JP2017048115A - 抗マラリア薬 - Google Patents

抗マラリア薬 Download PDF

Info

Publication number
JP2017048115A
JP2017048115A JP2014002428A JP2014002428A JP2017048115A JP 2017048115 A JP2017048115 A JP 2017048115A JP 2014002428 A JP2014002428 A JP 2014002428A JP 2014002428 A JP2014002428 A JP 2014002428A JP 2017048115 A JP2017048115 A JP 2017048115A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
group
antimalarial
independently
antimalarial drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2014002428A
Other languages
English (en)
Inventor
章 和田
Akira Wada
章 和田
大貴 早瀬
Daiki Hayase
大貴 早瀬
信元 渡邉
Nobumoto Watanabe
信元 渡邉
長田　裕之
Hiroyuki Osada
裕之 長田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Original Assignee
RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by RIKEN Institute of Physical and Chemical Research filed Critical RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority to JP2014002428A priority Critical patent/JP2017048115A/ja
Priority to US15/110,708 priority patent/US9861626B2/en
Priority to PCT/JP2015/050513 priority patent/WO2015105184A1/ja
Priority to EP15735415.0A priority patent/EP3093020A4/en
Publication of JP2017048115A publication Critical patent/JP2017048115A/ja
Priority to US15/847,432 priority patent/US10137119B2/en
Priority to US16/167,752 priority patent/US10292976B2/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

【課題】マラリアを予防および／または治療する手段を提供する。【解決手段】Tris(2-pyridylmethyl)amine等の金属キレーターを有効成分として含有する抗マラリア薬によりマラリアを予防および／または治療する。【選択図】図２

