JP2016520622A - 再発性悪性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍を治療するためのジアンヒドロガラクチトール並びにその類似体及び誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、K.C.Shiらによって2013年5月31日に出願され、発明の名称が、「再発性悪性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍を治療するためのジアンヒドロガラクチトール並びにその類似体及び誘導体の使用」(“Use of Dianhydrogalactitol and Analogs and Derivatives Thereof to Treat Recurrent Malignant Glioma or Progressive Secondary Brain Tumor.”)である米国特許仮出願第61/829,739号の利益を請求するものである。この米国仮出願の内容は、本参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(1)悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性及び/又は副作用の発生と関連付けられた少なくとも一つの要因又はパラメータを同定するステップ;及び
(2)悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するために、要因又はパラメータを変更するステップ
を含む方法。
(1)用量変更;
(2)投与経路;
(3)投与スケジュール;
(4)病期の選択;
(5)患者の選択;
(6)患者/疾患の表現型;
(7)患者/疾患の遺伝子型;
(8)前/後処置の調製;
(9)毒性管理;
(10)薬物動態学的/薬力学的モニタリング;
(11)薬物の組み合わせ
(12)化学増感;
(13)化学増強;
(14)処置後の患者の管理;
(15)代替医療/治療のサポート;
(16)バルク製剤の改善;
(17)希釈剤系;
(18)溶媒系;
(19)賦形剤;
(20)剤形;
(21)投薬キット及び包装;
(22)薬物送達系;
(23)薬物複合体形態;
(24)化合物類似体;
(25)プロドラッグ;
(26)多剤システム;
(27)生物学的治療の増強;
(28)生物学的治療の耐性変更;
(29)放射線治療の増強;
(30)新規な作用機序;
(31)選択的標的細胞集団治療法;及び
(32)活性増強剤の使用
からなる群から選択することができる。
(i)非修飾のヘキシトール誘導体に比べて、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有する、治療有効量の修飾されているヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されているヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ;
(ii)(a)治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾されているヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されているヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ;及び
(b)少なくとも1つのさらなる治療薬、化学増感に供される治療薬、化学増強に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、又は薬物送達系
とを含む組成物であって、非修飾のヘキシトール誘導体に比べて、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有する組成物:
(iii)非修飾のヘキシトール誘導体に比べて、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み入れられた治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾されているヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されているヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ;
(iv)非修飾のヘキシトール誘導体に比べて、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み入れられた治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾されているヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されているヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ;並びに
(v)非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有する、バルク製剤の改善に供される治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾されているヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されているヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される選択肢を含む、再発性神経膠腫の治療又は乳腺腺癌、小細胞肺癌、若しくは黒色腫の転移に起因するものなどの進行性の二次性脳腫瘍を治療するための、上記ヘキシトール誘導体を用いて準最適に施された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための組成物である。
一般的に、準最適な治療活性を有する化合物の例として、以下のクラスの化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない;DNA/核酸結合/反応薬、トポイソメラーゼ阻害剤、抗チューブリン剤、シグナル伝達阻害剤、タンパク質合成阻害剤、DNA転写酵素の阻害剤、DNA/RNA挿入剤、DNAマイナーグルーブバインダー、ステロイドホルモン作用を阻害する薬剤、光化学的に活性な薬剤、免疫修飾剤、低酸素選択的サイトトキシン、化学的放射線増感剤及び保護剤、アンチセンス核酸、オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチド治療薬、免疫修飾剤、抗腫瘍抗生物質、癌ワクチン等の生物学的薬剤、抗体療法、サイトカイン、リンホカイン、遺伝子治療、核酸治療及び細胞療法。幾つかの場合において、化合物は、二つ以上のこれらのクラスに含まれる;そのような化合物は、また、本発明の範囲内である。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適な化学療法のための改善は、化合物が投与される時間の変更、化合物の代謝の速度を制御する用量調節剤、正常組織保護剤の使用、及びその他の変更によってなされる。全般的な例として、注入スケジュールの変動(例えば、ボーラス静注対持続的注入)、免疫応答を改善するため若しくは骨髄抑制剤によって引き起こされる貧血を予防するために白血球数を増大するためのリンホカインの使用(例えば、G−CSF、GM−CSF、EPO)、又は5−FUに対するロイコボリン若しくはシスプラチン処置に対するチオ硫酸塩などの救助薬の使用が含まれる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍を処置するためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールについての具体的な本発明の例には、数時間から数日間の持続的静脈注入;週2回投与;5mg/m2/日を超える用量;患者の忍容性に基づく1mg/m2/日からの投薬の漸増;代謝を調節するためのカフェインの使用;代謝を調節するためのイソニアジドの使用;用量投与の選択的及び間欠的な増量;ボーラスによる5mg/m2/日から増量する単回用量及び複数回用量の投与;30mg/m2未満の経口用量;130mg/m2を超える経口用量;最大40mg/m2で3日間の経口用量、次いで18〜21日間の最下点/回復期間;長期間(例えば、21日間)の低レベルでの投薬;より高レベルでの投薬;21日を超える最下点/回復期間を有する投薬;単一細胞毒性剤としてアルキル化ヘキシトール誘導体の使用;即時放出投薬;徐放投薬;制御放出投薬;免疫系の機能の低下を制御又は制限するための用量の低減;骨髄抑制を制御又は制限するための用量の低減;1.5mg/m2(33日周期での累積用量9mg/m2)の用量;3.0mg/m2(33日周期での累積用量18mg/m2)の用量;5.0mg/m2(33日周期での累積用量30mg/m2)の用量;10mg/m2(33日周期での累積用量60mg/m2)の用量;15mg/m2(33日周期での累積用量90mg/m2)の用量;20mg/m2(33日周期での累積用量120mg/m2)の用量;25mg/m2(33日周期での累積用量150mg/m2)の用量;30mg/m2(33日周期での累積用量180mg/m2)の用量;40mg/m2(33日周期での累積用量240mg/m2)の用量;1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量する用量;1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量する用量;1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量し、その後10mg/m2に増量する用量;1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量し、それから10mg/m2に増量し、その後15mg/m2に増量する用量;1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量し、そして10mg/m2に増量し、それから15mg/m2に増量し、その後20mg/m2に増量する用量;1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量し、そして10mg/m2に増量し、それから15mg/m2に増量し、それから20mg/m2に増量し、その後25mg/m2に増量する用量;1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量し、そして10mg/m2に増量し、それから15mg/m2に増量し、それから20mg/m2に増量し、それから25mg/m2に増量し、その後30mg/m2に増量する用量;及び1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量し、そして10mg/m2に増量し、それから15mg/m2に増量し、それから20mg/m2に増量し、それから25mg/m2に増量し、それから30mg/m2に増量し、その後40mg/m2に増量する用量が挙げられる。前化学療法及び放射線療法により、二次性脳腫瘍の患者は、骨髄抑制になりがちであり、GBM患者よりも異なるMTD(最大耐量)を有することができる。これは、免疫系の機能を評価し、可能な骨髄抑制をモニタリングすることによって測定することができる。骨髄抑制は、赤血球、白血球、又は血小板の少なくとも1つの濃度を測定することによってモニタリングすることができる。免疫系の機能を維持又は骨髄抑制を防止するために必要であれば、そのときには用量を調整することができる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適な化学療法に対する改善は、化合物を投与する経路における変更によってなされる。一般的な例としては、経口投与から静脈内投与、及びその逆の経路の変更、又は皮下、筋肉内、動脈内、腹腔内、病巣内、リンパ管内、腫瘍内、くも膜下腔内、嚢内、頭蓋内などの特定経路の使用が含まれる。再発性悪性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍を治療するためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトーなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、局所投与;経口投与;徐放性経口送達;髄腔内投与;動脈内投与;連続注入投与;又は間欠的注入投与を含む。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適な化学療法に対する改善は、化合物が投与される時間の変更によって行われる。一般的な例として、毎月投与から毎週投与又は毎日投与への変更、すなわち、スケジュールの変更が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールの具体的な本発明の例としては、連日投与;3週間の毎週投与、2週間の毎週投与、隔週投与;1〜2週の休薬期間を有する3週間の隔週投与;間欠的増量投薬;1週間の連日投与と何週間もの間の1週間に1度の投与;最大40mg/m2の3日間投与、次いで18〜21日間の最下点/回復期間;長期間(例えば、21日間)の低レベルでの投与;より高レベルでの投与;21日を超える最下点/回復期間;又は単一の治療剤としてのアルキル化ヘキシトール誘導体の使用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適な化学療法に対する改善は、化合物が投与される診断時/進行時の病期の変化によってなされる。一般的な例として、切除不能な局所性疾患のための化学療法の使用、転移拡散の予防、疾患の進行の抑制又はより悪性の病期への転換の抑制のための予防的使用が挙げられる。ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための特に発明に関する例として、多形性膠芽腫などの再発性神経膠腫の治療のための使用、又は乳腺腺癌、小細胞肺癌、若しくは黒色腫などの転移によって引き起こされる進行性の二次性脳腫瘍の治療のための使用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、化合物の使用から最も耐えるか、又は利益を得る患者のタイプへの変更によって行われる。一般的な例として、高齢の患者のための小児薬用量の使用、肥満患者のための変更された用量の使用;糖尿病、肝硬変などの合併症疾患状態、又は、化合物の特徴を独自に引き出すかもしれない他の状態の活用が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍を処置するためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールに対する具体的な発明に関する例として、高レベルの代謝酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ、オルニチン脱炭酸酵素を有する疾患状態の患者;低レベルの代謝酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ、オルニチン脱炭酸酵素を有する疾患状態の患者;血小板減少症、好中球減少症に対する低感受性又は高感受性を有する患者;GI(胃腸)毒性に忍容でない患者;jun、GPCR及びシグナル伝達タンパク質、VEGF、前立腺特異的遺伝子、プロテインキナーゼ、又はテロメラーゼの過剰発現又は過少発現を有する患者が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、化合物の使用に耐える、代謝する及び有効に活かす患者の能力のより正確な識別によって行われる。一般的な例として、化学療法剤を処理/代謝するための患者の能力、又は、潜在的に特異的な細胞系、代謝系、器官系表現型によって生じる毒性に対する患者の感受性をより特徴付けるための診断ツール及びキットの使用が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、患者の特異的な表現型を確認するための、並びに、代謝酵素及び代謝物、ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ、オルニチン脱炭酸酵素、VEGF、前立腺特異的遺伝子、プロテインキナーゼ、テロメラーゼ、jun、GPCRの測定のための診断ツール、技術、キット及びアッセイ;酵素状態のための代替化合物投与又は低用量薬物予備試験が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、有効性、毒性、代謝、又は薬剤の治療的有効性に影響を与える他の因子を予測するために価値があるかもしれない独特の特徴のための患者の遺伝子型を試験及び分析することによって行われる。一般的な例として、遺伝子標的に対する特定薬剤の使用を特に調整又は監視するためにも取られる及び分析されるかもしれない腫瘍又は正常組織(例えば、白血球)の生検標本、特有の腫瘍遺伝子発現パターンの研究、有効性を向上させるための又は特異的な薬剤感受性のある正常組織毒性を回避するための、SNP(一塩基多型)の分析が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールについての特に発明に関する例としては、患者の特定の遺伝子型を確認するための診断ツール、技術、キット及び分析、遺伝子/タンパク質発現チップ及び分析、一塩基多型(SNP)評価、ヒストン脱アセチル化酵素、オルニチン脱炭酸酵素、GPCR、プロテインキナーゼ、テロメラーゼ、及びjunに対するSNP;代謝酵素及び代謝物の同定及び測定が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、化学療法剤の使用前又は使用後の患者の特殊な調製によって行われる。一般的な例としては、代謝酵素の誘導又は阻害、感受性のある正常組織又は器官系の特異的予防が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、コルヒチン又は類似体の使用、プロベネシドなどの利尿薬の使用、ウリカーゼの使用、ニコチンアミドの非経口使用、持続放出型のニコチンアミドの使用、ポリADPリボースポリメラーゼの阻害剤の使用、カフェインの使用、ロイコボリン救援療法の使用、感染管理、降圧剤の使用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、可能性のある副作用又は毒性を予防又は低減するための付加的な薬剤又は手順の使用によって行われる。一般的な例として、鎮吐剤、嘔吐抑制剤の使用、好中球減少、貧血、血小板減少を制限又は予防するための血液学的支持剤の使用、ビタミン剤の使用、抗うつ剤の使用、性的不全に対する処置、及び他の支持的手法が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例として、コルヒチン又は類似体の使用;プロベネシドなどの利尿薬の使用;ウリカーゼの使用;ニコチンアミドの非経口的使用;持続放出型のニコチンアミドの使用、ポリADPリボースポリメラーゼの阻害剤の使用;カフェインの使用;ロイコボリン救援療法の使用;持続放出型のアロプリノールの使用;非経口アロプリノールの使用;骨髄移植促進剤、血液又は血小板輸液、NEUPOGEN、G−CSF、GM−CSFの使用;疼痛管理技術の使用;抗炎症薬の使用;輸液の使用;コルチコステロイドの使用;インスリン管理薬剤の使用;解熱剤の使用;制嘔吐処置;下痢止め処置;N−アセチルシステインの使用、及び抗ヒスタミン剤の使用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、患者の薬物血漿中濃度を最大限にするとともに、毒性代謝物の生成を監視するための、投与後の薬物濃度の監視、及び、薬物−薬物相互作用の観点から有効であるか又は有害である可能性のある補助薬物の監視の使用によって行われる。一般的な例として、薬物血漿タンパク結合の監視、及び、他の薬物動態学的又は薬力学的変数の監視が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例として、薬物血漿濃度の多重決定、血中又は尿中の代謝物の多重決定が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、有効性又は副作用の管理において相加作用又は相乗作用の改善を超えて提供することができる、独特の薬物の組み合わせを活用することによってなされる。一般的な例としては、アルキル化剤と代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤と抗チューブリン剤が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な本発明に関する例としては、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて、疑似ヌクレオシドとの使用、疑似ヌクレオチドとの使用、チミジル酸シンターゼ阻害剤との使用、シグナル伝達阻害剤との使用、シスプラチン又は白金類似体との使用;ニトロソ尿素(BCNU、Gliadelウエハー、CCNU、ニムスチン(ACNU)、ベンダムスチン(Treanda))などのアルキル化剤との使用;ジアンヒドロガラクチトール又は別のアルキル化ヘキシトール誘導体と異なる場所でDNAを損傷するアルキル化剤(TMZ、BCNU、CCNU、及び全てグアニンのO6でDNAを損傷する他のアルキル化剤、ジアンヒドロガラクチトールはN7で架橋連結する)との使用、一官能性アルキル化剤との使用、二官能性アルキル化剤との使用、抗チューブリン剤との使用、代謝拮抗剤との使用、ベルベリンとの使用、アピゲニンとの使用、アモナフィドとの使用、コルヒチン又はその類似体との使用、ゲニステインとの使用、エトポシドとの使用、シタラビンとの使用、カンポテシンとの使用、ビンカアルカロイドとの使用、トポイソメラーゼ阻害剤との使用、5−フルオロウラシルとの使用、クルクミンとの使用、NF−κB阻害剤との使用、ロスマリン酸との使用、ミトグアゾンとの使用、テトランドリンとの使用、テモゾロミド(TMZ)との使用;アバスチン(VEGF阻害剤)、リツキサン、ハーセプチン、アービタックスなどの抗体などの生物療法と組み合わせた使用;癌ワクチン治療と組み合わせた使用、エピジェネティックモジュレーターとの使用、転写因子阻害剤との使用、タキソールとの使用、ホモハリングトニンとの使用、ピリドキサールとの使用、スピロゲルマニウムとの使用、カフェインとの使用、ニコチンアミドとの使用、メチルグリオキサルビスグアニルヒドラゾンとの使用、Rhoキナーゼ阻害剤との使用、1,2,4−ベンゾトリアジンオキシドとの使用、アルキルグリセロールとの使用、Mer、Ax1、又はTyro−3受容体キナーゼの阻害剤との使用、ATRキナーゼの阻害剤との使用、Fmsキナーゼ、Kitキナーゼ、MAP4K4キナーゼ、TrkAキナーゼ、又はTrkBキナーゼのモジュレーターとの使用、エンドキシフェンとの使用、mTOR阻害剤との使用、Mnk1aキナーゼ、Mkn1bキナーゼ、Mnk2aキナーゼ、又はMnk2bキナーゼの阻害剤との使用、ピルビン酸キナーゼM2のモジュレーターとの使用、ホスホイノシチド3−キナーゼのモジュレーターとの使用、システインプロテアーゼ阻害剤との使用、フェンホルミンとの使用、シンドビスウイルス系のベクターとの使用、Smacのミメチックとして働き、IAPを阻害してアポトーシスを促進するペプチドミメチックとの使用、Rafキナーゼ阻害剤との使用、核移行モジュレーターとの使用、酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤との使用、チロシンキナーゼ阻害剤との使用、抗CS1抗体との使用、プロテインキナーゼCK2の阻害剤との使用、抗グアニリルシクラーゼC(GCC)抗体との使用、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤との使用、カンナビノイドとの使用、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)受容体アゴニストとの使用、Bcl−2又はBcl−xLの阻害剤との使用、Stat3経路阻害剤との使用、ポロ様キナーゼ1(Plk1)の阻害剤との使用、GBPAR1アクチベータとの使用、セリン−スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)活性のモジュレーターとの使用、タキサンとの使用、ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤との使用、アロマターゼの阻害剤との使用、ベンズイミダゾール系の抗腫瘍薬との使用、O6−メチルグアニン−DNA−メチルトランスフェラーゼ(MGMT)阻害剤との使用、CCR9阻害剤との使用、酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤との使用、ペプチドミメチック大環状分子との使用、コラン酸アミドとの使用、置換されているオキサザホスホリンとの使用、抗TWEAK受容体抗体との使用、ErbB3結合タンパク質との使用、グルタチオンS−トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物との使用、置換されているホスホロジアミデートとの使用、MEKKプロテインキナーゼの阻害剤との使用、COX2阻害剤との使用、シメチジン及びシステイン誘導体との使用、抗IL6受容体抗体との使用、抗酸化剤との使用、チューブリン重合化のイソキサゾール阻害剤との使用、PARP阻害剤との使用、Auroraプロテインキナーゼ阻害剤との使用、前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドとの使用、CD19結合剤との使用、ベンゾジアゼピンとの使用、トール様受容体(TLR)アゴニストとの使用、架橋二環式スルファミドとの使用、上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤との使用、アクチン結合活性を有するT2ファミリーのリボヌクレアーゼとの使用、ミルシノン酸A又はその類似体との使用、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤との使用、p53とMDM2との間の相互作用の阻害剤との使用、受容体チロシンキナーゼMETの阻害剤との使用、ラルガゾール又はラルガゾール類似体との使用、AKTプロテインキナーゼの阻害剤との使用、2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アラビノフラノシルウリジン又はL−デオキシチミジンとの使用、HSP90モジュレーターとの使用、JAKキナーゼの阻害剤との使用、PDK1プロテインキナーゼの阻害剤との使用、PDE4阻害剤との使用、癌原遺伝子c−Metチロシンキナーゼの阻害剤との使用、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼの阻害剤との使用、ATDCの発現を阻害する薬剤(TRIM29)との使用、核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック阻害剤との使用、XIAPファミリータンパク質のアンタゴニストとの使用、腫瘍標的化スーパー抗原との使用、Pimキナーゼの阻害剤との使用、CHK1又はCH2キナーゼの阻害剤との使用、アンジオポエチン様4タンパク質の阻害剤との使用、Smoアンタゴニストとの使用、ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストとの使用、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤との使用、アデノシンA3受容体アンタゴニストとの使用、癌ワクチンとの使用、JAK2阻害剤との使用、又はSrc阻害剤との使用が含まれる。
