JP2016530025A - 組織製品の酵素処理方法 - Google Patents
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Abstract
Description
「無細胞組織マトリックス」という用語は、本明細書で使用する場合、一般に、細胞及び/又は細胞成分を実質的に含まない任意の組織マトリックスを指す。皮膚、皮膚の一部(例えば真皮)、並びに他の組織、例えば、血管、心臓弁、筋膜、軟骨、脂肪組織、骨及び神経結合組織などを使用して、本開示の範囲に入る無細胞マトリックスを作り出すことができる。無細胞組織マトリックスが細胞及び/又は細胞成分を実質的に含まないかどうかを判定するために、複数の方法で無細胞組織マトリックスを試験又は評価することができる。例えば、処理した組織を光学顕微鏡で検査して、細胞(生細胞又は死細胞)及び/又は細胞成分が残存しているかどうかを判定することができる。さらに、一定のアッセイを使用して、細胞又は細胞成分の存在を確認することができる。例えば、DNA又は他の核酸のアッセイを使用して、組織マトリックス内に残存している核物質を定量することができる。一般に、残存するDNAも他の核酸もなければ、完全に脱細胞化されている(即ち、細胞及び/又は細胞成分が除去されている)ことを示すことになる。最後に、細胞に特異的な成分(例えば表面抗原)を同定する他のアッセイを使用して、組織マトリックスが無細胞であるかどうかを判定することができる。皮膚、皮膚の一部(例えば真皮)、並びに他の組織、例えば、血管、心臓弁、筋膜、軟骨、骨及び神経結合組織などを使用して、本開示の範囲に入る無細胞マトリックスを作り出すことができる。
以下の実施例は、ブタ真皮無細胞組織マトリックスを含む材料の柔軟性を増加させるために、材料をブロメラインで処理する方法を説明する。以下に述べるように、処理をしても様々な機械的特性に望ましくない変化は起こらなかった。さらに、処理によって材料の空隙率が増加し、これにより細胞浸潤及び組織再生の速度を改善し得る。
1.ブタ無細胞真皮マトリックス(pADM)の調製
ブタ皮膚を食肉処理場から採取した。表皮及び皮下脂肪を物理的に除去した。残存している真皮組織を、抗生物質を含有するPBSに入れて37℃で24時間除染した。
1種又は2種のプロテアーゼ酵素(アルカラーゼ又はブロメライン)を用いて、pADMを37℃で終夜処理した。脱細胞化ステップの前又はDNAse/α−ガラクトシダーゼステップの後に、濃度100ユニット/リットルのブロメラインを使用して、pADMを処理した。脱細胞化ステップの前に、アルカラーゼを濃度0.003アンソンユニット/mLで使用して、pADMを処理した。
ブタ組織ECMに対するブロメライン酵素処理の効果を、示差走査熱量測定(DSC)分析を使用して評価した。組織サンプルを気密に封止し、3℃/分で2℃から120℃まで走査した。無処理の組織、及び実施例2.2に従って酵素(ブロメライン及びアルカラーゼ)を使用して処理した組織のDSCサーモグラムを図7に示す。サーモグラムは、酵素処理後の組織ECMにおいてわずかな変化を示した。第1に、無処理の対照脱細胞化組織とは対照的に、酵素処理ECMは30℃〜40℃の間で小さなピーク(約2%)を示さなかった。この小さなECMピークにより、ヒト体温で自然に変性が起こると予測され、これが、無処理の及び酵素処理pADMによって誘発される様々な炎症反応の一因となり得る。第2に、55℃を超えたところでの2つの重要なECMピークは平均でわずかに0.9℃下がった。第3に、全体的なECM変性エンタルピーは、酵素処理後、平均で約7.5%増加した。
単球は、自然免疫系の一部を形成する白血球細胞である。単球は、炎症性物質に応答して急速に活性化し、炎症反応を惹起する。酵素処理組織及び無処理の組織に対するヒト炎症反応を予測するために、単球をヒト末梢血から単離し、組織とともに終夜インキュベートした。インキュベーション後、細胞を洗浄し、活性化をモニターするために使用される2種の表面マーカーであるCD14及びCD163に対する抗体で染色した。
pADM及び酵素処理pADMのin vivo性能を評価するため、pADM及び酵素処理pADMの1cm×1cm片を免疫適格ラットの皮下組織に移植した。移植から2週間後及び4週間後に、組織を外植し、処理して、炎症、細胞の再増殖及び血管再生の組織学的評価を行った。
凍結乾燥pADM及び酵素処理(ブロメライン、トリプシン及びアルカラーゼを使用)pADMの様々なアリコートを秤量し、時間の長さを変化させて、コラゲナーゼタイプIで消化した。各時点で、消化されたサンプルの一部のアリコートを遠心分離によってコラゲナーゼI溶液から分離し、水で洗浄して、残留するコラゲナーゼI溶液を除去した。全てのアリコートを再度凍結乾燥し、秤量した。各時点で残存しているマトリックスの百分率を、消化されたサンプルの乾燥重量対初期サンプルの乾燥重量の比を得ることによって計算した。
3×10−5〜0.015アンソンユニット/mLの様々な活性を有するアルカラーゼのほぼ中性のpH水溶液で、ブタ真皮を16時間処理した。次いで、ブタ真皮を脱細胞化し、消毒し、電子線で滅菌して、滅菌無細胞真皮マトリックスを調製した。様々な試験を行って、種々の機械的特性、構造的特性及び生物学的特性に対するアルカラーゼの効果を調査した。