Description

本発明は、抗マラリア薬に関する。
マラリアは、マラリア原虫を病原体とする原虫感染症である。マラリアの感染は、世界の100カ国以上で確認されている。世界保健機関(WHO)の推計によると、年間約5億人がマ
ラリアに感染し、毎年約150万人が亡くなっている。現在、マラリアの治療には、アルテ
ミシニン、クロロキン、アトバコンなどの薬剤が利用されているものの、その種類は、他の感染症の治療薬に比べて少ない。さらに、上記薬剤に耐性のマラリア原虫が出現している現状を考慮すれば、新たなマラリア治療薬および予防薬の開発が急務であることは明らかである。
マラリア原虫は、ハマダラカにより媒介されて人体に侵入し、赤血球に感染した後、赤血球内のタンパク質や脂質などを分解および利用することで増殖する。さらに、マラリア原虫は、栄養分が欠乏すると、細胞膜を破壊して別の赤血球への感染を繰り返す。よって、この生活環を特異的に阻害することができる天然化合物および合成化合物が新たな抗マラリア剤として有望となる。なお、アルテミシニンは、鉄イオンによる活性化後、小胞体型カルシウムポンプPfATP6の機能を阻害することで、抗マラリア活性を示す。また、クロロキンは、フェリプロトポルフィリンIXが重合してヘモゾインとなって解毒されるプロセスを阻害することで、抗マラリア活性を示す。また、アトバコンは、チトクロームbc1に
より駆動する電子伝達系を特異的に阻害することで、抗マラリア活性を示す。
一方、近年、生命現象や細胞機能を司る微量金属元素（亜鉛, 鉄, 銅など）の役割と意義を解明する研究"Metallomics"が注目を集めている。特に、亜鉛イオンは、タンパク質
の構造維持、金属酵素の活性化、核酸合成、転写制御、セカンドメッセンジャーなどに深く関与しているだけでなく、細胞死、酸化ストレス、発がんなどにも影響していることが示唆されている。マラリアとの関連では、マラリア原虫の増殖サイクルにおいて、マラリア原虫に感染した赤血球内の亜鉛イオン濃度とＤＮＡ濃度とが連動して上昇することが報告されている（非特許文献１）。また、亜鉛キレーターであるN, N, N',N'-Tetrakis(2-pyridylmethyl)ethylenediamine（ＴＰＥＮ）により、マラリア原虫の感染が阻害されることも報告されている（非特許文献１）。
さらに、抗マラリア活性を示す金属キレーターとして、ジピコリン酸（DPA；非特許文
献２）とデスフェリオキサミン（DFO；非特許文献３）の二例が報告されている。しかし
、いずれも高い抗マラリア活性は示していない（DPA: 抗マラリア活性ED50 = 1 mM, DFO:
抗マラリア活性IC50 = 21 μM, 細胞増殖阻害IC50 = 7〜21μM）。
Marvin RG, et al., Chem Biol. 2012 Jun 22; 19(6): 731-41. Ginsburg H, et al., Biochim Biophys Acta. 1986 May 29; 886(3): 337-44. Glickstein H, et al., Blood. 1996 Jun 1; 87(11): 4871-8.
本発明は、マラリアを予防および／または治療する手段を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、Tris(2-pyridylmethyl)amine等の金属キレーターが高い抗マラリア活性を示すことを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下の内容を含む。
［１］
下記式（Ｉ）に示す化合物、下記式（ＩＩＩ）に示す化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１またはそれ以上の成分を有効成分として含有する、抗マラリア薬：
（式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、それぞれ独立に、下記式（ＩＩ−１）、（ＩＩ
−２）、または（ＩＩ−３）に示す基である。また、式（Ｉ）中、ｎ1、ｎ2、およびｎ3
は、それぞれ独立に、１または２である。ただし、Ｒ1が式（ＩＩ−３）に示す基である
場合ｎ1は２であり、Ｒ2が式（ＩＩ−３）に示す基である場合ｎ2は２であり、Ｒ3が式（ＩＩ−３）に示す基である場合ｎ3は２である。）；
（式（ＩＩ−１）中、いずれか１つのＸは炭素（Ｃ）または窒素（Ｎ）であり、残りの３つのＸは炭素（Ｃ）である。）；
（式（ＩＩ−２）中、Ｘは、それぞれ独立に、炭素（Ｃ）または窒素（Ｎ）であり、Ｙは
、炭素（Ｃ）、窒素（Ｎ）、またはホウ素（Ｂ）である。）；
（ただし、式（ＩＩ−１）、式（ＩＩ−２）、式（ＩＩ−３）、および式（ＩＩＩ）中、水素（Ｈ）は、それぞれ独立に、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、水酸基（−ＯＨ）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、アミノ基（−ＮＨ2）、ベンズアミド基（−ＮＨＣＯＣ6Ｈ5）、ベンジルアミノ基（−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、tert−ブチルアミド基（−ＮＨＣＯ−ｔＢｕ）、ネオペンチルアミノ基（−ＮＨＣＨ2