(XIII)化学増感
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、単独で用いた場合には測定可能な活性が観察されないが、他の治療薬と組み合わせると相加作用又は相乗作用を超えた有効性における改善が観察される、化学増感剤として置換ヘキシトール誘導体を活用することによってなされる。一般的な例として、ミソニダゾールとアルキル化剤の併用、チラパザミンとシスプラチンの併用が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な本発明に関する例としては、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせた化学増感剤として、疑似ヌクレオシドとの併用、疑似ヌクレオチドとの併用、チミジル酸シンターゼ阻害剤との併用、シグナル伝達阻害剤との併用、シスプラチン又は白金類似体との併用、BCNU、Gliadelウエハー、CCNU、ベンダムスチン(Treanda)、若しくはテモゾロミド(Temodar)などのアルキル化剤との併用、抗チューブリン剤との併用、代謝拮抗剤との併用、ベルベリンとの併用、アピゲニンとの併用、アモナフィドとの併用、コルヒチン又はその類似体との併用、ゲニステインとの併用、エトポシドとの併用、シタラビンとの併用、カンポテシンとの併用、ビンカアルカロイドとの併用、トポイソメラーゼ阻害剤との併用、5−フルオロウラシルとの併用、クルクミンとの併用、NF−κB阻害剤との併用、ロスマリン酸との併用、ミトグアゾンとの併用、又はテトランドリンとの併用が含まれる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、単独では最小の治療活性が観察されるが他の治療学的に独特な薬物と組み合わせると相加作用又は相乗作用を超えた有効性における改善が観察される、化学増強剤として置換ヘキシトールを活用することによってなされる、一般的な例としては、アモナフィドとシスプラチン又は5−FUとの併用が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせた化学増強剤として、疑似ヌクレオシドとの併用、疑似ヌクレオチドとの併用、チミジル酸シンターゼ阻害剤との併用、シグナル伝達阻害剤との併用、シスプラチン又は白金類似体との併用、BCNU、BCNUウエハー、Gliadel、ベンダムスチン(Treanda)などのアルキル化剤との併用、抗チューブリン剤との併用、代謝拮抗剤との併用、ベルベリンとの併用、アピゲニンとの併用、アモナフィドとの併用、コルヒチン又はその類似体との併用、ゲニステインとの併用、エトポシドとの併用、シタラビンとの併用、カンポテシンとの併用、ビンカアルカロイドとの併用、トポイソメラーゼ阻害剤との併用、5−フルオロウラシルとの併用、クルクミンとの併用、NF−κB阻害剤との併用、ロスマリン酸との併用、ミトグアゾンとの併用、又はテトランドリンとの併用が含まれる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、化合物を用いて処置された患者に対する最大限の利点を可能にするための薬剤、処置及び診断によって行われる。一般的な例としては、疼痛管理、栄養補給、鎮吐剤、嘔吐抑制療法、抗貧血療法、抗炎症薬が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例として、疼痛管理に関連した療法との併用、栄養補給、鎮吐剤、嘔吐抑制療法、抗貧血療法、抗炎症薬、解熱剤、免疫刺激剤との併用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、有効性を向上させるための又は副作用を低減させるための、未承認/非従来的な療法又は方法の使用によって行われる。一般的な例として、催眠、鍼治療、瞑想、植物薬及び抽出物、応用運動学及び祈祷が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例として、催眠、鍼治療、瞑想、NF−κB阻害剤(例えば、パルテノライド、クルクミン、ロスマリン酸)を含む合成的に又は抽出により生成された植物薬、天然の抗炎症薬(レイン、パルテノライドを含む)、免疫刺激剤(例えば、Echinaceaにおいて見られる免疫刺激剤)、抗菌剤(例えば、ベルベリン)、フラボノイド、イソフラボン、及びフラボン(例えば、アピゲネニン、ゲニステイン、ゲニスチン、6”−O−マロニルゲニスチン、6”−O−アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、6”−O−マロニルダイジン、6”−O−アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、6”−O−マロニルグリシチン、及び6−O−アセチルグリシチン)、応用運動学が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、医薬バルク物質における変更によって行われる。一般的な例として、塩の生成、同種の結晶構造、純粋異性体が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、塩の生成、同種の結晶構造、純粋な異性体、増加した純度、及びより少ない残留溶媒及び重金属が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、投与用の化合物を可溶化及び送達/提示するために使用される希釈剤における変更によって行われる。一般的な例として、水に溶けにくい化合物のためのクレモフォール−EL、シクロデキストリンが挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、乳剤、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルホルムアミド(NMF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、エタノール、ベンジルアルコール、デキストロース含有注射用水、クレモフォール、シクロデキストリン、PEGの使用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、投与用又はさらなる希釈用のために、化合物を可溶化するのに使用される又は必要とされる溶剤の変更によって行われる。一般的な例として、エタノール、ジメチルアセトアミド(DMA)が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、乳剤、DMSO、NMF、DMF、DMA、エタノール、ベンジルアルコール、デキストロース含有注射用水、クレモフォール、PEG、塩系の使用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、適切な投与のための化学化合物を安定化及び提示するのに必要な物質/賦形剤、緩衝剤、又は防腐剤における変更によって行われる。一般的な例として、マンニトール、アルブミン、EDTA、亜硫酸水素ナトリウム、及びベンジルアルコールが挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、マンニトールの使用、アルブミンの使用、EDTAの使用、亜硫酸水素ナトリウムの使用、ベンジルアルコールの使用、炭酸塩緩衝剤の使用、リン酸緩衝剤の使用、ポリエチレングリコールの使用(PEG)の使用、ビタミンAの使用、ビタミンDの使用、ビタミンEの使用、エステラーゼ阻害剤の使用、チトクロームP450阻害剤の使用、多剤耐性(MDR)阻害剤の使用、有機樹脂の使用、界面活性剤の使用、ペリリルアルコール若しくはその類似体の使用、又はチャネル形成受容体の活性化因子の使用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、投与経路、効果持続期間、必要な血漿濃度、副作用の正常組織及び代謝酵素への曝露に依存する化合物の可能な剤形における変更によって行われる。一般的な例として、錠剤、カプセル、局所用ゲル、クリーム、パッチ、及び坐剤が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、錠剤、カプセル、局所用ゲル、局所用クリーム、パッチ、坐剤、凍結乾燥製剤の使用;即時放出製剤の使用;徐放性製剤の使用;制御放出型製剤の使用;又はカプセル液剤の使用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、剤形、容器/施栓系、混合、用量調合及び提示の正確性における変更によって行われる。一般的な例として、光から保護するための琥珀色バイアル、及び特殊コーティングを有する栓が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、光から保護するための琥珀色バイアル、及び貯蔵寿命の安定性を改善するための特殊コーティングを有する栓の使用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、簡便性、効果持続期間、毒性の低下などの製剤の潜在的な特性を向上させるための送達システムの使用によって行われる。一般的な例として、ナノ結晶、生分解性ポリマー、リポソーム、徐放性注射用ゲル、及びミクロスフェアが挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、経口用財形の使用;ナノ結晶の使用;ナノ粒子の使用;共溶媒の使用;スラリーの使用;シロップ剤の使用;生分解性ポリマーの使用;リポソームの使用;徐放性注射用ゲルの使用;微小球の使用;又は上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する組成物を標的とする使用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、有効性、毒性、薬物動態、代謝又は投与経路を変更するために、共有結合、イオン結合又は水素結合された部分を有する親分子への変更によって行われる。一般的な例として、ポリエチレングリコール、ポリラクチド、ポリグリコリド、アミノ酸、ペプチド又は多価リンカーなどのポリマー系が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、ポリエチレングリコールなどのポリマー系の使用;ポリラクチドの使用;ポリグリコリドの使用;アミノ酸の使用;ペプチドの使用;多価リンカーの使用;免疫グロブリンの使用;シクロデキストリンポリマーの使用;改変されたトランスフェリンの使用;疎水性又は疎水性−親水性ポリマーの使用;ホスホノギ酸部分エステルとの複合体の使用;荷電した架橋剤を組み込んだ細胞結合剤との複合体の使用;又はリンカーを介したβ−グルクロニドとの複合体の使用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、有効性を変更するか、毒性を低減するかもしれない付加的な化学官能性、薬理特性、投与経路、又は、治療的効果のための他の関連因子を有する分子の親構造への変更によって行われる。一般的な例として、親油性を増加又は減少させるための側鎖の変更、反応性、電子親和力、結合能、塩形態を変更するための付加的な化学官能性が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、親油性を増加又は減少させるための側鎖の変更、反応性、電子親和力、結合能、塩形態を変更するための付加的な化学官能性が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、改善された薬理特性が本体内への導入後に分子の部分が好ましい活性分子を示すために切断されるような活性分子の変異体を用いて獲得されるような分子への変更によって行われる。一般的な例として、酵素感受性エステル、二量体、及びシッフ塩基が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、酵素感受性エステルの使用、二量体の使用、シッフ塩基の使用、ピリドキサ−ル錯体の使用;カフェイン錯体の使用;一酸化窒素放出性プロドラッグの使用;線維芽細胞活性化タンパク質α切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用;アセチル化剤又はカルバミル化剤との反応の生成物であるプロドラッグの使用;ヘキサン酸複合体プロドラッグの使用;ポリマー−薬剤複合体プロドラッグの使用;酸化還元活性化に供されるプロドラッグの使用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、適切に投与された場合、特有の有益な効果を実現することができる付加的な化合物及び生物学的薬剤の使用によって行われる。一般的な例として、多剤耐性の阻害剤、特定薬剤耐性阻害剤、選択的酵素の特異的阻害剤、シグナル伝達阻害剤及び修復阻害が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、多剤耐性の阻害剤の使用;特定薬剤耐性阻害剤の使用;選択的酵素の特異的阻害剤の使用;シグナル伝達阻害剤の使用;修復阻害の使用;又は重複する副作用を有しないトポイソメラーゼ阻害剤の使用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、増感剤/増強剤として生物学的反応修飾物質と組み合わせたそれらの使用によって行われる。一般的な例として、増感剤/増強剤として生物学的反応修飾物質、サイトカイン、リンホカイン、治療抗体、アンチセンス治療及び遺伝子治療と組み合わせた使用が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、増感剤/増強剤として、生物反応修飾物質;サイトカイン;リンホカイン;治療抗体;アバスチン、ハーセプチン、リツキサン、及びアービタックスなどのアンチセンス治療;遺伝子治療;リボザイム;及びRNA干渉と組み合わせた使用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、生物学的治療薬の効果的な使用に対して生じた耐性又は完全な耐性を克服するためにそれらの薬物の選択的使用を活用することによって行われる。一般的な例として、生物反応修飾物質、サイトカイン、リンホカイン、治療抗体、アンチセンス治療及び遺伝子治療の効果に対する腫瘍の耐性が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、生物反応修飾物質;サイトカイン;リンホカイン;治療抗体;アンチセンス治療;アバスチン、リツキサン、ハーセプチン、アービタックスなどによる治療法;遺伝子治療、リボザイム;及びRNA干渉の効果に対する腫瘍耐性に対する使用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、電離放射線、光線療法、温熱療法又は高周波療法と組み合わせたそれらの薬物の使用を活用することによって行われる。一般的な例として、低酸素細胞増感剤、放射線増感剤/保護剤、光線感作物質、放射線修復阻害剤が挙げられる。ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための特に発明に関する例として、低酸素細胞増感剤、放射線増感剤/増強剤、光線感作物質、放射線修復阻害剤が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、低酸素細胞増感剤、放射線増感剤/保護剤、光線感作物質、放射線修復阻害剤、チオール枯渇剤、脈管標的剤との併用;放射性シード、放射性核種、放射線標識抗体及び小線源療法との併用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、分子の有用性をより活用するための理解及び正確性をより深めるために、化合物の多様な作用機序、生物学的標的を決定することによって、それらの薬物の有用性を最適化することによって行われる。一般的な例として、慢性骨髄性白血病(CML)に対するGleevec、急性前骨髄球性白血病(APL)に対する三酸化ヒ素、APLに対するレチノイン酸が挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、ポリADPリボースポリメラーゼの阻害剤、脈管構造又は血管拡張に影響を与える薬剤、腫瘍標的薬剤、シグナル伝達阻害剤、EGFR阻害、プロテインキナーゼCの阻害、ホスホリパーゼCのダウンレギュレーション、junのダウンレギュレーション、ヒストン遺伝子、VEGF、オルニチン脱炭酸酵素、jun D、v−jun、GPCR、プロテインキナーゼA、テロメラーゼ、前立腺特異的遺伝子、プロテインキナーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素との併用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適の化学療法に対する改善は、化合物の効果が最大限に引き出されることができるそれらの選択的細胞集団に対する化合物のより正確な同定及び暴露によって行われる。一般的な例として、低酸素細胞に対するチラパザミン及びマイトマイシンC、及び有糸分裂に入る細胞に対するビンカアルカロイドが挙げられる。再発性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールのための具体的な発明に関する例としては、放射線感受性細胞、放射線耐性細胞、エネルギー枯渇細胞又は内皮細胞に対する使用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適な化学療法のための改善は、置換ヘキシトールの活性を増強する薬剤を使用して行われる。一般的な例としては、ニコチンアミド、カフェイン、テタンドリン、又はベルベリンとの併用が挙げられる。再発性悪性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のための置換ヘキシトールについての具体的な本発明の例としては、ニコチンアミドとの併用;カフェインとの併用;又はベルベリンとの併用が挙げられる。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適な化学療法のための改善は、骨髄抑制に対抗するための薬剤を使用して行われる。再発性悪性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のための置換ヘキシトール誘導体の具体的な本発明の例としては、骨髄抑制に対抗するためのジチオカルバメートの使用を含む。
ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む準最適な化学療法のための改善は、血液脳関門を通過する置換ヘキシトールの能力を増大させる薬剤を使用することによって行われる。再発性悪性神経膠腫又は進行性の二次性脳腫瘍などの悪性腫瘍の処置のためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の具体的な例としては、キメラペプチド;ビオチン化置換ヘキシトール誘導体に結合したアビジン又はアビジン融合タンパク質のいずれかを含む組成物;ペグ化されており、置換ヘキシトール誘導体を組み込んでいる中性リポソーム(該ポリエチレングリコール鎖は、少なくとも一つの可搬型のペプチド又は標的化剤に結合されている);アビジン−ビオチン結合を介して置換ヘキシトール誘導体に連結されたヒトインスリン受容体に結合するヒト化マウス抗体;及びアビジン−ビオチン結合を介してヘキシトールに連結されている融合タンパク質が挙げられる。
(1)TKI耐性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び/又は副作用の発生に関連する少なくとも1つの要因又はパラメータを同定するステップと、
(2)TKI耐性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための要因又はパラメータを変更するステップ、
とを含むTKI耐性悪性腫瘍を処置するためのアルキル化ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減する方法である。
(1)用量変更;
(2)投与経路;
(3)投与スケジュール;
(4)病期の選択;
(5)患者の選択;
(6)患者/疾患の表現型;
(7)患者/疾患の遺伝子型;
(8)前/後処置の調製;
(9)毒性管理;
(10)薬物動態学的/薬力学的モニタリング;
(11)薬物の組み合わせ;
(12)化学増感;
(13)化学増強;
(14)処置後の患者管理;
(15)代替医療/治療サポート;
(16)バルク製剤の改善;
(17)希釈剤系;
(18)溶媒系;
(19)賦形剤;
(20)剤形;
(21)投薬キット及び包装;
(22)薬物送達系;
(23)薬物複合体形態;
(24)化合物の類似体;
(25)プロドラッグ;
(26)多剤システム;
(27)生物学的治療の増強;
(28)生物学的治療の耐性変更;
(29)放射線治療の増強;
(30)新規な作用機序;
(31)選択的標的細胞集団治療法;
(32)活性増強剤との併用;
(33)骨髄抑制に対抗する薬剤との併用;及び
(34)血液脳関門を通過する置換ヘキシトールの能力を増強する薬剤との併用からなる群から選択される。
(a)数時間から数日間の持続的静脈注入;
(b)週2回投与;
(c)5mg/m2/日を超える用量;
(d)患者の忍容性に基づく1mg/m2/日からの投薬の漸増;
(e)代謝を調節するためのカフェインの使用;
(f)代謝を調節するためのイソニアジド(isonazid)の使用;
(g)投薬の選択的及び間欠的な増量;
(h)ボーラスによる5mg/m2/日から増量する単回用量及び複数回用量の投与;
(i)30mg/m2未満の経口用量;
(j)130mg/m2を超える経口用量;
(k)3日間最高40mg/m2の経口用量、次いで18〜21日間の最下点/回復期間;
(l)長期間(例えば、21日間)、低レベルの投薬;
(m)高レベルの投薬;
(n)21日を超える最下点/回復期間を有する投薬;
(o)単一の細胞毒性薬剤としてのアルキル化ヘキシトール誘導体の使用;
(p)即時放出投薬;
(q)徐放投薬;
(r)制御放出投薬;
(s)免疫系の機能の低下を制御又は制限するための用量の低減;
(t)骨髄抑制を制御又は制限するための用量の低減;
(u)1.5mg/m2の用量(33日周期での累積用量9mg/m2);
(v)3.0mg/m2の用量(33日周期での累積用量18mg/m2);
(w)5.0mg/m2の用量(33日周期での累積用量30mg/m2);
(x)10mg/m2の用量(33日周期での累積用量60mg/m2);
(y)15mg/m2の用量(33日周期での累積用量90mg/m2);
(z)20mg/m2の用量(33日周期での累積用量120mg/m2);
(aa)25mg/m2の用量(33日周期での累積用量150mg/m2);
(ab)30mg/m2の用量(33日周期での累積用量180mg/m2);
(ac)40mg/m2の用量(33日周期での累積用量240mg/m2);
(ad)1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量する用量;
(ae)1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量する用量;
(af)1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量し、その後10mg/m2に増量する用量;