Claims (42)
- 組織マトリックスの処理方法において、
組織マトリックスを選択するステップと、
顕著なコラーゲン分解を生じることなく、ドレープ性試験により測定した前記組織マトリックスの柔軟性に所望の増加を生じさせるように選択された、アルカラーゼ活性を有する溶液中でのインキュベーション時間を含む条件下で、前記組織マトリックスをアルカラーゼに接触させるステップと、
を含むことを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法において、引張強さ、引裂強さ、縫合部強さ、耐クリープ性、破裂強さ、熱転移温度、コラゲナーゼ感受性又はこれらの組合せのうち少なくとも1つに望ましくない変化を生じさせない条件下で、前記組織マトリックスを前記タンパク質分解酵素に接触させることを特徴とする方法。
- 請求項1又は2に記載の方法において、組織の柔軟性をほぼ最大に増加させるように前記条件が選択されることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至3の何れか1項に記載の方法において、前記組織マトリックスが非霊長類の組織マトリックスであることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至3の何れか1項に記載の方法において、前記組織マトリックスがブタ組織マトリックスであることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至5の何れか1項に記載の方法において、弾性に望ましくない変化を生じさせない条件下で、前記組織マトリックスを前記タンパク質分解酵素に接触させることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至6の何れか1項に記載の方法において、前記組織マトリックスを処理して、前記組織マトリックスから少なくとも一部の細胞及び細胞成分を除去するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
- 請求項7に記載の方法において、前記組織マトリックスから全ての細胞及び細胞成分を除去するステップを含むことを特徴とする方法。
- 請求項1乃至7の何れか1項に記載の方法において、前記組織マトリックスが無細胞組織マトリックスであることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至9の何れか1項に記載の方法において、前記組織マトリックスが真皮組織マトリックスを含むことを特徴とする方法。
- 請求項1乃至10の何れか1項に記載の方法において、前記組織マトリックスをアルカラーゼに接触させるステップが、前記組織マトリックスを、1×10−6ユニット〜0.015アンソンユニット/mLの活性を伴うアルカラーゼを有する溶液に接触させるステップを含むことを特徴とする方法。
- 請求項1乃至10の何れか1項に記載の方法において、前記組織マトリックスをアルカラーゼに接触させるステップが、前記組織マトリックスを、1×10−6ユニット〜1.5×10−3アンソンユニット/mLの活性を伴うアルカラーゼを有する溶液に接触させるステップを含むことを特徴とする方法。
- 請求項1乃至10の何れか1項に記載の方法において、前記組織マトリックスをアルカラーゼに接触させるステップが、前記組織マトリックスを、約2×10−5ユニット〜約4×10−5アンソンユニット/mLの活性を伴うアルカラーゼを有する溶液に接触させるステップを含むことを特徴とする方法。
- 請求項1乃至13の何れか1項に記載の方法において、前記組織マトリックスを包装するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
- 請求項1乃至14の何れか1項に記載の方法において、前記組織マトリックスを滅菌するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
- 請求項1乃至15の何れか1項に記載の方法において、ドレープ値に少なくとも30%の低減を生じさせる条件下で、前記組織マトリックスをアルカラーゼに接触させることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至15の何れか1項に記載の方法において、ドレープ値に少なくとも40%の低減を生じさせる条件下で、前記組織マトリックスをアルカラーゼに接触させることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至15の何れか1項に記載の方法において、ドレープ値に少なくとも50%の低減を生じさせる条件下で、前記組織マトリックスをアルカラーゼに接触させることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至15の何れか1項に記載の方法において、ドレープ値に少なくとも60%の低減を生じさせる条件下で、前記組織マトリックスをアルカラーゼに接触させることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至15の何れか1項に記載の方法において、0.2〜0.4のドレープ値を生じさせる条件下で、前記組織マトリックスをアルカラーゼに接触させることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至20の何れか1項に記載の方法において、前記ドレープ性試験が、既知の円形面積の組織マトリックスを既知の直径を有する円形の台の頂部に配置するステップと、前記組織マトリックスを前記台に垂らしかけてから、その投影面積を前記組織マトリックス円の原面積で除算して前記ドレープ値を求めるステップとを含むことを特徴とする方法。