−ｔＢｕ）、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｓ(＝Ｏ）2ＯＲ、または−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ)(ＯＲ’)に置換されていてもよく；ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり；アルキル基、アルコキシ基、ベンズアミド基の「−Ｃ6Ｈ5」、ベンジルアミノ基の「−Ｃ6Ｈ5」、tert−ブチルアミド基の「−ｔＢｕ」、ネオペンチルアミノ基の「−ＣＨ2−」および「−ｔＢｕ」中の水素（Ｈ）は、さらに、それぞれ独立に、ハ
ロゲン、水酸基、アミノ基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｓ(＝Ｏ）2ＯＲ、または−ＯＰ(＝Ｏ)(
ＯＲ)(ＯＲ’)に置換されていてもよい。）。
［２］
前記式（Ｉ）中、ｎ1、ｎ2、およびｎ3が、１である、［１］に記載の抗マラリア薬。
［３］
前記式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3が、前記式（ＩＩ−１）に示す基である、［１
］または［２］に記載の抗マラリア薬。
［４］
前記式（Ｉ）に示す化合物が、Tris(2-pyridylmethyl)amineである、［１］〜［３］のいずれかに記載の抗マラリア薬。
［５］
前記式（ＩＩＩ）に示す化合物が、2,2':6',2''-Terpyridineである、［１］〜［４］
のいずれかに記載の抗マラリア薬。
本発明により、効率よくマラリアを予防および／または治療することができる。
各種金属キレーターの構造を示す図。 LDHアッセイに基づく金属キレーターの抗マラリア活性を示す図。L1〜L25のそれぞれについて、右から順に、10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1μM, 3μM, 10μMのデータを示す。 ESI mass測定によるTris(2-pyridylmethyl)amineの亜鉛錯体の検出結果を示す図。 Tris(2-pyridylmethyl)amineによるマラリア感染抑制効果を示す図。「L6」はTris(2-pyridylmethyl)amineを、「CQ」はクロロキンを示す。 Tris(2-pyridylmethyl)amineによるマラリア感染時の延命効果を示す図。「L6」はTris(2-pyridylmethyl)amineを、「CQ」はクロロキンを示す。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の抗マラリア薬は、下記式（Ｉ）に示す化合物、下記式（ＩＩＩ）に示す化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１またはそれ以上の成分を有効成分として含有する抗マラリア薬である。本発明において、本発明の抗マラリア薬に含有される、下記式（Ｉ）に示す化合物、下記式（ＩＩＩ）に示す化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１またはそれ以上の成分を「有効成分」ともいう。
式（Ｉ）中、ｎ1、ｎ2、およびｎ3は、それぞれ独立に、１または２である。また、式
（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、それぞれ独立に、下記式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２
）、または（ＩＩ−３）に示す基である。なお、説明の便宜上、下記式（ＩＩ−１）に示す基を「ピリジン型置換基」、下記式（ＩＩ−２）に示す基を「イミダゾール型置換基」、下記式（ＩＩ−３）に示す基を「エチルアミン型置換基」と称する場合がある。
式（ＩＩ−１）中、いずれか１つのＸは炭素（Ｃ）または窒素（Ｎ）であり、残りの３つのＸは炭素（Ｃ）である。
式（ＩＩ−１）に示す置換基として、具体的には、下記構造式に示すものが挙げられる。下記構造式中、水素（Ｈ）は、それぞれ独立に、後述するように置換されていてよい。
式（ＩＩ−２）中、Ｘは、それぞれ独立に、炭素（Ｃ）または窒素（Ｎ）であり、Ｙは、炭素（Ｃ）、窒素（Ｎ）、またはホウ素（Ｂ）である。
式（ＩＩ−２）に示す置換基として、具体的には、下記構造式に示すものが挙げられる。下記構造式中、水素（Ｈ）は、それぞれ独立に、後述するように置換されていてよい。
式（ＩＩ−１）、式（ＩＩ−２）、式（ＩＩ−３）、および式（ＩＩＩ）中、水素は、
それぞれ独立に、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、水酸基（−ＯＨ）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、アミノ基（−ＮＨ2）、ベンズアミド基（−ＮＨＣＯＣ6Ｈ5）、ベ
ンジルアミノ基（−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、tert−ブチルアミド基（−ＮＨＣＯ−ｔＢｕ）
、ネオペンチルアミノ基（−ＮＨＣＨ2−ｔＢｕ）、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｓ(＝Ｏ）2ＯＲ
、または−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ)(ＯＲ’)に置換されていてもよい。ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、水素またはアルキル基である。
アルキル基、アルコキシ基、ベンズアミド基の「−Ｃ6Ｈ5」、ベンジルアミノ基の「−Ｃ6Ｈ5」、tert−ブチルアミド基の「−ｔＢｕ」、ネオペンチルアミノ基の「−ＣＨ2−