(ag)1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量し、それから10mg/m2に増量し、その後20mg/m2に増量する用量;
(ah)1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量し、そして10mg/m2に増量し、それから20mg/m2に増量し、その後25mg/m2に増量する用量;
(ai)1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量し、そして10mg/m2に増量し、それから20mg/m2に増量し、それから25mg/m2に増量し、その後30mg/m2に増量する用量;及び
(aj)1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量し、そして10mg/m2に増量し、それから20mg/m2に増量し、それから25mg/m2に増量し、それから30mg/m2に増量し、その後40mg/m2に増量する用量
からなる群から選択される少なくとも1つの用量の変更である。
(a)局所投与;
(b)経口投与;
(c)徐放性の経口送達;
(d)くも膜下腔内投与;
(e)動脈内投与;
(f)持続的注入;
(g)間欠的注入;
(h)30分間の静脈内投与などの静脈内投与;
(i)長期注入による投与;
(j)IVプッシュによる投与;及び
(k)腹腔内投与
からなる群から選択される少なくとも1つの投与経路である。
(a)毎日投与;
(b)毎週投与;
(c)3週間毎週投与;
(d)週2回投与;
(e)1〜2週の休薬期間を有する3週間の週2回投与;
(f)間欠的なブースト用量の投与;及び
(g)複数週の間、1週間毎日投与
からなる群から選択される少なくとも1つの投与スケジュールである。
(a)再発性悪性神経膠腫の治療のための使用;及び
(b)乳腺腺癌、小細胞肺癌、又は黒色腫の転移を起因とする進行性の二次性脳腫瘍の治療のための使用
からなる群から選択される少なくとも1つの病期の選択である。
(a)ヒストン脱アセチル化酵素及びオルニチン脱炭酸酵素からなる群から選択される高レベルの代謝酵素によって特徴付けられる疾患状態を有する患者を選択すること;
(b)血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い又は高い患者を選択すること;
(c)GI毒性に忍容性ではない患者を選択すること;
(d)c−Jun、GPCR、シグナル伝達タンパク質、VEGF、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者を選択すること;
からなる群から選択される基準によって行われる患者の選択である。
(a)患者の特定の表現型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用;
(b)ヒストン脱アセチル化酵素、オルニチン脱炭酸酵素、VEGF、前立腺特異的遺伝子の遺伝子産物であるタンパク質、junの遺伝子産物であるタンパク質、プロテインキナーゼ、デスモグレイン−3、及びカスパーゼ由来のネオエピトープからなる群から選択されるマーカーを測定するための方法の使用;
(c)代理化合物の投薬;並びに
(d)酵素の状態に対する低用量の予備試験
からなる群から選択される方法により行われる患者又は疾患の表現型の分析の方法である。
(a)患者の特定の遺伝子型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用;
(b)遺伝子チップの使用;
(c)遺伝子発現分析の使用;
(d)一塩基多型(SNP)分析の使用;及び
(e)代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定
からなる群から選択される方法によって行われる患者又は疾患の遺伝子型の分析の方法である。
(a)コルヒチン又はその類似体の使用;
(b)尿酸排泄促進剤の使用;
(c)ウリカーゼの使用;
(d)ニコチンアミドの非経口使用;
(e)持続放出形態のニコチンアミドの使用;
(f)ポリ−ADPリボースポリメラーゼの阻害剤の使用;
(g)カフェインの使用;
(h)ロイコボリン救援療法の使用;
(i)感染の制御;及び
(j)降圧薬の使用
からなる群から選択される前/後処置の調製の方法である。
(a)コルヒチン又はその類似体の使用、
(b)尿酸排泄促進薬の使用、
(c)ウリカーゼの使用、
(d)ニコチンアミドの非経口使用、
(e)持続放出形態のニコチンアミドの使用、
(f)ポリ−ADPリボースポリメラーゼの阻害剤の使用、
(g)カフェインの使用、
(h)ロイコボリン救援療法の使用、
(i)持続放出性のアロプリノールの使用、
(j)アロプリノールの非経口使用
(k)骨髄移植の使用、
(l)血液細胞刺激薬の使用、
(m)血液又は血小板注入の使用、
(n)フィルグラスチム(Neupogen(登録商標))、G−CSF、及びGM−CSFからなる群から選択される薬剤の投与、
(o)疼痛管理技術の適用、
(p)抗炎症薬の投与、
(q)輸液の投与、
(r)コルチコステロイドの投与、
(s)インスリンコントロール薬物の投与、
(t)解熱薬の投与、
(u)抗嘔吐処置の施術、
(v)止瀉処置の施術、
(w)N−アセチルシステインの投与、
(x)抗ヒスタミン薬の投与、及び
(y)胃毒性を低減するための薬剤の投与
からなる群から選択される毒性管理の方法であってもよい。
(a)血漿レベルの複数回の測定、及び
(b)血中又は尿中の少なくとも1つの代謝産物の複数回の測定
からなる群から選択される方法である。
(a)疑似ヌクレオシドとの使用;
(b)疑似ヌクレオチドとの使用;
(c)チミジル酸シンターゼ阻害剤との使用;
(d)シグナル伝達阻害剤との使用;
(e)シスプラチン又は白金類似体との使用;
(f)アルキル化剤との使用;
(g)抗チューブリン剤との使用;
(h)代謝拮抗剤との使用;
(i)ベルベリンとの使用;
(j)アピゲニンとの使用;
(k)コルヒチン又はその類似体との使用;
(l)ゲニステインとの使用;
(m)エトポシドとの使用;
(n)シタラビンとの使用;
(o)カンプトテシンとの使用;
(p)ビンカアルカロイドとの使用;
(q)トポイソメラーゼ阻害剤との使用;
(r)5−フルオロウラシルとの使用;
(s)クルクミンとの使用;
(t)NF−κB阻害剤との使用;
(u)ロスマリン酸との使用;
(v)ミトグアゾンとの使用;
(w)メイソインジゴとの使用;
(x)イマチニブとの使用;
(y)ダサチニブとの使用;
(z)ニロチニブとの使用;
(aa)エピジェネティックモジュレーターとの使用;
(ab)転写因子阻害剤との使用;
(ac)タキソールとの使用;
(ad)ホモハリングトニンとの使用;
(ae)ピリドキサールとの使用;
(af)スピロゲルマニウムとの使用;
(ag)カフェインとの使用;
(ah)ニコチンアミドとの使用;
(ai)メチルグリオキサルビスグアニルヒドラゾンとの使用;
(aj)Rhoキナーゼ阻害剤との使用;
(ak)1,2,4−ベンゾトリアジンオキシドとの使用;
(al)アルキルグリセロールとの使用;
(am)Mer、Ax1、又はTyro−3受容体キナーゼの阻害剤との使用、
(an)ATRキナーゼの阻害剤との使用;
(ao)Fmsキナーゼ、Kitキナーゼ、MAP4K4キナーゼ、TrkAキナーゼ、又はTrkBキナーゼのモジュレーターとの使用;
(ap)エンドキシフェンとの使用;
(aq)mTOR阻害剤との使用;
(ar)Mnk1aキナーゼ、Mkn1bキナーゼ、Mnk2aキナーゼ、又はMnk2bキナーゼの阻害剤との使用;
(as)ピルビン酸キナーゼM2のモジュレーターとの使用;
(at)ホスホイノシチド3−キナーゼのモジュレーターとの使用;
(au)システインプロテアーゼ阻害剤との使用;
(av)フェンフォルミンとの使用;
(aw)シンドビスウイルス系のベクターとの使用;
(ax)Smacのミメチックとして作用し、IAPを阻害してアポトーシスを促進するペプチドミメチックとの使用;
(ay)Rafキナーゼ阻害剤との使用;
(az)核移行モジュレーターとの使用;
(ba)酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤との使用;
(bb)チロシンキナーゼ阻害剤との使用;
(bc)抗CS1抗体との使用;
(bd)プロテインキナーゼCK2の阻害剤との使用;
(be)抗グアニリルシクラーゼC(GCC)抗体との使用;
(bf)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤との使用;
(bg)カンナビノイドとの使用;
(bh)グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)受容体アゴニストとの使用;
(bi)Bcl−2又はBcl−xLの阻害剤との使用;
(bj)Stat3経路阻害剤との使用;
(bk)ポロ様キナーゼ1(Plk1)の阻害剤との使用;
(bl)GBPAR1アクチベータとの使用;
(bm)セリン−スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)活性のモジュレーターとの使用;
(bn)タキサンとの使用;
(bo)ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤との使用;
(bp)アロマターゼの阻害剤との使用;
(bq)ベンズイミダゾール系の抗腫瘍薬との使用;
(br)O6−メチルグアニン−DNA−メチルトランスフェラーゼ(MGMT)阻害剤との使用;
(bs)CCR9阻害剤との使用;
(bt)酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤との使用;
(bu)ペプチドミメチック大環状分子との使用;
(bv)コラン酸アミドとの使用;
(bw)置換オキサザホスホリンとの使用;
(bx)抗TWEAK受容体抗体との使用;
(by)ErbB3結合タンパク質との使用;
(bz)グルタチオンS−トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物との使用;
(ca)置換ホスホロジアミデートとの使用;
(cb)MEKKプロテインキナーゼの阻害剤との使用;
(cd)COX−2阻害剤との使用;
(ce)シメチジン及びシステイン誘導体との使用;
(cf)抗IL−6受容体抗体との使用;
(cg)抗酸化剤との使用;
(ch)チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤との使用;
(ci)PARP阻害剤との使用;
(cj)Auroraプロテインキナーゼ阻害剤との使用;
(ck)前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドとの使用;
(cl)CD19結合剤との使用;
(cm)ベンゾジアゼピンとの使用;
(cn)トール様受容体(TLR)アゴニストとの使用;
(co)架橋二環式スルファミドとの使用;
(cp)上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤との使用;
(cq)アクチン結合活性を有するT2ファミリーのリボヌクレアーゼとの使用;
(cr)ミルシノン酸A又はその類似体との使用;
(cs)サイクリン依存性キナーゼの阻害剤との使用;
(ct)p53とMDM2との間の相互作用の阻害剤との使用;
(cu)受容体チロシンキナーゼMETの阻害剤との使用;
(cv)ラルガゾール又はラルガゾール類似体との使用;
(cw)AKTプロテインキナーゼの阻害剤との使用;
(cx)2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アラビノフラノシルウリジン又はL−デオキシチミジンとの使用;
(cy)HSP90モジュレーターとの使用;
(cz)JAKキナーゼの阻害剤との使用;
(da)PDK1プロテインキナーゼの阻害剤との使用;
(db)PDE4阻害剤との使用;
(de)癌原遺伝子c−Metチロシンキナーゼの阻害剤との使用;
(df)インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼの阻害剤との使用;
(dg)ATDCの発現を阻害する薬剤(TRIM29)との使用;
(dh)核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック阻害剤との使用;
(di)XIAPファミリータンパク質のアンタゴニストとの使用;
(dj)腫瘍標的化スーパー抗原との使用;
(dk)Pimキナーゼの阻害剤との使用;
(dl)CHK1又はCHK2キナーゼの阻害剤との使用;
(dm)アンジオポエチン様4タンパク質の阻害剤との使用;
(dn)Smoアンタゴニストとの使用;
(do)ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストとの使用;
(dp)ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤との使用;
(dq)アデノシンA3受容体アンタゴニストとの使用;
(dr)癌ワクチンとの使用;
(ds)JAK2阻害剤との使用;及び
(dt)Src阻害剤との使用
からなる群から選択される薬物の組み合わせである。
(1)限定されないが、ベナゼプリル、エナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリル及びトランドラプリルを含むACE阻害剤;
(2)限定されないが、5−ヨードツベルシジンを含むアデノシンキナーゼ阻害剤;
(3)限定されないが、ミトタンを含む副腎皮質アンタゴニスト;
(4)限定されないが、デグエリン及び1,5−ジヒドロ−5−メチル−1−β−D−リボフラノシル−1,4,5,6,8−ペンタアザアセナフチレン−3−アミンを含むAKT経路阻害剤(タンパク質キナーゼB阻害剤);
(5)限定されないが、フマギリン、シコニン、トラニラスト、ウルソール酸;スラミン、サリドマイド;レナリドミド;限定されないが、1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−(4−メチルアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−(3−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−アニリノ−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−ベンジルアミノ−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−(4−メトキシアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−(3−ベンジルオキシアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−(3−メトキシアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−(2−メトキシアニリノ}−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−(4−トリフルオロメチルアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−(4−フルオロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−(3−ヒドロキシアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−(4−ヒドロキシアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−(3−アミノアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−(3,4−ジクロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−(4−ブロモアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−(3−クロロ−4−メトキシアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−(4−シアノアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、1−(3−メチルアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、を含むフタラジン及びこの参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、BoldらのPCT特許出願国際公開第98/035958号で開示されたその他のフタラジン;1−(3,5−ジメチルアニリノ)−4−(ピリジン−4−イルメチル)−イソキノリンを含む、この参照により全体が本明細書に組み込まれる、AltmannらのPCT特許出願国際公開第00/09495号で開示されたイソキノリン;E−1−(3−メチルアニリノ)−4−[(2−(ピリジン−3−イル)ビニル]フタラジン、Z−1−(3−メチルアニリノ)−4−[(2−(ピリジン−3−イル)ビニル]フタラジン、1−(3−メチルアニリノ)−4−[(2−(ピリジン−3−イル)エチル]フタラジン、1−(3−メチルアニリノ)−4−[{2−(ピリジン−4−イル)ビニル]フタラジン、1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルアニリノ)−4−[(2−(ピリジン−3−イル)エチル]フタラジン、1−(4−クロロアニリノ)−4−[(2−(ピリジン−3−イル)エチル]フタラジン、1−(3−クロロベンジルアミノ)−4−[(2−(ピリジン−3−イル)エチル]フタラジン、1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルアニリノ)−4−[3−(ピリジン−3−イル)プロピル]フタラジン、1−(4−クロロアニリノ)−4−[3−(ピリジン−3−イル)プロピル]フタラジン、1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルアニリノ)−4−[3−(ピリジン−3−イル)プロピル]フタラジン、及び1−(4−tert−ブチルアニリノ)−4−[3−(ピリジン−3−イル)プロピル]フタラジンを含む、この参照により全体が本明細書に組み込まれる、BoldらのPCT特許出願国際公開第00/59509号で開示されたフタラジン;及びモノクローナル抗体を含む血管新生阻害剤;
(6)限定されないが、アネコルタブ、トリアムシロノン、ヒドロコルチゾン、11α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン及びデキサメタゾンを含む血管新生抑制ステロイド;
(7)限定されないが、ニルタミド及びビカルタミドを含む抗アンドロゲン薬;
(8)限定されないが、トレミフェン、レトロゾール、テストラクトン、アナストロゾール、ビカルタミド、フルタミド、エグゼメスタン、タモキシフェン、フルベストラント、及びラロキシフェンを含む抗エストロゲン薬;
(9)限定されないが、硝酸ガリウム(III)水和物及びパミドロン酸二ナトリウムを含む抗高カルシウム血症薬;
(10)限定されないが、2−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)プロピル]アミノ]−エタノール、ガンボギン酸、エンベリン、及び三酸化ヒ素を含むアポトーシス誘導因子;
(11)限定されないが、バルサルタンを含むATI受容体アンタゴニスト;
(12)限定されないが、ビヌクレイン2を含むオーロラキナーゼ阻害剤;
(13)限定されないが、(a)限定されないが、アタメスタン、エキセメスタン、及びホルメスタンを含むステロイド、並びに(b)限定されないが、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、及びレトロゾールを含む非ステロイドを含むアロマターゼ阻害剤;
(14)限定されないが、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、及びゾレドロン酸を含むビスホスホナート;
(15)限定されないが、テレイン酸を含むBrutonチロシンキナーゼ阻害剤;
(16)限定されないが、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレレート、及びチロホスチン8を含むカルシニューリン阻害剤;
(17)限定されないが、5−イソキノリンスルホン酸4−[(2S)−2−[(5−イソキノリニルスルホニル)メチルアミノ]−3−オキソ−3−(4−フェニル−1−ピペラジニル)プロピル]フェニルエステル及びN−[2−[[[3−(4−クロロフェニル)−2−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを含むCaMキナーゼII阻害剤;
(18)限定されないが、[[2−(4−ブロモフェノキシ)−5−ニトロフェニル]ヒドロキシメチル]−ホスホン酸を含むCD45チロシンホスファターゼ阻害剤;
(19)限定されないが、2,3−ビス[(2−ヒドロイエチル)チオ]−1,4−ナフタレンジオンを含むCDC25ホスファターゼ阻害剤;
(20)限定されないが、デブロモヒメニアルジシンを含むCHKキナーゼ阻害剤;
(21)プロテイン若しくは脂質キナーゼ活性又はプロテイン若しくは脂質ホスファターゼ活性を標的化/低減する化合物、あるいは、限定されないが、プロテインチロシンキナーゼ及び/又はセリン及び/又はスレオニンキナーゼ阻害剤又は脂質キナーゼ阻害剤を含むさらなる抗血管新生化合物、限定されないが;
(a)限定されないが、[6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンピリミジン−4−イル]−(R)−1−フェニル−エチル)−アミン(AEE788として知られている)、BAY43−9006及び(4−tert−ブチル−フェニル)−94−ピリジン−4−イルメチル−イソキノリン−1−イル)−アミンなどのPCT特許出願国際公開第00/09495号で開示されたイソキノリン化合物を含む、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体を含む、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)又は血管内皮増殖因子(VEGF)の活性を標的化、低減又は阻害する化合物;
(b)限定されないが、N−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668及びGFB−111を含む血小板由来成長因子受容体(PDGFR)の活性を標的化、低減又は阻害する化合物;
(c)線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性を標的化、低減又は阻害する化合物;
(d)限定されないが、国際公開第02/092599号で開示された化合物及びそれらの誘導体の4−アミノ−5−フェニル−7−シクロブチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体を含むインスリン様増殖因子受容体1(IGF−1R)の活性を標的化、低減又は阻害する化合物;
(e)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減又は阻害する化合物;
(f)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少又は阻害する化合物;
(g)c−Met受容体の活性を標的化、減少又は阻害する化合物;
(h)Ret受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減又は阻害する化合物;
(i)Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、減少又は阻害する化合物;
(j)限定されないが、イマチニブを含むC−kit受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、減少又は阻害する化合物;
(k)c−Ablファミリーの1員又はその遺伝子融合生成物、例えばBCR−Ablキナーゼの活性を標的化、低減又は阻害する化合物、例えば、限定されないが、イマチニブ、6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−フルオロ−3−メチルフェニル)アミノ]−8−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(PD180970)、メチル−4−[N−(2’,5’−ジヒドロキシベンジル)アミノ]ベンゾアート(チロホスチンAG957)、4−[[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]安息香酸トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルエステル(アダホスチン又はNSC680410)、6−(2,6−ジクロロフェニル)−8−メチル−2−(3−メチルスルファニルアニリノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(PD173955)、及びダサチニブ(desatinib)を含む、N−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体など;