- 請求項1乃至21の何れか1項に記載の方法によって作製されることを特徴とする無細胞組織マトリックス。
- 0.4未満のドレープ値を有するブタ無細胞組織マトリックスを含むことを特徴とする組織マトリックス。
- 請求項23に記載の組織マトリックスにおいて、前記ドレープ値が0.35未満であることを特徴とする組織マトリックス。
- 請求項23又は24に記載の組織マトリックスにおいて、ドレープ性試験が、既知の円形面積の組織マトリックスを既知の直径を有する円形の台の頂部に配置するステップと、前記組織マトリックスを前記台に垂らしかけてから、その投影面積を前記組織マトリックス円の原面積で除算して前記ドレープ値を求めるステップとを含むことを特徴とする組織マトリックス。
- 組織マトリックスの処理方法において、
真皮組織マトリックスを選択するステップと、
前記真皮組織マトリックスをアルカラーゼに接触させるステップと、
前記組織マトリックスを照射によって処理するステップにおいて、照射による処理をすると組織マトリックスに所望の柔軟性を生じさせるように選択される条件下で前記アルカラーゼが用意されるステップと、
を含むことを特徴とする方法。 - 請求項26に記載の方法において、引張強さ、引裂強さ、縫合部強さ、耐クリープ性、破裂強さ、熱転移温度、コラゲナーゼ感受性又はこれらの組合せのうち少なくとも1つに望ましくない変化を生じさせない条件下で、前記組織マトリックスを前記タンパク質分解酵素に接触させることを特徴とする方法。
- 請求項26又は27に記載の方法において、組織の柔軟性をほぼ最大に増加させるように前記条件が選択されることを特徴とする方法。
- 請求項26乃至28の何れか1項に記載の方法において、前記組織マトリックスが非霊長類マトリックスであることを特徴とする方法。
- 請求項26乃至28の何れか1項に記載の方法において、前記組織マトリックスがブタ組織マトリックスであることを特徴とする方法。
- 請求項26乃至30の何れか1項に記載の方法において、前記組織マトリックスを処理して、前記組織マトリックスから少なくとも一部の細胞及び細胞成分を除去するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
- 請求項31に記載の方法において、前記組織マトリックスから全ての細胞及び細胞成分を除去するステップを含むことを特徴とする方法。
- 請求項26乃至32の何れか1項に記載の方法において、前記組織マトリックスが無細胞組織マトリックスであることを特徴とする方法。
- 請求項26乃至33の何れか1項に記載の方法において、ドレープ性試験が、既知の円形面積の組織マトリックスを既知の直径を有する円形の台の頂部に配置するステップと、前記組織マトリックスを前記台に垂らしかけてから、その投影面積を前記組織マトリックス円の原面積で除算してドレープ値を求めるステップとを含み、前記組織の柔軟性が前記ドレープ性試験を使用して測定されることを特徴とする方法。
- 請求項34に記載の方法において、前記ドレープ値に少なくとも30%の低減を生じさせる条件下で、前記組織マトリックスをアルカラーゼに接触させることを特徴とする方法。
- 請求項34に記載の方法において、前記ドレープ値に少なくとも40%の低減を生じさせる条件下で、前記組織マトリックスをアルカラーゼに接触させることを特徴とする方法。
- 請求項34に記載の方法において、前記ドレープ値に少なくとも50%の低減を生じさせる条件下で、前記組織マトリックスをアルカラーゼに接触させることを特徴とする方法。
- 請求項34に記載の方法において、前記ドレープ値に少なくとも60%の低減を生じさせる条件下で、前記組織マトリックスをアルカラーゼに接触させることを特徴とする方法。
- 請求項34に記載の方法において、0.2〜0.4のドレープ値を生じさせる条件下で、前記組織マトリックスをアルカラーゼに接触させることを特徴とする方法。
- 請求項26乃至39の何れか1項に記載の方法において、前記組織マトリックスが真皮組織マトリックスを含むことを特徴とする方法。
- 請求項26乃至39の何れか1項に記載の方法において、前記照射が電子線照射を含むことを特徴とする方法。
- 請求項26乃至39の何れか1項に記載の方法において、前記照射がガンマ照射を含むことを特徴とする方法。
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