」および「−ｔＢｕ」中の水素（Ｈ）は、さらに、それぞれ独立に、ハロゲン、水酸基、アミノ基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｓ(＝Ｏ）2ＯＲ、または−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ)(ＯＲ’)に置換されていてもよい。ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、水素またはアルキル基である。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
アルキル基は、炭素数１〜１０のアルキル基であるのが好ましく、炭素数１〜５のアルキル基であるのがより好ましい。アルキル基は、直鎖であってもよく、分岐を有していてもよい。アルキル基は、直鎖であるのが好ましい。アルキル基として、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基が挙げられる。
アルコキシ基は、炭素数１〜１０のアルコキシ基であるのが好ましく、炭素数１〜５のアルコキシ基であるのがより好ましい。アルコキシ基は、直鎖であってもよく、分岐を有していてもよい。アルコキシ基は、直鎖であるのが好ましい。アルコキシ基として、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基が挙げられる。
式（Ｉ）中、ｎ1、ｎ2、およびｎ3は、全てが１であってもよく、全てが２であっても
よく、１と２の任意の組み合わせであってもよい。すなわち、式（Ｉ）中、ｎ1、ｎ2、およびｎ3から選択される０、１、２、または３つの「ｎ」が１で、残りの「ｎ」が２であ
ってよい。ただし、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3から選択される１またはそれ以上がエチルアミ
ン型置換基である場合、エチルアミン型置換基である「Ｒ」に対応する「ｎ」は２であるものとする。すなわち、Ｒ1がエチルアミン型置換基である場合ｎ1は２であり、Ｒ2がエ
チルアミン型置換基である場合ｎ2は２であり、Ｒ3がエチルアミン型置換基である場合ｎ3は２である。
また、式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、全てがピリジン型置換基であってもよく
、全てがイミダゾール型置換基であってもよく、全てがエチルアミン型置換基であってもよく、ピリジン型置換基、イミダゾール型置換基、およびエチルアミン型置換基から選択される２種以上の基の任意の組み合わせであってもよい。すなわち、例えば、式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3から選択される０、１、２、または３つの「Ｒ」がピリジン型置
換基で、残りの「Ｒ」がイミダゾール型置換基、エチルアミン型置換基、またはその任意の組み合わせであってよい。また、例えば、式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3から選択
される０、１、２、または３つの「Ｒ」がイミダゾール型置換基で、残りの「Ｒ」がピリジン型置換基、エチルアミン型置換基、またはその任意の組み合わせであってよい。また、例えば、式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3から選択される０、１、２、または３つの
「Ｒ」がエチルアミン型置換基で、残りの「Ｒ」がピリジン型置換基、イミダゾール型置換基、またはその任意の組み合わせであってよい。
式（Ｉ）に示す化合物の一例として、ｎ1、ｎ2、およびｎ3が全て１で、Ｒ1、Ｒ2、お
よびＲ3が全てピリジン型置換基で、Ｘが全て炭素で、いずれの水素も置換されていない
化合物を下記式（ＩＶ）に示す。なお、式（ＩＶ）に示す化合物は、Tris(2-pyridylmethyl)amineである。
式（ＩＩＩ）に示す化合物の一例として、いずれの水素も置換されていない化合物を下記式（Ｖ）に示す。なお、式（Ｖ）に示す化合物は、2,2':6',2''-Terpyridineである。
本発明において、有効成分は、特記しない限り、フリー体もしくはその塩、またはそれらの混合物であってよい。
塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に制限されない。例えば、酸性基に対する塩としては、具体的には、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。また、例えば、塩基性基に対する塩としては、具体的には、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げられる。なお、塩としては、１種の塩を用いてもよく、２種またはそれ以上の塩を組み合わせて用いてもよい。
有効成分としては、１種の化合物を用いてもよく、２種またはそれ以上の化合物を組み合わせて用いてもよい。
有効成分としては、市販品を用いてもよく、適宜製造して取得したものを用いてもよい。
有効成分の製造方法は特に制限されず、例えば公知の方法を利用できる。有効成分は、例えば、化学合成により製造することができる。
有効成分は、精製されたものであってもよく、そうでなくてもよい。例えば、有効成分は、必要により所望の純度まで精製して用いることができる。有効成分の純度は、例えば、３０％（ｗ／ｗ）以上、５０％（ｗ／ｗ）以上、７０％（ｗ／ｗ）以上、９０％（ｗ／ｗ）以上、または９５％（ｗ／ｗ）以上であってよい。精製は、例えば、公知の手法により行うことができる。そのような手法としては、例えば、イオン交換クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、膜分離、晶析が挙げられる。
