JP2017001989A - Pharmaceutical composition and process for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬組成物の製造方法及び医薬組成物に関する。 The present invention relates to a method for producing a pharmaceutical composition and a pharmaceutical composition.
種々の活性成分を含有する医薬組成物が開発されているが、製造時において、その活性成分の類縁物質を極力抑制し、かつその医薬組成物が流通する過程においても類縁物質の増加を抑えることが要請され、提案されている（例えば、特許文献１）。 Although pharmaceutical compositions containing various active ingredients have been developed, at the time of manufacture, the related substances of the active ingredients are suppressed as much as possible, and the increase of related substances is also suppressed in the process of distributing the pharmaceutical composition. Is requested and proposed (for example, Patent Document 1).
しかし、その活性成分の種類によっては、製造時から流通過程の全てにわたって全ての類縁物質の増加を有効に抑えるに至っていないのが現状である。
本発明は、製造時の総類縁物質量が少なく、かつ医薬組成物の流通過程においても総類縁物質量の増加を抑えた医薬組成物に製造方法及び医薬組成物を提供することを目的とする。
However, at present, depending on the type of the active ingredient, the increase in all related substances has not been effectively suppressed from the time of production throughout the distribution process.
It is an object of the present invention to provide a production method and a pharmaceutical composition for a pharmaceutical composition that has a small amount of total related substances at the time of manufacture and that suppresses an increase in the total amount of related substances in the distribution process of the pharmaceutical composition. .
本願における医薬組成物の製造方法は、
医薬活性成分と医薬的に許容可能な賦形剤とを含む造粒物を非加熱で乾燥することを特徴とする。
この医薬組成物の製造方法では、以下の１以上備えることが好ましい。
前記非加熱での乾燥を減圧乾燥で行う、
前記医薬活性成分と前記賦形剤とを含む造粒物を、湿式造粒法により形成する、
前記医薬活性成分が、モンテルカスト又はその塩である。
The method for producing a pharmaceutical composition in the present application is as follows.
A granulated product containing a pharmaceutically active ingredient and a pharmaceutically acceptable excipient is dried without heating.
In this method for producing a pharmaceutical composition, it is preferable to provide one or more of the following.
The non-heating drying is performed under reduced pressure,
A granulated product containing the pharmaceutically active ingredient and the excipient is formed by a wet granulation method.
The pharmaceutically active ingredient is montelukast or a salt thereof.
また、本願における医薬組成物は、
医薬活性成分と医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物であって、
含水率が０．３％以下であり、
前記医薬活性成分に対応する総類縁物質の量が、前記医薬活性成分の量に対して１．０％以下であることを特徴とする。
このような医薬組成物では、以下の１以上を備えることが好ましい。
前記医薬活性成分がモンテルカスト又は医薬的に許容可能な塩である、
４０±２℃／７５±５％の相対湿度で１ヶ月貯蔵した後における、前記総類縁物質の増加量が、該総類縁物質の初期量に対して２００％以下又は１００％未満である。
６０±２℃／７５±５％の相対湿度で１週間貯蔵した後における、前記総類縁物質の増加量が、該総類縁物質の初期量に対して３５０％以下又は１５０％以下である。
Moreover, the pharmaceutical composition in this application is
A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically active ingredient and a pharmaceutically acceptable excipient,
The moisture content is 0.3% or less,
The amount of the total related substance corresponding to the pharmaceutically active ingredient is 1.0% or less with respect to the amount of the pharmaceutically active ingredient.
Such a pharmaceutical composition preferably comprises one or more of the following.
The pharmaceutically active ingredient is montelukast or a pharmaceutically acceptable salt,
The increase amount of the total related substances after storage for 1 month at 40 ± 2 ° C./75±5% relative humidity is 200% or less or less than 100% with respect to the initial amount of the total related substances.
The increase in the total related substances after storage for 1 week at 60 ± 2 ° C./75±5% relative humidity is 350% or less or 150% or less with respect to the initial amount of the total related substances.
本発明によれば、製造時の総類縁物の量が少なく、かつ医薬組成物の流通過程においても総類縁物質の量の増加を有効に抑えることができる医薬組成物を製造することが可能となる。よって、類縁物質量を抑制した品質の高い医薬組成物を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to produce a pharmaceutical composition in which the amount of total related substances at the time of production is small and an increase in the amount of total related substances can be effectively suppressed even in the distribution process of the pharmaceutical composition. Become. Therefore, a high-quality pharmaceutical composition in which the amount of related substances is suppressed can be provided.
〔医薬組成物の製造方法〕
本発明の医薬組成物の製造方法では、医薬活性成分と医薬的に許容可能な賦形剤とを含む造粒物を減圧で乾燥する。
[Method for producing pharmaceutical composition]
In the method for producing a pharmaceutical composition of the present invention, a granulated product containing a pharmaceutically active ingredient and a pharmaceutically acceptable excipient is dried under reduced pressure.