(l)プロテインキナーゼC(PKC)及びセリン/スレオニンキナーゼのRafファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK及びRas/MAPKファミリーメンバー又はPI(3)キナーゼファミリー又はPI(3)−キナーゼ関連キナーゼファミリーのメンバー、及び/又はサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的化、低減又は阻害する化合物、特に、限定されないが、ミドスタウリンなどの米国特許第5,093,330号で開示されたそれらのスタウロスポリン誘導体、さらなる化合物の例には、例えば、UCN−01;サフィンゴール、ソラフェニブ、ブリオスタチン1;ペリフォシン;イルモフォシン;3−[3−[2,5−ジヒドロ−4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−1H−ピロール−3−イル]−1H−インドール−1−イル]プロピルカルバミミドチオ酸エステル(RO318220)、3−[(8S)−8−[(ジメチルアミノ)メチル]−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−10−イル]−4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(RO320432)、12−(2−シアノエチル)−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5−オキソ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール(GO6976);Isis3521;(S)−13−[(ジメチルアミノ)メチル]−10,11,14,15−テトラヒドロ−4,9:16,21−ジメテノ−1H,13H−ジベンゾ[e,k]ピロロ[3,4−h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデセン−1,3(2H)−ジオン(LY333531)、LY379196;PCT特許出願国際公開第00/09495号で開示されたものなどのイソキノリン化合物;限定されないが、ティピファルニブ及びロナファルニブを含むファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロプロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド(PD184352);及びPI3K阻害剤QAN697が含まれる;
(m)限定されないが、イマチニブメシラート、チロホスチン、ピリミジルアミノベンズアミド及びそれらの誘導体などのプロテイン−チロシンキナーゼの活性を標的化、低減又は阻害する化合物;チロホスチンは、好ましくは低分子量(Mr<1500)化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩、特にベンジリデンマロニトリル種又はS−アリールベンゼンマロニトリル又は二基質キノリン種の化合物から選択される化合物、さらに特にチロホスチンA23/RG−50810、チロホスチンAG99、チロホスチンAG213、チロホスチンAG1748、チロホスチンAG490、チロホスチンB44、チロホスチンB44(+)エナンチオマー、チロホスチンAG555、AG494、チロホスチンAG556;チロホスチンAG957及びアダホスチン(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル又はNSC680410)からなる群から選択される任意の化合物である;
(n)限定されないが、(R)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−4−[(1−フェニルエチル)−アミノ]−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジンなどの、一般的に、及び具体的に、TraxlerらのPCT特許出願国際公開第97/02266号に開示されている化合物、タンパク質又はモノクローナル抗体などの上皮成長因子ファミリーの受容体チロシンキナーゼ(ホモ二量体又はヘテロ二量体としてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)の活性を標的化、低減又は阻害する化合物、又はZimmermannの欧州特許出願公開第0564409号、ZimmermannらのPCT特許出願国際公開第99/03854号、Barkerらの欧州特許出願公開第0520722号、Barkerらの欧州特許出願公開第0566226号、Wissnerらの欧州特許出願公開第0787722号、Arnoldらの欧州特許出願公開第0837063号、Schnurらの米国特許第5,747,498号、McMahonらのPCT特許出願国際公開第97/30034号、SchnurのPCT特許出願国際公開第97/49688号、BridgesらのPCT特許出願国際公開第97/38983号、限定されないが、N−(3−エチルニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン(CP358774又はエルロチニブ)を含むSchnurらのPCT特許出願国際公開第96/30347号、限定されないが、N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ)を含むGibsonらのPCT特許出願国際公開第96/33980号;及び限定されないが、化合物6−アミノ−4−(3−メチルフェニル−アミノ)−キナゾリン(ZM105180)を含むBarkerらのPCT特許出願国際公開第95/03283号;限定されないが、トラスツズマブ及びセツキシマブを含むモノクローナル抗体;並びに、限定されないが、カネルチニブ、ペリチニブ、ラパチニブ及びBoldのPCT特許出願国際公開第03/013541号で開示された7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン誘導体を含むその他の小分子阻害剤;
(22)限定されないが、オカダ酸又はそれらの誘導体などのホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、PTEN又はCDC25の阻害剤を含むプロテイン又は脂質ホスファターゼの活性を標的化、低減又は阻害する化合物;
(23)限定されないが、レチノイン酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、及びδ−トコトリエノールを含む細胞の分化プロセスを誘導する化合物;
(24)限定されないが、3−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシベンジリデン)−5−ヨード−1,3−ジヒドロインドール−2−オン及び3−(ジメチルアミノ)−N−[3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルフェニル]−ベンズアミドを含むcRAFキナーゼ阻害剤;
(25)限定されないが、N9−イソプロピル−オロモウシン、オロモウシン、プルバラノールB、ロアスコビチン、ケンパウロン、及びプルバラノールAを含むサイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
(26)限定されないが、N−[(1S)−3−フルオロ−2−オキソ−1−(2−フェニル]エチル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−モルホリンカルボキサミドを含むシステインプロテアーゼ阻害剤;
(27)限定されないが、プリカマイシン及びダクチノマイシンを含むDNAインターカレーター;
(28)限定されないが、ブレオマイシンを含むDNA鎖切断剤;
(29)限定されないが、N−((3,3,3−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル)プロピオニル)スルファニルアミドを含むE3リガーゼ阻害剤;
(30)限定されないが、FTY720を含むEDG結合剤;
(31)限定されないが、リュープロリド及び酢酸メゲストロールを含む内分泌性ホルモン;
(32)限定されないが、α−ヒドロキシファルネシルホスホン酸、2−[[(2S)−2−[[(2S,3S)−2−[[(2R)−2−アミノ−3−メルカプトプロピル]アミノ]−3−メチルペンチル]オキシ]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]アミノ]−4−(メチルスルホニル)−1−メチルエチル酪酸エステル(2S)及びマヌマイシンAを含むファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
(33)限定されないが、2−シアノ−3−[4−ヒドロキシ−3,5−ビス(1−メチルエチル)フェニル]−N−(3−フェニルプロピル)−(2−E)−2−プロペンアミドを含むFlk−1キナーゼ阻害剤;
(34)限定されないが、N−ベンゾイル−スタウロスポリン、ミドスタウリン、及びN−(2−ジエチルアミノエチル)−5−[(Z)−(5−フルオロ−2−オキソ−1H−インドール−3−イリデン)メチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド(スニチニブ)を含むFlt−3阻害剤;
(35)限定されないが、アバレリクス、ゴセレリン、及び酢酸ゴセレリンを含むゴナドレリンアゴニスト;
(36)限定されないが、ホスホマンノペンタオースサルフェート(PI−88)を含むヘパラナーゼ阻害剤;
(37)限定されないが、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、4−(2−アミノ−フェニルカルバモイル)−ベンジル]−カルバミン酸ピリジン−3−イルメチルエステル及びそれらの誘導体、酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンA、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド、デプデシン、トラポキシン、HC毒素、及びフェニル酪酸ナトリウムを含む、限定されないが、BairらのPCT特許出願国際公開第02/22577号で開示された化合物を含むヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤;
(38)限定されないが、17−アリルアミノ,17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体、その他のゲルダナマイシン関連化合物、ラディシコール、及び5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルアミドを含むHSP90阻害剤;
(39)限定されないが、3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−(2E)−
2−プロペンニトリルを含むIκBα阻害剤(IKKs);
(40)限定されないが、ヒドロキシ−2−ナフタレニルメチルホスホン酸を含むインスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤;
(41)限定されないが、ピラゾールアンスロン及び没食子酸エピガロカテキンを含むc−Jun N−末端キナーゼ阻害剤;
(42)限定されないが、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ディスコデルモリド、コルヒチン、及びエポチロンB又はそれらの誘導体などのエポチロン及びその誘導体を含む微小管結合剤;
(43)限定されないが、N−[2−[[[3−(4−クロロフェニル)−2−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを含むマイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ阻害剤;
(44)限定されないが、トランス−4−ヨード,4’−ボラニル−カルコンを含むMDM2阻害剤;
(45)限定されないが、ビス[アミノ[2−アミノフェニル)チオ]メチレン]−ブタンジニトリルを含むMEK阻害剤;
(46)限定されないが、ベンガミド及びその誘導体を含むメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;
(47)限定されないが、アクチノニン、没食子酸エピガロカテキン、コラーゲンペプチドミメチック及び非ペプチドミメチック阻害剤、ヒドロキサマートなどのテトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリモマスタット、TAA211、N−ヒドロキシ−2(R)−[[(4−メトキシフェニル)スルホニル](3−ピコリル)アミノ]−3−メチルブタンアミド塩酸塩(MMI270B)及びAAJ996を含むMMP阻害剤;
(48)限定されないが、チロホスチンAG879を含むNGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
(49)限定されないが、3−(ジメチルアミノ)−N−[3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルフェニル]−ベンズアミドを含むp38MAPキナーゼ阻害剤;
(50)限定されないが、9,10−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−1−メトキシ−9,10−ジオキソ−2−アントラセンカルボキサルデヒド及びチロホスチン46を含むp56チロシンキナーゼ阻害剤;
(51)限定されないが、チロホスチンAG1296、チロホスチン9,2−アミノ−4−(1H−インドール−5−イル)−1,3−ブタジエン−1,1,3−トリカルボニトリル、及びイマチニブを含むPDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
(52)限定されないが、ワートマニン及びケルセチン二水和物を含むホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤;
(53)限定されないが、カンタリジン酸、カンタリジン、及び(E)−N−[4−(2−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−L−α−グルタミル−L−ロイシンアミドを含むホスファターゼ阻害剤;
(54)限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びZD0473を含む白金剤;
(55)限定されないが、
(a)限定されないが、カンタリジン酸及びカンタリジンを含むPP1及びPP2A阻害剤;
(b)限定されないが、L−P−ブロモテトラミゾールシュウ酸塩、ベンジルホスホン酸、及び(5R)−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−(1−オキソヘキサデシル)−2(5H)−フラノンを含むチロシンホスファターゼ阻害剤
を含むプロテインホスファターゼ阻害剤;
(56)限定されないが、−[1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1H−インドール−3−イル]−4−(1H−インドール−3−イル)−1H−ピロロ−2,5−ジオン、スフィンゴシン、スタウロスポリン、チロホスチン51、及びヒペリシンを含むPKC阻害剤;
(57)限定されないが、ロトレリンを含むPKCデルタキナーゼ阻害剤;
(58)限定されないが、(RS)−2,5−ジアミノ−2−(ジフルオロメチル)ペンタン酸(DMFO)を含むポリアミン合成阻害剤;
(59)限定されないが、アクラシノマイシンA、グリオトキシン、及びボルテゾミブを含むプロテアソーム阻害剤;
(60)限定されないが、(E)−N−[4−(2−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−L−α−グルタミル−L−ロイシンアミドを含むPTP1B阻害剤;
(61)限定されないが、チロホスチンAG126、チロホスチンAG1288、チロホスチンAG1295、ゲルダナマイシン、及びゲニステインを含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤;
(62)限定されないが、1−(1,1−ジメチルエチル)−3−(1−ナフタレニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン及び3−(4−クロロフェニル)−1−(1,1−ジメチルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンを含むSRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤;
(63)限定されないが、ピセアタンノールを含むSykチロシンキナーゼ阻害剤;
(64)限定されないが、チロホスチンAG490及び2−ナフチルビニルケトンを含むJanus(JAK−2及び/又はJAK−3)チロシンキナーゼ阻害剤;
(65)限定されないが、(2S)−2−[[(2S)−2−[(2S,3S)−2−[(2R)−2−アミノ−3−メルカプトプロピル]アミノ]−3−メチルペンチル]オキシ]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]アミノ]−4−(メチルスルホニル)−ブタン酸1−メチルエチルエステル(L−744832)、DK8G557及びチピファルニブを含むRas癌遺伝子アイソフォームの阻害剤;
(66)限定されないが、イソトレチノイン及びトレチノインを含むレチノイド;
(67)限定されないが、ヒドロキシウレア及び2−ヒドロキシ−1H−イソインドール−1,3−ジオンを含むリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤;
(68)限定されないが、5,6−ジクロロ−1−β−D−リボフラノシルベンズイミダゾールを含むRNAポリメラーゼII伸長阻害剤;
(69)限定されないが、この参照により本明細書に組み込まれる、Stanekらの米国特許第5,461,076号で開示され5−アミジノ−1−テトラロン−2’−アミジノヒドラゾン及びその他の化合物を含むS−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;
(70)限定されないが、ソラフェニブ及び2−アミノプリンを含むセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤;
(71)限定されないが、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、ラパマイシン、ラパマイシンの誘導体及び類似体、デフォロリムス、AP23841、シロリムス、及びエベロリムスを含むセリン/スレオニンmTORキナーゼの活性又は機能を標的化、低減又は阻害する化合物;
(72)限定されないが、オクトレオチド及びパシレオチド(SOM230)を含むソマトスタチン受容体アンタゴニスト;
(73)限定されないが、テルビナフィン(terbinadine)を含むステロール生合成阻害剤;
(74)限定されないが、テロメスタチンを含むテロメラーゼ阻害剤;並びに
(75)限定されないが、
(a)限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン及びその類似体、9−ニトロカンプトテシン及び高分子カンプトテシン複合体PNU−16614、AngelucciらのPCT特許出願国際公開第99/17804号に記載された高分子カンプトテシン複合体、10−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩、エトポシド、イダルビシン塩酸塩、テニポシド、ドキソルビシン、エピルビシン塩酸塩、ミトキサントロン塩酸塩、及びダウノルビシン塩酸塩を含むトポイソメラーゼI阻害剤;及び
(b)限定されないが、そのリポソーム製剤を含むドキソルビシン、そのリポソーム製剤を含むダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、エトポシド、及びエニポシドなどのアンスラサイクリンを含むトポイソメラーゼII阻害剤;
を含むトポイソメラーゼ阻害剤;
(76)限定されないが、3−(4−ジメチルアミノベンジリデニル)−2−インドリノンを含むVEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;並びに
(77)限定されないが、デノスマブを含むRANKL阻害剤。
(a)トポイソメラーゼ阻害剤;
(b)疑似ヌクレオシド;
(c)疑似ヌクレオチド;
(d)チミジル酸シンターゼ阻害剤;
(e)シグナル伝達阻害剤;
(f)シスプラチン又は白金類似体;
(g)アルキル化剤;
(h)抗チューブリン剤;
(i)代謝拮抗剤;
(j)ベルベリン;
(k)アピゲニン;
(l)コルヒチン又はコルヒチンの類似体;
(m)ゲニステイン;
(n)エトポシド;
(o)シタラビン;
(p)カンプトテシン;
(q)ビンカアルカロイド;
(r)5−フルオロウラシル;
(s)クルクミン;
(t)NF−κB阻害剤;
(u)ロスマリン酸;及び
(v)ミトグアゾン
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた、化学増感剤としてアルキル化ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。
(a)疑似ヌクレオシド;
(b)疑似ヌクレオチド;
(c)チミジル酸シンターゼ阻害剤;
(d)シグナル伝達阻害剤;
(e)シスプラチン又は白金類似体;
(f)アルキル化剤;
(g)抗チューブリン剤;
(h)代謝拮抗剤;
(i)ベルベリン;
(j)アピゲニン;
(k)コルヒチン又はコルヒチンの類似体;
(l)ゲニステイン;
(m)エトポシド;
(n)シタラビン;
(o)カンプトテシン;
(p)ビンカアルカロイド;
(q)トポイソメラーゼ阻害剤;
(r)5−フルオロウラシル;
(s)クルクミン;
(t)NF−κB阻害剤;
(u)ロスマリン酸;
(v)ミトグアゾン;及び
(w)生物学的治療薬
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた、化学増強剤としてアルキル化ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。
(a)疼痛管理に関連する治療;
(b)栄養のサポート;
(c)制吐薬の投与;
(d)抗嘔吐治療;
(e)抗炎症薬の投与;
(f)解熱薬の投与;及び
(g)免疫刺激薬の投与
からなる群から選択される方法であり得る。
(a)催眠術;、
(b)鍼治療;
(c)瞑想;
(d)合成的に又は抽出により創生された植物薬;及び
(e)応用運動学
からなる群から選択される方法であり得る。
(a)NF−κB阻害剤;
(b)天然の抗炎症薬;
(c)免疫刺激薬;
(d)抗微生物薬;及び
(e)フラボノイド、イソフラボン、又はフラボン
からなる群から選択することができる。
(a)塩の形成;
(b)均質な結晶構造としての調製;
(c)純粋な異性体としての調製;
(d)純度の増大;
(e)残留溶媒含量がより低い調製;及び
(f)残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択されるバルク製剤の改善であってもよい。
(a)エマルジョン;
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO);
(c)N−メチルホルムアミド(NMF);
(d)ジメチルホルムアミド(DMF);
(e)ジメチルアセトアミド(DMA);
(f)エタノール;
(g)ベンジルアルコール;
(h)デキストロース含有注射用水;
(i)クレモフォール;
(j)シクロデキストリン;及び
(k)PEG
からなる群から選択される希釈剤であってもよい。
(a)エマルジョン;
(b)DMSO;
(c)NMF;
(d)DMF;
(e)DMA;
(f)エタノール;
(g)ベンジルアルコール;
(h)デキストロース含有注射用水;
(i)クレモフォール;
(j)PEG;及び
(k)塩系
からなる群から選択される溶媒系であってもよい。
(a)マンニトール;
(b)アルブミン;
(c)EDTA;
(d)亜硫酸水素ナトリウム;
(e)ベンジルアルコール;
(f)炭酸緩衝剤;
(g)リン酸緩衝剤;
(h)PEG;
(i)ビタミンA;
(j)ビタミンD;
(k)ビタミンE;
(l)エステラーゼ阻害剤;
(m)チトクロームP450阻害剤;
(n)多剤耐性(MDR)阻害剤;
(o)有機樹脂;
(p)界面活性剤;
(q)ペリリルアルコール、又はその類似体;及び
(r)チャネル形成型受容体のアクチベータ
からなる群から選択される賦形剤であってもよい。
(a)錠剤;
(b)カプセル剤;
(c)局所用ゲル剤;
(d)局所用クリーム剤;
(e)パッチ剤;
(f)坐剤;
(g)凍結乾燥した投薬充填物;
(h)即時放出製剤;
(i)徐放製剤;
(j)放出制御製剤;及び
(k)カプセル液剤
からなる群から選択される剤形であってもよい。
(1)薬物を、10℃未満に予め冷却した注射用水に溶解する。最終体積を冷注射用水で希釈して40mg/mL溶液とする。
(a)経口剤形;
(b)ナノ結晶;
(c)ナノ粒子;
(d)共溶媒;
(e)スラリー剤;
(f)シロップ剤;
(g)生分解性ポリマー;
(h)リポソーム;
(i)徐放性注射用ゲル;
(j)ミクロスフェア;及び
(k)上皮増殖因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物
からなる群から選択される薬物送達系であってもよい。
(a)ポリマー系;
(b)ポリラクチド;
(c)ポリグリコリド;
(d)アミノ酸;
(e)ペプチド;
(f)多価リンカー;
(g)免疫グロブリン;
(h)シクロデキストリンポリマー;
(i)修飾されているトランスフェリン;
(j)疎水性又は疎水性−親水性ポリマー;