本発明の抗マラリア薬は、上記有効成分を含有する。本発明の抗マラリア薬は、上記有効成分のみからなるものであってもよく、その他の成分を含有するものであってもよい。「その他の成分」としては、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されない。「その他の成分」としては、例えば、医薬品に配合して利用される成分が挙げられる。
例えば、本発明の抗マラリア薬は、任意の剤形で製剤化されていてよい。剤形としては、例えば、液剤、懸濁剤、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤が挙げられる。製剤化にあたっては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤、矯味剤、矯臭剤、香料、希釈剤、界面活性剤等の薬理学的に許容される添加剤を使用することができる。
また、例えば、本発明の抗マラリア薬は、他の抗マラリア成分を含有していてもよい。そのような成分としては、例えば、メフロキン、クロロキン、アモディアキン、キニーネ、アルテミシニン、アトバコン、ファンシダール、ハロファントリン、プログアニル、ドキシサイクリン、それらの誘導体が挙げられる。
本発明の抗マラリア薬における有効成分の濃度は、本発明の抗マラリア薬によりマラリアを予防および／または治療できる限り特に制限されず、有効成分の種類、本発明の抗マラリア薬の剤型、本発明の抗マラリア薬の投与態様等の諸条件に応じて適宜設定することができる。本発明の抗マラリア薬における有効成分の濃度は、特に制限されないが、例えば、１００％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、または１％（ｗ／ｗ）以下であってよい。また、本発明の抗マラリア薬における有効成分の濃度は、特に制限されないが、例えば、０．０１％（ｗ／ｗ）以上、０．１％（ｗ／ｗ）以上、または１％（ｗ／ｗ）以上であってよい。
本発明の抗マラリア薬を対象に投与することにより、マラリアの予防および／または治療を行うことができる。よって、本発明の抗マラリア薬は、言い換えると、マラリアの予防および／または治療用の医薬組成物である。また、本発明は、本発明の抗マラリア薬を対象に投与することを含む、マラリアを予防および／または治療する方法、を提供する。
本発明の抗マラリア薬による予防および／または治療の対象となるマラリアの種類は特に制限されない。マラリアとして、具体的には、熱帯熱マラリア、三日熱マラリア、卵型マラリア、四日熱マラリア、および２種またはそれ以上のマラリア原虫の混合感染によるマラリアが挙げられる。本発明の抗マラリア薬は、上記のようないずれのマラリアに対して適用してもよい。
本発明の抗マラリア薬は、そのまま、あるいは水、生理食塩水、または緩衝液等の薬理学的に許容される溶媒を用いて希釈、溶解、または分散等し、対象に投与することができる。なお、このように希釈、溶解、または分散等した場合にも、本発明の抗マラリア薬の範囲に含まれることは言うまでもない。投与態様としては、特に制限されないが、例えば
、経口投与、注射等の侵襲的投与、経皮投与が挙げられる。投与態様は、例えば、本発明の抗マラリア薬の剤型等の諸条件に応じて設定すればよい。
本発明の抗マラリア薬の投与量は、有効成分の含有量、用法、年齢、性別、症状の程度等の諸条件に応じて適宜設定することができる。本発明の抗マラリア薬の投与量は、有効成分の投与量に換算して、例えば、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日であってよい。本発明の抗マラリア薬は、１日１回又は複数回に分けて投与することができる。また、本発明の抗マラリア薬は、数日又は数週間に１回の投与としてもよい。各回の投与時の投与量は、有効成分の投与量に換算して一定でもよく、差があってもよい。
本発明の抗マラリア薬は、単独で投与してもよく、他の薬剤と併用してもよい。例えば、本発明の抗マラリア薬は、他の抗マラリア薬と併用してもよい。他の抗マラリア薬としては、上述したような他の抗マラリア成分を含む医薬品が挙げられる。
以下、実施例により、本発明をより具体的に説明する。
実験１：抗マラリア活性を示す金属キレーターの探索
様々な様式で金属イオンにキレートする化合物（図１のL1〜L25）を選定し、それらの
抗マラリア活性をLDHアッセイにより評価した。マラリアの感染によりLDH活性が増大するため、検出されるLDH活性が低い程、抗マラリア活性が高いと判断できる。L1〜L25の化合物名は以下の通りである。
L1 : 2,2'-bipyridyl
L2 : (1,10)-phenanthrolin
L3 : (1,10)-phenanthrolin-5-amine
L4 : Di-(2-picolyl)amine
L5 : 2-(bis-(2-pyridylmethyl)amine ethanol
L6 : Tris(2-pyridylmethyl)amine
L7 : N,N,N',N'-tetrakis(2-pyridylmethyl)ethylenediamine
L8 : Ethylenediaminetetraacetic acid
L9 : N,N,N',N'-Tetramethylethylenediamine
L10 : 1,4,7-triazacyclononane
L11 : N,N,N′,N′′,N′′-Pentamethyldiethylenetriamine
L12 : 1,1,4,7,10,10-Hexamethyltriethylenetetramine