（乾燥）
乾燥は減圧にて行うことが適している。また、乾燥は、減圧を行うことができる公知の乾燥機を利用することが好ましい。
ここでの減圧の程度は、大気圧よりも小さければよく、例えば、数百Ｐａ程度までの減圧が好ましく、限りなく真空に近い減圧がより好ましい。乾燥する際には加熱を行わずに、常温において乾燥することが望ましいが、乾燥時間を短縮するために加熱してもよい。
この際、乾燥機内又は存在する場合には乾燥機内の気体の温度は、例えば、６０℃以下又は４０℃以下が好ましく、周辺温度と同等又はその温度±１０℃もしくは±５℃程度がより好ましく、常温±１０℃もしくは±５℃程度の温度範囲で乾燥を行うことがさらに好ましい。
(Dry)
Drying is suitably performed under reduced pressure. Moreover, it is preferable to utilize the well-known dryer which can perform pressure reduction for drying.
The degree of decompression here may be smaller than the atmospheric pressure, and for example, decompression up to about several hundred Pa is preferable, and decompression close to vacuum is more preferable. When drying, it is desirable to dry at normal temperature without heating, but it may be heated to shorten the drying time.
At this time, the temperature of the gas in the dryer or, if present, is preferably, for example, 60 ° C. or lower or 40 ° C. or lower, more preferably equal to the ambient temperature or about ± 10 ° C. or ± 5 ° C. More preferably, the drying is carried out in the temperature range of room temperature ± 10 ° C. or ± 5 ° C.
乾燥の際、造粒物を、例えば、棚状等の空間に広げて気体に晒すのみでもよいし、その状態で気体を（例えば、室温給気等により）循環させてもよいし、造粒物に気流による流動及び乾燥機内の部材（例えば、容器、攪拌翼等）の運動／回転等に起因する流動を与えてもよい。特に、周辺温度±５℃程度の温度範囲の気流を循環又は導入し、あるいは乾燥機内の部材を回転等させながら、熱風を用いることなく、造粒物を乾燥することが好ましい。気体を導入等する場合は、例えば、数ｍ３／分から数十ｍ３／分が適している。乾燥機内の部材を回転等させる場合は、例えば、０．数ｒｐｍ〜十数ｒｐｍが適している。 At the time of drying, the granulated material may be spread only in a shelf-like space and exposed to gas, or the gas may be circulated (for example, by room temperature air supply) in that state, or granulated. You may give the thing the flow resulting from the movement / rotation etc. of the flow by an airflow, and the member (for example, a container, a stirring blade, etc.) in a dryer. In particular, it is preferable to dry the granulated product without using hot air while circulating or introducing an air flow in the temperature range of about ± 5 ° C. or rotating a member in the dryer. When introducing gas, for example, several m 3 / min to several tens m 3 / min are suitable. When rotating the member in the dryer, for example, 0. Several rpm to several tens of rpm is suitable.
乾燥に要する時間は、例えば、造粒物における含水率が０．３％（質量)以下になるのに十分な時間とすることが好ましい。具体的には、５００分間以上、３００分間以上又は１００分間以上が挙げられる。乾燥効率を考慮すると、１０時間以下が好ましい。乾燥する際、常温より高い温度で乾燥する場合には、さらに乾燥時間を短縮することができる。 The time required for drying is preferably a time sufficient for the water content in the granulated product to be 0.3% (mass) or less, for example. Specifically, 500 minutes or more, 300 minutes or more, or 100 minutes or more are mentioned. Considering the drying efficiency, 10 hours or less is preferable. When drying, when drying at a temperature higher than room temperature, the drying time can be further shortened.
このように、減圧条件下で乾燥することにより、製造完了時の総類縁物質量を効果的に低減させることができるとともに、医薬品の保存等の過程においても、総類縁物質の増加を有効に抑えることができる。特に、真空乾燥を利用する場合には、総類縁物質の増加の低減をより一層顕著なものとすることができる。また、熱に弱い医薬活性成分に対しては、加熱することなく乾燥することができるために、総類縁物質の増加の低減に特に有効である。 Thus, by drying under reduced pressure conditions, the amount of total related substances at the completion of production can be effectively reduced, and the increase in total related substances can be effectively suppressed even in the process of storage of pharmaceuticals. be able to. In particular, when using vacuum drying, the reduction in the increase in the total related substances can be made even more remarkable. Moreover, since it can dry without heating with respect to a pharmacologically active ingredient weak to a heat | fever, it is especially effective in reduction of the increase in a total related substance.