(k)ホスホノギ酸部分エステルとの複合体;
(l)荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤との複合体;及び
(m)リンカーによるβ−グルクロニドとの複合体
からなる群から選択される薬物複合体形態であってもよい。
(a)親油性を増大又は減少させるための側鎖の変更;
(b)反応性、電子親和性及び結合能力からなる群から選択される特性を変化させるためのさらなる化学官能基の追加;並びに
(c)塩形態の変更
からなる群から選択される化合物類似体であってもよい。
(a)酵素感受性エステルの使用;
(b)二量体の使用;
(c)シッフ塩基の使用;
(d)ピリドキサール複合体の使用;
(e)カフェイン複合体の使用;及び
(f)一酸化窒素放出性プロドラッグの使用;
(g)線維芽細胞活性化タンパク質α−切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用;
(h)アセチル化剤又はカルバミル化剤との反応の生成物であるプロドラッグの使用;
(i)ヘキサノアート複合体であるプロドラッグの使用;
(j)ポリマー−薬剤複合体であるプロドラッグの使用;及び
(k)酸化還元活性化に供されるプロドラッグの使用
からなる群から選択されるプロドラッグ系であってもよい。
(a)多剤耐性の阻害剤;
(b)特異的な薬物耐性阻害剤;
(c)選択的酵素の特異的阻害剤;
(d)シグナル伝達阻害剤;
(e)メイソインジゴ;
(f)イマチニブ;
(g)ヒドロキシ尿素;
(h)ダサチニブ;
(i)カペシタビン;
(j)ニロチニブ;
(k)修復阻害剤;及び
(l)副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤
からなる群から選択される、多剤システムであってもよい。
(a)生物学的応答変更因子;
(b)サイトカイン;
(c)リンホカイン;
(d)治療抗体;
(e)アンチセンス治療;
(f)遺伝子治療;
(g)リボザイム;及び
(h)RNA干渉
からなる群から選択される治療薬又は治療技術と組み合わせて、増感剤/増強剤として、使用することにより行うことができる。
(a)生物学的応答変更因子;
(b)サイトカイン;
(c)リンホカイン;
(d)治療抗体;
(e)アンチセンス治療;
(f)遺伝子治療;
(g)リボザイム;及び
(h)RNA干渉
からなる群から選択される治療薬又は治療技術にも耐性である悪性腫瘍に対する使用であり得る。
該生物学的治療の耐性の変更は、限定されないが、
(a)生物学的応答変更因子;
(b)サイトカイン;
(c)リンホカイン;
(d)治療用抗体;
(e)アンチセンス治療;
(f)遺伝子治療;
(g)リボザイム;及び
(h)RNA干渉
からなる群から選択される治療薬又は技術にも耐性であるAHI1遺伝子における変異又は調節不全に付随する悪性腫瘍に対する使用であり得る。
(a)低酸素細胞増感剤との使用;
(b)放射線増感剤/保護剤との使用;
(c)光増感剤との使用;
(d)放射線修復阻害剤との使用;
(e)チオール枯渇剤との使用;
(f)血管標的薬との使用;
(g)DNA修復阻害剤との使用;
(h)放射性シードとの使用;
(i)放射性核種との使用;
(j)放射標識した抗体との使用;及び
(k)近接照射療法との使用
からなる群から選択される放射線治療増強剤又は治療技術であり得る。
(a)ポリADPリボースポリメラーゼの阻害剤;
(b)脈管構造に影響を及ぼす薬剤;
(c)血管拡張を促進する薬剤;
(d)発癌性標的剤;
(e)シグナル伝達阻害剤;
(f)EGFR阻害を誘発する薬剤;
(g)プロテインキナーゼC阻害を誘発する薬剤;
(h)ホスホリパーゼCのダウンレギュレーションを誘発する薬剤;
(i)junのダウンレギュレーションを含む薬剤;
(j)ヒストン遺伝子の発現を調節する薬剤;
(k)VEGFの発現を調節する薬剤;
(l)オルニチン脱炭酸酵素の発現を調節する薬剤;
(m)junDの発現を調節する薬剤;
(n)v−junの発現を調節する薬剤;
(o)GPCRの発現を調節する薬剤;
(p)プロテインキナーゼAの発現を調節する薬剤;
(q)プロテインキナーゼA以外のプロテインキナーゼの発現を調節する薬剤;
(r)テロメラーゼの発現を調節する薬剤;
(s)前立腺特異的遺伝子の発現を調節する薬剤;及び
(t)ヒストン脱アセチル化酵素の発現を調節する薬剤
からなる群から選択される標的又は機序との治療上の相互作用である新規な作用機序である。
(a)放射線感受性細胞に対する使用;
(b)放射線耐性細胞に対する使用;及び
(c)エネルギー枯渇細胞に対する使用
からなる群から選択される使用である。
(a)ニコチンアミド;
(b)カフェイン;
(c)テトランドリン;及び
(d)ベルベリン
からなる群から選択される薬剤である。
の化合物であり、式中、
(i)R1及びR2は、同一又は異なって,C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、又はC5−C6ヘテロシクロアルキル基であるか;又は
(ii)R1及びR2の一方が、限定されることはないが、水素であるか;又は
(iii)R1及びR2は、窒素原子と一緒になって、5員若しくは6員のN−複素環であってもよく、これは脂肪族又は環酸素若しくは第二の環窒素で中断されている脂肪族であるか、そして
(iv)Mは水素又は分子の残りの部分が負に帯電している場合には、1当量の薬学的に許容されるカチオンであるか;又は
(v)Mは式(D−II):
の部分であり、式中、R3及びR4は、R1とR2と同様に定義される。式(D−I)で定義される基がアニオンである場合、カチオンはアンモニウムカチオンであり得るか、又は例えば、Na+、K+、又はZn+2などのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属などの一価若しくは二価の金属から誘導されることができる。ジチオカルバミン酸の場合には、式(D−I)で定義される基は、イオン化可能な水素原子に結合されている;一般的に、水素原子は約5.0より上のpHで解離する。使用することのできるジチオカルバメートは、N−メチルジチオカルバメート、N−エチルジチオカルバメート、ヘキサメチレネジチオカルバミン酸、ナトリウムジ(β−ヒドロキシエチル)ジチオカルバメート、様々なジプロピル、ジブチル及びジアミルジチオカルバメート、ナトリウムN−メチル、N−シクロブチルメチルジチオカルバメート、ナトリウムN−アリル−N−シクロプロピルメチルジチオカルバメート、シクロヘキシルメチルジチオカルバメート、シクロヘキシルアミルジチオカルバメート、ジベンジルジチオカルバメート、ナトリウムジメチレン−ジチオカルバメート、様々なペンタメチレンジチオカルバミン酸塩、ナトリウムピロリジン−N−カルボジチオエート、ナトリウムピペリジン−N−カルボジチオエート、ナトリウムモルホリン−N−カルボジチオエート、α−フルフリルジチオカルバメート及びイミダゾリンジチオカルバメートである。他の選択肢は、式(D−I)のR1が、6個までの炭素原子を有する、ヒドロキシ置換又は、好ましくは、(ビス乃至ペンタ)ポリヒドロキシ置換低級アルキル基である化合物である。例えば、R1は、HO−CH2−CHOH−CHOH−CHOH−CHOH−CH2−であり得る。そのような化合物において、R2は、H又は低級アルキル(非置換であるか、又は1個以上のヒドロキシル基で置換されている)であり得る。R2が、H、メチル、又はエチルであるとき、立体の問題を最小限に抑えることができる。したがって、このタイプの特に好ましい化合物は、N−メチルグルカミンジチオカルバメート塩であり、これらの塩の最も好ましいカチオンは、ナトリウム又はカリウムである。他の好ましいジチオカルバメートとしては、アニオンがジ−n−ブチルジチオカルバメート、ジ−n−プロピルジチオカルバメート、ペンタメチレンジチオカルバメート、又はテトラメチレンジチオカルバメートであるアルカリ又はアルカリ土類金属塩が挙げられる。
(a)式(D−III):
の構造のキメラペプチド
(式中、(A)Aはソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、バソプレシン、αインターフェロン、エンドルフィン、ムラミルジペプチド又はACTH4−9類似体;及び(B)Bはインスリン、IGF−I、IGF−II、トランスフェリン、カチオン(塩基性)アルブミン又はプロラクチンである);又は式(D−III)の構造のキメラペプチド(式中、AとBとの間のブリッジを結合するジスルフィドが、部分式(D−III(a)):
のブリッジで置換されており、ここで、該ブリッジは、ブリッジ試薬としてシステアミン及びEDACを用いて形成される);又は式(D−III)の構造のキメラペプチド(式中、AとBとの間のブリッジを結合するジスルフィドが、部分式(D−III(b)):
のブリッジで置換されており、ここで、該ブリッジは、ブリッジ試薬としてグルタルアルデヒドを用いて形成される);
(b)インスリン、トランスフェリン、抗受容体モノクローナル抗体、カチオン化タンパク質、及びレクチンからなる群から選択されるタンパク質をその中に含むアビジン−ビオチン薬剤複合体を形成するために、ビオチン化置換ヘキシトール誘導体に結合したアビジン又はアビジン融合タンパク質のいずれかを含む組成物;
(c)PEG化され、置換ヘキシトール誘導体を組み込んだ中性リポソーム(ここで、ポリエチレングリコール鎖は、少なくとも一つの可搬型のペプチド又は標的化剤に結合している);
(d)アビジン−ビオチン結合を介して置換ヘキシトール誘導体に連結されたヒトインスリン受容体に結合するヒト化マウス抗体;及び
(e)第1セグメントと第2セグメントとを含む融合タンパク質(第1セグメントは、抗体の可変領域に結合した後、抗体−受容体を介したエンドサイトーシスを受ける細胞の表面抗原を認識する抗体の可変領域を含み、そして、必要に応じて、さらに抗体の定常領域の少なくとも1つのドメインを含み、第2セグメントは、アビジン、アビジンムテイン、化学的に修飾されたアビジン誘導体、ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテイン、及び化学的に修飾されたストレプトアビジン誘導体からなる群から選択されるタンパク質ドメインを含み、ここで融合タンパク質は、ビオチンへの共有結合により置換ヘキシトールに連結している)
である。
(式中、
(i)Aはソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、バソプレシン、αインターフェロン、エンドルフィン、ムラミルジペプチド又はACTH4−9類似体である;及び
(ii)Bはインスリン、IGF−I、IGF−II、トランスフェリン、カチオン(塩基性)アルブミン又はプロラクチンである)の一般構造のペプチドを含む。別の選択肢では、AとBの間のブリッジを結合するジスルフィドが、部分式(D−IV(a)):
のブリッジで置換されており、部分式(D−III(a))のブリッジは、システアミン及びEDACを架橋剤として使用するときに形成される。さらに別の選択肢では、AとBの間のブリッジを結合するジスルフィドは、部分式(D−IV(b)):
のブリッジで置換されており、部分式(D−III(b))のブリッジは、グルタルアルデヒドを架橋剤として用いた場合に、ブリッジが形成される。
(i)治療有効量の修飾されているヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されているヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグであり、修飾されていないヘキシトール誘導体と比較して、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有する修飾されているヘキシトール誘導体又は修飾されているヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ;
(ii)組成物であって、
(a)治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾されているヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されているヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、及び
(b)少なくとも1つのさらなる治療薬、化学増感に供される治療薬、化学増強作用に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達系、骨髄抑制に対抗するための薬剤、又は血液脳関門を通過するためのヘキシトール誘導体、修飾されているヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されているヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグの能力を増加させる薬剤
を含み、修飾されていないヘキシトール誘導体と比較して、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有する組成物;
(iii)投与形態に組み入れられた治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾されているヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されているヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグであり、修飾されていないヘキシトール誘導体と比較して、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有するヘキシトール誘導体、修飾されているヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されているヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ;
(iv)投薬キット及び包装に組み入れられた治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾されているヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されているヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグであり、修飾されていないヘキシトール誘導体と比較して、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装に組み入れられたヘキシトール誘導体、修飾されているヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されているヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ;並びに
(v)バルク製剤の改善に供される治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾されているヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されているヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグであり、修飾されていないヘキシトール誘導体と比較して、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有する、バルク製剤の改善に供されるヘキシトール誘導体、修飾されているヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されているヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ
を含む。
(i)アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、並びに
(ii)
(a)トポイソメラーゼ阻害剤;
(b)疑似ヌクレオシド;
(c)疑似ヌクレオチド;
(d)チミジル酸シンターゼ阻害剤;
(e)シグナル伝達阻害剤;
(f)シスプラチン又は白金類似体;
(g)アルキル化剤;
(h)抗チューブリン剤;
(i)代謝拮抗剤;
(j)ベルベリン;
(k)アピゲニン;
(l)アモナフィド;
(m)ビンカアルカロイド;
(n)5−フルオロウラシル;
(o)クルクミン;
(p)NF−κB阻害剤;
(q)ロスマリン酸;
(r)ミトグアゾン;
(s)テトランドリン;
からなる群から選択されるさらなる治療薬、を含む薬物の組み合わせを含む。
(i)アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、並びに
(ii)
(a)トポイソメラーゼ阻害剤;
(b)疑似ヌクレオシド;
(c)疑似ヌクレオチド;
(d)チミジル酸シンターゼ阻害剤;
(e)シグナル伝達阻害剤;
(f)シスプラチン又は白金類似体;
(g)アルキル化剤;
(h)抗チューブリン剤;
(i)代謝拮抗剤;
(j)ベルベリン;
(k)アピゲニン;
(l)コルヒチン又はコルヒチンの類似体;
(m)ゲニステイン;
(n)エトポシド;
(o)シタラビン;
(p)カンプトテシン;
(q)ビンカアルカロイド;
(r)5−フルオロウラシル;
(s)クルクミン;
(t)NF−κB阻害剤;
(u)ロスマリン酸;及び
(v)ミトグアゾン
からなる群から選択される化学増感に供される治療薬を含み、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグは化学増感剤として作用する。
(i)アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、並びに
(ii)
(a)疑似ヌクレオシド;
(b)疑似ヌクレオチド;
(c)チミジル酸シンターゼ阻害剤;
(d)シグナル伝達阻害剤;
(e)シスプラチン又は白金類似体;
(f)アルキル化剤;
(g)抗チューブリン剤;
(h)代謝拮抗剤;
(i)ベルベリン;
(j)アピゲニン;
(k)コルヒチン又はコルヒチンの類似体;
(l)ゲニステイン;
(m)エトポシド;
(n)シタラビン;
(o)カンプトテシン;
(p)ビンカアルカロイド;
(q)トポイソメラーゼ阻害剤;
(r)5−フルオロウラシル;
(s)クルクミン;
(t)NF−κB阻害剤;
(u)ロスマリン酸;
(v)ミトグアゾン;及び
(w)生物学的治療薬
からなる群から選択される化学増強に供される治療薬を含み、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグは化学増強剤として作用する。
(a)塩の形成;
(b)均質な結晶構造としての調製;
(c)純粋な異性体としての調製;
(d)純度の増大;
(e)残留溶媒含量がより低い調製;及び
(f)残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択される。
(a)エマルジョン;
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO);
(c)N−メチルホルムアミド(NMF);
(d)ジメチルホルムアミド(DMF);
(e)ジメチルアセトアミド(DMA);
(f)エタノール;
(g)ベンジルアルコール;
(h)デキストロース含有注射用水;
(i)クレモフォール;
(j)シクロデキストリン;及び
(k)PEG
からなる群から選択される。
(a)エマルジョン;
(b)DMSO;
(c)NMF;
(d)DMF;
(e)DMA;
(f)エタノール;
(g)ベンジルアルコール;
(h)デキストロース含有注射用水;
(i)クレモフォール;
(j)PEG;及び
(k)塩系
からなる群から選択される。
(a)マンニトール;
(b)アルブミン;
(c)EDTA;
(d)亜硫酸水素ナトリウム;
(e)ベンジルアルコール;
(f)炭酸緩衝剤;
(g)リン酸緩衝剤;
(h)PEG;
(i)ビタミンA;
(j)ビタミンD;
(k)ビタミンE;
(l)エステラーゼ阻害剤;
(m)シトクロムP450阻害剤;
(n)多剤耐性(MDR)阻害剤;
(o)有機樹脂;
(p)界面活性剤;
(q)ペリリルアルコール又はその類似体;及び
(r)チャネル形成受容体のアクチベータ
からなる群から選択される。
(a)錠剤;
(b)カプセル剤;
(c)局所用ゲル剤;
(d)局所用クリーム剤;
(e)パッチ剤;
(f)坐剤;
(g)凍結乾燥した投薬充填物;
(h)即時放出製剤;
(i)徐放製剤;
(j)制御放出製剤;及び
(k)カプセル液剤
からなる群から選択される剤形に配合される。
(i)アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ;及び
(ii)薬物送達系が、
(a)経口用剤形、
(b)ナノ結晶、
(c)ナノ粒子、
(d)共溶媒、
(e)スラリー、
(f)シロップ、
(g)生分解性ポリマー、
(h)リポソーム、
(i)徐放性注射用ゲル、
(j)ミクロスフェア、及び
(k)上皮成長因子受容体結合ペプチドを含む標的化組成物
からなる群から選択される薬物送達系、を含む。
(a)親油性を増大又は減少させるための側鎖の変更;
(b)反応性、電子親和性及び結合能力からなる群から選択される特性を変更させるためのさらなる化学官能基の追加;及び
(c)塩形態の変更
からなる群から選択される。
(a)ポリマー系;
(b)ポリラクチド;
(c)ポリグリコリド;
(d)アミノ酸;
(e)ペプチド;
(f)多価リンカー;
(g)免疫グロブリン;
(h)シクロデキストリンポリマー;
(i)修飾されたトランスフェリン;
(j)疎水性又は疎水性−親水性ポリマー;
(k)ホスホノギ酸部分的エステルとの複合体;
(l)荷電した架橋剤を組み入れた細胞結合剤との複合体;及び
(m)リンカーによるβ−グルクロニドとの複合体
からなる群から選択される薬物複合体である。
(a)酵素感受性エステル;
(b)二量体;
(c)シッフ塩基;
(d)ピリドキサール錯体;
(e)カフェイン錯体;
(f)一酸化窒素放出性プロドラッグ;
(g)線維芽細胞活性化タンパク質α切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグ;
(h)アシル化剤又はカルバミル化剤との反応の生成物;
(i)ヘキサノアート複合体;
(j)ポリマー−薬剤複合体;及び
(k)酸化還元活性化に供されるプロドラッグ
からなる群から選択される。
(a)多剤耐性の阻害剤;
(b)特異的な薬物耐性阻害剤;
(c)選択的酵素の特異的阻害剤;
(d)シグナル伝達阻害剤;
(e)修復酵素の阻害剤;及び
(f)副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤
からなる群から選択される。
(a)式(D−III):
(式中、(A)Aはソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、バソプレシン、αインターフェロン、エンドルフィン、ムラミルジペプチド又はACTH4−9類似体;及び(B)Bはインスリン、IGF−I、IGF−II、トランスフェリン、カチオン(塩基性)アルブミン又はプロラクチンである);又は式(D−III)の構造のキメラペプチド(式中、AとBとの間のブリッジを結合するジスルフィドが、部分式(D−III(a)):
のブリッジで置換されており、ここで、該ブリッジは、ブリッジ試薬としてシステアミン及びEDACを用いて形成される);又は式(D−III)の構造のキメラペプチド(式中、AとBとの間のブリッジを結合するジスルフィドが、部分式(D−III(b)):
のブリッジで置換されており、ここで、該ブリッジは、ブリッジ試薬としてグルタルアルデヒドを用いて形成される);
(b)インスリン、トランスフェリン、抗受容体モノクローナル抗体、カチオン化タンパク質、及びレクチンからなる群から選択されるタンパク質をその中に含むアビジン−ビオチン薬剤複合体を形成するために、ビオチン化置換ヘキシトール誘導体に結合したアビジン又はアビジン融合タンパク質のいずれかを含む組成物;
(c)PEG化され、置換ヘキシトール誘導体を組み込んだ中性リポソーム(ここで、ポリエチレングリコール鎖は、少なくとも一つの可搬型のペプチド又は標的化剤に結合している);
(d)アビジン−ビオチン結合を介して置換ヘキシトール誘導体に連結されたヒトインスリン受容体に結合するヒト化マウス抗体;及び
(e)第1セグメントと第2セグメントとを含む融合タンパク質(第1セグメントは、抗体の可変領域に結合した後、抗体−受容体媒介エンドサイトーシスを受ける細胞の表面で抗原を認識する抗体の可変領域を含み、そして、必要に応じて、さらに抗体の定常領域の少なくとも1つのドメインを含み、第2セグメントは、アビジン、アビジンムテイン、化学的に修飾されたアビジン誘導体、ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテイン、及び化学的に修飾されたストレプトアビジン誘導体からなる群から選択されるタンパク質ドメインを含み、ここで融合タンパク質は、ビオチンへの共有結合により置換ヘキシトールに連結している)。
脳腫瘍は、治療のための最も挑戦的な悪性腫瘍の一つである。再発性疾患を有する患者に対する生存期間中央値は、多形性膠芽腫(GBM)については<6ヶ月である。中枢神経系(CNS)の転移は、脳に広がった腫瘍に到達することができない全身療法の改善に基づく癌死亡率の主要な原因として進行してきた。
本発明は、再発性悪性神経膠腫、特に多形性膠芽腫を治療するための、及び進行性の二次性脳腫瘍、特に乳腺腺癌、小細胞肺癌、又は黒色腫の転移に起因する腫瘍を治療するための有効な方法及び組成物を提供する。これらの方法及び組成物は、十分に忍容され、有意な副作用を引き起こさない。それらは、放射線療法、外科手術、又は他の化学療法剤と共に使用することができる。
Claims (101)