L13 : Tris[2-(dimethylamino)ethyl]amine
L14 : 1,4,7-Trimethyl-1,4,7-triazacyclononane
L15 : 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane
L16 : 5-Methyl-1,10-phenanthroline
L17 : 4,7-Diphenyl-1,10-phenanthroline
L18 : 2,2':6',2''-Terpyridine
L19 : 2,6-Bis(2-benzimidazolyl)pyridine
L20 : 2,4,6-Tri(2-pyridyl)-1,3,5-triazine
L21 : Potassium tris(1-pyrazolyl)borohydride
L22 : Potassium tri(3,5-dimethyl-1-pyrazolyl)borohydride
L23 : 29H,31H-Phthalocyanine
L24 : Disodium Phthalocyanine
L25 : Nitrilotriacetic acid
LDHアッセイは、以下の手順により実施した。すなわち、熱帯熱マラリア原虫（Plasmod
ium falciparum 3D7 strain）を感染（赤血球への感染率＝0.3 %）させた赤血球の培養液（88 % RPMI溶液、2 % 赤血球：日本赤十字社からの提供、10 % ヒト血清：日本赤十字社からの提供）100 μLに対して、各種化合物のDMSO溶液を0.5 μL添加し、5 % CO2、5 % O2、90 % N2雰囲気下、37℃、96wellプレートで3日間培養した。そして、−80 ℃で3時間
冷却した後、室温に戻し、150 μLのLDH酵素反応液（Diaphorase 0.15 mg/mL、50 % Sodium lactate 37.5 uL/mL、NBT 0.17 mg/mL、APAD 0.11 mg/mL、1 M Tris-HCl（pH 8） 0.16 mL/mL、Tween20 8.3 μL/mL）を加え、620 nmの吸光度を測定した。その結果、L6（Tris(2-pyridylmethyl)amine）が、顕著な抗マラリア活性を示すことが明らかとなった（図
２）。また、L17（4,7-Diphenyl-1,10-phenanthroline）およびL18（2,2':6',2''-Terpyridine）が、比較的強い抗マラリア活性を示すことが明らかとなった（図２）。抗マラリ
ア活性についてのIC50値をLDHアッセイから算出したところ、L6のIC50値（= 約31 nM）は、既存の抗マラリア薬のIC50値（クロロキン：約45 nM, アルテミシニン：約16 nM）に近いことも明らかとなった。さらに、L6は、クロロキン耐性株に対しても抗マラリア活性を示すことも判明した。
実験２：抗マラリア作用機序の解析
実験１と同様の手順で、マラリア感染赤血球を、鉄イオン（約50μM）、銅イオン（約1μM）、および亜鉛イオン（約10μM）のそれぞれと共にL6（約40 nM）で処理し、抗マラ
リア活性をLDHアッセイにより評価した。その結果、亜鉛イオンを添加した場合にのみ、
抗マラリア活性が顕著に抑制された。すなわち、L6は、細胞内の亜鉛イオンを標的としてキレートし、抗マラリア活性を示すと考えられる。さらに、ESI mass測定により亜鉛錯体を検出したところ、L6が亜鉛イオンと1:1の比率で安定な亜鉛錯体を形成することが明ら
かとなった（図３）。
実験３：細胞毒性の評価
各種細胞（HEK293T：ヒト胎児腎細胞, HeLa：ヒト子宮頸がん細胞, NIH3T3：マウス線
維芽細胞, tsNRK：ラット腎臓細胞, 3Y1：ラット線維芽細胞）を金属キレーターで48時間処理した後、WST-8アッセイにより細胞毒性の評価を行った。その結果、L6は、ヒト細胞
（HEK293T, HeLa）に対して毒性を示す濃度（IC50値 = 約5.08〜5.61μM）の約1/170の濃度で抗マラリア活性（IC50値 = 約31 nM）を示すことが判明した（表１）。
実験４：ｉｎ ｖｉｖｏ解析１（マラリア感染の抑制効果の評価）
マウス（7週令、Balb/c、オス）に対し、ネズミマラリア原虫（Plasmodium berghei ANKA strain）を感染させた赤血球（赤血球の総数：約107個、マラリアの赤血球への感染率＝0.3 %）を腹腔内に注射した。そうして得られたマラリア感染マウスに対してL6を投与
（20mg/kg腹腔内注射）した後、赤血球のマラリア感染率を測定した。その結果、感染後2
日〜6日において、DMSOのみを投与した陰性対照では感染率が上昇する傾向を示したが、L6を投与した場合、感染率を顕著に抑制できることが明らかとなった（図４）。また、L6
による感染率の抑制効果は、既存薬クロロキン（CQ）の効果に迫るものであった。すなわち、L6は、生体内においても抗マラリア活性を示すことが確認された。
実験５：ｉｎ ｖｉｖｏ解析２（マラリア感染時の延命効果の評価）
マラリア感染マウスに対してL6を投与（20mg/kg腹腔内注射）した後、生存個体数の変
化を追跡した。その結果、L6の投与による顕著な延命効果が観測できた（図５）。また、L6による延命効果は、既存薬クロロキン（CQ）の効果に迫るものであった。すなわち、L6は、生体内においても抗マラリア活性を示すことが再度確認された。
以上の通り、新規な抗マラリア薬として、L6（Tris(2-pyridylmethyl)amine）等の化合物が見出された。これらの化合物は、マラリアの予防および／または治療に有用である。