（医薬活性成分）
医薬活性成分としては、特に限定されるものではなく、熱に弱いものが好適に用いられるが、熱に対する耐性の高低にかかわらず、種々の医薬活性成分に利用することができる。例えば、モンテルカスト、プランルカスト、リゾチーム、アセトアミノフェン、アンブロキソール、ドネペジル、オルメサルタン、イルベサルタン、ミノドロン酸、ラモトリギン、クエチアピン、ミルタザピン、オランザピン、チアプリド、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン等が挙げられる。
なかでも、モンテルカスト及びその医薬的に許容される塩が好ましい。例えば、モンテルカストナトリウムはよく知られた物質であり、化学名は、［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸、モノナトリウム塩である。この医薬活性成分は、例えば、ロイコトリエン拮抗薬として、抗ぜんそく、抗アレルギー、抗炎症等に有効である。
塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩等が挙げられる。
(Pharmaceutical active ingredient)
The pharmaceutically active ingredient is not particularly limited, and those that are weak against heat are preferably used, but can be used for various pharmaceutically active ingredients regardless of the heat resistance. Examples include montelukast, pranlukast, lysozyme, acetaminophen, ambroxol, donepezil, olmesartan, irbesartan, minodronic acid, lamotrigine, quetiapine, mirtazapine, olanzapine, tiapride, cimetidine, ranitidine, famotidine and the like.
Of these, montelukast and pharmaceutically acceptable salts thereof are preferred. For example, montelukast sodium is a well-known substance and has the chemical name [R- (E)]-1-[[[1- [3- [2- (7-chloro-2-quinolinyl) ethenyl] phenyl]. ] -3- [2- (1-Hydroxy-1-methylethyl) phenyl] propyl] thio] methyl] cyclopropaneacetic acid, monosodium salt. This pharmaceutically active ingredient is effective as an anti-asthma, anti-allergy, anti-inflammatory, etc. as a leukotriene antagonist, for example.
Examples of the salt include sodium salt, calcium salt, potassium salt and the like.
（医薬的に許容可能な賦形剤）
医薬的に許容可能な賦形剤としては、当該分野で公知の賦形又は添加剤のいずれでもよい。例えば、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、被覆剤、湿潤剤、甘味剤、香味料及び／又は着色剤等が挙げられる。これらは単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
(Pharmaceutically acceptable excipient)
The pharmaceutically acceptable excipient may be any of the excipients or additives known in the art. For example, a diluent, a binder, a disintegrant, a lubricant, a glidant, a coating agent, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, and / or a coloring agent can be used. These can be used alone or in combination of two or more.
希釈剤は、医薬組成物の嵩を増大させ、患者及び介護者がより取り扱い易いものとすることを可能とするものである。例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート、Ｄ−マンニトール、ラクチトール、ラクトース、澱粉及びタルクが挙げられる。希釈剤は通常、組成物の６０〜９５重量％の量で含有される。 Diluents increase the bulk of the pharmaceutical composition and make it easier for patients and caregivers to handle. Examples include calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, dextrate, D-mannitol, lactitol, lactose, starch, and talc. Diluents are usually included in amounts of 60 to 95% by weight of the composition.
結合剤は、活性成分と他の賦形剤とを結合させるためのものである。例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、アカシア、グルコース、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリエチレンオキシド等が挙げられる。結合剤は通常、組成物の１〜５重量％の量で含有される。 The binder is for binding the active ingredient to other excipients. For example, sodium carboxymethylcellulose, dextrin, ethylcellulose, gelatin, acacia, glucose, guar gum, hydroxypropylcellulose, polyethylene oxide and the like can be mentioned. The binder is usually included in an amount of 1-5% by weight of the composition.
崩壊剤は、患者の体内における固形医薬組成物の溶解速度を高めるものである。例えば、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム及び澱粉が挙げられる。崩壊剤は通常、組成物の５〜１５重量％の量で含有される。 Disintegrants increase the dissolution rate of the solid pharmaceutical composition in the patient's body. Examples include alginic acid, croscarmellose sodium, crospovidone, polacrilin potassium, and starch. Disintegrants are usually included in amounts of 5-15% by weight of the composition.
潤滑剤は、処理中に使用される設備に対する付着を防止し、処理を容易にするためのモノである。例えば、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、植物油等が挙げられる。潤滑剤は通常、組成物の０．５％〜２重量％の量で含有される。 The lubricant is a thing for preventing adhesion to equipment used during processing and facilitating processing. For example, calcium stearate, glyceryl behenate, magnesium stearate, mineral oil, polyethylene glycol, vegetable oil and the like can be mentioned. Lubricants are usually included in amounts of 0.5% to 2% by weight of the composition.
被覆剤は、患者が組成物を嚥下し易くして、固形医薬組成物の患者への投与を容易にするものである。例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート等が挙げられる。被覆剤は通常、組成物の１〜３重量％の量で含有される。 The coating makes it easier for the patient to swallow the composition and facilitates administration of the solid pharmaceutical composition to the patient. For example, sodium carboxymethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate, methylcellulose, polyethylene glycol, polyvinyl acetate phthalate and the like can be mentioned. The coating is usually contained in an amount of 1 to 3% by weight of the composition.
流動促進剤は、非圧縮固形組成物の流動性を改善するものである。例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、澱粉、タルク等が挙げられる。流動促進剤は通常、組成物の０．３〜１．５重量％の量で含有される。 The glidant improves the fluidity of the uncompressed solid composition. For example, colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, starch, talc and the like can be mentioned. The glidant is usually included in an amount of 0.3 to 1.5% by weight of the composition.
湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、サッカリン等が挙げられる。
香味料としては、例えば、メントール、クエン酸、フマル酸、酒石酸、人工又は天然果実フレーバー等が挙げられる。
着色剤としては、カラメル、酸化鉄（赤、黄、又は黒）、天然又は合成有機色素又はレーキ等が挙げられる。
Examples of the wetting agent include sodium lauryl sulfate.
Examples of the sweetening agent include aspartame, fructose, mannitol, saccharin and the like.
Examples of the flavoring agent include menthol, citric acid, fumaric acid, tartaric acid, artificial or natural fruit flavor, and the like.
Examples of the colorant include caramel, iron oxide (red, yellow, or black), natural or synthetic organic pigments, lakes, and the like.
（造粒）
医薬活性成分と賦形剤とを含む造粒物は、当該分野で公知の方法により形成することができる。例えば、湿式法、乾式法、噴霧造粒法等が挙げられる。なかでも、湿式造粒法が好ましい。湿式造粒法としては、例えば、押出し造粒機、転動造粒機、攪拌造粒機、湿式解砕造粒機、流動層造粒機等のいずれを利用する方法が挙げられる。なかでも、転動造粒機、攪拌造粒機を利用することが好ましく、特に、攪拌造粒機を利用することがより好ましい。攪拌造粒機を利用する場合は、例えば、ブレード及び／又はスクリューの回転等は、任意の回転数等に設定して使用すればよい。
(Granulation)
A granulated product containing a pharmaceutically active ingredient and an excipient can be formed by a method known in the art. Examples thereof include a wet method, a dry method, and a spray granulation method. Of these, wet granulation is preferred. Examples of the wet granulation method include a method using any of an extrusion granulator, a rolling granulator, a stirring granulator, a wet pulverization granulator, a fluidized bed granulator, and the like. Among them, it is preferable to use a rolling granulator and a stirring granulator, and it is particularly preferable to use a stirring granulator. When using an agitation granulator, for example, the rotation of the blade and / or screw may be set to an arbitrary number of rotations.
なお、造粒物の製造において、その利用する機器によっては、加熱下で行ってもよいが、非加熱で造粒することが好ましい。ただし、上記と同様に、造粒物又は原料成分等の流動等により生じる摩擦熱等による若干の造粒物等の温度上昇は許容される。なお、上述した湿式造粒機によっては、造粒を行いながら乾燥が可能なものがあるため、ここでの乾燥を上述した非加熱、減圧又は真空乾燥とすることにより、両者を同時に行ってもよい。 In addition, in manufacture of a granulated material, although you may carry out under heating depending on the apparatus to utilize, it is preferable to granulate without heating. However, as described above, a slight increase in the temperature of the granulated product or the like due to frictional heat or the like caused by the flow of the granulated product or raw material components or the like is allowed. In addition, some wet granulators described above can be dried while granulating. Therefore, the drying can be performed simultaneously by performing the above-described non-heating, reduced pressure, or vacuum drying. Good.
造粒物を上述したように乾燥したものをそのまま又は適当な固形医薬投与形態に調製してもよい。
固形医薬投与形態としては、例えば、細粒剤、顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、チュアブル剤、座剤、サシェ剤又はトローチ剤が挙げられる。なかでも、細粒剤、顆粒剤が好ましい。
The granulated product dried as described above may be prepared as it is or in a suitable solid pharmaceutical dosage form.
Examples of solid pharmaceutical dosage forms include fine granules, granules, powders, tablets, capsules, chewables, suppositories, sachets or lozenges. Of these, fine granules and granules are preferred.
適当な固形医薬投与形態に調製するために、例えば、整粒、粉砕、解砕、混合、篩過、打錠、糖衣、フィルムコート、カプセル充填などを、当該分野の公知の方法及び条件によって行うことができる。 In order to prepare an appropriate solid pharmaceutical dosage form, for example, sizing, crushing, crushing, mixing, sieving, tableting, sugar coating, film coating, capsule filling, etc. are performed according to methods and conditions known in the art. be able to.
〔医薬組成物〕
本発明の医薬組成物は、上述したように、医薬活性成分と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む。このような医薬組成物は、固形医薬投与形態で存在することができる。なかでも、細粒剤又は顆粒剤の形態が好ましい。これらの剤形の場合、例えば、かさ密度は、０．５０ｇ／ｍｌ以上であることが好ましく、０．５２ｇ／ｍｌ以上であることがより好ましく、０．５５ｇ／ｍｌ以上であることがさらに好ましい。
[Pharmaceutical composition]
As described above, the pharmaceutical composition of the present invention comprises a pharmaceutically active ingredient and a pharmaceutically acceptable excipient. Such pharmaceutical compositions can exist in solid pharmaceutical dosage forms. Especially, the form of a fine granule or a granule is preferable. In the case of these dosage forms, for example, the bulk density is preferably 0.50 g / ml or more, more preferably 0.52 g / ml or more, and further preferably 0.55 g / ml or more. .
