 1, using a thermal ALD apparatus as shown in FIG. 4, an inorganic film controlled to have a thickness of 0.5 nm at a film formation temperature of 60 ° C. and a film formation pressure of 100 Pa. A film was formed. As the gas supply conditions, the conditions for forming alumina at the timing shown in FIG. 5 were applied.
This biomaterial was used as a sample of Example 1.
（実施例２）
実施例１と同様にＳＰＵ製の細胞足場材を準備し、当該細胞足場材の表面に無機膜を形成し、実施例２のサンプルとした。実施例２では、表１に示すように、成膜温度を１００℃とし、０．５ｎｍの厚みとなるように制御された無機膜を形成した。
(Example 2)
A cell scaffold material made of SPU was prepared in the same manner as in Example 1, an inorganic film was formed on the surface of the cell scaffold material, and a sample of Example 2 was obtained. In Example 2, as shown in Table 1, an inorganic film controlled to have a film forming temperature of 100 ° C. and a thickness of 0.5 nm was formed.
（比較例１）
実施例１と同様にＳＰＵ製の細胞足場材を準備し、当該細胞足場材の表面に無機膜を形成し、比較例１のサンプルとした。比較例１では、表１に示すように、成膜温度を６０℃とし、５ｎｍの厚みとなるように制御された無機膜を形成した。
(Comparative Example 1)
A cell scaffold material made of SPU was prepared in the same manner as in Example 1, an inorganic film was formed on the surface of the cell scaffold material, and a sample of Comparative Example 1 was obtained. In Comparative Example 1, as shown in Table 1, an inorganic film controlled to have a film forming temperature of 60 ° C. and a thickness of 5 nm was formed.
（比較例２）
実施例１と同様にＳＰＵ製の細胞足場材を準備し、当該細胞足場材の表面に無機膜を形成し、比較例２のサンプルとした。比較例２では、表１に示すように、成膜温度を６０℃とし、５０ｎｍの厚みとなるように制御された無機膜を形成した。
(Comparative Example 2)
A cell scaffold material made of SPU was prepared in the same manner as in Example 1, an inorganic film was formed on the surface of the cell scaffold material, and a sample of Comparative Example 2 was obtained. In Comparative Example 2, as shown in Table 1, an inorganic film controlled to have a film forming temperature of 60 ° C. and a thickness of 50 nm was formed.
（比較例３）
実施例１と同様にＳＰＵ製の細胞足場材を準備し、当該細胞足場材の表面に無機膜を形成し、比較例３のサンプルとした。比較例３では、表１に示すように、成膜温度を１００℃とし、５０ｎｍの厚みとなるように制御された無機膜を形成した。
(Comparative Example 3)
A cell scaffold material made of SPU was prepared in the same manner as in Example 1, an inorganic film was formed on the surface of the cell scaffold material, and a sample of Comparative Example 3 was obtained. In Comparative Example 3, as shown in Table 1, an inorganic film controlled to have a film forming temperature of 100 ° C. and a thickness of 50 nm was formed.
（比較例４）
実施例１と同様に形成されたＳＰＵ製の細胞足場材を、比較例４のサンプルとした。
(Comparative Example 4)
A cell scaffold material made of SPU formed in the same manner as in Example 1 was used as a sample of Comparative Example 4.
［試験例１］
比較例４に係るＳＰＵ製の細胞足場材は、柔軟な繊維状のシートで構成される。一方で、アルミニウムと酸素の化合物であるアルミナは、比較的硬度が高いため、成膜条件によっては細胞足場材本来の柔軟性が失われる可能性がある。
そこで、試験例１として、実施例１，２及び比較例１〜３の各サンプルについて、比較例４の細胞足場材と柔軟性を比較し、同等の柔軟性を有するか否かを評価した。
表１中の「柔軟性評価」は試験例１の結果を示し、○は比較例４のサンプルと同等の柔軟性を維持していること、×は比較例４のサンプルと比較して柔軟性が消失し、硬化していることを示す。なお、柔軟性の評価は、実施例１，２及び比較例１〜３の各サンプルに係るシートにおける外力による変形のしやすさを、比較例４のサンプルと比較することにより行った。
[Test Example 1]
The cell scaffold made of SPU according to Comparative Example 4 is composed of a flexible fibrous sheet. On the other hand, since alumina, which is a compound of aluminum and oxygen, has a relatively high hardness, the original flexibility of the cell scaffold may be lost depending on the film forming conditions.
Therefore, as Test Example 1, each sample of Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 to 3 was compared with the cell scaffold material of Comparative Example 4 to evaluate whether it had the same flexibility.