Claims (5)

  1. 下記式（Ｉ）に示す化合物、下記式（ＩＩＩ）に示す化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１またはそれ以上の成分を有効成分として含有する、抗マラリア薬：
    （式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、それぞれ独立に、下記式（ＩＩ−１）、（ＩＩ
    −２）、または（ＩＩ−３）に示す基である。また、式（Ｉ）中、ｎ1、ｎ2、およびｎ3
    は、それぞれ独立に、１または２である。ただし、Ｒ1が式（ＩＩ−３）に示す基である
    場合ｎ1は２であり、Ｒ2が式（ＩＩ−３）に示す基である場合ｎ2は２であり、Ｒ3が式（ＩＩ−３）に示す基である場合ｎ3は２である。）；
    （式（ＩＩ−１）中、いずれか１つのＸは炭素（Ｃ）または窒素（Ｎ）であり、残りの３つのＸは炭素（Ｃ）である。）；
    （式（ＩＩ−２）中、Ｘは、それぞれ独立に、炭素（Ｃ）または窒素（Ｎ）であり、Ｙは、炭素（Ｃ）、窒素（Ｎ）、またはホウ素（Ｂ）である。）；
    （ただし、式（ＩＩ−１）、式（ＩＩ−２）、式（ＩＩ−３）、および式（ＩＩＩ）中、水素（Ｈ）は、それぞれ独立に、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１
    ０のアルコキシ基、水酸基（−ＯＨ）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、アミノ基（−ＮＨ2）、ベンズアミド基（−ＮＨＣＯＣ6Ｈ5）、ベンジルアミノ基（−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、tert−ブチルアミド基（−ＮＨＣＯ−ｔＢｕ）、ネオペンチルアミノ基（−ＮＨＣＨ2
    −ｔＢｕ）、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｓ(＝Ｏ）2ＯＲ、または−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ)(ＯＲ’)に置換されていてもよく；ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり；アルキル基、アルコキシ基、ベンズアミド基の「−Ｃ6Ｈ5」、ベンジルアミノ基の「−Ｃ6Ｈ5」、tert−ブチルアミド基の「−ｔＢｕ」、ネオペンチルアミノ基の「−ＣＨ2−」および「−ｔＢｕ」中の水素（Ｈ）は、さらに、それぞれ独立に、ハ
    ロゲン、水酸基、アミノ基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｓ(＝Ｏ）2ＯＲ、または−ＯＰ(＝Ｏ)(
    ＯＲ)(ＯＲ’)に置換されていてもよい。）。
  2. 前記式（Ｉ）中、ｎ1、ｎ2、およびｎ3が、１である、請求項１に記載の抗マラリア薬
    。
  3. 前記式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3が、前記式（ＩＩ−１）に示す基である、請求
    項１または２に記載の抗マラリア薬。
  4. 前記式（Ｉ）に示す化合物が、Tris(2-pyridylmethyl)amineである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗マラリア薬。
  5. 前記式（ＩＩＩ）に示す化合物が、2,2':6',2''-Terpyridineである、請求項１〜４の
    いずれか１項に記載の抗マラリア薬。
JP2014002428A 2014-01-09 2014-01-09 抗マラリア薬 Pending JP2017048115A (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014002428A JP2017048115A (ja) 2014-01-09 2014-01-09 抗マラリア薬
US15/110,708 US9861626B2 (en) 2014-01-09 2015-01-09 Anti-malarial agent
PCT/JP2015/050513 WO2015105184A1 (ja) 2014-01-09 2015-01-09 抗マラリア薬
EP15735415.0A EP3093020A4 (en) 2014-01-09 2015-01-09 Anti-malarial agent
US15/847,432 US10137119B2 (en) 2014-01-09 2017-12-19 Anti-malarial agent
US16/167,752 US10292976B2 (en) 2014-01-09 2018-10-23 Anti-malarial agent