このような医薬組成物は、含水率が、医薬組成物の全重量に対して０．３％以下である。このように含水率を低く抑えることにより、医薬組成物の経時的な変化をより一層抑えることができる。ここで、含水率は、実施例に記載の方法によって測定された値である。 Such a pharmaceutical composition has a water content of 0.3% or less with respect to the total weight of the pharmaceutical composition. By keeping the water content low in this way, changes over time of the pharmaceutical composition can be further suppressed. Here, the moisture content is a value measured by the method described in Examples.
医薬活性成分は、製造及び貯蔵等の間に分解することがあり、対応する種々の類縁物質を生成することがある。ここでの類縁物質は、医薬活性成分の構造に対応して複数種が生成されると考えられる。例えば、モンテルカスト又はその塩においては、スルホキシド化合物、シス体、マイケル付加体、メチルケトン体、メチルスチレン体等が挙げられる。これらの類縁物質は、通常、不活性な不純物であり、モンテルカスト又はその塩の有効量を低減させるのみならず、場合によっては、投与される患者に悪影響を及ぼすことがある。従って、本願発明のように、類縁物質の合計含有量が低減された医薬組成物とすることにより、医薬組成物におけるより一層の医薬活性を期待することができる。 Pharmaceutically active ingredients may degrade during manufacturing and storage, etc., and may produce various corresponding analogues. It is considered that a plurality of types of related substances here are generated corresponding to the structure of the pharmaceutically active ingredient. For example, in montelukast or a salt thereof, a sulfoxide compound, a cis isomer, a Michael adduct, a methyl ketone body, a methyl styrene body and the like can be mentioned. These analogs are usually inert impurities that not only reduce the effective dose of montelukast or its salts, but in some cases may adversely affect the patient being administered. Therefore, as in the present invention, by using a pharmaceutical composition in which the total content of related substances is reduced, further pharmaceutical activity in the pharmaceutical composition can be expected.
例えば、スルホキシド化合物とは、モンテルカスト又はその塩において、シクロプロパン基に対してβ位に存在するスルフィド基が酸化されてスルホキシド基になった基を含む化合物、硫黄化合物とは、そのスルフィド基を含有する化合物等を意味する。塩素化合物、窒素化合物とは、モンテルカスト又はその塩が部分的に分解し、もはや不活性となった不純物を意味する。 For example, a sulfoxide compound is a compound containing a group obtained by oxidizing a sulfide group present at the β-position with respect to a cyclopropane group into a sulfoxide group in montelukast or a salt thereof, and a sulfur compound includes the sulfide group. Means a compound or the like. Chlorine compounds and nitrogen compounds mean impurities in which montelukast or a salt thereof is partially decomposed and is no longer inactive.
医薬活性成分に対応する総類縁物質の量は、医薬活性成分の量に対して１．０％以下、０．８％以下、０．６％以下又は０．５％以下であることが好ましく、０．３％以下であることが好ましく、０．２％以下であることがより好ましい。総類縁物質の量が低ければ、経時的に増加する総類縁物質の増加量をより一層低減することができることが確認されている。 The amount of the total related substance corresponding to the pharmaceutically active ingredient is preferably 1.0% or less, 0.8% or less, 0.6% or less, or 0.5% or less with respect to the amount of the pharmaceutically active ingredient, It is preferably 0.3% or less, and more preferably 0.2% or less. It has been confirmed that if the amount of the total related substance is low, the increase amount of the total related substance that increases with time can be further reduced.
ここで、医薬活性成分の量に対する総類縁物質の量は、日本薬局方に掲載された液体クロマトグラフ法に従って得られたクロマトグラムから、各ピーク面積を測定することにより算出された値を指す。つまり、各ピーク面積を、例えば、自動積分法により測定し、その値に基づいて、医薬活性成分のピーク面積に対する相対量として表わされる値である。 Here, the amount of the total related substance with respect to the amount of the pharmaceutically active ingredient indicates a value calculated by measuring each peak area from a chromatogram obtained according to the liquid chromatograph method published in the Japanese Pharmacopoeia. That is, each peak area is a value expressed as a relative amount with respect to the peak area of the pharmaceutically active ingredient based on the value measured by, for example, an automatic integration method.
本願の医薬組成物においては、経時的に、医薬活性成分の総類縁物質の増加量が少ない。従って、長期に渡って安定な医薬組成物を提供することができる。
例えば、加速試験、つまり４０±２℃／７５±５％の相対湿度で１か月間、医薬組成物を貯蔵した後における総類縁物質の増加量が、総類縁物質の初期量に対して２００％以下であり、１５０％以下が好ましく、１００％未満がより好ましく、８０％以下、６０％以下、５０％以下がより好ましく、４０％以下が特に好ましい。
別の観点から、加速試験（１か月間）後における総類縁物質の増加量は、医薬活性成分の量を１００％とした場合に、０．２％以下であることが好ましく、０．１５％以下であることがより好ましく、０．１％以下であることがさらに好ましい。
In the pharmaceutical composition of the present application, the increase in the total related substances of the pharmaceutically active ingredients is small over time. Therefore, it is possible to provide a pharmaceutical composition that is stable over a long period of time.