- 再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための方法であって、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、及びジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群から選択されるヘキシトール誘導体の治療有効量を投与することを含む、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための方法。
- 前記悪性腫瘍が再発性神経膠腫である、請求項1に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための方法。
- 前記再発性神経膠腫が多形性膠芽腫である、請求項2に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための方法。
- 前記多形性膠芽腫が、テモゾロミド及びベバシズマブの少なくとも1つに実質的に耐性である、請求項3に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための方法。
- 前記悪性腫瘍が進行性の二次脳腫瘍である、請求項1に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための方法。
- 前記進行性の二次性脳腫瘍が、乳腺腺癌、小細胞肺癌、及び黒色腫からなる群から選択される悪性腫瘍の転移である脳腫瘍である、請求項5に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための方法。
- 前記ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール及びジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項1に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための方法。
- 前記ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体である、請求項7に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための方法。
- 前記ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体が、(i)ジアンヒドロガラクチトールの2つのヒドロキシル基の水素の一方又は両方が低級アルキルで置換されているジアンヒドロガラクチトールの誘導体、(ii)2つのエポキシド環に結合している水素の1つ又は複数が低級アルキルで置換されているジアンヒドロガラクチトールの誘導体、(iii)ジアンヒドロガラクチトールに存在し、ヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方が、C2−C6低級アルキルで置換されているジアンヒドロガラクチトールの誘導体、及び(iv)ジアンヒドロガラクチトールに存在し、メチル基の水素をハロ基で置換することによって、ハロ基で置換されているヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方を有する、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体からなる群から選択されるジアンヒドロガラクチトールの誘導体である、請求項8に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための方法。
- 前記ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトールである、請求項7に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための方法。
- 前記ヘキシトール誘導体が、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール及びジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項1に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための方法。
- 前記ヘキシトール誘導体が、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体である、請求項11に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための方法。
- 前記ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体が、(i)C2−C6低級アルキルで置換されたアセチル部分の一部であるメチル基の一方又は両方を有する、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、(ii)エポキシド環に結合された水素の一方又は両方が低級アルキルで置換されているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、(iii)アセチル基を有する同じ炭素に結合されたメチル基の一方又は両方がC2−C6低級アルキルで置換されているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、及び(iv)ヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合されたメチル基の一方又は両方が、ハロ基でメチル基の水素を置換することにより、ハロ基で置換されているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体からなる群から選択されるジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体である、請求項12に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための方法。
- 前記ヘキシトール誘導体がジアセチルジアンヒドロガラクチトールである、請求項11に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための方法。
- 前記ヘキシトール誘導体が、医薬組成物で投与され、前記医薬組成物は、前記ヘキシトール誘導体に加えて、少なくとも1つの賦形剤、溶媒、充填剤、希釈剤、緩衝剤、防腐剤、又は添加剤を含む、請求項1に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための方法。
- 再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法であって、
(a)前記悪性腫瘍を処置するための前記ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び/又は副作用の発生に関連した少なくとも1つの要因又はパラメータを識別するステップ;及び
(b)前記悪性腫瘍を処置するための前記ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するために前記要因又は前記パラメータを変更するステップ、
を含む、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記悪性腫瘍が再発性神経膠腫である、請求項16に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。
- 前記再発性神経膠腫が多形性膠芽腫である、請求項17に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。
- 前記多形性膠芽腫が、テモゾロミド及びベバシズマブの少なくとも1つに実質的に耐性である、請求項18に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。
- 前記悪性腫瘍が進行性の二次性脳腫瘍である、請求項16に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。
- 前記進行性の二次性脳腫瘍が、乳腺腺癌、小細胞肺癌、及び黒色腫からなる群から選択される悪性腫瘍の転移である脳腫瘍である、請求項20に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。
- 前記要因又はパラメータが、
(1)用量の変更;
(2)投与経路;
(3)投与スケジュール;
(4)病期の選択;
(5)患者の選択;
(6)患者/疾患の表現型;
(7)患者/疾患の遺伝子型;
(8)前/後処置の調製;
(9)毒性管理;
(10)薬物動態学的/薬力学的モニタリング;
(11)薬物の組み合わせ;
(12)化学増感;
(13)化学増強;
(14)処置後患者の管理;
(15)代替医療/治療のサポート;
(16)バルク製剤の改善;
(17)希釈剤系;
(18)溶媒系;
(19)賦形剤;
(20)剤形;
(21)投薬キット及び包装;
(22)薬物送達系;
(23)薬物複合体形態;
(24)化合物の類似体;
(25)プロドラッグ;
(26)多剤システム;
(27)生物学的治療の増強;
(28)生物学的治療の耐性変更;
(29)放射線治療の増強;
(30)新規な作用機序;
(31)選択的標的細胞集団治療法;
(32)活性増強剤との使用
からなる群から選択される、請求項16に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が用量の変更によって行われ、該用量の変更が、
(a)数時間から数日間の持続的静脈注入;
(b)週2回投与;
(c)5mg/m2/日を超える用量;
(d)患者の忍容性に基づく1mg/m2/日からの投薬量の漸増;
(e)代謝を調節するためのカフェインの使用;
(f)代謝を調節するためのイソニアジド(isonazid)の使用;
(g)選択的及び間欠的な投薬量の増量;
(h)ボーラスによる5mg/m2/日から増量する単回用量及び複数回用量の投与;
(i)30mg/m2未満の経口用量;
(j)130mg/m2を超える経口用量;
(k)3日間最高40mg/m2の経口用量、次いで18〜21日間の最下点/回復期間;
(l)長期間(例えば、21日間)の、より低レベルの投薬;
(m)より高レベルの投薬;
(n)21日を超える最下点/回復期間を有する投薬;
(o)単一の細胞毒性薬剤としてのアルキル化ヘキシトール誘導体の使用;
(p)即時放出投薬;
(q)徐放性投薬;
(r)制御放出投薬;
(s)免疫系の機能の低減を制御又は制限するための用量の減量;
(t)骨髄抑制を制御又は制限するための用量の減量;
(u)1.5mg/m2の用量(33日周期の累積用量9mg/m2);
(v)3.0mg/m2の用量(33日周期の累積用量18mg/m2);
(w)5.0mg/m2の用量(33日周期の累積用量30mg/m2);
(x)10mg/m2の用量(33日周期の累積用量60mg/m2);
(y)15mg/m2の用量(33日周期の累積用量90mg/m2);
(z)20mg/m2の用量(33日周期の累積用量120mg/m2);
(aa)25mg/m2の用量(33日周期の累積用量150mg/m2);
(ab)30mg/m2の用量(33日周期の累積用量180mg/m2);
(ac)40mg/m2の用量(33日周期の累積用量240mg/m2);
(ad)1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量する用量;
(ae)1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量する用量;
(af)1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量し、その後10mg/m2に増量する用量;
(ag)1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量し、それから10mg/m2に増量し、その後15mg/m2に増量する用量;
(ah)1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量し、そして10mg/m2に増量し、それから15mg/m2に増量し、その後20mg/m2に増量する用量;
(ai)1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量し、そして10mg/m2に増量し、それから15mg/m2に増量し、それから20mg/m2に増量し、その後25mg/m2に増量する用量;
(aj)1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量し、そして10mg/m2に増量し、それから15mg/m2に増量し、それから20mg/m2に増量し、それから25mg/m2に増量し、その後30mg/m2に増量する用量;及び
(ak)1.5mg/m2から始め、3.0mg/m2に増量し、次いで5.0mg/m2に増量し、そして10mg/m2に増量し、それから15mg/m2に増量し、それから20mg/m2に増量し、それから25mg/m2に増量し、それから30mg/m2に増量し、その後40mg/m2に増量する用量
からなる群から選択される少なくとも1つの用量変更である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が投与経路によって行われ、該投与経路が、
(a)局所投与;
(b)経口投与;
(c)徐放性の経口送達;
(d)くも膜下腔内投与;
(e)動脈内投与;
(f)持続的注入;
(g)間欠的注入;
(h)30分間の静脈内投与などの静脈内投与;
(i)長期注入による投与;
(j)静注による投与;及び
(k)腹腔内投与
からなる群から選択される少なくとも1つの投与経路である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が投与スケジュールによって行われ、該投与スケジュールが、
(a)毎日投与、
(b)毎週投与、
(c)3週間毎週投与、
(d)週2回投与、
(e)1〜2週の休薬期間を有する3週間、週2回投与;
(f)間欠的なブースト用量の投与;及び
(g)複数週の間、1週間毎日投与
からなる群から選択される少なくとも1つの投与スケジュールである、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が病気の選択によって行われ、該病気の選択が、
(a)再発性悪性神経膠腫の処置のための使用;及び
(b)進行性の二次性脳腫瘍の処置のための使用
からなる群から選択される少なくとも1つの病期の選択である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が患者の選択によって行われ、該患者の選択が、
(a)ヒストン脱アセチル化酵素及びオルニチン脱炭酸酵素からなる群から選択される代謝酵素の高レベルによって特徴付けられる疾患状態を有する患者を選択すること;
(b)血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い又は高い患者を選択すること;
(c)GI毒性に忍容性ではない患者を選択すること;及び
(d)c−Jun、GPCR、シグナル伝達タンパク質、VEGF、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者を選択すること
からなる群から選択される基準によって実施される患者の選択である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が患者又は疾患の表現型の分析によって行われ、該患者又は疾患の表現型の分析が、
(a)患者の特定の表現型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用;
(b)ヒストン脱アセチル化酵素、オルニチン脱炭酸酵素、VEGF、前立腺特異的遺伝子の遺伝子産物であるタンパク質、junの遺伝子産物であるタンパク質、プロテインキナーゼ、デスモグレイン−3、及びカスパーゼ由来のネオエピトープからなる群から選択されるマーカーの測定方法の使用;
(c)代理化合物の投薬;及び
(d)酵素の状態に対する低用量の予備試験
からなる群から選択される方法により実施される、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が患者又は疾患の遺伝子型の分析によって行なわれ、該患者又は疾患の遺伝子型の分析が、
(a)患者の特定の遺伝子型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用;
(b)遺伝子チップの使用;
(c)遺伝子発現分析の使用;
(d)一塩基多型(SNP)分析の使用;及び
(e)代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定
からなる群から選択される方法により実施される、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が前/後処置の調製によって行われ、該前/後処置の調製が、
(a)コルヒチン又はその類似体の使用;
(b)尿酸排泄剤の使用;
(c)ウリカーゼの使用;
(d)ニコチンアミドの非経口使用;
(e)持続放出形態のニコチンアミドの使用;
(f)ポリ−ADPリボースポリメラーゼ阻害剤の使用;
(g)カフェインの使用;
(h)ロイコボリン救援療法の使用;
(i)感染の制御;及び
(j)降圧薬の使用;
からなる群から選択される前/後処置の調製法である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が毒性管理によって行われ、該毒性管理が、
(a)コルヒチン又はその類似体の使用;
(b)尿酸排泄剤の使用;
(c)ウリカーゼの使用;、
(d)ニコチンアミドの非経口使用;
(e)持続放出形態のニコチンアミドの使用;
(f)ポリ−ADPリボースポリメラーゼ阻害剤の使用;
(g)カフェインの使用;
(h)ロイコボリン救援療法の使用;
(i)持続放出性アロプリノールの使用;
(j)アロプリノールの非経口使用;
(k)骨髄移植の使用;
(l)血液細胞刺激薬の使用;
(m)血液又は血小板注入の使用;
(n)フィルグラスチム(Neupogen(登録商標))、G−CSF、及びGM−CSFからなる群から選択される薬剤の投与;
(o)疼痛管理技術の適用;
(p)抗炎症薬の投与;
(q)輸液の投与;
(r)コルチコステロイドの投与;
(s)インスリンコントロール薬物の投与;
(t)解熱薬の投与;
(u)抗嘔吐処置の適用;
(v)止瀉処置の適用;
(w)N−アセチルシステインの投与;
(x)抗ヒスタミン薬の投与;及び
(y)胃毒性を低減するための薬剤の投与
からなる群から選択される毒性管理の方法である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が薬物動態学的/薬力学的モニタリングによって行なわれ、該薬物動態学的/薬力学的モニタリングが、
(a)血漿レベルの複数回の測定、及び
(b)血中又は尿中の少なくとも1つの代謝産物の複数回の測定
からなる群から選択される方法である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が薬物の組み合わせによって行われ、該薬物の組み合わせが、
(c)チミジル酸シンターゼ阻害剤との使用;
(d)シグナル伝達阻害剤との使用;
(e)シスプラチン又は白金類似体との使用;
(f)アルキル化剤との使用;
(g)抗チューブリン剤との使用;
(h)代謝拮抗剤との使用;
(i)ベルベリンとの使用;
(j)アピゲニンとの使用;
(k)コルヒチン又はその類似体との使用;、
(l)ゲニステインとの使用;
(m)エトポシドとの使用;
(n)シタラビンとの使用;
(o)カンプトテシンとの使用;
(p)ビンカアルカロイドとの使用;
(q)トポイソメラーゼ阻害剤との使用;
(r)5−フルオロウラシルとの使用;
(s)クルクミンとの使用;
(t)NF−κB阻害剤との使用;
(u)ロスマリン酸との使用;
(v)ミトグアゾンとの使用;
(w)メイソインジゴとの使用;
(x)イマチニブとの使用;
(y)ダサチニブとの使用;
(z)ニロチニブとの使用;
(aa)エピジェネティックモジュレーターとの使用;
(ab)転写因子阻害剤との使用;
(ac)タキソールとの使用;
(ad)ホモハリングトニンとの使用;
(ae)ピリドキサールとの使用;
(af)スピロゲルマニウムとの使用;
(ag)カフェインとの使用;
(ah)ニコチンアミドとの使用;
(ai)メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンとの使用;
(aj)Rhoキナーゼ阻害剤との使用;
(ak)1,2,4−ベンゾトリアジンオキシドとの使用;
(al)アルキルグリセロールとの使用;
(am)Mer、Ax1、又はTyro−3受容体キナーゼの阻害剤との使用、
(an)ATRキナーゼの阻害剤との使用;
(ao)Fmsキナーゼ、Kitキナーゼ、MAP4K4キナーゼ、TrkAキナーゼ、又はTrkBキナーゼのモジュレーターとの使用;
(ap)エンドキシフェンとの使用;
(aq)mTOR阻害剤との使用;
(ar)Mnk1aキナーゼ、Mnk1bキナーゼ、Mnk2aキナーゼ、又はMnk2bキナーゼの阻害剤との使用;
(as)ピルビン酸キナーゼM2のモジュレーターとの使用;、
(at)ホスホイノシチド3−キナーゼのモジュレーターとの使用;、
(au)システインプロテアーゼ阻害剤との使用;
(av)フェンフォルミンとの使用;
(aw)シンドビスウイルスベースのベクターとの使用;
(ax)Smacのミメチックとして作用し、IAPを阻害してアポトーシスを促進するペプチドミメチックとの使用;
(ay)Rafキナーゼ阻害剤との使用;
(az)核移行モジュレーターとの使用;
(ba)酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤との使用;
(bb)チロシンキナーゼ阻害剤との使用;
(bc)抗CS1抗体との使用;
(bd)プロテインキナーゼCK2の阻害剤との使用;
(be)抗グアニリルシクラーゼC(GCC)抗体との使用;
(bf)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤との使用;
(bg)カンナビノイドとの使用;
(bh)グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)受容体アゴニストとの使用;
(bi)Bcl−2又はBcl−xLの阻害剤との使用;
(bj)Stat3経路阻害剤との使用;
(bk)ポロ様キナーゼ1(Plk1)の阻害剤との使用;
(bl)GBPAR1アクチベータとの使用;
(bm)セリン−スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)活性のモジュレーターとの使用;
(bn)タキサンとの使用;
(bo)ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤との使用;
(bp)アロマターゼの阻害剤との使用;
(bq)ベンズイミダゾール系の抗腫瘍薬との使用;
(br)O6−メチルグアニン−DNA−メチルトランスフェラーゼ(MGMT)阻害剤との使用;
(bs)CCR9阻害剤との使用;
(bt)酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤との使用;
(bu)ペプチドミメチック大環状分子との使用;
(bv)コラン酸アミドとの使用;
(bw)置換オキサザホスホリンとの使用;
(bx)抗TWEAK受容体抗体との使用;
(by)ErbB3結合タンパク質との使用;
(bz)グルタチオンS−トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物との使用;
(ca)置換ホスホロジアミデートとの使用;
(cb)MEKKプロテインキナーゼの阻害剤との使用;
(cd)COX−2阻害剤との使用;
(ce)シメチジン及びシステイン誘導体との使用;
(cf)抗IL−6受容体抗体との使用;
(cg)抗酸化剤との使用;
(ch)チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤との使用;
(ci)PARP阻害剤との使用;
(cj)Auroraプロテインキナーゼ阻害剤との使用;
(ck)前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドとの使用;
(cl)CD19結合剤との使用;
(cm)ベンゾジアゼピンとの使用;
(cn)トール様受容体(TLR)アゴニストとの使用;
(co)架橋二環式スルファミドとの使用;
(cp)上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤との使用;
(cq)アクチン結合活性を有するT2ファミリーのリボヌクレアーゼとの使用;
(cr)ミルシノン酸A又はその類似体との使用;
(cs)サイクリン依存性キナーゼの阻害剤との使用;
(ct)p53とMDM2との間の相互作用の阻害剤との使用;
(cu)受容体チロシンキナーゼMETの阻害剤との使用;
(cv)ラルガゾール又はラルガゾール類似体との使用;
(cw)AKTプロテインキナーゼの阻害剤との使用;
(cx)2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アラビノフラノシルウリジン又はL−デオキシチミジンとの使用;
(cy)HSP90モジュレーターとの使用;
(cz)JAKキナーゼの阻害剤との使用;
(da)PDK1プロテインキナーゼの阻害剤との使用;