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014002428A JP2017048115A (ja) 2014-01-09 2014-01-09 抗マラリア薬

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2017048115A true JP2017048115A (ja) 2017-03-09

Family

ID=53524007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014002428A Pending JP2017048115A (ja) 2014-01-09 2014-01-09 抗マラリア薬

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9861626B2 (ja)
EP (1) EP3093020A4 (ja)
JP (1) JP2017048115A (ja)
WO (1) WO2015105184A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11478705B2 (en) 2019-11-22 2022-10-25 Bandai Co., Ltd. Program, terminal, game system, and provision device

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022270459A1 (ja) * 2021-06-24 2022-12-29 国立研究開発法人理化学研究所 赤痢アメーバ症治療薬

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601603D0 (en) 1996-01-26 1996-03-27 Isis Innovations Ltd Terpyridine-platinum (II) complexes
US8841281B2 (en) * 2011-10-17 2014-09-23 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Transition metal complexes of amino acids and related ligands and their use as catalysts, anti-microbials, and anti-cancer agents
JP2014002428A (ja) 2012-06-15 2014-01-09 Panasonic Corp 生産計画調整装置

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11478705B2 (en) 2019-11-22 2022-10-25 Bandai Co., Ltd. Program, terminal, game system, and provision device

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015105184A1 (ja) 2015-07-16
EP3093020A1 (en) 2016-11-16
EP3093020A4 (en) 2018-01-10
US20160324847A1 (en) 2016-11-10
US9861626B2 (en) 2018-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Fan et al. Antiplasmodial and antimalarial activities of quinolone derivatives: An overview
Jones et al. Quinine conjugates and quinine analogues as potential antimalarial agents
Parhizgar et al. Introducing new antimalarial analogues of chloroquine and amodiaquine: a narrative review
Chu et al. Triazole derivatives and their antiplasmodial and antimalarial activities
Mushtaque Reemergence of chloroquine (CQ) analogs as multi-targeting antimalarial agents: a review
Bernardes et al. Trypanosomatidae diseases: from the current therapy to the efficacious role of trypanothione reductase in drug discovery
US9868736B2 (en) Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
Shreekant et al. 4-Aminoquinolines: an overview of antimalarial chemotherapy
M Njogu et al. Recent developments in rationally designed multitarget antiprotozoan agents
Singh et al. Design, synthesis and biological evaluation of functionalized phthalimides: a new class of antimalarials and inhibitors of falcipain-2, a major hemoglobinase of malaria parasite
Friebolin et al. Antimalarial dual drugs based on potent inhibitors of glutathione reductase from Plasmodium falciparum
Sharma et al. An epigrammatic status of the ‘azole’-based antimalarial drugs
Monastyrskyi et al. 4 (1H)-pyridone and 4 (1H)-quinolone derivatives as antimalarials with erythrocytic, exoerythrocytic, and transmission blocking activities
Gryzło et al. Quinoline–a promising fragment in the search for new antimalarials
Gupta et al. The hybrid antimalarial approach
JP2017048115A (ja) 抗マラリア薬
Thota et al. Drug discovery and development of antimalarial agents: recent advances
REDDY CHINNAPPANNA et al. Recent approaches in the drug research and development of novel antimalarial drugs with new targets
US10292976B2 (en) Anti-malarial agent
EP0785924B1 (fr) Bis-2-aminopyridines, leur procede de preparation et leurs applications contre les parasitoses
US10137119B2 (en) Anti-malarial agent
Hassan et al. Repurposing of conformationally-restricted cyclopentane-based AKT–inhibitors leads to discovery of potential and more selective antileishmanial agents than miltefosine
Kapuku Synthesis of novel chloroquine derivatives and insights into the interactions of a resistance protein
US20230132973A1 (en) DIHYDRO-SPIRO[INDOLINE-3:1'-iSOQUINOLIN]-2-ONES AS ANTIMALARIAL AGENTS
WO2015133280A1 (ja) 抗マラリア活性化合物及び抗マラリア薬