For example, the increase in total related substances after storing the pharmaceutical composition for one month at an accelerated test, ie 40 ± 2 ° C./75±5% relative humidity, is 200% relative to the initial amount of total related substances. 150% or less, preferably less than 100%, more preferably 80% or less, 60% or less, or 50% or less, and particularly preferably 40% or less.
From another viewpoint, the amount of increase in the total related substances after the accelerated test (for one month) is preferably 0.2% or less, when the amount of the pharmaceutically active ingredient is 100%, 0.15% Or less, more preferably 0.1% or less.
また、苛酷試験、つまり６０±２℃／７５±５％の相対湿度で１週間、医薬組成物を貯蔵した後における総類縁物質の増加量が、該総類縁物質の初期量に対して３５０％以下であり、２００％以下が好ましく、１５０％以下がより好ましく、１４０％以下又は１３０％以下がさらに好ましい。
別の観点から、苛酷試験（１週間）後における総類縁物質の増加量は、医薬活性成分の量を１００％とした場合に、１．０％以下であることが好ましく、０．８％以下であることがより好ましく、０．５％以下であることがさらに好ましい。
さらに、苛酷試験２週間後においても、総類縁物質の増加量は、医薬活性成分の量を１００％とした場合に、１．０％以下であることが好ましく、０．８％以下であることがより好ましく、０．５％以下であることがさらに好ましい。
In addition, the increase in the total related substances after storing the pharmaceutical composition for one week at a severe test, ie, 60 ± 2 ° C./75±5% relative humidity, is 350% relative to the initial amount of the total related substances. 200% or less is preferable, 150% or less is more preferable, and 140% or less or 130% or less is more preferable.
From another viewpoint, the increase amount of the total related substances after the severe test (one week) is preferably 1.0% or less, and 0.8% or less when the amount of the pharmaceutically active ingredient is 100%. It is more preferable that it is 0.5% or less.
Furthermore, even after two weeks of the severe test, the increase in the total related substances is preferably 1.0% or less, and 0.8% or less when the amount of the pharmaceutically active ingredient is 100%. Is more preferable, and it is further more preferable that it is 0.5% or less.
なかでも、製造時の総類縁物の量を最小限にとどめ、かつ医薬組成物の流通過程においても総類縁物質の量の増加を有効に抑えるという観点から、（ａ）医薬活性成分がモンテルカスト又はその塩であり、（ｂ）含水率が０．３％以下であり、（ｃ）医薬活性成分に対応する総類縁物質の量が、医薬活性成分の量に対して０．５％以下であり、（ｄ）４０±２℃／７５±５％の相対湿度で１ヶ月貯蔵した後における、総類縁物質の増加量が、総類縁物質の初期量に対して２００％以下であり、（ｅ）４０±２℃／７５±５％の相対湿度で１ヶ月貯蔵した後における、総類縁物質の増加量が、総類縁物質の初期量に対して１００％未満であり、（ｆ）６０±２℃／７５±５％の相対湿度で１週間貯蔵した後における、総類縁物質の増加量が、総類縁物質の初期量に対して３５０％以下であり、（ｇ）６０±２℃／７５±５％の相対湿度で１週間貯蔵した後における、総類縁物質の増加量が、総類縁物質の初期量に対して１５０％以下であり、（ｈ）６０±２℃／７５±５％の相対湿度で２週間貯蔵した後における、総類縁物質の増加量が、医薬活性成分の量を１００％とした場合に、１．０％以下であるうちの複数を満たすものが好ましく、全てを満たすものが特に好ましい。 Among these, from the viewpoint of minimizing the amount of the total related substances at the time of production and effectively suppressing the increase in the amount of the total related substances in the distribution process of the pharmaceutical composition, (a) the pharmaceutically active ingredient is montelukast or (B) the water content is 0.3% or less, and (c) the amount of the total related substances corresponding to the pharmaceutically active ingredient is 0.5% or less with respect to the amount of the pharmaceutically active ingredient. (D) the increase in total related substances after storage for 1 month at 40 ± 2 ° C./75±5% relative humidity is 200% or less relative to the initial amount of total related substances, (e) The increase in total related substances after storage at 40 ± 2 ° C./75±5% relative humidity for one month is less than 100% relative to the initial amount of total related substances, (f) 60 ± 2 ° C. The increase in total related substances after storage for 1 week at / 75 ± 5% relative humidity is the total related 350g or less relative to the initial quantity of quality, (g) The increase in total related substances after storage for 1 week at 60 ± 2 ° C / 75 ± 5% relative humidity is the initial quantity of total related substances 150% or less, and (h) after 2 weeks storage at 60 ± 2 ° C./75±5% relative humidity, the increase in total related substances was defined as 100% of the amount of pharmaceutically active ingredient In some cases, those satisfying a plurality of 1.0% or less are preferred, and those satisfying all are particularly preferred.