(db)PDE4阻害剤との使用;
(de)癌原遺伝子c−Metチロシンキナーゼの阻害剤との使用;
(df)インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼの阻害剤との使用;
(dg)ATDCの発現を阻害する薬剤(TRIM29)との使用;
(dh)核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック阻害剤との使用;
(di)XIAPファミリータンパク質のアンタゴニストとの使用;
(dj)腫瘍標的化スーパー抗原との使用;
(dk)Pimキナーゼの阻害剤との使用;
(dl)CHK1又はCHK2キナーゼの阻害剤との使用;
(dm)アンジオポエチン様4タンパク質の阻害剤との使用;
(dn)Smoアンタゴニストとの使用;
(do)ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストとの使用;
(dp)ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤との使用;
(dq)アデノシンA3受容体アンタゴニストとの使用;
(dr)癌ワクチンとの使用;
(ds)JAK2阻害剤との使用;及び
(dt)Src阻害剤との使用
からなる群から選択される薬物の組み合わせである、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が薬物の組み合わせによって行われ、該薬物の組み合わせが、
(i)ACE阻害剤との使用;
(ii)アデノシンキナーゼ阻害剤との使用;
(iii)副腎皮質アンタゴニストとの使用;
(iv)AKT経路阻害剤との使用;
(v)血管新生阻害剤との使用;
(vi)血管新生抑制ステロイドとの使用;
(vii)抗アンドロゲン薬との使用;
(viii)抗エストロゲン薬との使用;
(ix)抗カルシウム血症薬との使用;
(x)アポトーシス阻害剤との使用;
(xi)ATI受容体アンタゴニストとの使用;
(xii)オーロラキナーゼ阻害剤との使用;
(xiii)アロマターゼ阻害剤との使用;
(xiv)ビスホスホネートとの使用;
(xv)Brutonのチロシンキナーゼ阻害剤との使用;
(xvi)カルシニューリン阻害剤との使用;
(xvii)CaMキナーゼII阻害剤との使用;
(xviii)CD45チロシンホスファターゼ阻害剤との使用;
(xix)CDC25ホスファターゼ阻害剤との使用;
(xx)CHKキナーゼ阻害剤との使用;
(xxi)プロテイン又は脂質キナーゼ活性を標的化/低減する化合物との使用;
(xxii)プロテイン又は脂質ホスファターゼの活性を、標的化、低減、又は阻害する化合物との使用;
(xxiii)細胞の分化プロセスを誘発する化合物との使用;
(xxiv)cRAFキナーゼ阻害剤との使用;
(xxv)サイクリン依存性キナーゼ阻害剤との使用;
(xxvi)システインプロテアーゼ阻害剤との使用;
(xxvii)DNAインターカレーターとの使用;
(xxviii)DNA鎖切断剤との使用;
(xxix)E3リガーゼ阻害剤との使用;
(xxx)EDGバインダーとの使用;
(xxxi)内分泌性ホルモンとの使用;
(xxxii)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤との使用;
(xxxiii)Flk−1キナーゼ阻害剤との使用;
(xxxiv)Flt−3阻害剤との使用;
(xxxv)ゴナドレリンアゴニストとの使用;
(xxxvi)ヘパラナーゼ阻害剤;
(xxxvii)ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤との使用;
(xxxviii)HSP90阻害剤との使用;
(xxxix)lκBα阻害剤との使用;
(xl)インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤との使用;
(xli)c−Jun N−末端キナーゼ阻害剤との使用;
(xlii)微小管結合剤との使用;
(xliii)マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ阻害剤との使用;
(xliv)MDM2阻害剤との使用;
(xlv)MEK阻害剤との使用;
(xlvi)メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤との使用;
(xlvii)MMP阻害剤との使用;
(xlviii)NGFRチロシンキナーゼ阻害剤との使用;
(xlix)p38MAPキナーゼ阻害剤との使用;
(l)p56チロシンキナーゼ阻害剤との使用;
(li)PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤との使用;
(lii)ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤との使用;
(liii)ホスファターゼ阻害剤との使用;
(liv)白金剤との使用;
(lv)プロテインホスファターゼ阻害剤との使用;
(lvi)PKC阻害剤との使用;
(lvii)PKCデルタキナーゼ阻害剤との使用;
(lviii)ポリアミン合成阻害剤との使用;
(lix)プロテアソーム阻害剤との使用;
(lx)PTP1B阻害剤との使用;
(lxi)プロテインチロシンキナーゼ阻害剤との使用;
(lxii)SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤との使用;
(lxiii)Sykチロシンキナーゼ阻害剤との使用;
(lxiv)Janus(JAK−2及び/又はJAK−3)チロシンキナーゼ阻害剤との使用;
(lxv)Ras癌遺伝子アイソフォームの阻害剤との使用;
(lxvi)レチノイドとの使用;
(lxvii)リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤との使用;
(lxviii)RNAポリメラーゼII伸長阻害剤との使用;
(lxix)S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤との使用;
(lxx)セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤との使用;
(lxxi)セリン/スレオニンmTORキナーゼの活性又は機能を標的化、低減、又は阻害する化合物との使用;
(lxxii)ソマトスタチン受容体アンタゴニストとの使用;
(lxxiii)テロメラーゼ阻害剤との使用;
(lxxiv)トポイソメラーゼ阻害剤との使用;
(lxxv)VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤との使用;及び
(lxxvi)RANKL阻害剤との使用
からなる群から選択される薬物の組み合わせである、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が化学増感によって行われ、該化学増感が、
(a)トポイソメラーゼ阻害剤;
(b)疑似ヌクレオシド;
(c)疑似ヌクレオチド;
(d)チミジル酸シンターゼ阻害剤;
(e)シグナル伝達阻害剤;
(f)シスプラチン又は白金類似体;
(g)アルキル化剤;
(h)抗チューブリン剤;
(i)代謝拮抗剤;
(j)ベルベリン;
(k)アピゲニン;
(l)コルヒチン又はコルヒチンの類似体;
(m)ゲニステイン;
(n)エトポシド;
(o)シタラビン;
(p)カンプトテシン;
(q)ビンカアルカロイド;
(r)5−フルオロウラシル;
(s)クルクミン;
(t)NF−κB阻害剤;
(u)ロスマリン酸;及び
(v)ミトグアゾン
からなる群から選択される薬物と組み合わせた、化学増感剤としてのヘキシトール誘導体の使用を含む、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が化学増強によって行われ、該化学増強が、
(a)疑似ヌクレオシド;
(b)疑似ヌクレオチド;
(c)チミジル酸シンターゼ阻害剤;
(d)シグナル伝達阻害剤;
(e)シスプラチン又は白金類似体;
(f)アルキル化剤;
(g)抗チューブリン剤;
(h)代謝拮抗剤;
(i)ベルベリン;
(j)アピゲニン;
(k)コルヒチン又はコルヒチンの類似体;
(l)ゲニステイン;
(m)エトポシド;
(n)シタラビン;
(o)カンプトテシン;
(p)ビンカアルカロイド;
(q)トポイソメラーゼ阻害剤;
(r)5−フルオロウラシル;
(s)クルクミン;
(t)NF−κB阻害剤;
(u)ロスマリン酸;
(v)ミトグアゾン;及び
(w)生物学的治療薬
からなる群から選択される薬物と組み合わせた、化学増強剤としてのヘキシトール誘導体の使用を含む、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が処置後の管理によって行われ、該処置後の管理が、
(a)疼痛管理に関連する治療;
(b)栄養のサポート;
(c)制吐薬の投与;
(d)抗嘔吐治療;
(e)抗炎症薬の投与;
(f)解熱薬の投与、及び
(g)免疫刺激薬の投与
からなる群から選択される方法である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が代替医療/処置後サポートによって行われ、該代替医療/処置後サポートが、
(a)催眠術;
(b)鍼治療;
(c)瞑想;
(d)合成的に又は抽出により創生された植物薬;及び
(e)応用運動学
からなる群から選択される方法である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記代替医療/処置後サポートが、合成的に又は抽出により創生された植物薬であり、該合成的に又は抽出により創生された植物薬が、
(a)NF−κB阻害剤;
(b)天然の抗炎症薬;
(c)免疫刺激薬;
(d)抗微生物薬;及び
(e)フラボノイド、イソフラボン、又はフラボン
からなる群から選択される、請求項38に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記合成的に又は抽出により創生された植物薬がNF−κB阻害剤であり、該NF−κB阻害剤が、パルテノリド、クルクミン、及びロスマリン酸からなる群から選択される、請求項39に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。
- 前記合成的に又は抽出により創生された植物薬が天然の抗炎症薬であり、該天然の抗炎症薬が、レイン及びパルテノリドからなる群から選択される、請求項39に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。
- 前記合成的に又は抽出により創生された植物薬が免疫刺激剤であり、該免疫刺激剤が、エキナセア(Echinacea)に存在する、あるいはエキナセア(Echinacea)から単離される産生物である、請求項39に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。
- 前記合成的に又は抽出により創生された植物薬が抗微生物薬であり、該抗微生物薬がベルベリンである、請求項39に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。
- 前記合成的に又は抽出により創生された植物薬が、フラボノイド、イソフラボン、又はフラボンであり、該フラボノイド、又はフラボンが、アピゲニン、ゲニステイン、ゲニスチン、6”−O−マロニルゲニスチン、6”−O−アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、6”−O−マロニルダイジン、6”−O−アセチルゲニスチン、、グリシテイン、グリシチン、6”−O−マロニルグリシチン、及びび6−O−アセチルグリシチンからなる群から選択される、請求項39に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。
- 前記改善がバルク製剤の改善によって行われ、該バルク製剤の改善が、
(a)塩の形成;
(b)均質な結晶構造としての調製;
(c)純粋な異性体としての調製;
(d)純度の増大;
(e)より低い残留溶媒含量の調製;及び
(f)より低い残留重金属含量の調製
からなる群から選択されるバルク製剤の改善である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が希釈剤の使用によって行われ、該希釈剤が、
(a)エマルジョン;
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO);
(c)N−メチルホルムアミド(NMF);
(d)ジメチルホルムアミド(DMF);
(e)ジメチルアセトアミド(DMA);
(f)エタノール;
(g)ベンジルアルコール;
(h)デキストロース含有注射用水;
(i)クレモフォール;
(j)シクロデキストリン;及び
(k)PEG
からなる群から選択される希釈剤である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が溶媒系の使用によって行われ、該溶媒系が、
(a)エマルジョン;、
(b)DMSO;
(c)NMF;
(d)DMF;
(e)DMA;
(f)エタノール;
(g)ベンジルアルコール;
(h)デキストロース含有注射用水;
(i)クレモフォール;
(j)PEG;及び
(k)塩系
からなる群から選択される溶媒系である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が賦形剤の使用によって行われ、該賦形剤が、
(a)マンニトール;
(b)アルブミン;
(c)EDTA;
(d)亜硫酸水素ナトリウム;
(e)ベンジルアルコール;
(f)炭酸緩衝剤;
(g)リン酸緩衝剤;
(h)PEG;
(i)ビタミンA;
(j)ビタミンD;
(k)ビタミンE;
(l)エステラーゼ阻害剤;
(m)チトクロームp450阻害剤;
(n)多剤耐性(MDR)阻害剤;
(o)有機樹脂;
(p)界面活性剤;及び
(q)ペリリルアルコール、又はその類似体
からなる群から選択される賦形剤である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が剤形の使用によって行われ、該剤形が、
(a)錠剤;
(b)カプセル剤;
(c)局所用ゲル剤;
(d)局所用クリーム剤;
(e)パッチ剤;
(f)坐剤;
(g)凍結乾燥した投薬充填物;
(h)即時放出製剤;
(i)徐放製剤;
(j)放出制御製剤;及び
(k)カプセル液剤
からなる群から選択される剤形である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が投与キット及び包装の使用によって行われ、該投与キット及び包装が、光から保護するための琥珀色のバイアルの使用及び貯蔵寿命安定性を改善するための特定のコーティングを有するストッパの使用からなる群から選択される投与キット及び包装である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。
- 前記改善が薬物送達系の使用によって行われ、該薬物送達系が、
(a)経口剤形;
(b)ナノ結晶;
(c)ナノ粒子;
(d)共溶媒;
(e)スラリー;
(f)シロップ;
(g)生分解性ポリマー;
(h)リポソーム;
(i)徐放性注射用ゲル;
(j)ミクロスフェア;及び
(k)上皮増殖因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物
からなる群から選択される薬物送達系である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が薬物複合体形態の使用によって行われ、該薬物複合体形態が、
(a)ポリマー系;
(b)ポリラクチド;
(c)ポリグリコリド;
(d)アミノ酸;
(e)ペプチド;
(f)多価リンカー;
(g)免疫グロブリン;
(h)シクロデキストリンポリマー;
(i)修飾されているトランスフェリン;
(j)疎水性又は疎水性−親水性ポリマー;
(k)ホスホノギ酸部分エステルとの複合体;
(l)荷電した架橋剤を組み入れる細胞結合剤との複合体;及び
(m)リンカーによるβ−グルクロニドとの複合体
からなる群から選択される薬物複合体形態である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が化合物類似体の使用によって行われ、該化合物類似体が、
(a)親油性を増大又は減少させるための側鎖の変更;
(b)反応性、電子親和性、及び結合能力からなる群から選択される特性を変更させるためのさらなる化学官能基の追加;及び
(c)塩形態の変更
からなる群から選択される化合物類似体である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善がプロドラッグ系の使用によって行われ、該プロドラッグ系が、
(a)酵素感受性エステルの使用;
(b)二量体の使用;
(c)シッフ塩基の使用;
(d)ピリドキサール錯体の使用;
(e)カフェイン錯体の使用;
(f)一酸化窒素放出性プロドラッグの使用;
(g)線維芽細胞活性化タンパク質α−切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用;
(h)アセチル化剤又はカルバミル化剤との反応の生成物であるプロドラッグの使用;
(i)ヘキサノアート複合体であるプロドラッグの使用;
(j)ポリマー−薬剤複合体であるプロドラッグの使用;及び
(k)酸化還元活性化に供されるプロドラッグの使用
からなる群から選択されるプロドラッグ系である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が多剤システムの使用によって行われ、該多剤システムが、
(a)多剤耐性の阻害剤;
(b)特異的な薬物耐性阻害剤;
(c)選択的酵素の特異的阻害剤;
(d)シグナル伝達阻害剤;
(e)メイソインジゴ;
(f)イマチニブ;
(g)ヒドロキシ尿素;
(h)ダサチニブ;
(i)カペシタビン;
(j)ニロチニブ;
(k)修復阻害剤;及び
(l)副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤
からなる群から選択される多剤システムである、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が生物学的治療の増強によって行われ、該生物学的治療の増強が、
(a)生物学的応答変更因子;
(b)サイトカイン;
(c)リンホカイン;
(d)治療用抗体;
(e)アンチセンス治療;
(f)遺伝子治療;
(g)リボザイム;及び
(h)RNA干渉
からなる群から選択される治療薬又は治療技術である治療薬又は治療技術と組み合わせて、増感剤/増強剤として使用することにより実行される、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が生物学的治療の耐性変更の使用によって行われ、該生物学的治療の耐性変更が、
(a)生物学的応答変更因子;
(b)サイトカイン;
(c)リンホカイン;
(d)治療用抗体;
(e)アンチセンス治療;
(f)遺伝子治療;
(g)リボザイム;及び
(h)RNA干渉
からなる群から選択される治療薬又は治療技術に耐性である悪性腫瘍に対する使用である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が生物学的治療の耐性変更の使用によって行われ、該生物学的治療の耐性変更が、
(a)生物学的応答変更因子;
(b)サイトカイン;
(c)リンホカイン;
(d)治療用抗体;
(e)アンチセンス治療;
(f)遺伝子治療;
(g)リボザイム;及び
(h)RNA干渉
からなる群から選択される治療薬又は治療技術にも耐性であるAHI1遺伝子の変異又は調節不全に付随する悪性腫瘍に対する使用である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が放射線治療の増強によって行われ、該放射線治療の増強が、
(a)低酸素細胞増感剤との使用;
(b)放射線増感剤/保護剤との使用;
(c)光増感剤との使用;
(d)放射線修復阻害剤との使用;
(e)チオール枯渇剤との使用;
(f)血管標的薬剤との使用;
(g)DNA修復阻害剤との使用;
(h)放射性シードとの使用;
(i)放射性核種との使用;
(j)放射標識した抗体との使用;及び
(k)小線源療法との使用
からなる群から選択される放射線治療増強剤又は治療技術である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が新規な作用機序の使用によって行われ、該新規な作用機序が、
(a)ポリADPリボースポリメラーゼの阻害剤;
(b)脈管構造に影響を及ぼす薬剤;
(c)血管拡張を促進する薬剤;
(d)発癌性標的剤;
(e)シグナル伝達阻害剤;
(f)EGFR阻害を誘発する薬剤;
(g)プロテインキナーゼC阻害を誘発する薬剤;
(h)ホスホリパーゼCのダウンレギュレーションを誘発する薬剤;
(i)junのダウンレギュレーションを含む薬剤;
(j)ヒストン遺伝子の発現を調節する薬剤;
(k)VEGFの発現を調節する薬剤;
(l)オルニチン脱炭酸酵素の発現を調節する薬剤;
(m)junDの発現を調節する薬剤;
(n)v−junの発現を調節する薬剤;
(o)GPCRの発現を調節する薬剤;
(p)プロテインキナーゼAの発現を調節する薬剤;
(q)プロテインキナーゼA以外のプロテインキナーゼの発現を調節する薬剤;
(r)テロメラーゼの発現を調節する薬剤;
(s)前立腺特異的遺伝子の発現を調節する薬剤;及び
(t)ヒストン脱アセチル化酵素の発現を調節する薬剤
からなる群から選択される標的又は機序との治療上の相互作用である新規な作用機序である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が選択的標的細胞集団治療法の使用によって行われ、該選択的標的細胞集団治療法の使用が、
(a)放射線感受性細胞に対する使用;
(b)放射線耐性細胞に対する使用;及び
(c)エネルギー枯渇細胞に対する使用
からなる群から選択される使用である、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善がヘキシトール誘導体の活性を増強する薬剤と共に使用することによって行われ、該ヘキシトール誘導体の活性を増強する薬剤が、
(a)ニコチンアミド;
(b)カフェイン;
(c)テトランドリン(tetandrine);及び
(d)ベルベリン
からなる群から選択される、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - 前記改善が骨髄抑制に対抗する薬剤との使用によって行われ、該骨髄抑制に対抗する薬剤がジチオカルバメートである、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。
- 前記改善が血液脳関門を通過する置換ヘキシトールの能力を増加させる薬剤との使用によって行われ、該血液脳関門を通過する置換ヘキシトールの能力を増加させる薬剤が、
(a)式(D−III):
(式中、(A)Aはソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、バソプレシン、α−インターフェロン、エンドルフィン、ムラミルジペプチド又はACTH4−9類似体であり;及び(B)Bはインスリン、IGF−I、IGF−II、トランスフェリン、カチオン(塩基性)アルブミン又はプロラクチン、あるいは式(D−III)の構造のキメラペプチドであり、AとBとの間のブリッジを結合するジスルフィドが、部分式(D−III(a)):
のブリッジで置換されており、ここで、該ブリッジは、ブリッジ試薬としてシステアミン及びEDAC、あるいは式(D−III)の構造のキメラペプチドを用いて形成され、AとBとの間のブリッジを結合するジスルフィドが、部分式(D−III(b)):
のブリッジで置換されており、ここで、該ブリッジは、ブリッジ試薬としてグルタルアルデヒドを用いて形成され、
(b)インスリン、トランスフェリン、抗受容体モノクローナル抗体、カチオン化タンパク質、及びレクチンからなる群から選択されるタンパク質をその中に含むアビジン−ビオチン薬剤複合体を形成するために、ビオチン化置換ヘキシトール誘導体に結合されたビジン又はアビジン融合タンパク質のいずれかを含む組成物;
(c)PEG化され、前記置換ヘキシトール誘導体を組み込んだ中性リポソーム(ここで、ポリエチレングリコール鎖は、少なくとも一つの可搬型のペプチド又は標的化剤に結合されている);
(d)アビジン−ビオチン結合を介して前記置換ヘキシトール誘導体に連結されたヒトインスリン受容体に結合するヒト化マウス抗体;及び
(e)第1セグメントと第2セグメントとを含む融合タンパク質(第1セグメントは、抗体の可変領域に結合した後、抗体−受容体を介したエンドサイトーシスを受ける細胞の表面抗原を認識する抗体の可変領域を含み、そして、必要に応じて、さらに抗体の定常領域の少なくとも1つのドメインを含み、第2セグメントは、アビジン、アビジンムテイン、化学的に修飾されたアビジン誘導体、ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテイン、及び化学的に修飾されたストレプトアビジン誘導体からなる群から選択されるタンパク質ドメインを含み、ここで融合タンパク質は、ビオチンへの共有結合により置換ヘキシトールに連結される)
からなる群から選択される、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。 - アルキル化ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための方法が、癌幹細胞に対する細胞毒性効果を発揮する、請求項22に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び/又は副作用を低減するための方法。