“Evaluation of flexibility” in Table 1 indicates the result of Test Example 1, ○ indicates that the same flexibility as that of the sample of Comparative Example 4 is maintained, and × indicates flexibility as compared with the sample of Comparative Example 4. Disappears and indicates that it is cured. The evaluation of flexibility was performed by comparing the ease of deformation due to an external force in the sheets according to the samples of Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 to 3 with the sample of Comparative Example 4.
表１を参照し、膜厚が５ｎｍ及び５０ｎｍとなるように制御された比較例１〜３のサンプルは、いずれも硬化しており、比較例４に対して柔軟性が失われていた。
一方、膜厚が０．５ｎｍとなるように制御された実施例１及び実施例２のサンプルは、いずれも比較例４と同等の柔軟性が維持されており、細胞足場材本来の力学的特性が維持されていた。
以上の結果より、少なくとも０．５ｎｍ以下の厚みとなるように制御して無機膜を形成することで、細胞足場材の柔軟性を維持できることが確認された。
また、ＡＬＤ法で形成された膜は、３ｎｍ以下の厚みで形成するように制御した場合、不連続となることから、実施例１及び２で見られた柔軟性は、無機膜の不連続性に起因すると推認される。したがって、ＡＬＤ法により３ｎｍ以下の厚みで無機膜を形成するように制御した場合、無機膜が連続的に形成されないため、それによって柔軟性を維持できるものと考えられる。
With reference to Table 1, the samples of Comparative Examples 1 to 3 that were controlled to have film thicknesses of 5 nm and 50 nm were all cured and lost flexibility relative to Comparative Example 4.
On the other hand, the samples of Example 1 and Example 2 that were controlled to have a film thickness of 0.5 nm maintained the same flexibility as that of Comparative Example 4, and the original mechanical properties of the cell scaffolding material. Was maintained.
From the above results, it was confirmed that the flexibility of the cell scaffold can be maintained by forming the inorganic film while controlling the thickness to be at least 0.5 nm or less.
Moreover, since the film formed by the ALD method becomes discontinuous when controlled to be formed with a thickness of 3 nm or less, the flexibility seen in Examples 1 and 2 is the discontinuity of the inorganic film. It is assumed that Therefore, when the inorganic film is controlled to be formed with a thickness of 3 nm or less by the ALD method, the inorganic film is not continuously formed, so that the flexibility can be maintained.
［試験例２］
試験例２として、柔軟であることが確認された実施例１のサンプルと、比較例４のサンプルとを山羊の血管内膜にインプラントし、血液適合性を評価した。
図６は、山羊の大動脈周囲における血管の走行を示す図であり、本試験例におけるサンプルのインプラント箇所を破線で示している。同図において、符号Ａ１は腕頭動脈、Ａ２は上行大動脈、Ａ３は左総頸動脈、Ａ４は左鎖骨下動脈、Ａ５は大動脈弓、Ａ６は下行大動脈、Ｓ１は比較例４のサンプルの位置、Ｓ２は実施例１のサンプルの位置をそれぞれ示す。
同図に示すように、本試験例における２つのサンプルＳ１，Ｓ２は、下行大動脈Ａ６の内膜に、相互に近接してインプラントされた。インプラントは、具体的には、動脈の内膜にサンプルを縫い付けることにより行った。なお、図６では、模式的に各サンプルＳ１，Ｓ２の位置を示している。
インプラントから４２日後、サンプルＳ１，Ｓ２がインプラントされた下行大動脈を摘出した。
摘出された下行大動脈の内膜を目視により確認し、各サンプルＳ１，Ｓ２がインプラントされた領域の内膜化や炎症反応、血栓の形成等の状態を確認した。
[Test Example 2]
As Test Example 2, the sample of Example 1 that was confirmed to be flexible and the sample of Comparative Example 4 were implanted into the vascular intima of goats, and blood compatibility was evaluated.
FIG. 6 is a diagram showing blood vessel travel around the aorta of a goat, and the sample implant site in this test example is indicated by a broken line. In the figure, A1 is the brachiocephalic artery, A2 is the ascending aorta, A3 is the left common carotid artery, A4 is the left subclavian artery, A5 is the aortic arch, A6 is the descending aorta, S1 is the position of the sample of Comparative Example 4, S2 indicates the position of the sample of Example 1.
As shown in the figure, the two samples S1 and S2 in this test example were implanted in close proximity to the intima of the descending aorta A6. Implants were specifically performed by stitching a sample to the intima of the artery. In addition, in FIG. 6, the position of each sample S1, S2 is shown typically.
42 days after the implant, the descending aorta in which the samples S1 and S2 were implanted was removed.
The intima of the descending aorta thus removed was visually confirmed, and the state of intimalization, inflammatory reaction, thrombus formation, etc. in the region where each sample S1, S2 was implanted was confirmed.