ここでの医薬組成物の形態は、特に限定されないが、細粒状のものが好ましい。なお、加速試験及び苛酷試験における総類縁物質の初期値は、医薬組成物の調製からの経過時間が４８時間以内であることを意味する。医薬組成物を貯蔵した後における総類縁物質の増加量は、貯蔵後の上述したクロマトグラムを利用した方法によって算出された値を、同様に算出された総類縁物質の初期値と比較した場合の値である。
加速試験及び／又は苛酷試験での増加量を低減することにより、より一層長期にわたって安定な特性の発現を期待できる。
The form of the pharmaceutical composition here is not particularly limited, but a fine granular form is preferable. The initial value of all related substances in the accelerated test and the severe test means that the elapsed time from the preparation of the pharmaceutical composition is within 48 hours. The amount of increase in the total related substances after storing the pharmaceutical composition is the value obtained by comparing the value calculated by the above-described method using the chromatogram after storage with the initial value of the total related substances calculated in the same manner. Value.
By reducing the increase in the acceleration test and / or the severe test, stable characteristics can be expected to be exhibited over a longer period of time.
モンテルカストナトリウム０．４１６ｋｇ及びＤ−マンニトール４８．５８４ｋｇを、攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−２００Ｐ、パウレック製）に投入し、スクリュー回転（３０００ｒｐｍ）及びブレード回転（１００〜３５０ｒｐｍ）で攪拌しながら、ヒドロキシプロピルセルロース０．５ｋｇ含有するエタノール溶液を添加して、造粒した。得られた造粒物を、混合、造粒、乾燥などを行うことができる複合機能機（ＶＧコーター、菊水製作所製）のチャンバーに投入し、５０℃に設定して２時間乾燥した。得られた乾燥造粒物に、ステアリン酸マグネシウム０．５ｋｇを添加して混合し、５００μｍのふるいで篩過した後にステアリン酸マグネシウムと混合し、整粒して、粒子径（Ｄ５０）が１４２μｍの細粒剤Ａを得た。 Montelukast sodium 0.416 kg and D-mannitol 48.584 kg were put into a stirring granulator (FM-VG-200P, manufactured by POWREC) and stirred with screw rotation (3000 rpm) and blade rotation (100 to 350 rpm). An ethanol solution containing 0.5 kg of hydroxypropylcellulose was added and granulated. The obtained granulated product was put into a chamber of a multi-function machine (VG coater, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) capable of mixing, granulating, drying, etc., set to 50 ° C. and dried for 2 hours. 0.5 kg of magnesium stearate is added to and mixed with the obtained dried granulated product, sieved with a 500 μm sieve, mixed with magnesium stearate, sized, and the particle size (D50) is 142 μm. Fine granule A was obtained.
初期値として、得られた細粒剤Ａ中のモンテルカストナトリウム及びその総類縁物質を、ＨＰＬＣで測定した。
比較例として、市販のモンテルカストナトリウム製剤（シングレア（登録商標）細粒４ｍｇ、メルク社製）について、モンテルカストナトリウム及びその総類縁物質を、同様に、ＨＰＬＣで測定した。
As an initial value, the montelukast sodium in the fine granule A and its related substances were measured by HPLC.
As a comparative example, for a commercial montelukast sodium preparation (single rare (registered trademark) 4 mg, manufactured by Merck & Co., Inc.), montelukast sodium and its related substances were similarly measured by HPLC.
また、得られた細粒剤Ａ及び市販製剤を、５００ｍｇ／包に分封し、アルミ包装し、４０℃、７５％ＲＨの条件下及び６０℃、７５％ＲＨの条件下で保存した。保存１週間及び１ヶ月後のモンテルカストナトリウム及びその総類縁物質を、同様に、ＨＰＬＣで測定した。その結果を表１、図１Ａ及び１Ｂに示す。 Moreover, the obtained fine granule A and the commercially available preparation were sealed in 500 mg / pack, packaged in aluminum, and stored under conditions of 40 ° C. and 75% RH and 60 ° C. and 75% RH. Montelukast sodium and its related substances after 1 week and 1 month of storage were similarly measured by HPLC. The results are shown in Table 1 and FIGS. 1A and 1B.
得られた細粒剤Ａ及び市販製剤について、含水率及びかさ密度を測定した。その結果を表１に示す。
＊＊は、初期量に対する苛酷試験後の総類縁物質の増加量を示す。
About the obtained fine granule A and the commercial formulation, the moisture content and the bulk density were measured. The results are shown in Table 1.
** indicates an increase amount of the total related substances after the severe test with respect to the initial amount.
なお、ＨＰＬＣの試験方法は、以下の通りである。
各試料１ｇに、水／メタノール混液（１：９）１０ｍＬを加えてよく振り混ぜた後、０．４５μｍメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。試料溶液１ｍＬをとり、水／メタノール混液（１：９）を加え、正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり，次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。次式よりモンテルカストナトリウム及び個々の類縁物質の量及び類縁物質の合計量を求めた。
個々の類縁物質の量（％）＝ＡＴ／ＡＳ
類縁物質の合計量（％）＝ΣＡＴ／ＡＳ
ここで、ＡＴ及びＡＳは、それぞれ標準溶液のピーク面積及び試料溶液のピーク面積を示す。
The HPLC test method is as follows.