- 再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための組成物であって、
(a)治療有効量の修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ;前記修飾されたヘキシトール誘導体、又は前記修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグは、非修飾のヘキシトール誘導体に比べて、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有し、
(b)(i)治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグと、
(ii)少なくとも1つのさらなる治療薬、化学増感に供される治療薬、化学増強作用に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達系、骨髄抑制に対抗する薬剤、又はヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグの血液脳関門を通過する能力を増大させる薬剤と、
を含む組成物であって、該組成物は、非修飾のヘキシトール誘導体に比べて、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有する組成物:
(c)剤形中に組み入れられている治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾された置換ヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体、若しくは修飾された置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、剤形中に組み入れられている治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾された置換ヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体、若しくは修飾された置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグは、非修飾のヘキシトール誘導体に比べて、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有すること、
(d)投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグは、非修飾のヘキシトール誘導体に比べて、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有すること、
(e)バルク製剤の改善に供される治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾されているヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されているヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、バルク製剤の改善に供される治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾されているヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されているヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグは、非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有すること、
からなる群から選択される選択肢を含む、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。 - 前記組成物が、再発性神経膠腫の処置のための増大した治療効果、又は低減した副作用を有する、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。
- 前記再発性神経膠腫が、多形性膠芽腫である、請求項67に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。
- 前記多形性膠芽腫が、テモゾロミド及びベバシズマブの少なくとも1つに実質的に耐性である、請求項68に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。
- 前記悪性腫瘍が進行性の二次性脳腫瘍である、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。
- 前記進行性の二次性脳腫瘍が、乳腺腺癌、小細胞肺癌、及び黒色腫からなる群から選択される悪性腫瘍の転移である脳腫瘍である、請求項70に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。
- 前記組成物は、
(i)ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグと、
(ii)
(a)トポイソメラーゼ阻害剤;
(b)疑似ヌクレオシド;
(c)疑似ヌクレオチド;
(d)チミジル酸シンターゼ阻害剤;
(e)シグナル伝達阻害剤;
(f)シスプラチン又は白金類似体;
(g)アルキル化剤;
(h)抗チューブリン剤;
(i)代謝拮抗剤;
(j)ベルベリン;
(k)アピゲニン;
(l)アモナフィド;
(m)ビンカアルカロイド;
(n)5−フルオロウラシル;
(o)クルクミン;
(p)NF−κB阻害剤;
(q)ロスマリン酸;
(r)ミトグアゾン;及び
(s)テトランドリン
からなる群から選択される更なる治療剤と、
を含む薬物の組み合わせを含む、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。 - 前記組成物は、
(a)ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグと、
(b)
(i)トポイソメラーゼ阻害剤;
(ii)疑似ヌクレオシド;
(iii)疑似ヌクレオチド;
(iv)チミジル酸シンターゼ阻害剤;
(v)シグナル伝達阻害剤;
(vi)シスプラチン又は白金類似体;
(vii)アルキル化剤;
(viii)抗チューブリン剤;
(ix)代謝拮抗剤;
(x)ベルベリン;
(xi)アピゲニン;
(xii)コルヒチン又はコルヒチン類似体;
(xiii)ゲニステイン;
(xiv)エトポシド
(xv)シタラビン
(xvi)カンプトテシン
(xvii)ビンカアルカロイド
(xviii)5−フルオロウラシル;
(xix)クルクミン;
(xx)NF−κB阻害剤;
(xxi)ロスマリン酸;及び
(xxii))ミトグアゾン
からなる群から選択される化学増感に供される治療薬と、を含み、
前記ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグは、化学増感剤として作用する、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。 - 前記組成物は、
(a)ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグと、
(b)
(i)トポイソメラーゼ阻害剤;
(ii)疑似ヌクレオシド;
(iii)疑似ヌクレオチド;
(iv)チミジル酸シンターゼ阻害剤;
(v)シグナル伝達阻害剤;
(vi)シスプラチン又は白金類似体;
(vii)アルキル化剤;
(viii)抗チューブリン剤;
(ix)代謝拮抗剤;
(x)ベルベリン;
(xi)アピゲニン;
(xii)コルヒチン又はコルヒチン類似体;
(xiii)ゲニステイン;
(xiv)エトポシド
(xv)シタラビン
(xvi)カンプトテシン
(xvii)ビンカアルカロイド
(xviii)5−フルオロウラシル;
(xix)クルクミン;
(xx)NF−κB阻害剤;
(xxi)ロスマリン酸;
(xxii))ミトグアゾン;及び
(xxiii)テトランドリン(tetandrine)
からなる群から選択される化学増強に供される治療薬と、
を含み、
前記ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグは、化学増強剤として作用する、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。 - 前記ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグは、バルク製剤の改善に供され、該バルク製剤の改善が、
(i)塩の形成;
(ii)均質な結晶構造としての調製;
(iii)純粋な異性体としての調製;
(iv)純度の増大;
(v)より低い残留溶媒含量の調製;及び
(vi)より低い残留重金属含量の調製
からなる群から選択される、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物組成物。 - 前記組成物は、前記ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ及び希釈剤を含み、該希釈剤は、
(i)エマルジョン;
(ii)ジメチルスルホキシド(DMSO);
(iii)N−メチルホルムアミド(NMF);
(iv)ジメチルホルムアミド(DMF);
(v)ジメチルセトアミド(DMA);
(vi)エタノール;
(vii)ベンジルアルコール;
(viii)デキストロース含有注射用水;
(ix)クレモフォール;
(x)シクロデキストリン;及び
(xi)PEG
からなる群から選択される、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。 - 前記組成物は、前記ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ及び溶媒系を含み、該溶媒系は、
(i)エマルジョン;
(ii)DMSO;、
(iii)NMF;
(iv)DMF;
(v)DMA;
(vi)エタノール;
(vii)ベンジルアルコール;
(viii)デキストロース含有注射用水;
(ix)クレモフォール;
(x)PEG;及び
(xi)塩系
からなる群から選択される、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。 - 前記組成物は、前記ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ及び賦形剤を含み、該賦形剤は、
(i)マンニトール;
(ii)アルブミン;
(iii)EDTA;
(iv)亜硫酸水素ナトリウム;
(v)ベンジルアルコール;
(vi)炭酸緩衝剤;
(vii)リン酸緩衝剤;
(viii)PEG;
(ix)ビタミンA;
(x)ビタミンD;
(xi)ビタミンE;
(xii)エステラーゼ阻害剤;
(xiii)チトクロームP450阻害剤;
(xiv)多剤耐性(MDR)阻害剤;
(xv)有機樹脂;
(xvi)界面活性剤;
(xvii)ペリリルアルコール、又はその類似体;及び
(xviii)チャネル形成型受容体のアクチベータ
からなる群から選択される、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物組成物。 - 前記ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグは、
(i)錠剤;
(ii)カプセル剤;
(iii)局所用ゲル剤;
(iv)局所用クリーム剤;
(v)パッチ剤;
(vi)坐剤;
(vii)凍結乾燥した投薬充填物;
(viii)即時放出製剤;
(ix)徐放製剤;
(x)放出制御製剤;及び
(xi)カプセル液剤
からなる群から選択される剤形に組み込まれる、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。 - 前記ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグは、光から保護するための琥珀色のバイアル及び貯蔵寿命安定性を改善するための特定のコーティングを有するストッパからなる群から選択される投与キット及び包装に組み込まれる、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。
- 前記組成物は、
(a)前記ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグと、
(b)薬物送達系であって、該薬物送達系は、
(i)経口剤形;
(ii)ナノ結晶;
(iii)ナノ粒子;
(iv)共溶媒;
(v)スラリー;
(vi)シロップ;
(vii)生分解性ポリマー;
(viii)リポソーム;
(ix)徐放性注射用ゲル;
(x)ミクロスフェア;及び
(xi)上皮増殖因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物、からなる群から選択される薬物送達系と、を含む、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。 - 前記組成物は、修飾されたヘキシトール誘導体を含み、前記修飾は、
(a)親油性を増大又は減少させるための側鎖の変更;
(b)反応性、電子親和性、及び結合能力からなる群から選択される特性を変更するためのさらなる化学官能基の追加;及び
(c)塩形態の変更
からなる群から選択される、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。 - 前記組成物は、
(i)ポリマー系;
(ii)ポリラクチド;
(iii)ポリグリコリド;
(iv)アミノ酸;
(v)ペプチド;
(vi)多価リンカー;
(vii)免疫グロブリン;
(viii)シクロデキストリンポリマー;
(ix)修飾されたトランスフェリン;
(x)疎水性又は疎水性−親水性ポリマー;
(xi)ホスホノギ酸部分エステルとの複合体;
(xii)荷電した架橋剤を組み入れる細胞結合剤との複合体;及び
(xiii)リンカーによるβ−グルクロニドとの複合体
からなる群から選択される薬物複合体形態の組成物中に存在するヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグを含む、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。 - 前記組成物は、プロドラッグ系の形態である、ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体若しくは類似体を含み、前記プロドラッグ系は、
(i)酵素感受性エステル、
(ii)二量体、
(iii)シッフ塩基、
(iv)ピリドキサール錯体、
(v)カフェイン錯体、
(vi)一酸化窒素放出性プロドラッグ、
(vii)線維芽細胞活性化タンパク質α−切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグ、
(viii)アシル化剤又はカルバミル化剤との反応生成物、
(ix)ヘキサノアート複合体、
(x)ポリマー−薬剤複合体、及び
(xi)酸化還元活性化に供されるプロドラッグ
からなる群から選択される、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。 - 前記治療薬は、ヘキシトール誘導体、修飾されたアルキル化ヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであり、前記組成物は、さらに、多剤システムを形成するための少なくとも1つのさらなる治療薬を含んでおり、該少なくとも1つのさらなる治療薬は、
(i)多剤耐性の阻害剤、
(ii)特異的な薬物耐性の阻害剤、
(iii)選択的な酵素の特異的な阻害剤、
(iv)シグナル伝達阻害剤、
(v)修復酵素の阻害剤、及び
(vi)副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤
からなる群から選択される、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物組成物。 - 前記治療薬は、ヘキシトール誘導体、修飾されたアルキル化ヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであり、前記組成物は、骨髄抑制に対抗するための治療薬をさらに含み、前記骨髄抑制に対抗する治療剤は、ジチオカルバメートである、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。
- 前記治療薬は、ヘキシトール誘導体、修飾されたアルキル化ヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであり、前記組成物は、血液脳関門を通過する置換ヘキシトールの能力を増加させる薬剤をさらに含み、該血液脳関門を通過する置換ヘキシトールの能力を増加させる薬剤は、
(a)式(D−III):
の構造のキメラペプチドと、
式中、(A)Aはソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、バソプレシン、α−インターフェロン、エンドルフィン、ムラミルジペプチド又はACTH4−9類似体であり;及び(B)Bはインスリン、IGF−I、IGF−II、トランスフェリン、カチオン(塩基性)アルブミン又はプロラクチン、あるいは式(D−III)の構造のキメラペプチドであり、AとBとの間のブリッジを結合するジスルフィドが、部分式(D−III(a)):
のブリッジで置換されており、
該ブリッジは、ブリッジ試薬としてシステアミン及びEDAC、あるいは式(D−III)の構造のキメラペプチドを用いて形成され、AとBとの間のブリッジを結合するジスルフィドが、部分式(D−III(b):
のブリッジで置換されており、
該ブリッジは、ブリッジ試薬としてグルタルアルデヒドを用いて形成され、
(b)インスリン、トランスフェリン、抗受容体モノクローナル抗体、カチオン化タンパク質、及びレクチンからなる群から選択されるタンパク質をその中に含むアビジン−ビオチン薬剤複合体を形成するために、ビオチン化置換ヘキシトール誘導体に結合されたビジン又はアビジン融合タンパク質のいずれかを含む組成物;
(c)PEG化され、前記置換ヘキシトール誘導体を組み込んだ中性リポソーム(ここで、ポリエチレングリコール鎖は、少なくとも一つの可搬型のペプチド又は標的化剤に結合されている);
(d)アビジン−ビオチン結合を介して前記置換ヘキシトール誘導体に連結されたヒトインスリン受容体に結合するヒト化マウス抗体;及び
(e)第1セグメントと第2セグメントとを含む融合タンパク質(第1セグメントは、抗体の可変領域に結合した後、抗体−受容体を介したエンドサイトーシスを受ける細胞の表面抗原を認識する抗体の可変領域を含み、そして、必要に応じて、さらに抗体の定常領域の少なくとも1つのドメインを含み、第2セグメントは、アビジン、アビジンムテイン、化学的に修飾されたアビジン誘導体、ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテイン、及び化学的に修飾されたストレプトアビジン誘導体からなる群から選択されるタンパク質ドメインを含み、ここで融合タンパク質は、ビオチンへの共有結合により置換ヘキシトールに連結される)
からなる群から選択される、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。 - 前記アルキル化ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトールである、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。
- 前記アルキル化ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体である、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。
- 前記ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体が、(i)ジアンヒドロガラクチトールの2つのヒドロキシル基の水素の一方又は両方が低級アルキルで置換されているジアンヒドロガラクチトールの誘導体、(ii)2つのエポキシド環に結合している水素の1つ又は複数が低級アルキルで置換されているジアンヒドロガラクチトールの誘導体、(iii)ジアンヒドロガラクチトールに存在し、ヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方が、C2−C6低級アルキルで置換されているジアンヒドロガラクチトールの誘導体、及び(iv)ジアンヒドロガラクチトールに存在し、メチル基の水素をハロ基で置換することによって、ハロ基で置換されているヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方を有する、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体からなる群から選択されるジアンヒドロガラクチトールの誘導体である、請求項89に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。
- 前記アルキル化ヘキシトール誘導体が、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールである、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。
- 前記アルキル化ヘキシトール誘導体が、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体である、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。
- 前記ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体が、(i)C2−C6低級アルキルで置換されたアセチル部分の一部であるメチル基の一方又は両方を有する、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、(ii)エポキシド環に結合された水素の一方又は両方が低級アルキルで置換されているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、(iii)アセチル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方がC2−C6低級アルキルで置換されているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、及び(iv)ヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基の一方又は両方が、ハロ基でメチル基の水素を置換することによりハロ基で置換されているジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体からなる群から選択されるジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体である、請求項92に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、癌幹細胞に対する細胞毒性効果を発揮するように製剤化される、請求項66に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び/又は副作用を低減するための医薬組成物。
- 悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の二つ以上の異なる用量を含む、別々に包装されたキット。
- 前記ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール及びジアセチルジアンヒドロガラクチトールからなる群から選択される、請求項95に記載のキット。
- 前記ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトールである、請求項96に記載のキット。
- 前記二つ以上の異なる用量が、
(a)1.5mg/m2及び3.0mg/m2;
(b)1.5mg/m2、3.0mg/m2、及び5.0mg/m2;
(c)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、及び10mg/m2;
(d)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、10mg/m2、及び15mg/m2;
(e)10mg/m2;(iv)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、及び20mg/m2;
(f)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、及び25mg/m2;
(g)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、及び30mg/m2;並びに
(h)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、及び40mg/m2
である、請求項97に記載のキット。 - 前記ヘキシトール誘導体が医薬組成物の形態である、請求項95に記載のキット。
- 前記用量がブリスターパックに組み込まれている、請求項95に記載のキット。
- 前記キットが使用説明書をさらに含む、請求項95に記載のキット。
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