図７は、摘出された下行大動脈の内膜の状態を示す写真であり、符号Ｒ１は、比較例４のサンプルがインプラントされた領域を示し、符号Ｒ２は、実施例１のサンプルがインプラントされた領域を示す。
同図に示すように、領域Ｒ１では、炎症反応（茶色の領域）や、血栓形成（赤色の領域）が見られた。
一方、領域Ｒ２では、領域Ｒ１と比較して、内膜化が促進され、炎症反応や血栓の形成が抑制されていることが確認された。
これにより、細胞足場材に上記無機膜を形成した本実施形態の生体材料は、高い血液適合性を有することが確認された。すなわち、アルミニウムと酸素の化合物を含む無機膜が、血栓の基質化による内膜形成促進効果、及び炎症反応の抑制効果を有し、抗血栓性を付加できることが確認された。
FIG. 7 is a photograph showing the condition of the intima of the descending descending aorta, where symbol R1 indicates a region where the sample of Comparative Example 4 is implanted, and symbol R2 indicates that the sample of Example 1 is implanted. Indicates the area.
As shown in the figure, in region R1, inflammatory reaction (brown region) and thrombus formation (red region) were observed.
On the other hand, in the region R2, it was confirmed that the intimalization was promoted and the inflammatory reaction and the formation of thrombus were suppressed as compared with the region R1.
Thereby, it was confirmed that the biomaterial of the present embodiment in which the inorganic film is formed on the cell scaffold has high blood compatibility. That is, it was confirmed that an inorganic film containing a compound of aluminum and oxygen has an effect of promoting the formation of an inner membrane by forming a thrombus as a substrate and an effect of suppressing an inflammatory reaction, and can add antithrombogenicity.
以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明はこれに限定されることはなく、本発明の技術的思想に基づいて種々の変形が可能である。 The embodiment of the present invention has been described above, but the present invention is not limited to this, and various modifications can be made based on the technical idea of the present invention.
例えば、細胞足場材の材料は、ＳＰＵに限定されない。
また、無機膜は、不連続に形成できれば、厚みは限定されず、無機膜の形成方法もＡＬＤ法に限定されない。
For example, the material of the cell scaffold is not limited to SPU.
In addition, as long as the inorganic film can be formed discontinuously, the thickness is not limited, and the formation method of the inorganic film is not limited to the ALD method.
また、熱ＡＬＤ装置の構成は上記に限定されず、例えばサンプルを立てて支持することができるように構成されていてもよい。あるいは、ガスノズルやガス供給管の配置及び構成も上記に限定されない。 Further, the configuration of the thermal ALD apparatus is not limited to the above, and for example, the thermal ALD apparatus may be configured to be able to stand and support a sample. Alternatively, the arrangement and configuration of the gas nozzle and the gas supply pipe are not limited to the above.
１…生体材料（人工血管用材料）
２…細胞足場材
３…無機膜
1 ... Biomaterial (artificial blood vessel material)
2 ... Cell scaffold 3 ... Inorganic membrane
Claims (6)
前記細胞足場材の表面に、アルミニウムと酸素の化合物を含む無機膜を不連続に形成する
生体材料の製造方法。 Prepare the cell scaffold,
A method for producing a biomaterial, wherein an inorganic film containing a compound of aluminum and oxygen is discontinuously formed on the surface of the cell scaffold.
前記無機膜を、ＡＬＤ法により形成する
生体材料の製造方法。 It is a manufacturing method of the biomaterial of Claim 1,
A method for producing a biomaterial, wherein the inorganic film is formed by an ALD method.
前記無機膜を、３ｎｍ以下の厚みで形成するように制御する
生体材料の製造方法。 A method for producing a biomaterial according to claim 2,
A method for producing a biomaterial, wherein the inorganic film is controlled to be formed with a thickness of 3 nm or less.
前記細胞足場材は、セグメント化ポリウレタンを含む繊維により構成される
生体材料の製造方法。 A method for producing a biomaterial according to any one of claims 1 to 3,
The said cell scaffold is a manufacturing method of the biomaterial comprised by the fiber containing segmented polyurethane.
前記細胞足場材の表面に、アルミニウムと酸素の化合物を含む無機膜を不連続に形成する
人工血管用材料の製造方法。 Prepare the cell scaffold,
A method for producing a material for an artificial blood vessel, wherein an inorganic film containing a compound of aluminum and oxygen is discontinuously formed on the surface of the cell scaffold.
アルミニウムと酸素の化合物を含み、前記細胞足場材の表面に不連続に形成された無機膜と
を具備する生体材料。 Cell scaffolding,
A biomaterial comprising: an inorganic film containing a compound of aluminum and oxygen and formed discontinuously on the surface of the cell scaffold.
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