After adding 10 mL of a water / methanol mixture (1: 9) to 1 g of each sample and shaking well, the mixture was filtered with a 0.45 μm membrane filter, the first 5 mL of the filtrate was removed, and the next filtrate was used as the sample solution. . 1 mL of the sample solution was taken, and a water / methanol mixture (1: 9) was added to make exactly 100 mL to obtain a standard solution. 10 μL each of the sample solution and the standard solution were accurately taken and tested by liquid chromatography under the following conditions, and each peak area of each solution was measured by an automatic integration method. The amount of montelukast sodium and individual related substances and the total amount of related substances were determined from the following formula.
Amount of individual related substances (%) = A T / A S
Total amount of related substances (%) = ΣA T / A S
Here, AT and AS indicate the peak area of the standard solution and the peak area of the sample solution, respectively.
試験条件は以下の通りである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３８ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用フェニル化シリカゲルを充てんした（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｐｈ−３ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ）。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：０．１５％トリフルオロ酢酸の水／アセトニトリル溶液（１：１）
流量：モンテルカストの保持時間が約１７分となるように調整した。
用いた試薬は、アセトニトリル（高速液体クロマトグラフ用Ｌｏｔ）、メタノール（高速液体クロマトグラフ用Ｌｏｔ）、トリフルオロ酢酸（特級Ｌｏｔ）
The test conditions are as follows.
Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 238 nm)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm was filled with 5 μm of phenylated silica gel for liquid chromatography (Inertsil Ph-3 5 μm 4.6 × 250 mm).
Column temperature: constant temperature around 40 ° C. Mobile phase: 0.15% trifluoroacetic acid in water / acetonitrile solution (1: 1)
Flow rate: Adjusted so that the retention time of montelukast was about 17 minutes.
Reagents used were acetonitrile (Lot for high performance liquid chromatograph), methanol (Lot for high performance liquid chromatograph), trifluoroacetic acid (special grade Lot).
含水率は、日本薬局方に掲載された乾燥減量試験法に従って測定した。乾燥することによって失われる試料中の水分を測定し、含水率とした。
乾燥条件：１００℃ ５分
The water content was measured according to the loss on drying test method published in the Japanese Pharmacopoeia. The water content in the sample lost by drying was measured and used as the moisture content.
Drying conditions: 100 ° C for 5 minutes
かさ密度は、日本薬局方に掲載された「かさ密度およびタップ密度測定法 第１法」に従ってメスシリンダーを用いて測定した。ただし、市販製剤は、約１０ｍＬの体積量の試料を用いて測定した。 The bulk density was measured using a graduated cylinder according to the “bulk density and tap density measurement method 1st method” published in the Japanese Pharmacopoeia. However, the commercial preparation was measured using a sample having a volume of about 10 mL.
以上の結果から、医薬組成物の製造時における総類縁物質の生成を極力抑えることにより、その後の保存、流通過程における総類縁物質の増加を最小限にとどめることができることが確認された。 From the above results, it was confirmed that the increase of the total related substances in the subsequent storage and distribution process can be minimized by suppressing the generation of the total related substances as much as possible during the production of the pharmaceutical composition.
本発明の医薬組成物の製造方法及び医薬組成物は、製造時及び保存、流通過程においても、長期間にわたって安定性の確保を図るために全ての医薬組成物に利用することができる。 The method for producing a pharmaceutical composition and the pharmaceutical composition of the present invention can be used for all pharmaceutical compositions in order to ensure stability over a long period of time during production, storage, and distribution.
本願における医薬組成物の製造方法は、
医薬活性成分と医薬的に許容可能な賦形剤とを含む造粒物を減圧で乾燥することを特徴とする。
この医薬組成物の製造方法では、以下の１以上備えることが好ましい。
前記医薬活性成分と前記賦形剤とを含む造粒物を、湿式造粒法により形成する、
前記医薬活性成分が、モンテルカスト又はその塩である。
The method for producing a pharmaceutical composition in the present application is as follows.
A granulated product containing a pharmaceutically active ingredient and a pharmaceutically acceptable excipient is dried under reduced pressure .
In this method for producing a pharmaceutical composition, it is preferable to provide one or more of the following .
The granulation product containing a pre-Symbol pharmaceutically active ingredient and the excipient to form a wet granulation method,
The pharmaceutically active ingredient is montelukast or a salt thereof.
Claims (8)
含水率が０．３％以下であり、
前記医薬活性成分に対応する総類縁物質の量が、前記医薬活性成分の量に対して１．０％以下であることを特徴とする医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically active ingredient and a pharmaceutically acceptable excipient,
The moisture content is 0.3% or less,
The amount of the total related substance corresponding to the said pharmaceutically active ingredient is 1.0% or less with respect to the quantity of the said pharmaceutically active ingredient, The pharmaceutical composition characterized by the above-mentioned.
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